Bula do Orencia SC

Orencia^® SC é um medicamento usado para:

• Adultos com artrite reumatoide (AR) moderada a grave e crianças e adolescentes pesando 50Kg ou mais com artrite idiopática juvenil (AIJ) poliarticular moderada a grave: AR, assim como a AIJ, é uma doença que pode causar principalmente dor e inflamação das articulações, levando até à destruição irreversível das mesmas e, em alguns casos, causando danos também em outras partes do organismo. Orencia^® SC pode ajudar a reduzir a dor, o enrijecimento e inchaço das suas articulações, inibir o dano nas articulações e melhorar sua habilidade para fazer as coisas, além de poder inibir possíveis danos em outros locais do seu corpo. Seu médico decidiu tratá-lo(a) com Orencia^® SC porque sua doença ainda está ativa, embora você possa ter utilizado outros tratamentos. Na AR e na AIJ, Orencia^® SC pode reduzir a dor e a inflamação articular, porém também pode tornar seu sistema imunológico menos capaz de combater infecções. Orencia^® SC pode tornar você mais propenso a adquirir infecções ou piorar qualquer infecção que você tenha. É importante informar a seu médico se pensar que você tem ou que tem risco de ter alguma infecção.
• Adultos com artrite psoriásica ativa (APs): Orencia^® SC isoladamente ou em combinação com metotrexato, é indicado para o tratamento de pacientes com APs quando a resposta ao tratamento prévio com outro(s) medicamento(s) específico(s), incluindo metotrexato, foi inadequada e para aqueles pacientes que não necessitam de terapia sistêmica adicional (injetável ou por via oral) para as lesões psoriásicas de pele.

Orencia^® SC é um medicamento que combate o ataque do sistema imunológico aos tecidos sadios do organismo. O sistema imunológico defende o organismo de agressões, especialmente as externas tais como infecções por bactérias e vírus, porém, nas pessoas com artrite reumatoide, ou com artrite psoriásica, ou com artrite idiopática juvenil, o sistema imunológico está em desequilíbrio e ataca especialmente partes das próprias articulações. Orencia^® SC age inibindo fortemente uma etapa importante deste ataque. Ao combater o ataque do sistema imunológico aos tecidos sadios, Orencia^® SC reduz a dor, a inflamação e o dano aos ossos e cartilagens e a possíveis outras partes do seu corpo.

Porém, Orencia^® SC pode paralelamente diminuir a capacidade do seu organismo de combater infecções. O tratamento com Orencia^® SC pode deixá-lo mais suscetível a contrair infecções, ou piorar infecções que você já tenha. Por isso, é muito importante falar para o seu médico se você acha que tem qualquer infecção ou se acha que tem risco de pegar alguma infecção.

Você não deve utilizar Orencia^® SC se o seu médico determinar que você é alérgico ao abatacepte ou a quaisquer componentes da formulação.

Orencia^® SC é disponibilizado em seringas preenchidas para injeção subcutânea (específica para ser injetada sob a pele). A primeira dose deverá ser administrada por um profissional de saúde habilitado. Se o profissional de saúde decidir que você ou seu cuidador tem capacidade de aplicar suas injeções de Orencia^® SC em casa, você ou seu cuidador deverá imediatamente receber treinamento para aprender como preparar e injetar corretamente o Orencia^® SC.

Não tente se autoinjetar ou seu cuidador injetar o Orencia^® SC até que você ou ele(a) tenha sido instruído pelo profissional de saúde habilitado sobre a forma correta de aplicar as injeções.

Veja as Instruções de Uso ao Paciente/Cuidador para mais orientações sobre a forma correta de preparo e aplicação em casa das suas injeções subcutâneas de Orencia^® SC.

Para sua segurança e para a eficácia do medicamento, Orencia^® SC não deve ser administrado por nenhuma outra via que não a recomendada (tais como oral, intravenosa, local/superficial ou outras).

A administração de Orencia^® SC deve ser exclusivamente por via subcutânea e com o uso da seringa preenchida.

Dosagem

Dosagem recomendada de Orencia^® SC para Artrite Reumatoide (AR)

Para tratamento da AR, Orencia^® SC deverá ser administrado através de injeção subcutânea uma vez por semana na dose de 125 mg (conteúdo completo de 1mL da seringa preenchida), independentemente do peso, e pode ser iniciado com ou sem uma dose de ataque intravenosa com Orencia^® IV.

O uso ou não de uma dose de ataque de Orencia^® IV antes de iniciar seu tratamento com Orencia^® SC é de decisão do seu médico. Se tiver dúvidas, converse com ele.

Para os pacientes prescritos para iniciarem o tratamento com uma dose de ataque de Orencia^® IV, ela deverá ser administrada através de infusão intravenosa única conforme prescrição do seu médico. Logo após esta infusão, no mesmo dia, deverá ser aplicada a primeira dose subcutânea de Orencia^® SC. A partir daí, segue-se normalmente com as injeções subcutâneas semanais de 125 mg de Orencia^® SC (conteúdo completo de 1 mL da seringa preenchida) conforme uso preconizado.

Caso seu médico tenha lhe prescrito a troca da terapia intravenosa de Orencia^® IV pelo uso subcutâneo de Orencia^® SC, a primeira dose subcutânea deverá ser aplicada no dia que estava programada a próxima dose infusional de Orencia^® IV. A partir daí, segue-se normalmente com as injeções subcutâneas semanais de 125 mg de Orencia^® SC (conteúdo completo de 1 mL da seringa preenchida) conforme uso preconizado.

Dosagem recomendada de Orencia^® SC para Artrite Psoriásica (APs)

Para tratamento da APs, Orencia^® SC deve ser administrado semanalmente, na dose de 125 mg por injeção subcutânea (conteúdo completo de 1mL da seringa preenchida), sem a necessidade de uma dose de ataque intravenosa.

Caso seu médico tenha lhe prescrito a troca da terapia intravenosa de Orencia^® IV pelo uso subcutâneo de Orencia^® SC, a primeira dose subcutânea deverá ser aplicada no dia que estava programada a próxima dose infusional de Orencia^® IV. A partir daí, segue-se normalmente com as injeções subcutâneas semanais de 125 mg de Orencia^® SC (conteúdo completo de 1 mL da seringa preenchida) conforme uso preconizado.

Dosagem recomendada de Orencia^® SC para Artrite Idiopática Juvenil (AIJ)

Para o tratamento da AIJ, Orencia^® SC deve ser administrado semanalmente, na dose de 125 mg por injeção subcutânea (conteúdo completo de 1mL da seringa preenchida), em pacientes pesando 50kg ou mais, sem uma dose de ataque intravenosa. Orencia^® SC não deve ser administrado em pacientes pediátricos com menos de 50 kg.

Caso o paciente tenha 50 kg de peso corporal ou mais e seu médico tenha lhe prescrito a troca da terapia intravenosa de Orencia^® IV pelo uso subcutâneo de Orencia^® SC, a primeira dose subcutânea deverá ser aplicada no dia que estava programada a próxima dose infusional de Orencia^® IV. A partir daí, segue-se normalmente com as injeções subcutâneas semanais de 125 mg de Orencia^® SC (conteúdo completo de 1 mL da seringa preenchida) conforme uso preconizado.

