Bula do Ocrevus

Ocrevus^® é indicado para o tratamento de pacientes com formas recorrentes de esclerose múltipla (EMR) e de pacientes com esclerose múltipla primária progressiva (EMPP).

Não se sabe exatamente como Ocrevus^® exerce seu efeito terapêutico na esclerose múltipla, porém, presume-se que sua ligação ao receptor CD20, que é um receptor de superfície do linfócito B, modulando então a ação do sistema imunológico do paciente com esclerose múltipla.

Você não pode receber Ocrevus^® se tiver infecção ativa por HBV, histórico de reação à infusão de risco à vida ao ocrelizumabe e alergia conhecida a ocrelizumabe ou qualquer das substâncias contidas no produto.

Após diluição, Ocrevus^® é administrado em infusão intravenosa através de um acesso exclusivo e sob estreita supervisão de um profissional de saúde experiente e com acesso a suporte médico adequado para tratar reações severas. Infusões de Ocrevus^® não devem ser administradas em injeção ou em bolus intravenoso. Deve-se diluir o medicamento em cloreto de sódio 0,9%.

Antes da aplicação do Ocrevus^®, poderá ser feita uma pré-medicação para evitar reações relacionadas à infusão, que poderá incluir corticoides, antialérgicos e também medicação para febre.

O profissional da saúde saberá como preparar o medicamento.

Dose Inicial

A dose inicial de 600 mg é administrada na forma de duas infusões intravenosas separadas:

A primeira como uma infusão de 300 mg seguida 2 semanas depois por uma segunda infusão de 300 mg.

Doses subsequentes

As doses subsequentes de Ocrevus^® após dose inicial, são administradas em uma infusão única intravenosa de 600 mg a cada 6 meses. Essas infusões duram cerca de 3 horas e 30 minutos ou cerca de 2 horas, dependendo da taxa de infusão prescrita pelo seu médico.

Doses Postergadas ou Omitidas

Em caso de perda ou adiamento da dose de Ocrevus^® a dose deverá ser administrada assim que possível e não deverá aguardar até a próxima dose planejada.

Um intervalo mínimo de 5 meses deve ser mantido entre cada dose de Ocrevus^®.

Em caso de reações relacionadas à infusão, o profissional de saúde responsável pela administração da medicação tomará as providências necessárias para preservar a sua saúde e a sua segurança de acordo com as orientações.

Ajustes de Infusão durante o Tratamento

Não se recomendam reduções da dose de Ocrevus^®.

Ajustes de dose para populações especiais

Crianças e adolescentes

A segurança e a eficácia de Ocrevus^® em crianças e adolescentes com menos de 18 anos não foram estudadas.

Pacientes idosos

A segurança e a eficácia de Ocrevus^® em pacientes com idade igual ou maior que 65 anos não foram estudadas.

Insuficiência Renal

A segurança e a eficácia de Ocrevus^® em pacientes com insuficiência renal não foram estudadas formalmente. Não se espera que seja necessária alteração da dose para pacientes com insuficiência renal.

Insuficiência Hepática

A segurança e a eficácia de Ocrevus^® em pacientes com insuficiência hepática não foram estudadas formalmente. Não se espera que seja necessária alteração da dose para pacientes com insuficiência hepática.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Caso uma infusão programada de Ocrevus^® seja perdida, a mesma deve ser aplicada assim que possível. Não se deve esperar até a próxima dose planejada. O intervalo de tratamento para Ocrevus^® deve ser mantido entre as doses. Seu médico saberá quando deverá ser aplicada a próxima dose de Ocrevus^®.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Reação à infusão

Ocrevus^® está associado com reações à infusão. Essas reações podem ocorrer em qualquer infusão, mas são mais comuns na primeira e no período de 24 horas depois do término da infusão. Elas se apresentam com prurido (coceira), erupção cutânea, urticária, eritema (vermelhidão na pele), broncoespasmo (contração da musculatura dos brônquios), irritação na garganta, dor orofaríngea (dor na garganta), dispneia (falta de ar), edema de faringe ou laringe (inchaço dentro da garganta), rubor (vermelhidão na pele do rosto), hipotensão (pressão baixa), febre, fadiga (cansaço), cefaleia (dor de cabeça), tontura, náuseas (enjoo), taquicardia (palpitação) e anafilaxia (reação grave, geralmente imediata, que inclui queda abrupta da pressão arterial e dificuldade respiratória).

