Onbrize

Hipersensibilidade ao princípio ativo ou a qualquer um dos excipientes.

Não use Onbrize^®:

• Se você já teve uma reação incomum ou uma reação alérgica ao indacaterol ou a qualquer um dos componentes deste produto, listados no início desta bula;
• Onbrize^® é contraindicado para pacientes asmáticos.

Se algum destes se aplicar a você, avise seu médico antes de utilizar Onbrize^®.

Se você acha que pode ser alérgico, converse com seu médico.

Este medicamento é contraindicado para menores de 18 anos.

Siga as orientações do seu médico cuidadosamente. Não exceda a dose recomendada.

Utilize apenas o inalador fornecido nesta embalagem (inalador do Onbrize^®). Não engula as cápsulas.

Você precisa inalar apenas uma vez ao dia porque os efeitos de Onbrize^® perduram por 24 horas.

Inalar Onbrize^® no mesmo horário todo dia irá ajudar a minimizar seus sintomas durante todo o dia e noite. Irá também ajudar a se lembrar de usar seu medicamento.

Instruções para utilizar o inalador do Onbrize^®

Este item explica como usar e cuidar do seu inalador do Onbrize^®. Leia atentamente e siga estas instruções. Se você tiver alguma dúvida, converse com seu médico ou farmacêutico.

Sua embalagem de Onbrize^® contém:

• Um inalador de Onbrize^®;
• Um ou mais blisters, cada um contendo 6 ou 10 cápsulas de Onbrieze^® para serem utilizadas no inalador.

Etapa 1a

• Retire a tampa.
  

Etapa 1b

• Abra o inalador.
  

Etapa 1c

• Remova a cápsula.
• Remova uma cápsula do blíster.
• Não engula a cápsula.
  

Etapa 1d

• Insira a cápsula.
• Nunca coloque uma cápsula diretamente no bocal.
  

Etapa 1e

• Feche o inalador.
  

Etapa 2a

• Perfure a cápsula uma vez.
• Segure o inalador na posição vertical.
• Perfure a cápsula pressionando firmemente ambos os botões laterais ao mesmo tempo.
• Você deverá ouvir um barulho quando a cápsula é perfurada.
• Perfure a cápsula apenas uma vez.
  

Etapa 2b

• Solte os botões laterais.
  

Etapa 3a

• Expire completamente.
• Não assopre no inalador.
  

Etapa 3b

• Inale o medicamento profundamente.
• Segure o inalador como mostrado na figura.
• Coloque o bocal na boca e feche os lábios firmemente em torno dele.
• Não pressione os botões laterais.
• Inspire rapidamente e tão profundamente quanto puder.
• Durante a inspiração, você ouvirá um zumbido.
• Você pode sentir o gosto do remédio enquanto inala.
  

Etapa 3c

• Segure a respiração.
• Prenda a respiração por até 5 segundos.
  

Verificar se a cápsula está vazia

• Abra o inalador para ver se ficou algum pó na cápsula.
  
• Se houver resíduo de pó na cápsula:
  • Feche o inalador.
  • Repita os passos 3a a 3c.
    
• Remova a cápsula vazia.
• Coloque a cápsula vazia no seu lixo doméstico.
  
• Feche o inalador e recoloque a tampa.

Limpando o inalador

Limpe o bocal dentro e fora com um pano limpo, seco e sem fiapos para remover qualquer resíduo de pó. Mantenha o inalador seco. Nunca lave o seu inalador com água.

Descarte do inalador após o uso

Cada inalador deve ser descartado após todas as cápsulas terem sido utilizadas. Pergunte ao seu farmacêutico como descartar medicamentos e inaladores que já não são necessários.

Informações importantes

• As cápsulas de Onbrize^® devem ser sempre mantidas no blíster e retiradas apenas imediatamente antes do uso.
• Não engula a cápsula.
• Não use as cápsulas de Onbrize^® com qualquer outro inalador.
• Não utilize o inalador Onbrize^® para tomar qualquer outro medicamento em cápsulas.
• Nunca coloque a cápsula na boca ou no bocal do inalador.
• Não pressione os botões laterais mais de uma vez.
• Não assopre no bocal.
• Não pressione os botões laterais enquanto inspira através do bocal.
• Não manipule as cápsulas com as mãos molhadas.
• Nunca lave o seu inalador com água.

Perguntas Frequentes

Por que o inalador não fez barulho quando eu inalei?

A cápsula pode estar presa no compartimento da cápsula. Se isso acontecer, solte cuidadosamente a cápsula batendo na base do inalador.

Inale novamente o medicamento repetindo os passos 3a a 3c.

O que devo fazer se houver resíduo de pó dentro da cápsula?

Você não recebeu o suficiente do seu medicamento. Feche o inalador e repita os passos 3a a 3c.

Eu tossi depois de inalar - isso importa?

Isso pode acontecer. Enquanto a cápsula estiver vazia, você recebeu o suficiente do seu medicamento.

Senti pequenos pedaços da cápsula na minha língua - isso importa?

Isso pode acontecer. Não é prejudicial. As chances da cápsula quebrar em pedaços pequenos serão aumentadas se a cápsula for perfurada mais de uma vez.

Quanto inalar de Onbrize^®?

A dose usual é a inalação do conteúdo de uma cápsula uma vez ao dia, todos os dias. A dose máxima diária é de 300 mcg em adultos.

Por quanto tempo Onbrize^® deve ser administrado?

Continue seu tratamento com Onbrize^® pelo tempo que seu médico determinar.

A DPOC é uma doença crônica e por isso você deve usar Onbrize^® todos os dias e não apenas quando você apresentar problemas de respiração ou outros sintomas da DPOC.

Se você tiver dúvidas sobre por quanto tempo continuar o seu tratamento com Onbrize^®, converse com seu médico ou farmacêutico.

Populações especiais

Nenhum ajuste de dose é necessário para pacientes idosos, com disfunção hepática leve e moderada ou disfunção renal.