Pacientes idosos

Não necessitam de dose/posologia diferenciada de Orencia^® SC.

Insuficiência renal, insuficiência hepática

Orencia^® SC não foi estudado nessas populações de pacientes. Se você achar que tem algum problema de rim ou de fígado, fale com seu médico.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento de seu médico.

Se você perder uma dose de Orencia^® SC, informe a seu médico assim que possível e lhe solicite orientação para programação da sua próxima dose.

Em caso de dúvidas, procure orientação do seu médico.

Uso combinado com agentes inibidores do TNF (fator de necrose tumoral)

Informe o seu médico se você estiver utilizando um inibidor do TNF (fator de necrose tumoral) para tratamento da artrite reumatoide (ou seja, adalimumabe, etanercepte, infliximabe, golimumabe, certolizimabe). Você pode ter maior chance de apresentar infecções graves com o uso combinado de Orencia^® SC com estas drogas.

O tratamento usando ao mesmo tempo Orencia^® SC e um agente inibidor do TNF não é recomendado.

Hipersensibilidade

Se você desenvolver reação de pele grave, inchaço do rosto, das pálpebras, dos lábios, da língua e da garganta, ou dificuldade de respirar enquanto receber Orencia^® SC chame seu médico imediatamente.

Efeitos no sistema imunológico

Existe a possibilidade de que drogas que afetam o sistema imunológico, incluindo Orencia^® SC, afetem as respostas à vacinação e às defesas do paciente contra infecções e malignidades.

Antes de iniciar o tratamento com Orencia^® SC informe a seu médico se você foi recentemente vacinado(a) ou tem uma vacina marcada ou prevista.

Se tiver certeza ou mesmo suspeita de que esteja com alguma infecção ou algum tumor/câncer, como, por exemplo, de pele, informe imediatamente a seu médico.

Gravidez e Lactação

Orencia^® SC não foi estudado em mulheres grávidas ou mulheres que estão amamentando, dessa maneira não há informações dos efeitos de Orencia^® SC em mulheres nestas condições. Informe a seu médico se você está grávida ou pretende engravidar.

Orencia^® SC pode atravessar a placenta para o sangue de crianças nascidas de mulheres tratadas com Orencia^® SC durante a gravidez. Consequentemente, essas crianças podem ter maior risco de contrair uma infecção. A segurança da administração de vacinas vivas a crianças expostas ao Orencia^® SC no útero é desconhecida.

A administração de vacinas vivas a crianças expostas ao Orencia^® SC no útero não é recomendada pelo período de 10 semanas após a última exposição da mãe ao Orencia^® SC durante a gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Informe imediatamente a seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Informe a seu médico caso esteja amamentando.

Uso Pediátrico

Orencia^® SC não é aprovado para pacientes pediátricos pesando menos de 50 Kg. A segurança e eficácia de Orencia^® SC não foi estabelecida em pacientes com menos de 50 kg.

Uso em Idosos

A frequência de infecção grave e malignidade (câncer) entre os pacientes tratados com Orencia^® com mais de 65 anos de idade foi maior do que para aqueles com menos de 65 anos. Devido ao fato de haver uma maior incidência de infecções e malignidades na população mais velha em geral, deve-se ter cuidado ao tratar pacientes idosos.

Antes de receber o tratamento com Orencia^® SC, você deve informar ao seu médico sobre sua condição de saúde, inclusive se você:

• Tem algum tipo de infecção mesmo que pequena (como um corte aberto ou uma ferida), ou uma infecção no seu corpo todo (como gripe). Se você tem uma infecção enquanto toma Orencia^® SC, você pode ter chances maiores de apresentar efeitos colaterais sérios.
• Tem uma infecção que não melhora ou infecções que vão e voltam.
• Teve tuberculose (TB), teste de pele para TB positivo, ou se teve contato recente com alguém que teve TB. Se você tiver algum sintoma de TB (tosse seca que não melhora, perda de peso, febre, suor noturno), chame seu médico imediatamente. Antes de iniciar o uso de Orencia^® SC, seu médico poderá examiná-lo para ver se há TB, ou fazer um teste apropriado. Tem ou teve hepatite viral. Antes de usar Orencia^® SC, seu médico deve examiná-lo para hepatite.
• Tem história de Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (DPOC), como enfisema pulmonar ou bronquite.
• Tem uma cirurgia marcada.
• É alérgico a qualquer um dos componentes de Orencia^® SC.
• Recebeu recentemente ou tem marcada vacinação. Se você está sendo tratado com Orencia^® SC não tome vacinas com componentes vivos. Os pacientes tratados com Orencia^® SC podem receber vacinas inativas.
• Está grávida ou planejando engravidar. Não é conhecido se Orencia^® SC pode causar danos ao feto.
• Está amamentando. Orencia^® SC pode passar pelo leite. Mulheres que estão amamentando devem falar com seus médicos sobre usar ou não Orencia^® SC.
• Tem algum fator de risco de câncer de pele não-melanoma.

Se você não tem certeza ou tem dúvidas sobre estas informações, fale com seu médico.

Atenção diabéticos: contém açúcar (sacarose).

O uso de Orencia^®, seja por administração intravenosa ou por subcutânea, pode levar a reações adversas, efeitos colaterais, em qualquer momento durante seu tratamento e mesmo algum tempo após você ter parado de usá-lo.

Orencia^® foi estudado em pacientes com artrite reumatoide ativa em nove estudos clínicos com uso de Orencia^® intravenoso em comparação com placebo.

A seguir, encontram-se as reações adversas ao medicamento que estão relacionadas as reações adversas ao medicamento de estudos clínicos com no mínimo uma possível relação causal com Orencia^®, apresentadas por classe de sistema de órgãos e por frequência.

A lista é apresentada por classe de sistema de órgãos e por frequência, utilizando-se as seguintes categorias:

• Muito comum (≥ 10%);
• Comum (≥ 1% e < 10%);
• Incomum (≥ 0,1% e < 1%);
• Raro (≥ 0,01% e < 0,1%).