Também pode aparecer alergia, que pode ser muito parecida com a reação à infusão.

Pode ser necessário interromper a infusão e, em casos mais graves, até abandonar o tratamento definitivamente. Você será acompanhado na clínica durante uma hora depois da infusão terminar, mas deve estar atento durante mais 23 horas para o aparecimento desses sintomas.

Para diminuir as reações, seu médico pode prescrever alguns medicamentos a serem aplicados antes e/ou durante a administração do Ocrevus^®.

Pré-medicar com 100 mg de metilprednisolona (ou um corticosteroide equivalente) administrado por via intravenosa aproximadamente 30 minutos antes de cada infusão de Ocrevus^® para reduzir a frequência e gravidade das reações de infusão.

Pré-medicar com um anti-histamínico (por exemplo, difenidramina) aproximadamente 30-60 minutos antes de cada infusão Ocrevus^® para reduzir ainda mais a frequência e gravidade das reações de infusão. A adição de um antipirético (por exemplo, acetaminofeno) também pode ser considerada.

Infecções

Se você estiver com uma infecção ativa, vai precisar adiar a administração até que a infeção seja solucionada.

Leucoencefalopatia multifocal progressiva (LEMP)

Casos de Leucoencefalopatia Multifocal Progressiva (LEMP) foram relatados em pacientes com Esclerose Múltipla que receberam Ocrevus^®.

Ao primeiro sinal ou sintoma de LEMP, suspenda Ocrevus^® e contate seu médico. Os sintomas típicos associados à LEMP são diversos, podem piorar com o passar dos dias e incluem fraqueza progressiva em um lado do corpo ou falta de jeito dos membros, distúrbios da visão e alterações no pensamento, memória e orientação, levando a confusão e alterações de personalidade.

Se a LEMP for confirmada, você não poderá mais receber Ocrevus^®.

Reativação de hepatite B

A reativação do vírus da hepatite B foi relatada em pacientes com esclerose múltipla tratados com Ocrevus^® no período pós-comercialização. Com o uso de outros anticorpos anti-CD20 já houve casos em que o vírus B da hepatite foi reativado e provocou hepatite, algumas vezes até fulminante ou com aparecimento de insuficiência do fígado e óbito. Por isso você vai ter que fazer sorologia para o vírus B da hepatite antes de se tratar com Ocrevus^®. Se houver sinais da presença do vírus na sorologia, você não poderá receber esse tratamento. Na presença apenas de anticorpo contra o vírus, você vai precisar consultar um especialista em doenças do fígado para liberar o tratamento ou não.

Herpes

Casos graves de infecções causadas pelos vírus herpes simples e varicela-zoster (vírus da herpes), incluindo infecções no sistema nervoso central (encefalite e meningite), infecções nos olhos, pele, tecido conjuntivo e músculos, foram reportados no período pós-comercialização em pacientes com esclerose múltipla tratados com Ocrevus^®.

Infecções graves causadas pelo vírus do herpes podem ocorrer a qualquer momento durante o tratamento com Ocrevus^®.

Alguns casos reportados apresentaram risco de morte.

Avise seu médico ou um profissional da saúde caso tenha qualquer sinal ou sintoma de infecções causadas pelo vírus da herpes, por exemplo sintomas orais ou genitais, febre, erupções na pele, dor, coceira, redução da acuidade visual, vermelhidão nos olhos, dor nos olhos, dor de cabeça, rigidez no pescoço ou alteração no estado mental.

Vacinação

Tome todas as vacinas vivas ou vivas-atenuadas de acordo com as diretrizes de imunização pelo menos 4 semanas antes do início do tratamento com o Ocrevus^®. A segurança de imunização com vacinas após a terapia com Ocrevus^® não foi estudada. Não é recomendada a vacinação durante o tratamento com Ocrevus^®.

Quando possível, qualquer vacina inativada deve ser administrada pelo menos duas semanas antes de iniciar o tratamento com Ocrevus^®. Se você precisar de qualquer vacina inativada, incluindo a vacina contra a gripe sazonal, enquanto estiver em tratamento com o Ocrevus^®, fale com seu médico antes.