Não há dado disponível para pacientes com disfunção hepática grave. Onbrize^® não deve ser utilizado por pacientes abaixo de 18 anos de idade.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Se você esquecer uma dose, inale a próxima dose no dia seguinte no horário usual. Não administre duas doses para compensar a dose esquecida.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Antes de usar Onbrize^®

Siga todas as instruções médicas cuidadosamente. Elas podem divergir da informação geral descrita nesta bula.

Tenha atenção especial com Onbrize^®:

Antes de utilizar Onbrize^®, informe seu médico se alguma destas situações se aplica a você:

• Se você é asmático (neste caso você não deve ser tratado com Onbrize^®);
• Se você tiver problemas do coração; 
• Se você sofre de epilepsia; 
• Se você tem problemas da glândula da tireoide; 
• Se você sofre de diabetes; 
• Se você está tomando medicamentos similares para a sua doença pulmonar.

Durante o tratamento com Onbrize^®, informe seu médico imediatamente se você sentir qualquer um dos sintomas abaixo:

• Se você sentir um aperto no peito, tosse, chiado ou falta de ar imediatamente após a inalação da medicação (sinais de broncoespasmo);
• Se você apresentar dificuldade para respirar ou engolir, inchaço da língua, lábios e face, urticária (erupção cutânea, coceira, ardência), (sinais de reação alérgica);
• Se seus sintomas da DPOC (falta de ar, chiado, tosse) não melhorarem ou se piorarem durante o seu tratamento.

Pacientes idosos (65 anos de idade ou mais)

Se você tiver 65 anos de idade ou mais, pode usar Onbrize^® na mesma dose indicada para adultos.

Crianças e adolescentes (menores de 18 anos de idade)

Onbrize^® não deve ser administrado para crianças ou adolescentes.

Gravidez e lactação

Se você estiver grávida ou acha que está grávida, ou se você está amamentando, converse com seu médico que avaliará se você pode usar Onbrize^®.

Peça orientações ao seu médico ou farmacêutico antes de utilizar qualquer medicamento.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos e/ou operar máquinas

Onbrize^® não tem influência, ou tem influência desprezível, sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas.

Este medicamento pode causar doping.

Assim como com todos os medicamentos, pacientes utilizando Onbrize^® podem apresentar reações adversas embora nem todos os apresentem.

Algumas reações adversas podem ser graves (frequência incomum: ocorrem entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Você pode apresentar sintomas de reações de hipersensibilidade, tais como dificuldade para respirar ou engolir, inchaço da língua, lábios e face, urticária, erupção cutânea; 
• Você pode apresentar sintomas de broncoespasmo paradoxal, como dificuldade para respirar com chiado ou tosse.

Se você apresentar alguma destas, avise seu médico imediatamente.

Algumas reações adversas são muito comuns (ocorrem em 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Combinação de garganta inflamada, nariz escorrendo, nariz entupido, espirros, tosse e dor de cabeça com ou sem febre.

Se alguma destas reações te afetarem gravemente, avise seu médico.

Algumas reações adversas são comuns (ocorrem entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Dor de cabeça; 
• Tontura; 
• Tosse; 
• Espasmo muscular;
• Dor de garganta; 
• Sensação de pressão ou dor nas bochechas ou testa (sinusite); 
• Dor muscular;
• Inchaço das mãos, tornozelos e pés; 
• Aperto no peito (problemas cardíacos); 
• Palpitações; 
• Sede excessiva, aumento da quantidade de urina, aumento do apetite com perda de peso, cansaço, alto nível de açúcar no sangue (que são sinais de uma doença chamada diabetes);
• Nariz escorrendo;
• Dor nos ossos e juntas; 
• Dor no peito; 
• Coceira / Erupção cutânea.

Se qualquer um destes efeitos afetarem você gravemente, informe seu médico.

Algumas reações adversas são incomuns (ocorrem entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Batimento cardíaco irregular; 
• Batimento cardíaco acelerado; 
• Dor nos músculos;
• Formigamento ou dormência.

Se qualquer uma destas reações afetarem você gravemente, informe ao seu médico.

Algumas pessoas ocasionalmente tossem logo após a inalação do medicamento. A tosse é um sintoma comum em pacientes com DPOC. Se você apresentar uma breve tosse após inalar o medicamento, não se preocupe, uma vez que a cápsula esteja vazia, você recebeu a dose completa.

Caso alguma dessas reações adversas se torne grave ou se você notar alguma reação adversa não listada nesta bula, informe ao seu médico.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também a empresa através do seu serviço de atendimento.

Cápsulas com pó para inalação 150 mcg e 300 mcg

Embalagens contendo 10 ou 30 cápsulas acompanhadas de 1 inalador.

Via inalatória.

Uso adulto.

Cada cápsula de Onbrize^® 150 mcg contém:

194 mcg de maleato de indacaterol que equivale a 150 mcg de indacaterol.

A dose disponibilizada (dose medida a partir do bocal do inalador de Onbrize^®) é de 120 mcg de indacaterol.

Excipientes: lactose monoidratada e gelatina (componente da cápsula).

Cada cápsula de Onbrize^® 300 mcg contém:

389 mcg de maleato de indacaterol que equivale a 300 mcg de indacaterol.

A dose disponibilizada (dose medida a partir do bocal do inalador de Onbrize^®) é de 240 mcg de indacaterol.

Excipientes: lactose monoidratada e gelatina (componente da cápsula).

Se você inalar Onbrize^® em excesso ou se alguém acidentalmente inalou seu medicamento, você pode apresentar alguns dos seguintes eventos adversos:

• Batimento cardíaco rápido ou irregular; 
• Respiração rápida, confusão, cansaço (sinais de acidose metabólica); 
• Fraqueza muscular, espasmos musculares, batimento cardíaco anormal (sinais de baixo nível de potássio no sangue); 
• Tremor;
• Dor de cabeça; 
• Náuseas, vômitos; 
• Sonolência;
• Alto nível de açúcar no sangue.