Tabela 1: Reações adversas ao medicamento em Estudos Controlados por Placebo

Infecções e Infestações	Muito Comum	Infecção do trato respiratório superior (incluindo inflamação na traqueia, nasofaringite e sinusite)
	Comum	Infecção do trato respiratório inferior (incluindo bronquite), infecção urinária, infecções por herpes (incluindo herpes simples, herpes oral e herpes zoster) e pneumonia
	Incomum	Infecção nos dentes, infecção de pele, infeção de unha causada por fungos, infecção de ouvido e pielonefrite
Neoplasias benignas e malignas (incluindo cistos e pólipos)	Incomum	Carcinoma basocelular (Tumor de pele)
Distúrbios do sangue e do sistema linfático	Incomum	Diminuição das plaquetas no sangue, Diminuição dos glóbulos brancos no sangue
Transtornos psiquiátricos	Incomum	Depressão, ansiedade, alteração no sono (incluindo insônia)
Distúrbios do sistema nervoso	Comum	Dor de cabeça, tontura
	Incomum	Sensação de formigamento
Distúrbios oculares	Incomum	Conjuntivite e diminuição da visão
Distúrbios do ouvido e do labirinto	Incomum	Tontura
Distúrbios cardíacos	Incomum	Taquicardia (batimento cardíaco acelerado), bradicardia (batimento cardíaco mais lento), palpitações
Distúrbios vasculares	Comum	Pressão alta
	Incomum	Pressão baixa, sensação de calor e rubor
Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais	Comum	Tosse
	Incomum	Exacerbação da doença pulmonar obstrutiva crônica (enfisema ou bronquite crônica)
Distúrbios gastrointestinais	Comum	Dor na barriga, diarreia, enjoo, dor de estomago, aftas e inflamações na boca
	Incomum	Inflamação no estomago
Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo	Comum	Lesões na pele (incluindo inflamação na pele)
	Incomum	Aumento da tendência de formação de hematoma, pele seca, sudorese excessiva, vermelhão na pele, acne e queda de cabelo
Distúrbios musculoesqueléticos, do tecido conjuntivo e dos ossos	Incomum	Dor nas articulações, dor nos membros
Distúrbios reprodutivos e da mama	Incomum	Parada da menstruação, aumento do sangramento menstrual
Distúrbios gerais e condições no local de administração	Comum	Cansaço, falta de apetite, reações no local da injeçãoa
	Incomum	Doença semelhante à gripe
Investigações	Comum	Aumento da pressão arterial, teste de função hepática anormal (incluindo aumento de transaminases)
	Incomum	Diminuição da pressão arterial, aumento de peso

^aSomente administração subcutâneo (SC).

Infecções

Nos estudos clínicos controlados por placebo, infecções no mínimo possivelmente relacionadas ao tratamento foram relatadas em 22,7% dos pacientes tratados com Orencia^® e 20,5% dos pacientes tratados com placebo.

Foram relatadas infecções sérias, no mínimo possivelmente relacionadas ao tratamento foram relatadas em 1,5% dos pacientes tratados com Orencia^® e em 1,1% dos pacientes tratados com placebo. O tipo e a frequência das infecções graves foi similar entre os grupos tratados com Orencia^® e placebo.

Malignidades

Nos estudos clínicos controlados por placebo, malignidades foram reportados em 1,2% (31/2653) dos pacientes tratados com Orencia^® e em 0,9% (14/1485) dos pacientes tratados com placebo.

A malignidade mais frequentemente reportada nos estudos clínicos placebo-controlado foi câncer de pele não melanoma. O câncer de órgão sólido mais frequentemente reportado nos estudos clínicos placebo-controlado foi o câncer de pulmão. A malignidade hematológica mais comum foi linfoma.

Reações Relacionadas à Infusão e Reações de Hipersensibilidade (alergia)

Eventos agudos relacionados à infusão (reportados dentro de 1 hora do início da infusão) nos estudos clínicos foram mais comuns nos pacientes tratados com Orencia^® do que nos pacientes tratados com placebo. O evento relatado com mais frequência (> 1,0%) foi tontura.

Eventos agudos relacionados à infusão que foram relatados em > 0,1% e ≤ 1% dos pacientes tratados com Orencia^® incluíam sintomas cardiopulmonares, como hipotensão (pressão baixa), redução da pressão sanguínea, aceleração dos batimentos cardíacos, contração da musculatura dos brônquios e dispneia (falta de ar); outros sintomas incluíam dor muscular, náusea, vermelhidão na pele, rubor facial (vermelhidão passageira do rosto), urticária (alergia), hipersensibilidade, prurido, sensação de aperto na garganta, desconforto no peito, arrepios. No local da infusão foram descritos dor, inchaço, erupção, extravasamento da medicação e reação relacionada a infusão. A maioria dessas reações foi de leve a moderada. Uma pequena proporção de pacientes em ambos os grupos, de Orencia^® e placebo, descontinuou em decorrência de um evento agudo relacionado à infusão.

A ocorrência de anafilaxia (reação alérgica grave) foi um evento raro nos estudos abertos, de acordo com os dados cumulativos. Hipersensibilidade foi raramente descrita. Outros eventos potencialmente associados com a hipersensibilidade à droga, como hipotensão (pressão baixa), urticária (reação alérgica na pele) e dispneia (falta de ar), que geralmente ocorreram em até 24 horas da infusão de Orencia^®, foram incomuns.

Reações Adversas em Pacientes com DPOC (doença pulmonar obstrutiva crônica – um tipo de bronquite crônica)

Em um dos estudos com Orencia^®, os pacientes com DPOC tratados com Orencia^® desenvolveram reações adversas de forma mais frequente do que aqueles tratados com placebo, incluindo exacerbação (crise) da DPOC e dispneia. Uma porcentagem maior de pacientes com DPOC tratados com Orencia^® desenvolveu uma reação adversa séria em comparação aos pacientes tratados com placebo, incluindo piora do quadro de DPOC e pneumonia.

Processos autoimunes

A terapia com Orencia^® não levou ao aumento da formação de anticorpos antinucleares ou anticorpos anti DNA dupla-hélice em comparação com placebo.

Os relatos mais frequentes relacionados a uma desordem autoimune foram psoríase, nódulo reumatoide e síndrome de Sjogren (doença que afeta as glândulas lacrimais e salivares).

Imunogenicidade

A presença de anticorpos não foi associada a eventos adversos, ou a reações à infusão, ou a alterações de eficácia, ou um efeito sobre as concentrações séricas de abatacepte.

Experiência de Estudos Clínicos em Pacientes sem tratamento prévio com MTX

Foi realizado um estudo clínico controlado por ativo em pacientes sem tratamento prévio com MTX. Os dados do Estudo VI não foram integrados ao conjunto de dados de segurança descrita anteriormente nesta seção; no entanto, a experiência de segurança em pacientes sem tratamento prévio com MTX foi consistente com o descrito acima em pacientes com resposta inadequada ao MTX ou um agente bloqueador do TNF. O perfil de reações adversas observado em pacientes que receberam MTX sozinho no Estudo VI foi como esperado, e o perfil de reações adversas observado em pacientes que receberam Orencia^® mais MTX foi semelhante àquele observado em pacientes que receberam MTX sozinho.

Experiência Clínica em Pacientes Adultos com AR Tratados com Orencia^® SC

Em geral, as reações adversas em pacientes adultos com AR tratados com uma injeção subcutânea de abatacepte foram semelhantes aos observados nos pacientes tratados com abatacepte administrado por via intravenosa.

Reações no Local da Injeção em Pacientes Adultos com AR Tratados com Orencia^® SC

Um estudo comparou a segurança do abatacepte, incluindo as reações no local da injeção, após a administração subcutânea ou intravenosa. A frequência global de reações no local da injeção foi semelhante nos dois grupos. Todas as reações no local da injeção foram descritas como tendo sido leves a moderadas (hematoma, prurido ou eritema) e em geral não necessitaram de descontinuação do medicamento.