Redução de imunoglobulinas

Conforme esperado com qualquer terapia de depleção de células B, uma diminuição dos níveis de imunoglobulina é observada no o tratamento com Ocrevus^®. Seu médico irá monitorar os níveis de imunoglobulinas séricas quantitativas durante o tratamento com Ocrevus^® e após a descontinuação do tratamento, até a reposição de células B e, especialmente, no contexto de infecções sérias recorrentes.

Malignidades

Pode existir um risco maior de malignidade (ex.: câncer de mama) em pacientes tratados com o Ocrevus^®.

Colite Imunomediada

Casos de Colite Imunomediada foram relatados em pacientes com Esclerose Múltipla que receberam Ocrevus^®. Caso você apresente sintomas como diarreia nova ou persistente e outros sinais e sintomas gastrointestinais, você deve falar com seu médico.

Gravidez

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Se você estiver grávida, não poderá receber Ocrevus^® a não ser que seu médico avalie que o benefício para você é maior do que o risco para seu filho (a). Não há estudos em seres humanos, mas como Ocrevus^® é um anticorpo do tipo IgG e esse tipo de anticorpo atravessa a placenta, ele provavelmente pode atingir o feto. Em filhos de mães que receberam outros anticorpos anti-CD20 durante a gravidez foi notada diminuição de glóbulos brancos no sangue da criança, que foi passageira.

Se você estiver grávida ou planeja engravidar, converse com seu médico sobre vacinas para o seu bebê, pois algumas precauções podem ser necessárias.

Contracepção

Mulheres com possibilidade de engravidar devem utilizar métodos contraceptivos efetivos enquanto estiverem recebendo Ocrevus^® e durante 6 meses depois da última infusão do medicamento.

Lactação

Não se sabe se Ocrevus^® é eliminado no leite materno e se há algum efeito sobre a criança que está sendo amamentada ou sobre a produção do leite. Estudos em animais mostraram presença de Ocrevus^® no leite materno. Por isso, se você precisar utilizar Ocrevus^® e estiver amamentando, seu médico vai pedir que a amamentação seja interrompida durante o tratamento. Os benefícios para o desenvolvimento e a saúde da amamentação devem ser considerados juntamente com a necessidade clínica de Ocrevus^® da mãe e quaisquer efeitos adversos potenciais sobre o bebê amamentado de Ocrevus^® ou da condição materna subjacente.

Uso Pediátrico e em Idosos

A segurança e a eficácia deste medicamento não foram estudadas em crianças e adolescentes com menos de 18 anos de idade nem em idosos com idade igual ou maior que 65 anos.

Insuficiência Renal

Não foi realizado estudo formal, mas como o Ocrevus^® não é excretado por via renal, não é esperado que seja necessária alteração da dose em caso de funcionamento inadequado dos rins.

Insuficiência Hepática

Não foi realizado estudo formal, mas como o Ocrevus^® não é eliminado por metabolismo no fígado, não é esperado que seja necessária alteração da dose em caso de funcionamento inadequado do fígado.

Capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Ocrevus^® não possui nenhuma influência, ou possui influência insignificante, na habilidade de dirigir veículos ou operar máquinas.

Até o momento, não há informações de que ocrelizumabe possa causar doping. Em caso de dúvida, consulte o seu médico.

Formas Recorrentes da Esclerose Múltipla (EMR)

• As seguintes reações adversas foram observadas em pacientes com formas recorrentes da esclerose múltipla submetidos ao tratamento com Ocrevus^®: infecções do trato respiratório superior, reações à infusão, depressão, infecções do trato respiratório inferior, dor nas costas, infecções associadas ao vírus do herpes e dor nas extremidades.

Esclerose Múltipla Primária Progressiva

• As seguintes reações adversas foram observadas em pacientes com esclerose múltipla primária progressiva submetidos ao tratamento com Ocrevus^®: infecções do trato respiratório superior, reações à infusão, infecções cutâneas, infecções do trato respiratório inferior, tosse, diarreia, edema periférico, infecções associadas ao vírus do herpes.

Alterações Laboratoriais

• Imunoglobulinas: O tratamento com Ocrevus^® resultou em redução de alguns anticorpos durante o período controlado dos estudos, podendo causar infecções sérias.
• Neutrófilos: Foi relatado número diminuído de neutrófilos em pacientes utilizando Ocrevus^®. Na maior parte dos casos, a redução de neutrófilos foi transitória.