Se você acha que está enfrentando algum destes eventos adversos, interrompa o uso do Onbrize^® e procure um médico ou hospital para obter orientação imediatamente. Mostre a embalagem do medicamento. Cuidados médicos podem ser necessários.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Informe seu médico ou um farmacêutico se você está tomando ou se tomou recentemente qualquer outro medicamento, incluindo medicamentos obtidos sem receita médica. Isto inclui em particular os seguintes medicamentos:

• Medicamentos utilizados para o tratamento da depressão (por exemplo, antidepressivos tricíclicos, inibidores da monoamino oxidase);
• Medicamentos similares ao Onbrize^® usados para sua doença pulmonar (o uso destes medicamentos pode aumentar o risco de possíveis efeitos adversos);
• Medicamentos que reduzem o nível de potássio em seu sangue. Estes incluem os diuréticos (também conhecidos como pílula d’àgua e usados para tratar a pressão sanguínea alta, por exemplo, hidroclorotiazida), outros broncodilatadores como as metilxantinas usado para problemas respiratórios (por ex.: teofilina) ou esteroides (por ex.: prednisolona);
• Betabloqueadores usados no tratamento da pressão sanguínea alta ou de outros problemas do coração (por ex. propranolol) ou no tratamento do glaucoma (por ex.: timolol).

Alimentos e bebidas

Você pode inalar Onbrize^® antes ou depois de comer ou beber.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use este medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

---

O programa de desenvolvimento do estudo clínico de fase III de Indacaterol consistiu de 16 estudos-chaves e envolveu mais de 9.000 pacientes com diagnóstico clínico de DPOC moderada a grave, com 40 anos de idade ou mais, que tinham histórico de tabagismo de pelo menos 20 maços-ano, VEF1 pós-broncodilatador < 80% e ≥ 30% do valor normal esperado e uma razão VEF1/CVF pós-broncodilatador menor que 70% ^[1-5].

Nestes estudos, o Indacaterol administrado uma vez ao dia, nas doses de 150 mcg e 300 mcg, mostrou melhora clinicamente significativa na função pulmonar (medidas pelo volume expiratório forçado em um segundo, VEF1) por 24 horas. No primeiro ponto de avaliação na semana 12 (VEF1 no nadir em 24 horas), a dose de 150 mcg resultou em um aumento de 0,13-0,18 L comparado ao placebo (p < 0,001) e um aumento de 0,06 L comparado ao salmeterol 50 mcg duas vezes ao dia (p < 0,001). A dose de 300 mcg resultou em um aumento de 0,17-0,18 L comparado ao placebo (p < 0,001) e um aumento de 0,1 L comparado ao formoterol 12 mcg duas vezes ao dia (p < 0,001). Ambas as doses resultaram em um aumento de 0,04-0,05 L sobre tiotrópio open-label 18 mcg uma vez ao dia (150 mcg, p = 0,004; 300 mcg, p = 0,01) ^[1-4].

O Indacaterol administrado uma vez ao dia no mesmo horário todos os dias, tanto pela manhã ou à noite, teve um rápido início de ação dentro de 5 minutos similar ao do salbutamol 200 mcg e, foi significativa e estatisticamente mais rápido quando comparado com salmeterol/fluticasona 50/500 mcg ^[6], e as melhoras média do pico em VEF1 em relação ao nível basal de 0,25-0,33 L no estado de equilíbrio ocorrendo entre 2-4 horas após a dose ^[7]. O efeito broncodilatador de 24 horas de Indacaterol foi mantido a partir da primeira dose por todo um período de um ano com nenhuma evidência de perda de eficácia (taquifilaxia) ^[8].

Em um estudo de 26 semanas, controlado com placebo e ativo (tiotrópio open-label) em 2.059 pacientes, a melhora média em relação ao nível basal de VEF1 em 5 minutos foi 0,12 L e 0,13 L para Indacaterol 150 mcg e 300 mcg, uma vez ao dia, respectivamente; a melhora média do pico, em relação ao nível basal, após a primeira dose (Dia 1) foi 0,19 L e 0,24 L, respectivamente e melhorou para 0,23 L e 0,26 L, respectivamente, quando o estado de equilíbrio farmacodinâmico foi alcançado (Dia 14). No primeiro ponto de avaliação (Semana 12), ambos os grupos de tratamento com Indacaterol 150 mcg e 300 mcg uma vez ao dia mostraram um valor de VEF1, no nadir, significativamente maior quando comparado ao placebo (ambas as concentrações 0,18 L, p < 0,001) e ao tiotrópio (0,05 L, p = 0,004, e 0,04 L, p = 0,01, respectivamente).

Neste estudo, medidas espirométricas sequenciais de 12-horas foram realizadas em um subgrupo de pacientes durante as horas diurnas (12 horas). Os valores de VEF1 sequenciais de 12 horas do Dia 1 e os valores de VEF1 no nadir, do Dia 2 são mostrados na Figura 1, e do Dia 182/183 na Figura 2, respectivamente. A melhora na função pulmonar perdurou 24 horas após a primeira dose e foi mantida, consistentemente, pelo período de tratamento de 26 semanas sem qualquer evidência de tolerância ^[9].

Figura 1. A menor média quadrática de VEF1 sequenciada durante 12 horas no Dia 1 e VEF1 no nadir, no Dia 2 (subconjunto por intenção de tratamento com 12 horas de espirometria sequencial)

Figura 2. A menor média quadrática de VEF1 sequenciada durante 12 horas no Dia 182 e de VEF1 no nadir, no Dia 183 (subconjunto por intenção de tratamento com 12 horas de espirometria sequencial)

Em uma extensão de segurança deste estudo de 26 semanas, placebo-controlado em 414 pacientes, a eficácia não foi o primeiro ponto de avaliação, entretanto no segundo ponto de avaliação (Semana 52) de VEF1 no nadir, o tratamento tanto com Indacaterol 150 mcg como com 300 mcg uma vez ao dia resultou num valor de VEF1 no nadir significativamente maior comparado ao placebo (0,17 L, p < 0,001 e 0,18 L, p < 0,001, respectivamente) ^{[2, 3]}.