O Estudo SC-II comparou a segurança de abatacepte SC e adalimumabe incluindo reações no local da injeção após a administração subcutânea. A frequência de reações no local da injeção foram de 3,8% e 9,1% em 12 meses e 4,1% e 10,4% em 24 meses para abatacepte SC e adalimumabe SC, respectivamente.

Imunogenicidade em Pacientes Adultos com AR Tratados com Orencia^® SC

Um estudo comparou a imunogenicidade do abatacepte após a administração subcutânea ou intravenosa. A taxa está consistente com experiências prévias, e não houve efeito da imunogenicidade na farmacocinética, segurança ou eficácia.

Imunogenicidade e Segurança da Administração do Orencia^® SC como Monoterapia sem uma Dose de Ataque IV

Um estudo do programa de via subcutânea foi conduzido para determinar o efeito do uso da monoterapia com Orencia^® SC na imunogenicidade após administração subcutânea sem uma dose de ataque IV.

Os resultados indicaram que quando o Orencia^® SC foi administrado como monoterapia ou em combinação com o metotrexato, não houve diferenças na frequência da imunogenicidade após 4 meses de tratamento. A segurança observada neste estudo para o Orencia^® SC administrado por via subcutânea como monoterapia sem uma dose de ataque IV, também foi consistente com a observada nos outros estudos de via subcutânea.

Imunogenicidade e Segurança do Orencia^® SC após Descontinuação (Três Meses) e Reinício do Tratamento

Um estudo do programa de via subcutânea foi conduzido para investigar o efeito da descontinuação (três meses) e reinício do tratamento com Orencia^® SC na imunogenicidade. Após a descontinuação do tratamento com Orencia^® SC, o aumento da taxa de imunogenicidade foi consistente com o observado após a descontinuação do Orencia^® administrado por via intravenosa. Após o reinício do tratamento, não houve reações às injeções nem diferenças na resposta ao tratamento nos pacientes que foram descontinuados do tratamento subcutâneo por até 3 meses comparados àqueles que permaneceram no tratamento subcutâneo, independentemente se o tratamento foi reiniciado com ou sem uma dose de ataque intravenosa. A segurança observada neste estudo sem uma dose de ataque IV também foi consistente com a observada nos outros estudos.

Informações adicionais sobre segurança para abatacepte SC versus adalimumabe

As avaliações de segurança e de danos estruturais foram conduzidas em um e dois anos. O perfil de segurança global com relação a eventos adversos foi semelhante entre os dois grupos durante o período de 24 meses. Após 24 meses, as reações adversas foram reportadas em 41,5% e 50% dos pacientes tratados com abatacepte e adalimumabe, respectivamente. Reações adversas graves foram reportadas em 3,5% e 6,1% do respectivo grupo. Aos 24 meses, 20,8% no grupo abatacepte SC e 25,3% no grupo de adalimumabe haviam descontinuado.

Aos 24 meses, 1,6% dos pacientes no grupo abatacepte SC e 4,9% dos pacientes no grupo adalimumabe interromperam o tratamento devido a graves eventos adversos. Infecções graves foram reportadas em 3,8% dos pacientes tratados com abatacepte SC semanalmente, sendo que, nenhuma levou à interrupção do tratamento, e em 5,8% dos pacientes tratados com adalimumabe SC a cada duas semanas, que levaram a nove interrupções no período de 24 meses.

Doenças auto-imunes, leve a moderada em termos de gravidade, foram relatados em 3,8% dos pacientes no grupo abatacepte SC e em 1,5% dos pacientes no grupo adalimumabe ao longo do período de 24 meses.

Experiência em estudos de artrite psoriásica

A segurança de Orencia^® foi avaliada em 594 pacientes com artrite psoriásica (APs) (341 pacientes comOrencia^® e 253 pacientes com placebo) em dois estudos clínicos sendo um com a apresentação intravenosa e o outro com a apresentação subcutânea. As reações adversas nos dois estudos foram semelhantes entre si. Adicionalmente, o perfil de segurança dos estudos de artrite psoriásica foram consistentes com o perfil de segurança na artrite reumatoide.

Experiência em estudos de artrite idiopática juvenil

O estudo SC na AIJ foi um estudo aberto com um período de curto prazo de 4 meses e um período de extensão de 20 meses. Incluiu 46 pacientes na coorte de 2 a 5 anos e 173 pacientes na coorte de 6 a 17 anos. A experiência de segurança com o abatacepte administrado por via subcutânea foi semelhante ao estudo intravenoso em pacientes com AIJ.

Os EAs relatados com maior frequência no estudo SC na AIJ foram infecções. As infecções também foram o tipo de EAs relatado com maior frequência em estudos da AR.

Reações à injeção

Dos 173 pacientes com AIJ tratados na coorte de 6 a 17 anos com Orencia^® subcutâneo durante o período cumulativo de tratamento com abatacepte, a frequência das reações no local da injeção foi de 6,9% (12/173). Não foram relatadas reações de hipersensibilidade sistêmica.

Imunogenicidade

Anticorpos direcionados contra a molécula inteira do abatacepte ou para a porção CTLA-4 do abatacepte foram avaliados por um ensaio ECL em pacientes com AIJ após tratamento repetido com abatacepte subcutâneo. Na coorte de 6 a 17 anos de idade, a taxa geral de soropositividade durante o período cumulativo, incluindo o acompanhamento pós-abatacepte, foi de 4,7% (8/172): 2,3% (4/172) durante o tratamento e 13,6% (6/44) após a descontinuação do abatacepte (≥ 28 dias após a última dose).

Experiência pós-comercialização

Reações adversas têm sido reportadas durante o uso após-aprovação de Orencia^®. Dado que estas reações foram reportadas voluntariamente de uma população de tamanho incerto, não é sempre possível estimar sua frequência ou estabelecer uma relação causal com Orencia^®. Relatórios pós-comercialização de reações sistêmicas à injeção (por exemplo, coceira, sensação de aperto na garganta, falta de ar/ dificuldade para respirar) foram reportadas após o uso de Orencia^® SC.

No cenário de pós-comercialização, casos de câncer de pele não-melanoma foram reportados em pacientes tratados com abatacepte. O risco de desenvolvimento de câncer de pele não-melanoma em paciente tratados com abatacepte não pode ser excluído.

Atenção: Orencia® é um medicamento que possui nova indicação terapêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos Neste caso, informe seu médico.

Seringa preenchida com dispositivo BD UltraSafe Passive* e extensores de apoio

Orencia^® solução injetável para administração subcutânea (Orencia^® SC) é apresentado em seringas preenchidas com dispositivo BD UltraSafe Passive e extensores de apoio, contendo 125 mg de abatacepte em 1 mL. O produto está disponível em embalagem com 4 seringas.

Uso subcutâneo (SC).

Uso adulto e pediátrico em pacientes com peso corporal acima ou > 50kg.