Reações relacionadas à infusão

• Em estudos de EMR e EMPP, os sintomas associados com reações infusionais incluíram, sem estarem limitados a:
  • Prurido (coceira), erupção cutânea, urticária (lesões sobre elevadas avermelhadas ou não que geralmente estão associadas com coceira), eritema (sintoma na pele caracterizado por vermelhidão), rubor (vermelhidão na pele), hipotensão (queda da pressão arterial sistêmica), febre, fadiga (cansaço), cefaleia (dor de cabeça), tontura, irritação na garganta, dor orofaríngea (dor em garganta), dispneia (falta de ar), edema de faringe ou laringe (sensação de inchaço na garganta), rouquidão, náuseas (enjoos) e taquicardia (palpitação). Nos estudos clínicos controlados, não houve nenhuma reação infusional fatal.

As reações relacionadas à infusão ocorreram com maior frequência na dose inicial.

As reações relacionadas à infusão são o efeito colateral mais comum do tratamento com Ocrevus^®. Informe imediatamente o seu médico ou enfermeiro se tiver qualquer reação relacionada com a infusão. As reações relacionadas à infusão podem ocorrer durante a infusão ou até 24 horas após infusão. Para reduzir o risco de reação relacionada com a infusão, o seu médico irá prescrever outros medicamentos antes de cada infusão de Ocrevus^® e você será monitorizado de perto durante a infusão pelo menos uma hora após sua finalização.

Experiência Pós-comercialização

• As reações adversas descritas abaixo foram identificadas durante o período pós-comercialização de Ocrevus^®. Como se tratam de reações reportadas voluntariamente por uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar de forma confiável a frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição ao medicamento.
• Distúrbios gastrointestinais: colite imunomediada.
• Infecções e Infestações: Infecções graves causadas pelo vírus do herpes e leucoencefalopatia multifocal progressiva.
• Pele: Pioderma gangrenoso (doença inflamatória com formação de úlceras na pele).

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

Solução para diluição para infusão 300 mg/10 mL

Caixa com 1 frasco-ampola de 10 mL (300 mg/10 mL).

Via intravenosa.

Uso adulto.

Cada frasco de 10 mL contém:

300 mg (30 mg/mL) de ocrelizumabe.

Excipientes: acetato de sódio trihidratado, ácido acético glacial, alfa-alfa trealose dihidratada, polissorbato 20 e água para injetáveis.

A experiência com dose acima da recomendada é pequena. Não existe um nenhum antídoto específico para o caso se superdose. A infusão deve ser interrompida imediatamente e o paciente deve ser observado para ver se aparecem sintomas de reação relacionada à infusão, que devem ser tratados.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Imunossupressores

Você precisa relatar ao seu médico todos os medicamentos que já tomou para a esclerose múltipla e também outros imunossupressores, porque pode haver a possibilidade de uma sobreposição de efeitos. Ocrevus^® não foi estudado em combinação com outras terapias modificadoras da doença EM.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

Formas Recorrentes da Esclerose Múltipla (EMR)

A eficácia de Ocrelizumabe foi demonstrada em dois estudos clínicos randomizados, duplo-cegos, duplo-mascarados, controlados por comparador ativo de desenho idêntico, em pacientes com EMR tratados por 96 semanas (Estudo 1 e Estudo 2). A dose de Ocrelizumabe foi de 600 mg a cada 24 semanas (o tratamento inicial foi administrado com duas infusões intravenosas de 300 mg com um intervalo de 2 semanas, e as doses subsequentes foram administradas como uma infusão intravenosa única de 600 mg) e as injeções subcutâneas de placebo foram administradas 3 vezes por semana. A dose de REBIF, o comparador ativo, era de 44 mcg administrado como injeções subcutâneas 3 vezes por semana e as infusões intravenosas de placebo foram administradas a cada 24 semanas. Ambos os estudos incluíam pacientes que tinham apresentado pelo menos uma recidiva no ano anterior, ou duas recidivas em dois anos anteriores, e apresentavam uma pontuação na Escala Expandida do Estado de Incapacidade (Expanded Disability Status Scale - EDSS) de 0 a 5,5. Pacientes com formas primárias progressivas da esclerose múltipla (EM) foram excluídos. Avaliações neurológicas foram realizadas a cada 12 semanas e no momento de uma suspeita de recidiva. RMNs (Ressonância Magnética Nuclear) do cérebro foram realizadas na linha de base e nas semanas 24, 48 e 96.