Os resultados de um estudo de 12 semanas, placebo-controlado com 416 pacientes que avaliou a dose de 150 mcg uma vez ao dia, foram similares aos resultados do estudo de 26 semanas para esta dose. A melhora média do pico de VEF1, em relação ao nível basal, foi de 0,23 L após um dia de tratamento uma vez ao dia. No primeiro parâmetro de avaliação (Semana 12), o tratamento com Indacaterol 150 mcg uma vez ao dia resultou em um valor de VEF1 no nadir, significativamente maior quando comparado com placebo (0,13 L, p < 0,001) ^[10].

Em um estudo de 26 semanas, placebo e ativo-(salmeterol cego) controlado em 1.002 pacientes, os quais avaliaram Indacaterol 150 mcg uma vez ao dia, a melhora média de VEF1, em relação ao basal, nos 5 minutos foi 0,11 L com uma melhora no pico de 0,25 L em relação ao basal após a primeira dose (Dia 1). No primeiro ponto de avaliação (Semana 12), o tratamento com Indacaterol 150 mcg uma vez ao dia mostrou um valor de VEF1 no nadir significativamente maior comparado tanto ao placebo (0,17 L, p < 0,001) quanto ao salmeterol (0,06 L, p < 0,001) ^{[2, 4]}.

Em um estudo de 52 semanas, controlado com placebo e ativo (formoterol), com 1.732 pacientes, que avaliou a dose de Indacaterol 300 mcg uma vez ao dia e uma dose maior, a melhora média de VEF1, em relação ao nível basal, em 5 minutos, foram 0,14 L com uma melhora no pico de 0,20 L em relação ao nível basal após a primeira dose (Dia 1). No primeiro parâmetro de avaliação (Semana 12), o tratamento com Indacaterol 300 mcg uma vez ao dia resultou em um valor de VEF1 no nadir, significativamente maior quando comparado ao placebo (0,17 L, p < 0,001) e ao formoterol (0,1 L, p < 0,001). Esta melhora na função pulmonar foi mantida durante o tratamento de 52 semanas, sem nenhuma evidência de perda de eficácia durante este período. Indacaterol foi superior ao formoterol em relação ao VEF1 no nadir, em todas as avaliações ^[8].

Em um estudo cruzado de 2 semanas, controlado com placebo e ativo (salmeterol open-label), a espirometria por 24 horas foi avaliada em 68 pacientes ^[11]. Os valores espirométricos sequenciais durante 24 horas são demonstradas na Figura 3. Após 14 dias de tratamento uma vez ao dia, a melhora na função pulmonar quando comparada ao placebo foi mantida por 24 horas, além disso, o valor de VEF1 no nadir foi significativa e estatisticamente maior quando comparado ao salmeterol (0,09 L, p = 0,011). Resultados similares da espirometria sequencial de 24 horas foram observados após 26 semanas em um subgrupo de pacientes (n = 236) do estudo de 26 semanas ^[4]. Ambos os estudos embasam ainda a melhora de VEF1 em relação ao placebo com a administração de Indacaterol uma vez ao dia, e que a broncodilatação foi mantida durante o intervalo da dose de 24 horas, em comparação ao placebo ^{[9, 11]}.

Figura 3. Perfil de 24h da menor média quadrática de VEF1 (L) após 14 dias de tratamento (população por intenção de tratamento modificada)

Os seguintes resultados de impacto na qualidade de vida foram demonstrados nos estudos de longa duração de 12, 26 e 52 semanas de tratamento:

• Indacaterol melhorou significativamente a dispneia quando comparado com o nível basal nos estudo de 26 semanas (avaliado usando o Transitional Dyspnea Index, TDI) para a primeira avaliação (dia 29), e este foi mantido por todas as 26 semanas nos tratamento de 150 mcg e 300 mcg uma vez ao dia quando comparado com o placebo. Indacaterol 300 mcg uma vez ao dia foi também estatisticamente superior ao tiotrópio open-label em todos os intervalos de tempo (p ≤ 0,01). A proporção de pacientes que alcançaram a pontuação ≥ 1,0 (correspondendo a uma diferença clinicamente importante) na pontuação focal de TDI foi significativamente maior no grupo de Indacaterol em todos os 4 momentos de avaliação comparados ao grupo placebo (p ≤ 0,001). Na semana 26, as proporções foram 62,4% e 70,8% com Indacaterol 150 mcg uma vez ao dia e 300 mcg uma vez ao dia, respectivamente, comparados a 57,3% e 46,6% com tiotrópio e com placebo, respectivamente ^[9]. No estudo de 26 semanas, placebo e ativo-(salmeterol cego) controlado, Indacaterol 150 mcg uma vez ao dia também melhorou significativamente a dispneia durante todo o período de tratamento da semana 26. A proporção de pacientes que atingiram um valor focal de TDI ≥ 1,0 (correspondendo a uma diferença clinicamente importante) foi significativamente maior no grupo de Indacaterol em todos os quatro pontos de avaliação (Dia 29, Dia 57, Dia 84 e Dia 182), do que no grupo placebo (p ≤ 0,005) ^{[2, 4]}.

Neste estudo, diferenças estatisticamente significativas entre o tratamento ativo e o placebo foram vistas para a mudança a partir do basal na média do número de puffs de medicação de resgate diários, dia e noite, em determinados intervalos de 4 semanas do período de 26 semanas de tratamento. Os pacientes tratados com Indacaterol necessitaram numericamente de menos puffs de medicação de resgate diários, dia e noite, comparado com os pacientes tratados com salmeterol em determinados intervalos de 4 semanas, mas as diferenças entre os tratamentos ativos não foram significativas estatisticamente ^[8,10]. No estudo de 52 semanas, houve uma redução estatisticamente significativa no número de puffs de resgate com agonista beta₂-adrenérgicos de curta ação com Indacaterol 300 mcg uma vez ao dia comparado ao formoterol e placebo (1,69; 1,35 e 0,02 menos puffs, respectivamente) ^[8]. Do mesmo modo, no estudo de 26 semanas, reduções no uso de medicamentos de resgate nos grupos Indacaterol 150 mcg uma vez ao dia e 300 mcg uma vez ao dia foram estatisticamente significativas quando comparados ao tiotrópio open-label e placebo (1,45 e 1,56 comparados a 0,99 e 0,39 menos puffs, respectivamente) ^[9]. No estudo de 12 semanas (que não teve comparador ativo), um padrão similar foi observado com Indacaterol 150 mcg uma vez ao dia ^[10].