Cada seringa preenchida com dispositivo BD UltraSafe Passive e extensores de apoio contém:

1 mL de solução injetável fornecendo 125 mg de abatacepte.

Excipientes: sacarose, poloxâmer 188, fosfato de sódio monobásico monoidratado, fosfato de sódio dibásico anidro e água para injetáveis.

Doses bastante superiores (de até 50 mg de abatacepte / kg peso corporal) às recomendadas para uso terapêutico de Orencia^® foram administradas em estudos controlados sem efeitos tóxicos aparentes.

Nestes casos de superdose ou suspeita de superdose, o paciente deve ser monitorado, sob orientação médica, para quaisquer sinais ou sintomas de reações adversas e, se necessário, para que um tratamento sintomático adequado seja instituído.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações sobre como proceder.

Você pode utilizar outros medicamentos enquanto estiver recebendo Orencia^® SC, se estes forem prescritos pelo seu médico. É importante consultar o seu médico, caso esteja utilizando qualquer outro medicamento, incluindo hormônios, medicamentos vendidos com e sem prescrição médica, vitaminas e suplementos fitoterápicos antes de você receber tratamento com Orencia^® SC.

Informe o seu médico se você começar ou planeja começar a utilizar qualquer medicamento enquanto estiver recebendo Orencia^® SC. Orencia^® SC não deve ser utilizado com outros medicamentos biológicos para artrite reumatoide como adalimumabe, etanercepte, infliximabe, golimumabe, certolizumabe ou anakinra.

Você pode ter maiores chances de desenvolver infecções graves se você tomar Orencia^® SC com outros medicamentos biológicos para AR.

Conheça os medicamentos que você toma. Mantenha uma lista de seus medicamentos e mostre a seu médico e/ou farmacêutico quando lhe for prescrito um novo medicamento.

Informe ao seu médico se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento de seu médico. Pode ser perigoso para sua saúde.

Resultados de eficácia

Estudos Clínicos

A eficácia e a segurança de Abatacepte (substância ativa deste medicamento) foram avaliadas em seis estudos randomizados, duplo- cegos, controlados (5 controlados por placebo e 1 controlado por ativo) em pacientes com 18 anos ou mais com artrite reumatoide ativa diagnosticada de acordo com os critérios do American College of Rheumatology (ACR). Nos estudos I, II, III (AIM - Abatacepte (substância ativa deste medicamento) em pacientes com resposta inadequada ao metotrexato), IV (ATTAIN – Abatacepte (substância ativa deste medicamento) em paciente com resposta inadequada de ANTI-TNF) e VI (AGREE – pacientes sem tratamento prévio com MTX) era necessário que os pacientes apresentassem pelo menos 12 articulações dolorosas e 10 articulações edemaciadas no momento da randomização. O Estudo V (ASSURE – estudo da segurança de Abatacepte (substância ativa deste medicamento) com o uso de outras terapias anti-reumáticas) não necessitou número específico de articulações edemaciadas ou dolorosas. Abatacepte (substância ativa deste medicamento) ou placebo foi aplicado em uma infusão intravenosa de 30 minutos nas semanas 0, 2 e 4 e uma vez ao mês a partir de então. O estudo SC-I (IM101174 ACQUIRE – comparação de Abatacepte (substância ativa deste medicamento) subcutâneo vs. intravenoso em pacientes com resposta inadequada ao MTX) foi um estudo randomizado, duplo-cego, e em dupla simulação (double-dummy), de não-inferioridade que comparou a eficácia e a segurança do Abatacepte (substância ativa deste medicamento) administrado por via subcutânea (com dose de ataque IV) com Abatacepte (substância ativa deste medicamento) administrado por via intravenosa em pacientes com artrite reumatoide (AR), recebendo metotrexato (MTX) como tratamento de base e com resposta inadequada ao MTX (MTX-IR). O SC-II (IM101235 AMPLE) foi um estudo randomizado, investigador-cego, de não-inferioridade que comparou a eficácia e segurança de Abatacepte (substância ativa deste medicamento) SC (sem dose de ataque IV) e adalimumabe em pacientes com artrite reumatoide moderada a gravemente ativa, recebendo metotrexato como tratamento de base e com resposta inadequada ao MTX (MTX-IR).

O Estudo I avaliou o Abatacepte (substância ativa deste medicamento) como monoterapia em 122 pacientes com AR ativa que não tiveram sucesso com pelo menos uma droga anti-reumática modificadora da doença (DMARD) não-biológica ou etanercepte. No Estudo II e no Estudo III, a eficácia e a segurança de Abatacepte (substância ativa deste medicamento) foram avaliadas em pacientes com resposta inadequada ao MTX e que continuavam com a dose estável de MTX. No Estudo IV (ATTAIN), a eficácia e segurança de Abatacepte (substância ativa deste medicamento) foram avaliadas em pacientes com uma resposta inadequada ao agente bloqueador do TNF, com o agente bloqueador do TNF descontinuado antes da randomização; outras DMARDs foram permitidas. O Estudo V avaliou primariamente a segurança de Abatacepte (substância ativa deste medicamento) em pacientes com AR ativa que exigiam intervenção adicional apesar da terapia atual com DMARDs; todas as DMARDs usadas no recrutamento foram mantidas. No Estudo VI, a eficácia e segurança de Abatacepte (substância ativa deste medicamento) foram avaliadas em pacientes com AR com menos de 2 anos de duração, sem tratamento prévio com MTX. Neste estudo, pacientes sem tratamento prévio com MTX foram randomizados para receber Abatacepte (substância ativa deste medicamento) mais MTX ou MTX mais placebo. No estudo SC-I, o objetivo foi demonstrar a não-inferioridade da eficácia e segurança da administração subcutânea do Abatacepte (substância ativa deste medicamento) comparado à administração intravenosa do Abatacepte (substância ativa deste medicamento) em pacientes com AR moderada a gravemente ativa e com resposta inadequada ao MTX. O objetivo do estudo SC-II foi demonstrar a não-inferioridade da eficácia e a comparabilidade da segurança do Abatacepte (substância ativa deste medicamento) subcutâneo em relação ao adalimumabe subcutâneo em pacientes com AR moderada a gravemente ativa e com resposta inadequada ao MTX.

No Estudo VI, a eficácia e a segurança do Abatacepte (substância ativa deste medicamento) foram avaliadas em pacientes sem tratamento prévio com metotrexato, Fator Reumatoide (RF) e/ou positivos para anticorpo anti- peptídeo citrulinado cíclico 2 (Anti-CCP2) com artrite reumatoide erosiva inicial (≤ 2 anos de duração da doença) que foram randomizados para receber Abatacepte (substância ativa deste medicamento) mais metotrexato ou metotrexato mais placebo.