O resultado primário tanto do Estudo 1 quanto do Estudo 2 foi a taxa de recidiva anual (TRA). Medidas de resultados adicionais incluíam a proporção de pacientes com progressão de incapacidade confirmada, o número médio de lesões realçadas por gadolínio (Gd) em RMN T1 nas semanas 24, 48 e 96, e lesões hiperintensas novas ou em aumento em RMN T2. A progressão de incapacidade foi definida como um aumento de 1 ponto ou mais desde a pontuação de EDSS basal atribuível à EM quando a pontuação de EDSS basal era de 5,5 ou menos, ou 0,5 pontos ou mais quando a pontuação de EDSS basal estava acima de 5,5. A progressão de incapacidade foi considerada confirmada quando o aumento na EDSS foi confirmado em uma visita regularmente programada 12 semanas após a documentação inicial de piora neurológica. A população primária para análise de progressão de incapacidade confirmada foi a população agrupada dos Estudos 1 e 2. No Estudo 1, 410 pacientes foram randomizados para Ocrelizumabe e 411 para REBIF. 11% dos pacientes tratados com Ocrelizumabe e 17% dos pacientes tratados com REBIF não concluíram o período de tratamento duplo-cego de 96 semanas. Os dados demográficos e características da doença na linha de base foram equilibrados entre os dois grupos de tratamento. Na linha de base, a idade média dos pacientes era de 37 anos; 66% eram mulheres. O tempo médio desde o diagnóstico da EM até a randomização foi de 3,8 anos, o número médio de recidivas no ano anterior foi de 1,3, e a pontuação média de EDSS foi de 2,8; 74% dos pacientes não tinham sido tratados com uma terapia não-esteroide para EM nos 2 anos anteriores ao estudo. Na visita basal, 40% dos pacientes apresentavam uma ou mais lesões realçadas por Gd em T1 (média 1,8).

No Estudo 2, 417 pacientes foram randomizados para Ocrelizumabe e 418 para REBIF; 14% dos pacientes tratados com Ocrelizumabe e 23% dos pacientes tratados com REBIF não concluíram o período de tratamento duplo-cego de 96 semanas. Os dados demográficos e as características da doença na visita basal foram equilibrados entre os dois grupos de tratamento. Na linha de base, a idade média dos pacientes era de 37 anos; 66% eram mulheres. O tempo médio desde o diagnóstico de EM até a randomização foi de 4,1 anos, o número médio de recidivas no ano anterior foi de 1,3, e a pontuação média na EDSS foi de 2,8; 74% dos pacientes não tinham sido tratados com uma terapia não-esteroide para EM nos 2 anos anteriores ao estudo. Na linha de base, 40% dos pacientes tratados com Ocrevus apresentavam uma ou mais lesões realçadas por Gd em T1 (média 1,9).

No Estudo 1 e no Estudo 2, Ocrelizumabe reduziu significativamente a taxa de recidiva anual e a proporção de pacientes com progressão de incapacidade confirmada em 12 semanas após o início em comparação com REBIF. Os resultados do Estudo 1 e do Estudo 2 são apresentados na Tabela 1 e na Figura 1.

Tabela 1: Principais Desfechos Clínicos e de RMN em Pacientes com EMR do Estudo 1 e do Estudo 2

¹ Definida como um aumento de 1,0 ponto ou mais da pontuação basal da Escala Expandida do Estado de Incapacidade (Expanded Disability Status Scale - EDSS) para pacientes com pontuação basal de 5,5 ou menos, ou 0,5 ou mais quando a pontuação basal é maior que 5,5, Estimativas de Kaplan-Meier na Semana 96.
² Dados agrupados prospectivamente a partir do Estudo 1 e do Estudo 2.