Os pacientes tratados com Indacaterol 150 mcg e 300 mcg uma vez ao dia tiveram, numericamente, menor risco de exacerbação da DPOC comparados ao grupo placebo em estudos de longa duração de 12, 26 e 52 semanas de tratamento ^[7]. Quando comparados ao placebo, o tempo até a primeira exacerbação da DPOC foi significativamente maior no estudo de 26 semanas sob tratamento com 150 mcg uma vez ao dia e no estudo de 52 semanas sob tratamento com 300 mcg uma vez ao dia (p = 0,019 e p = 0,03, respectivamente) ^{[9, 8]}. Análises conjuntas mostraram que os pacientes tratados com Indacaterol 150 mcg e 300 mcg uma vez ao dia tiveram, estatisticamente, riscos menores de exacerbação da DPOC comparado ao placebo em ambas as amostragens populacionais de 6 meses e 12 meses. O tempo até a primeira exacerbação da DPOC, comparado ao placebo, foi significativamente maior na população de 6 meses sob o tratamento de doses de 150 mcg e 300 mcg uma vez ao dia (p = 0,005 e p = 0,006, respectivamente) e na população de 12 meses sob o tratamento de 300 mcg uma vez ao dia (p = 0,022) ^[2]. Análises conjuntas de eficácia de 6 e 12 meses de tratamento demostraram que a taxa de exacerbação de DPOC foi estatística e significativamente menor que a taxa do placebo. Comparações de tratamento de 6 meses em relação ao placebo mostraram uma razão da taxa de 0,70 (IC de 95%; p-value 0,014) e 0,74 (IC de 95%; p-value 0,024) para Indacaterol 150 mcg e 300 mcg, respectivamente e para 12 meses, a razão da taxa foi 0,78 (IC de 95%; p-value 0,034) para o tratamento com 300 mcg uma vez ao dia ^[2].

Indacaterol também melhorou significativamente a saúde relacionada à qualidade de vida (medida pelo Questionário Respiratório de Saint George – SGRQ: St. George´s Respiratory Questionnaire) em estudos de longa duração de 12, 26 e 52 semanas de tratamento ^[7]. Ambas as doses de 150 mcg e 300 mcg uma vez ao dia demonstraram uma redução média da pontuação total significativa no SGRQ (melhora), bem como em cada componente da pontuação, em comparação ao placebo: uma melhora comparada ao placebo, excedendo a diferença mínima clinicamente importante de 4 unidades, foi mostrada nas semanas 8 e 12 no estudo de 12 semanas ^[10] e no estudo de 52 semanas, foi demonstrada para o tratamento com 300 mcg uma vez ao dia nas semanas 8, 24, 44 e 52 ^[8]. No estudo de 26 semanas, os pacientes tratados com 150 mcg uma vez ao dia tiveram redução significativa da pontuação média total no SGRQ comparado ao tiotrópio (p ≤ 0,05) ^[9] e no final da extensão deste estudo de segurança placebo-controlado de 26 semanas, a principal mudança na pontuação total no SGRQ foi uma redução (melhora) de 3,2 unidades para Indacaterol 150 mcg versus placebo após 52 semanas de tratamento ^[3]. Em outro estudo de 26 semanas, o tratamento tanto com Indacaterol 150 mcg quanto com salmeterol resultou em uma redução significativa da pontuação média total no SGRQ comparado com placebo com diferenças médias de 6,3 unidades (p < 0,001) e 4,2 unidades (p < 0,001), respectivamente, excedendo a diferença mínima clinicamente importante de 4 unidades após 12 semanas e, portanto, também foram clinicamente relevantes. Indacaterol também alcançou superioridade estatística sobre o salmeterol em 2,1 unidades (p = 0,033) ^{[2, 4]}.

O tratamento com Indacaterol 150 mcg e 300 mcg uma vez ao dia durante 26 semanas melhorou significativamente a porcentagem de dias sem sintomas (p < 0,02) e a porcentagem de dias que os pacientes foram capazes de realizar suas atividades normais diárias quando comparado ao placebo (p < 0,001) ^[9].