Os pacientes do Estudo I foram randomizados para receber uma das três doses de Abatacepte (substância ativa deste medicamento) (0,5; 2 ou 10 mg/kg) ou placebo terminando na semana 8. Os pacientes do Estudo II foram randomizados para receber Abatacepte (substância ativa deste medicamento) 2 ou 10 mg/kg ou placebo por 12 meses. Para os Estudos I e II, apenas os resultados do grupo de 10 mg/kg estão discutidos abaixo. Os pacientes do Estudo III, IV, V e VI foram randomizados para receber uma dose fixa de aproximadamente 10 mg/kg de Abatacepte (substância ativa deste medicamento) ou placebo por 12 meses (Estudos III, V e VI) ou 6 meses (Estudo IV). A dose de Abatacepte (substância ativa deste medicamento) foi de 500 mg para pacientes com peso inferior a 60 kg, 750 mg para paciente com peso entre 60 a 100 kg e 1 grama para pacientes com peso superior a 100 kg. No estudo SC-I, o Abatacepte (substância ativa deste medicamento) foi administrado por via subcutânea em pacientes estratificados pelo peso corporal (< 60 kg, 60 a 100 kg, > 100 kg) após uma dose de ataque única de Abatacepte (substância ativa deste medicamento) administrado por via intravenosa e a cada semana a partir de então. Os pacientes continuaram a receber sua dose normal de MTX a partir do dia de randomização. No Estudo SC-II, os pacientes foram randomizados e estratificados pela gravidade da doença (DAS28-PCR ≥ 3,2 e 5,1 ≤ e DAS28- PCR > 5,1) para receber injeções subcutâneas de Abatacepte (substância ativa deste medicamento) ou adalimumabe 40 mg a cada duas semanas, ambas administradas em combinação com MTX. Os pacientes continuaram tomando a sua dose atual de MTX a partir do dia da randomização.

Resposta clínica

A porcentagem de pacientes tratados com Abatacepte (substância ativa deste medicamento) que atingiram respostas ACR 20, 50 e 70 e resposta clínica principal (definida como obtenção de uma resposta ACR 70 por um período contínuo de 6 meses) nos Estudos I, III, IV e VI é mostrada na Tabela 1. As taxas de resposta ACR no mês 6 e no mês 12 no Estudo II para o grupo de 10 mg/kg foram semelhantes ao grupo de Abatacepte (substância ativa deste medicamento) no Estudo III.

Nos Estudos III e IV, uma melhora na taxa de resposta ACR 20 versus placebo foi observada após a administração da primeira dose, conforme medida no dia 15, e foi mantida durante todo o período duplo-cego do estudo. No Estudo VI, a melhora na taxa de resposta ACR 20 em pacientes tratados com Abatacepte (substância ativa deste medicamento) + MTX em comparação a pacientes tratados com MTX + placebo foi observada em 29 dias, e foi mantida durante todo o período duplo-cego do estudo. A resposta ACR 50 com Abatacepte (substância ativa deste medicamento) foi significativamente maior do que com placebo nos meses 2 e 3, respectivamente, para os Estudos III e IV, com contínua melhora na taxa de resposta ACR 50 durante todo o período duplo-cego (mês 12 no Estudo III e mês 6 no Estudo IV). Nos Estudos II, III e VI, as taxas de resposta do ACR foram mantidas por 12 meses em pacientes tratados com Abatacepte (substância ativa deste medicamento). Nas extensões abertas de longo prazo, não controladas dos Estudos II, III, IV e VI, as taxas de resposta ACR 20, 50 e 70 duráveis e sustentáveis foram observadas durante 7 anos, 5 anos, 5 anos e 2 anos, respectivamente, do tratamento com Abatacepte (substância ativa deste medicamento) com base em análises conforme a observação.

No Estudo II, respostas do ACR foram avaliadas em 7 anos, com 31/43 (72%) respostas ACR 20, 25/43 (58%) respostas ACR 50 e 19/43 (44%) respostas ACR 70. No Estudo III, respostas do ACR foram avaliadas em 5 anos, com 224/268 (84%) respostas ACR 20, 165/270 (61%) respostas ACR 50 e 107/270 (40%) respostas ACR 70. No Estudo IV, respostas do ACR foram avaliadas em 5 anos, com 66/89 (74%) respostas ACR 20, 45/88 (51%) respostas ACR 50 e 21/91 (23%) respostas ACR 70. No Estudo VI, respostas do ACR foram avaliadas em 2 anos, com 196/219 (90%) respostas ACR 20, 169/217 (78%) respostas ACR 50 e 124/216 (57%) respostas ACR 70.

Um índice de melhora maior foi observado em todos os componentes dos critérios de resposta do ACR em pacientes tratados com Abatacepte (substância ativa deste medicamento) em comparação aos pacientes tratados com placebo durante 6 (Estudo IV) e 12 (Estudos II e III) meses. No Estudo VI, um índice de melhora maior foi observado em todos os componentes do ACR em 12 meses nos pacientes tratados com Abatacepte (substância ativa deste medicamento) + MTX em comparação aos pacientes tratados com MTX + placebo.

No estudo SC-I, em até 6 meses de tratamento, o Abatacepte (substância ativa deste medicamento) administrado por via subcutânea (SC) foi não-inferior em relação às respostas de ACR 20 quando comparado às infusões intravenosas (IV) do Abatacepte (substância ativa deste medicamento), como mostrado na Tabela 1. Os pacientes tratados com o Abatacepte (substância ativa deste medicamento) por via subcutânea também atingiram respostas ACR 50 e 70 similares àqueles pacientes tratados com Abatacepte (substância ativa deste medicamento) por via intravenosa aos 6 meses, como mostrado na Tabela 1. Não foi observada nenhuma diferença na resposta clínica dos 3 grupos de peso corporal.

No SC-II, o endpoint primário mostrou não-inferioridade da resposta ACR 20, após 12 meses de tratamento, 64,8% (206/318) para o grupo Abatacepte (substância ativa deste medicamento) SC e 63,4% (208/328) para o grupo adalimumabe SC; a diferença de tratamento foi de 1,8% [IC 95%: -5,6, 9,2], com respostas comparáveis ao longo do período de 24 meses. Os respectivos valores para a ACR 20 em 24 meses foi de 59,7% (190/318) para o grupo Abatacepte (substância ativa deste medicamento) SC e 60,1% (197/328) para o grupo adalimumabe SC. Os respectivos valores para ACR 50 e ACR 70 aos 12 meses e 24 meses, foram consistente e similares para Abatacepte (substância ativa deste medicamento) e adalimumabe, como mostrado na Figura 1.

Figura 1: Respostas ACR 20, ACR 50 e ACR 70 ao longo do tempo, durante o período de 24 meses do estudo SC-II: Todos os pacientes randomizados e tratados no período de 24 meses

Nas extensões de longo prazo dos Estudos I, III, IV e VI, respostas ACR 20, 50 e 70 observadas no período duplo-cego foram mantidas por 8 anos, 5 anos, 5 anos e 2 anos, respectivamente, com o tratamento a longo prazo com Abatacepte (substância ativa deste medicamento) com base em análises conforme observação, como mostra a Tabela 2.