Figura 1: Gráfico de Kaplan-Meier* do Tempo até o Início da Progressão de Incapacidade Confirmada Mantida por pelo menos 12 Semanas com o Evento Inicial de Agravamento Neurológico tendo ocorrido durante o Período de Tratamento Duplo-cego nos Estudos Agrupados 1 e 2 em Pacientes com EMR (População ITT Agrupada)

*Análise agrupada pré-especificada dos Estudos 1 e 2.

Em análises do subgrupo exploratório do Estudo 1 e do Estudo 2, o efeito de Ocrelizumabe na taxa de recidiva anual e na progressão de incapacidade foi semelhante em pacientes homens e mulheres.

Esclerose Múltipla Primária Progressiva (EMPP)

O Estudo 3 foi um estudo clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo em pacientes com EMPP. Os pacientes foram randomizados a 2:1 para receber Ocrelizumabe 600 mg ou placebo como duas infusões intravenosas de 300 mg com um intervalo de 2 semanas a cada 24 semanas por pelo menos 120 semanas. Os critérios de seleção exigiam uma EDSS basal de 3 a 6,5 e uma pontuação de 2 ou mais para o sistema funcional piramidal da EDSS em razão de achados na extremidade inferior. Avaliações neurológicas foram conduzidas a cada 12 semanas. Uma RMN foi realizada na visita basal e nas Semanas 24, 48 e 120.

No Estudo 3, o resultado primário foi o tempo até o início da progressão de incapacidade atribuível à EM confirmada como presente na próxima avaliação neurológica pelo menos 12 semanas depois. A progressão de incapacidade ocorria quando a pontuação da EDSS aumentava 1 ponto ou mais a partir da EDSS basal se a EDSS basal fosse de 5,5 pontos ou menos, ou por 0,5 pontos ou mais se a EDSS basal fosse maior que 5,5 pontos. No Estudo 3, também foi considerado que a progressão de incapacidade confirmada tinha ocorrido se os pacientes que apresentassem progressão de incapacidade descontinuassem a participação no estudo antes da próxima avaliação. Medidas de resultado adicionais incluíam caminhada cronometrada por uma distância de 25 pés, e alteração percentual no volume da lesão hiperintensa em T2.

O Estudo 3 randomizou 488 pacientes para Ocrelizumabe e 244 para placebo; 21% dos pacientes tratados com Ocrelizumabe e 34% dos pacientes tratados com placebo não concluíram o estudo. Os dados demográficos e as características da doença na linha de base foram equilibrados entre os dois grupos de tratamento. Na linha de base, a idade média dos pacientes era de 45; 49% eram mulheres. O tempo médio desde o aparecimento do sintoma foi de 6,7 anos, a pontuação média na EDSS foi de 4,7, e 26% apresentaram uma ou mais lesões realçadas por Gd em T1 na visita basal; 88% dos pacientes não tinham sido tratados anteriormente com um tratamento não-esteroide para EM. O tempo até o início da progressão de incapacidade confirmada em 12 semanas após o início foi significativamente mais longo para pacientes tratados com Ocrelizumabe do que para pacientes tratados com placebo (vide Figura 2). Os resultados do Estudo 3 são apresentados na Tabela 2 e na Figura 2.

Tabela 2: Principais Desfechos Clínicos e de RMN em pacientes com EMPP no Estudo 3

¹ Definida como um aumento de 1,0 ponto ou mais a partir da pontuação de EDSS basal para pacientes com pontuação basal de 5,5 ou menos, ou um aumento de 0,5 ou mais quando a pontuação basal é maior que 5,5.

Figura 2: Gráfico de Kaplan-Meier do tempo até o início da progressão de incapacidade confirmada mantida por pelo menos 12 semanas com o evento inicial de agravamento neurológico tendo ocorrido durante o período de tratamento duplo-cego no Estudo 3*

*Todos os pacientes nesta análise tinham no mínimo 120 semanas de acompanhamento. A análise primária baseia-se em todos os eventos de progressão de incapacidade acumulados, incluindo 21 sem EDSS confirmatória em 12 semanas.

Na população geral do Estudo 3, a proporção de pacientes com agravamento de 20 por cento na caminhada cronometrada de 25 pés confirmada em 12 semanas foi de 49% nos pacientes tratados com Ocrelizumabe em comparação com 59% nos pacientes tratados com placebo (redução de risco de 25%).