Referências Bibliográficas

1. [Clinical Overview] Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Novartis Pharmaceuticals Corporation, East Hanover, New Jersey, US. 09-Dec-2008.
2. [Expert Statement] Expert statement to support Core Data Sheet version 1.1 Update of Section 7 (Adverse Drug Reactions) and Section 12 (Clinical Studies). Novartis Pharma AG, Basel, Switzerland. 16-Dec-2009.
3. [Study CQAB149B2335SE] A 26-week extension to a 26-week treatment, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, adaptive, seamless, parallel-group study to assess safety, tolerability and efficacy of two doses of Indacaterol (150 and 300 µg o.d.) in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Clinical Study Report CQAB149 B2335SE. Novartis Pharmaceuticals Corporation, East Hanover, New Jersey, US. 08-Jul-2009.
4. [Study CQAB149B2336] A 26-week treatment, multi center, randomized, double blind, double dummy, placebo controlled, parallel group study to assess the efficacy and safety of Indacaterol (150 µg o.d.) in patients with chronic obstructive pulmonary disease, using salmeterol (50 µg b.i.d) as an active control. Clinical Study Report CQAB149 B2336. Novartis Pharma AG, Basel, Switzerland. 07-Jul-2009.
5. [Clinical Overview] Rationale for changes to Core Data Sheet (CDS)/Product Information – Update of Drug-Safety-Related Sections. Novartis Pharma AG, Basel, Switzerland. 20-Jan-2012.
6. [Study CQAB149B2307] A phase III, randomized, double-blind, triple dummy, placebo-controlled, multi-center, 5- period, single dose, complete crossover study to determine the onset of action of Indacaterol (150 µg and 300 µg) in patients with moderate to severe COPD using salbutamol (200 µg) and salmeterol/fluticasone (50/500 µg) as active controls. Clinical Study Report CQAB149 B2307. Novartis Pharma AG, Basel, Switzerland. 23-Oct-2008.
7. [Summary of Clinical Efficacy] QAB149 (Indacaterol maleate) – 2.7.3 Summary of Clinical Efficacy. Novartis Pharma AG, Basel, Switzerland. 13-Nov-2008.
8. [Study CQAB149B2334] A 52-week treatment, multicenter, randomized, double-blind, double dummy, placebo-controlled, parallel-group study to assess the efficacy, safety and tolerability of Indacaterol (300 & 600 µg o.d.) in patients with chronic obstructive pulmonary disease using formoterol (12 µg b.i.d.) as an active control. Clinical Study Report CQAB149 B2334. Novartis Pharma AG, Basel, Switzerland. 20-Oct-2008.
9. [Study CQAB149B2335S] A 26-week treatment, multicenter, randomized, double-blind, double dummy, placebo-controlled adaptive, seamless, parallel-group study to assess the efficacy, safety and tolerability of two doses of Indacaterol (selected from 75, 150, 300 & 600 µg o.d.) in patients with chronic obstructive pulmonary disease using blinded formoterol (12 µg b.i.d) and open label tiotropium (18 µg o.d.) as active controls. Clinical Study Report CQAB149 B2335S. Novartis Pharma AG, Basel, Switzerland. 03-Nov-2008.
10. [Study CQAB149B2346] A 12-week treatment, multi-center, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel group study to assess the efficacy and safety of Indacaterol (150 µg o.d.) in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Clinical Study Report CQAB149 B2346. Novartis Pharma AG, Basel, Switzerland. 13-Oct-2008.
11. [Study CQAB149B2340] A Phase III, randomized, double-blind, placebo controlled, multicenter, 3-period, 14-day crossover study to determine the 24-h lung function profile of Indacaterol (300 µg o.d.) in patients with moderate-to-severe COPD, using open-label salmeterol (50 µg b.i.d.) as active control. Clinical Study Report CQAB149 B2340. Novartis Pharma AG, Basel, Switzerland. 14-Oct-2008.

Características Farmacológicas

---

Grupo farmacoterapêutico: agonista beta₂-adrenérgico de longa duração.
Código ATC: R03AC18.

Mecanismo de ação

O Indacaterol é um agonista beta₂-adrenérgico de “ultra” longa duração para administração uma vez ao dia. Os efeitos farmacológicos dos agonistas beta₂-adrenérgicos, incluindo Indacaterol, são pelo menos em parte atribuídos ao estímulo da adenilciclase intracelular, a enzima que catalisa a conversão do trifosfato de adenosina (ATP) para 3, 5-monofosfato cíclico de adenosina (monofosfato cíclico). O aumento dos níveis de AMP cíclico causou o relaxamento do músculo liso brônquico. Os estudos in vitro mostraram que o Indacaterol tem atividade agonista nos receptores beta₂ 24 vezes maior que nos receptores beta1 e 20 vezes maior que nos receptores beta3. Este perfil seletivo é similar ao do formoterol.

Quando inalado, o Indacaterol age localmente nos pulmões como um broncodilatador. O Indacaterol é um agonista quase completo dos receptores humanos beta₂-adrenérgicos com potência nanomolar. Em brônquios humanos isolados, o Indacaterol tem um rápido início de ação e de longa duração.

Embora os receptores beta₂-adrenérgicos sejam os predominantes no músculo liso brônquico e os receptores beta1- adrenérgicos sejam os predominantes no coração humano, há também receptores beta₂-adrenérgicos no coração humano que correspondem de 10% a 50% do total dos receptores adrenérgicos. A função exata dos receptores beta₂-adrenérgicos no coração é desconhecida, mas sua presença aumenta a possibilidade de, até mesmo os agonistas beta₂-adrenérgicos altamente seletivos, apresentarem efeitos cardíacos.

Propriedades Farmacodinâmicas

Efeitos farmacodinâmicos primários

Indacaterol proporcionou melhoras significativas e consistentes na função pulmonar (conforme medido pelo volume expiratório forçado em um segundo, VEF1) durante 24 horas em vários estudos clínicos farmacodinâmicos e de eficácia.

Indacaterol teve um rápido início de ação, dentro de 5 minutos após a inalação, comparável ao efeito do beta₂-agonista de ação rápida salbutamol, com efeito de pico ocorrendo entre 2-4 horas após a dose. Não houve evidência de taquifilaxia no efeito broncodilatador após doses repetidas por até 52 semanas. O efeito broncodilatador não dependeu do horário da dose inalada (pela manhã ou à noite).

Indacaterol reduziu tanto a hiperinsuflação dinâmica quanto a estática em pacientes com DPOC moderada a grave. A capacidade inspiratória durante o exercício constante, submáximo aumentou em 317 mL comparada ao placebo após administração de 300 mcg uma vez ao dia durante 14 dias. Foi também demonstrado um aumento estatisticamente significativo na capacidade inspiratória no repouso, na resistência ao exercício e no VEF1 bem como uma melhora significativa dos parâmetros de dispneia.

Efeitos farmacodinâmicos secundários

O efeito adverso característico dos agonistas beta₂-adrenérgicos inalatórios decorrem da ativação dos receptores beta-adrenérgicos sistêmicos. Os mais comuns efeitos adversos incluem tremor músculo esquelético e câimbras, insônia, taquicardia, redução do potássio sérico e aumento da glicose plasmática.