Tabela 2: Respostas Clínicas Observadas Durante Estudos de Extensão Abertos de Longo Prazo

Entre os pacientes tratados com Abatacepte (substância ativa deste medicamento) no Estudo III, 14% atingiram resposta clínica principal, quando comparados com 2% dos pacientes com placebo. Além disso, 6% dos pacientes tratados com Abatacepte (substância ativa deste medicamento) nos 12 meses do estudo atingiram a resposta clínica principal estendida (resposta ACR 70 contínua durante 9 meses), quando comparados com 0,5% nos pacientes com placebo. No Estudo III, para os pacientes tratados com Abatacepte (substância ativa deste medicamento) durante 2 anos incluindo períodos duplo- cego e aberto, a porcentagem dos pacientes que atingiram resposta clínica principal e resposta clínica principal estendida aumentou para 34,3% e 24,5%, respectivamente.

Pacientes tratados com Abatacepte (substância ativa deste medicamento) apresentaram maior melhora do que pacientes tratados com placebo com relação à rigidez matinal.

Resposta DAS28

A atividade da doença foi também avaliada utilizando a Disease Activity Score 28 (DAS28). Nos Estudos III e IV, a média basal de DAS28 foi 6,8 e 6,9 unidades, respectivamente, representando um alto grau de atividade da doença. No Estudo III, a melhora média na DAS28 em 12 meses nos pacientes tratados com Abatacepte (substância ativa deste medicamento) de 2,9 foi significantemente maior do que melhora média de 1,5 observada em pacientes tratados com placebo. A remissão na DAS28 foi atingida em 17% dos pacientes tratados com Abatacepte (substância ativa deste medicamento) comparados a 2% dos pacientes tratados com placebo em 12 meses.

No Estudo IV, no mês 6, foi observada uma maior melhora no escore DAS28 nos pacientes tratados com Abatacepte (substância ativa deste medicamento) do que nos pacientes tratados com placebo (redução de 2,0 vs 0,7 unidades, respectivamente). A remissão, usando o escore DAS28, foi atingida em 10% dos pacientes tratados com Abatacepte (substância ativa deste medicamento) comparados a 1% dos pacientes tratados com placebo em 6 meses de estudo.

No Estudo VI, os pacientes tratados com Abatacepte (substância ativa deste medicamento) mais MTX apresentaram uma taxa de remissão por DAS28-PCR em 12 meses mais alta do que os pacientes tratados com MTX mais placebo (Tabela 1). Dos pacientes tratados com Abatacepte (substância ativa deste medicamento) mais MTX que alcançaram remissão por DAS28-PCR, 54% não apresentaram nenhuma articulação ativa, 17% apresentaram uma articulação ativa, 7% apresentaram duas articulações ativas, e 22% apresentaram três ou mais articulações ativas, em que uma articulação ativa era uma articulação classificada como sensível ou inchada, ou ambas. Na extensão aberta do Estudo VI, 58% dos pacientes apresentaram um baixo nível de atividade da doença, conforme medido por uma DAS28-PCR menor que 2,6 em dois anos (vide Tabela 2).

No Estudo SC-II, as alterações médias ajustadas (erro padrão: SE) da linha de base em DAS28- PCR foram -2,35 (SE 0,08) [IC 95%: -2,51, -2,19] e -2,33 (SE 0,08) [IC 95%: -2,0, -2,7] no grupo Abatacepte (substância ativa deste medicamento) SC e no grupo adalimumabe, respectivamente, em 24 meses, com mudanças semelhantes ao longo do tempo. A proporção de indivíduos alcançando a remissão definida como uma pontuação DAS28-PCR de <2,6 foi 50,6% (127/251) [IC 95%: 44,4, 56,8] no grupo Abatacepte (substância ativa deste medicamento) SC e 53,3% (130/244) [IC 95%: 47,0, 59,5] no grupo de adalimumabe aos 24 meses.

Resposta radiográfica

O dano estrutural articular foi avaliado radiograficamente durante um período de 2 anos no Estudo III. Os resultados foram medidos utilizando o escore total de Sharp modificado por Genant (TSS) e seus componentes, escore de erosão e de estreitamento do espaço articular (JSN). O TSS mediano na linha basal foi 31,7 nos pacientes tratados com Abatacepte (substância ativa deste medicamento) e 33,4 nos pacientes tratados com placebo. No primeiro ano, os pacientes receberam Abatacepte (substância ativa deste medicamento) ou placebo em modelo duplo-cego. Abatacepte (substância ativa deste medicamento) /MTX inibiu a progressão do dano estrutural em comparação com o placebo/MTX após 12 meses de tratamento, como mostrado na Tabela 3.

A inibição da progressão do dano estrutural articular com Abatacepte (substância ativa deste medicamento) foi observada apesar da duração da doença (menor que 2 anos, 2 a 5 anos, 5 a 10 anos e maior que 10 anos).

Na fase de extensão aberta do Estudo III, 75% (n=324) dos pacientes inicialmente randomizados para Abatacepte (substância ativa deste medicamento)/MTX foram avaliados radiograficamente pelo Escore Total de Sharp (TSS). Após 2 anos de tratamento com Abatacepte (substância ativa deste medicamento)/MTX, foi observada a inibição da progressão do dano estrutural. Cinquenta porcento (50%) dos pacientes não tiveram progressão do dano estrutural conforme definido por uma alteração no TSS de zero ou menos em 2 anos. Oitenta e seis porcento (86%) dos pacientes com nenhuma progressão radiográfica após 1 ano de tratamento com Abatacepte (substância ativa deste medicamento)/MTX, não tiveram progressão em 2 anos. Para os pacientes tratados com Abatacepte (substância ativa deste medicamento)/MTX, a alteração no TSS do ano 1 para o ano 2 foi 57% menor que a alteração média no TSS do basal ao ano 1. Com base na avaliação ano a ano, uma redução na progressão radiográfica foi observada para todas as 3 pontuações, sendo que a maior redução foi observada no primeiro ano do tratamento com Abatacepte (substância ativa deste medicamento) no período de longo prazo (LP), aberto e não controlado. Após 5 anos de tratamento com Abatacepte (substância ativa deste medicamento)/metotrexato, 45% dos pacientes não apresentaram nenhuma progressão radiográfica com base em uma alteração na TSS de zero ou menos em comparação com a linha basal.

No Estudo VI, a alteração media na TSS em 12 meses foi significativamente mais baixa em pacientes tratados com Abatacepte (substância ativa deste medicamento) mais MTX em comparação aos pacientes tratados com MTX mais placebo.

Na extensão aberta do Estudo VI, a progressão do dano estrutural em pacientes tratados com Abatacepte (substância ativa deste medicamento)/metotrexato foi mais reduzida no segundo ano de tratamento. No primeiro ano de tratamento 61% dos pacientes tratados com Abatacepte (substância ativa deste medicamento)/metotrexato apresentaram inibição continuada do dano estrutural, em comparação a 53% dos pacientes tratados com placebo/metotrexato. No segundo ano de tratamento com Abatacepte (substância ativa deste medicamento)/metotrexato, 57% dos pacientes tratados com Abatacepte (substância ativa deste medicamento)/metotrexato apresentaram inibição continuada do dano estrutural em 24 meses, em comparação a 44% dos pacientes tratados com placebo/metotrexato que trocaram a terapia para Abatacepte (substância ativa deste medicamento)/metotrexato no Mês 12.