Nas análises do subgrupo exploratório do Estudo 3, a proporção de pacientes do sexo feminino com progressão de incapacidade confirmada em 12 semanas após o início foi semelhante nos pacientes tratados com Ocrelizumabe e nos pacientes tratados com placebo (aproximadamente 36% em cada grupo). Em pacientes do sexo masculino, a proporção de pacientes com progressão de incapacidade confirmada em 12 semanas após o início foi de aproximadamente 30% nos pacientes tratados com Ocrelizumabe e 43% nos pacientes tratados com placebo. Os desfechos clínicos e de RMN que geralmente favoreciam Ocrelizumabe numericamente na população geral, e que mostravam tendências semelhantes tanto em pacientes do sexo masculino quanto feminino, incluíam taxa de recidiva anual, alteração no volume da lesão em T2, e número de lesões novas ou em aumento em T2.

Características Farmacológicas

Farmacodinâmica Mecanismos de ação

O mecanismo preciso pelo qual ocrelizumabe exerce seus efeitos terapêuticos na esclerose múltipla é desconhecido, mas supõe-se que envolva a ligação ao CD20, um antígeno da superfície celular presente em linfócitos pré-B e linfócitos B maduros. Após a ligação da superfície celular aos linfócitos B, ocrelizumabe causa citólise celular dependente de anticorpo e lise mediada por complemento.

Propriedades farmacodinâmicas

Para contagens de células B, são usados ensaios de células B CD19+ pois a presença de Ocrelizumabe interfere no ensaio de CD20. O tratamento com Ocrelizumabe reduz as contagens de células B CD19+ no sangue 14 dias após a infusão. Em estudos clínicos, as contagens de células B aumentaram acima do limite inferior do normal (LIN) ou acima das contagens basais entre as infusões de Ocrelizumabe pelo menos uma vez em 0,3% a 4,1% dos pacientes. Em um estudo clínico de 51 pacientes, o tempo mediano para as contagens de células B voltarem ao valor basal ou LIN foi de 72 semanas (intervalo de 27-175 semanas) após a última infusão de Ocrelizumabe. Em 2,5 anos após a última infusão, as contagens de células B aumentaram até o valor basal ou LIN em 90% dos pacientes.

Propriedades farmacocinéticas

A farmacocinética (PK) de Ocrelizumabe em estudos clínicos de EM se enquadra em um modelo bicompartimental com a depuração dependente do tempo. A exposição geral no estado de equilíbrio (AUC durante os intervalos de dosagem de 24 semanas) de Ocrelizumabe foi de 3.510 mcg/mL por dia. Em estudos clínicos com pacientes com EM, as doses de manutenção de ocrelizumabe foram de 600 mg a cada 6 meses (pacientes com EMR) ou duas infusões de 300 mg separadas por um intervalo de 14 dias a cada 6 meses (pacientes com EMPP). A concentração máxima média foi de 212 mcg/mL para pacientes com EMR (infusão de 600 mg) e 141 mcg/mL para pacientes com EMPP (duas infusões de 300 mg administradas em duas semanas). A farmacocinética de ocrelizumabe foi essencialmente linear e proporcional à dose entre 400 mg e 2000 mg.

Absorção

Ocrelizumabe é administrado em infusão endovenosa. Não foram realizados estudos com outras formas de administração.

Distribuição

A estimativa de PK da população do volume de distribuição central foi de 2,78 L. O volume periférico e a depuração intercompartimental foram estimados em 2,68 L e 0,29 L/dia, respectivamente.

Metabolismo

O metabolismo de Ocrelizumabe não foi estudado diretamente, pois a depuração de anticorpos ocorre principalmente por catabolismo.

Eliminação

A depuração constante foi estimada em 0,17 L/dia, e a depuração inicial dependente do tempo em 0,05 L/dia, que diminuiu com uma meia-vida de 33 semanas. A meia-vida de eliminação terminal foi de 26 dias.

Farmacocinética em populações especiais

Pediatria

Não foram conduzidos estudos para investigar a farmacocinética de Ocrelizumabe em crianças e adolescentes (menos de 18 anos de idade).

Idosos

Não foram conduzidos estudos para investigar a farmacocinética de Ocrelizumabe em pacientes com 65 anos ou mais.