Efeitos na eletrofisiologia cardíaca

O efeito de Indacaterol no intervalo QT foi avaliado em um estudo duplo-cego, placebo- e ativo (moxifloxacino)- controlado, após doses múltiplas de Indacaterol 150 mcg, 300 mcg ou 600 mcg uma vez ao dia por duas semanas em 404 voluntários sadios. O método de Fridericia para a correção da frequência cardíaca foi empregado para derivar o intervalo QT corrigido (QTcF). O prolongamento máximo médio do intervalo de QTcF foi < 5 ms, e o limite superior do intervalo de confiança de 90% foi abaixo de 10 ms para todas as comparações de combinações de tempo versus placebo. Não houve evidência de relação entre a concentração e o delta QTc na faixa das doses avaliadas.

Monitoramento de eletrocardiograma em pacientes com DPOC

O efeito de Indacaterol na frequência e no ritmo cardíaco foi avaliado usando um gravador ECG contínuo de 24 horas (monitoramento Holter) num subconjunto de 605 pacientes com DPOC de um estudo de Fase III de 26 semanas, duplo-cego, placebo-controlado. O monitoramento Holter ocorreu uma vez no período basal e até 3 vezes durante o período de tratamento de 26 semanas (nas semanas 2, 12 e 26).

A comparação da frequência cardíaca média durante 24 horas não mostrou aumento em relação ao nível basal para ambas as doses avaliadas, 150 mcg uma vez ao dia e 300 mcg uma vez ao dia. A análise da frequência cardíaca por hora foi similar para ambas as doses quando comparada ao placebo e ao tiotrópio. O padrão da variação diurna durante 24 horas foi mantido e foi similar ao placebo.

Em relação ao placebo ou tiotrópio, não houve diferença na taxa de fibrilação atrial, no tempo gasto na fibrilação atrial e nem na frequência ventricular máxima da fibrilação atrial.

Não se observou durante as visitas, nenhum padrão claro nas taxas de ocorrência de batimentos cardíacos ectópicos únicos, duplos ou aumento da frequencia cardíaca.

Como o compilado dos dados das frequências dos batimentos ectópicos ventriculares pode ser difícil de interpretar, foram analisados critérios pró-arrítmicos específicos. Nesta análise, a ocorrência basal dos batimentos ectópicos ventriculares foi comparada à mudança em relação ao nível basal, determinando certos parâmetros para a mudança que descreve a resposta pró-arrítmica. O número de pacientes com resposta pró-arrítmica documentada foi muito similar dentre ambas as doses de Indacaterol quando comparado ao placebo e ao tiotrópio.

Em resumo, não houve diferença clinicamente relevante no desenvolvimento de eventos arrítmicos nos pacientes que receberam o tratamento com Indacaterol, comparados àqueles que receberam placebo ou tratamento com tiotrópio.

Efeitos no potássio sérico e na glicose plasmática

Alterações no potássio sérico e na glicose plasmática foram avaliadas em um estudo de Fase III, duplo-cego, placebo-controlado. Uma hora após a dose na semana 12, alterações desprezíveis foram observadas no potássio sérico variando de 0,03 a 0,05 mmol/L e na glicose plasmática média variando de 0,25 a 0,31 mmol/L quando comparados com o placebo.

Farmacocinética

Absorção

O tempo médio para alcançar as concentrações do pico sérico do Indacaterol foi aproximadamente 15 minutos após inalação de doses únicas ou repetidas. A exposição sistêmica ao Indacaterol aumentou com o aumento da dose (150 mcg a 600 mcg) de maneira proporcional à dose. A biodisponibilidade absoluta de Indacaterol após uma inalação foi em média de 43 a 45%. A exposição sistêmica resulta de uma composição da absorção pulmonar e intestinal.

A concentração sérica de Indacaterol aumentou com a administração de doses repetidas uma vez ao dia. O estado de equilíbrio foi atingido dentro de 12 a 15 dias. A razão do acúmulo médio de Indacaterol, isto é, a ASC durante o intervalo de dose de 24 horas no Dia 14 ou Dia 15 comparado ao Dia 1, foi de 2,9 a 3,8 para as doses entre 75 mcg e 600 mcg inaladas uma vez ao dia.

Distribuição

Após infusão intravenosa, o volume de distribuição (Vz) de Indacaterol foi de 2,361 L a 2,557 L indicando uma distribuição extensa. In vitro, a ligação às proteínas do soro e do plasma humanos foi de 94,1 a 95,3% e 95,1 a 96,2%, respectivamente.

Biotransformação/metabolismo

Após administração oral de Indacaterol marcado radioativamente em um estudo ADME (absorção, distribuição, metabolismo e excreção) em humanos, o Indacaterol inalterado foi o principal componente no soro, responsável por aproximadamente um terço da ASC total relacionado ao medicamento, durante 24 horas. Um derivado hidroxilado foi o metabólito mais proeminente no soro. Um O-glucoronídio fenólico de Indacaterol e o Indacaterol hidroxilado foram os outros metabólitos proeminentes. Um diástero isômero do derivado hidroxilado, um N-glucoronídeo de Indacaterol e os produtos C- e N-dialquilados foram os outros metabólitos identificados.

As investigações in vitro indicaram que a UGT1A1 é a única isoforma da UGT que metabolizou o Indacaterol para O-glucoronídeo fenólico. Os metabólitos oxidativos foram encontrados em incubações com os CYP1A1, CYP2D6 e CYP3A4 recombinantes. Concluiu-se que a CYP3A4 foi a isoenzima predominante responsável pela hidroxilação do Indacaterol. As investigações in vitro indicaram também que o Indacaterol é um substrato de baixa afinidade para a bomba de fluxo de P-gp.