Insuficiência renal

Pacientes com comprometimento renal leve foram incluídos nos estudos clínicos. Nenhuma alteração significativa na farmacocinética de Ocrelizumabe foi observada nesses pacientes.

Insuficiência hepática

Pacientes com comprometimento hepático leve foram incluídos em estudos clínicos. Nenhuma alteração significativa na farmacocinética de Ocrelizumabe foi observada nesses pacientes.

Segurança pré-clínica

Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento da Fertilidade

Nenhum estudo de carcinogenicidade foi realizado para avaliar o potencial carcinogênico de Ocrelizumabe.

Nenhum estudo foi realizado para avaliar o potencial mutagênico de Ocrelizumabe. Como um anticorpo, não se espera que Ocrelizumabe interaja diretamente com o DNA.

Não foi observado nenhum efeito nos órgãos reprodutores em macacos machos que receberam ocrelizumabe por injeção intravenosa (três doses iniciais de 15 ou 75 mg/kg, seguidas por doses semanais de 20 ou 100 mg/kg) durante 8 semanas. Também não foi observado efeito no ciclo estral em macacas que receberam ocrelizumabe durante três ciclos menstruais usando o mesmo regime de dosagem. As doses testadas em macacos são 2 e 10 vezes a dose humana recomendada de 600 mg, baseado em mg/kg.

Teratogenicidade

Após a administração intravenosa de Ocrelizumabe a macacas durante a organogênese (doses iniciais de 15 ou 75 mg/kg nos dias de gestação 20, 21 e 22, seguidas por doses semanais de 20 ou 100 mg/kg), observou-se depleção de linfócitos B no tecido linfoide (baço e linfonodos) nos fetos em ambas as doses.

A administração intravenosa de Ocrelizumabe (três doses iniciais diárias de 15 ou 75 mg/kg, seguidas por doses semanais de 20 ou 100 mg/kg) a macacas prenhas durante todo o período de organogênese e continuando até o período neonatal resultou em mortes perinatais (algumas associadas a infecções bacterianas), toxicidade renal (glomerulopatia e inflamação), formação de folículo linfoide na medula óssea, e diminuições severas nos linfócitos B circulantes em recém-nascidos. A causa das mortes neonatais é incerta, porém, constatou-se que ambos os neonatos afetados apresentavam infecções bacterianas. Peso testicular reduzido foi observado nos recém-nascidos sob a dosagem alta.

Não foi identificada dose sem efeito quanto a efeitos adversos no desenvolvimento, as doses testadas em macacos são 2 e 10 vezes a dose recomendada em humanos de 600 mg, baseado em mg/kg.

Ocrevus^® deve ser conservado sob refrigeração (entre 2-8 ^oC). Manter o frasco-ampola dentro do cartucho para proteger da luz. Não congelar. Não agitar.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento

• Ocrevus^® é um líquido límpido a levemente opalescente, incolor a castanho claro.

Depois que a solução de Ocrevus^® for preparada, deve ser usada imediatamente. Se isso não ocorrer, pode ser guardada durante até 24 horas em temperaturas de 2 a 8o C ou durante 8 horas em temperatura ambiente (abaixo de 30oC), incluindo nesse período o tempo de infusão. Mas se a infusão não for completada no mesmo dia, toda a solução restante precisará ser desprezada.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Solicitamos a gentileza de ler cuidadosamente as informações a seguir. Caso não esteja seguro a respeito de determinado item, por favor, informe ao seu médico. As informações disponíveis nessa bula aplicam-se exclusivamente ao Ocrevus^® (ocrelizumabe).

MS – 1.0100.0666

Farm. Resp.:
Liana Gomes de Oliveira
CRF-SP nº 32.252

Fabricado por:
Roche Diagnostics GmbH
Mannheim, Alemanha
Ou
F. Hoffmann-La Roche Ltd.
Kaiseraugst, Suíça

Embalado por:
F. Hoffmann-La Roche Ltd.
Kaiseraugst, Suíça

Importado por:
Produtos Roche Químicos e Farmacêuticos S.A.
Rua Dr. Rubens Gomes Bueno, 691
CEP 04730-903
São Paulo – SP
CNPJ: 33.009.945/0001-23

SAC
0800 7720 289

Uso restrito a hospitais.

Venda sob prescrição médica.