Eliminação

Nos estudos clínicos que incluíram coleta de urina, a quantidade de Indacaterol inalterado excretada pela urina foi geralmente menor que 2% da dose. O clearance (depuração) renal de Indacaterol foi, em média, entre 0,46 e 1,20 L/h. Quando comparado ao clearance (depuração) sérico de Indacaterol de 18,8 a 23,3 L/h, é evidente que o clearance (depuração) renal tem um papel menor (aproximadamente 2 a 6% do clearance - depuração - sistêmico) na eliminação do Indacaterol disponível sistemicamente.

Em um estudo humano ADME, no qual o Indacaterol foi administrado oralmente, a via fecal de excreção foi dominante sobre a via urinária. O Indacaterol foi excretado nas fezes humanas principalmente como fármaco inalterado (54% da dose) e, de uma forma menor, os metabólitos hidroxilados do Indacaterol (23% da dose). A contabilização foi completa com ≥ 90% da dose recuperada nas excreções.

As concentrações séricas de Indacaterol decaíram de uma maneira multifásica com uma meia-vida média terminal entre 45,5 a 126 horas. A meia-vida efetiva, calculada a partir da acumulação do Indacaterol após doses repetidas foi de 40 a 56 horas, que são consistentes com o tempo do estado de equilíbrio observado aproximadamente de 12 a 15 dias.

População especial

Uma análise populacional do efeito da idade, sexo e peso na exposição sistêmica em pacientes com DPOC após inalação indicou que Indacaterol pode ser usado seguramente em todos os grupos de idade e de peso e independente do sexo. Não foi sugerida qualquer diferença entre subgrupos étnicos nesta população. Experiências de tratamento limitadas estão disponíveis na população negra.

A farmacocinética de Indacaterol foi investigada em dois genótipos UGT1A1 diferentes – o genótipo [(TA)6, (TA)6] completamente funcional e o genótipo [(TA)7, (TA)7] de baixa atividade (síndrome de Gilbert genotípica). O estudo demonstrou que os estados de equilíbrio de ASC e Cmáx do Indacaterol foram 1,2 vezes maior no genótipo [(TA)7, (TA)7], indicando que a exposição sistêmica do Indacaterol é afetado de forma insignificante apenas por esta variação do genótipo UGT1A1.

Os pacientes com disfunção hepática leve a moderada não apresentaram mudança relevante no Cmáx ou ASC do Indacaterol, bem como nenhuma diferença na ligação proteica entre os pacientes com disfunção hepática leve e moderada e seus controles saudáveis. Estudos em pacientes com disfunção hepática grave não foram realizados.

Devido à baixa contribuição da via urinária na eliminação corpórea total, não foi realizado um estudo em pacientes com deficiência renal.

Dados de Segurança Pré-Clínicos

Os dados pré-clínicos não revelaram risco especial para humanos baseado nos estudos convencionais de segurança farmacológica, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade, potencial carcinogênico e toxicidade na reprodução. Os efeitos do Indacaterol observados nos estudos de toxicidade em cães ocorreram principalmente no sistema cardiovascular e foram constituídos por taquicardia, arritmias e lesões miocárdicas. Estes são efeitos farmacológicos conhecidos e poderiam ser explicados pelas propriedades beta₂-agonistas do Indacaterol. Outros efeitos relevantes notados em estudos de toxicidade de dose repetida foram leve irritação do trato respiratório superior em ratos, compatível com rinite e alterações epiteliais da cavidade nasal e laringe. Todos estes achados foram observados apenas com exposições consideradas suficientemente superiores em relação à exposição máxima humana indicando pequena relevância para o uso clínico.

Os estudos de genotoxicidade não revelaram nenhum potencial mutagênico ou clastogênico. O potencial carcinogênico de Indacaterol foi avaliado em um estudo de inalação de 2 anos em ratos e um estudo oral de 26 semanas em camundongos transgênicos. O tratamento vitalício de ratos resultou num aumento da incidência de leiomioma ovariano benigno e hiperplasia focal dos músculos lisos ovarianos em fêmeas, nas doses aproximadamente 68 vezes maiores que a dose máxima recomendada de 300 mcg uma vez ao dia para humanos (em uma base de mg/m²). Os aumentos em leiomiomas do trato genital de ratas foram similarmente demonstrados com outros medicamentos agonistas beta₂- adrenérgicos. Um estudo oral de 26 semanas (por sonda) em camundongos CB6F1/TgrasH2 hemizigóticos com Indacaterol não mostrou nenhuma evidência de tumorigenicidade nas doses de aproximadamente 9.800 vezes maiores que a dose máxima recomendada de 300 mcg uma vez ao dia para humanos (em uma base de mg/m²).

Embora o Indacaterol não tenha afetado a capacidade reprodutiva geral em um estudo de fertilidade com ratos, verificou-se uma diminuição do número de gravidezes na geração F1 em estudo de pré e pós-desenvolvimento em ratos, com uma exposição 14 vezes superior à de humanos tratados com Indacaterol.

Não use após a data de validade impressa na caixa.Conservar o produto em temperatura ambiente (entre 15 e 30 °C) e proteger da umidade.

Mantenha o produto na embalagem original.

Armazene em um lugar seco, protegido do calor e da umidade.

Mantenha o produto fora do alcance e da visão das crianças.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aspectos físicos

• Onbrize^® 150 mcg – código do produto (IDL 150) e logo da empresa impressos em preto sobre a cápsula transparente e incolor.
• Onbrize^® 300 mcg – código do produto (IDL 300) e logo da empresa impressos em azul sob a cápsula transparente e incolor.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo. 

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

M.S – 1.0068.1073

Farm. Resp.:
Flavia Regina Pegorer
CRF-SP 18.150 

Importado por:
Novartis Biociências S.A
Av. Professor Vicente Rao, 90
São Paulo – SP
CNPJ: 56.994.502/0001-30
Indústria Brasileira 

Fabricado por:
Novartis Pharma Stein AG
Stein, Suíça

Ou

Siegfried Barbera S.L
Barberà del Vallès, Espanha (vide cartucho)

^® = Marca registrada de Novartis AG, Basileia, Suíça.

Venda sob prescrição médica.