No estudo SC-II, o dano estrutural articular foi avaliado radiograficamente e expresso como uma mudança da linha basal usando o van der Heijde modificado TSS e seus componentes, escore de erosão e de estreitamento do espaço articular (JSN) conforme demonstrado na Tabela 4. A proporção de indivíduos sem progressão radiográfica na pontuação total definida como uma mudança da linha basal ≤ menor alteração detectável (SDC) (2,2) nos grupos Abatacepte (substância ativa deste medicamento) SC e adalimumabe, respectivamente, em 12 meses foi de 87,8% (259/295) [IC 95%: 84,1, 91,5] e 88,6% (263/297) [IC 95%: 84,9, 92,2] e em 24 meses foi de 84,8% (218/257) [IC 95%: 80,4, 89,2] e 83,8% (218/260) [95% IC: 79,4, 88,3]. Uma inibição similar do dano radiográfico foi observada em ambos os grupos de tratamento até 24 meses.

Resposta da função física

A melhora na função física foi medida pelo Índice de Incapacidade do Questionário de Avaliação de Saúde (HAQ-DI) nos Estudos III, IV, V e VI, e por um HAQ-DI213 modificado no Estudo II. Nos Estudos II - V, Abatacepte (substância ativa deste medicamento) demonstrou uma melhora significativamente maior desde a linha basal em comparação ao placebo no HAQ-DI, e uma proporção significativamente maior de pacientes tratados com Abatacepte (substância ativa deste medicamento) em comparação ao placebo apresentou melhora clinicamente significativa (redução no HAQ-DI de ≥ 0,3 unidades desde a linha basal). No Estudo VI, uma melhora significativamente maior desde a linha basal no HAQ-DI foi observada em pacientes tratados com Abatacepte (substância ativa deste medicamento) + MTX em comparação aos pacientes tratados com MTX + placebo, e um número significativamente maior de pacientes no grupo de Abatacepte (substância ativa deste medicamento) + MTX em comparação do grupo de MTX + placebo alcançou uma melhora clinicamente significativa em 12 meses. No estudo SC-I, uma melhora desde a linha basal no HAQ-DI em 6 meses e ao longo do tempo foram similares entre a administração subcutânea e intravenosa. No Estudo SC-II, a melhora desde a linha basal medida pelo HAQ-DI em 24 meses e ao longo do tempo foi semelhante entre Abatacepte (substância ativa deste medicamento) SC e adalimumabe. No Estudo III, entre os respondedores do HAQ no mês 12, 88% conservaram a resposta no mês 18 e 85% conservaram a resposta no mês 24.

Os resultados dos Estudos II-IV são mostrados na Tabela 5. Durante o período aberto dos Estudos II, III, IV e VI a melhora na função física foi mantida durante 8 anos, 5 anos, 5 anos e 2 anos, respectivamente.

Tabela 5: Melhora Média desde a Linha Basal no Índice de Incapacidade do Questionário de Avaliação de Saúde (HAQ-DI)

Resultados relacionados à saúde e Qualidade de Vida

A qualidade de vida relacionada à saúde foi avaliada pelo questionário SF-36 aos 6 meses nos Estudos II, III e IV e aos 12 meses nos Estudos II e III. Nestes estudos, foi observada uma melhora clinicamente e estatisticamente significante no grupo com Abatacepte (substância ativa deste medicamento) em comparação ao grupo com placebo em todos os 8 domínios do SF-36 (4 domínios físicos: função física, papel físico, dor corpórea, saúde geral e 4 domínios mentais: vitalidade, função social, papel emocional, saúde mental), bem como no Resumo do Componente Físico (PCS) e no Resumo do Componente Mental (MCS). No Estudo VI, uma melhora foi observada em 12 meses no grupo de Abatacepte (substância ativa deste medicamento) + MTX em comparação com o grupo de MTX + placebo no PCS e no MCS, que foi mantida durante 24 meses.

Nos Estudos III e IV a fadiga foi medida pela Escala Visual Analógica de Fadiga e os problemas de sono foram avaliados pelo Índice de Problemas de Sono (SPI) do Medical Outcomes Study Sleep Module. No mês 12 e mês 6, do Estudo III e do Estudo IV respectivamente, foram observadas reduções estatisticamente significantes nos problemas de fadiga e sono nos pacientes tratados com Abatacepte (substância ativa deste medicamento) quando comparados com os pacientes tratados com placebo. Na fase aberta da terapia com Abatacepte (substância ativa deste medicamento), melhoras nos resultados relacionados à saúde e qualidade de vida foram mantidas por até 8 anos.

Artrite Idiopática Juvenil / Artrite Reumatoide Juvenil

A segurança e a eficácia de Abatacepte (substância ativa deste medicamento) foram determinadas em um estudo de três partes incluindo uma extensão aberta em crianças com artrite idiopática juvenil / artrite reumatoide juvenil poliarticular (AIJ/ARJ). Foram tratados pacientes com 6 a 17 anos de idade (n=190) com AIJ/ARJ poliarticular ativa e de intensidade moderada a grave, apresentando resposta inadequada a um ou mais DMARDs, como o MTX ou antagonistas do TNF. Os pacientes tiveram uma duração de doença de aproximadamente 4 anos com doença ativa moderada a grave na entrada do estudo, conforme determinado por contagens basais de articulações ativas (média, 16) e articulações com perda de movimento (média, 16); os pacientes apresentaram níveis elevados de proteína C reativa (PCR) (média, 3,2 mg/dL) e velocidade de hemossedimentação (VHS) (média, 32 mm/h). Os pacientes admitidos no estudo tinham subtipos de AIJ/ARJ que no início da doença incluíam as formas: Oligoarticular (16%), Poliarticular (64%; 20% eram positivos para fator reumatoide), e Sistêmica (20%). Na inclusão do estudo, 74% dos pacientes estavam recebendo MTX (dose média, 13,2 mg/m2 por semana) e permaneciam em dose estável de MTX (os que não estavam recebendo MTX não iniciaram o tratamento com MTX durante o estudo).

No Período A (aberto de 4 meses, introdução), os pacientes receberam 10 mg/kg (máximo de 1000 mg por dose) por via intravenosa nos dias 1, 15, 29, e mensalmente daí por diante. A resposta foi determinada utilizando a definição de ACR 30 Pediátrica de Melhora, definida como melhora ≥30% em pelo menos 3 de 6 variáveis do grupo central de AIJ/ARJ e piora ≥30% em não mais de 1 de 6 variáveis do conjunto central de AIJ/ARJ. Os pacientes demonstrando uma resposta ACR Pedi 30 ao final do Período A foram randomizados na fase duplo-cega (Período B) e receberam Abatacepte (substância ativa deste medicamento) ou placebo por 6 meses ou até a recidiva. Definiu-se crise da doença ou recidiva como piora ≥30% em pelo menos 3 de 6 variáveis do conjunto central de AIJ/ARJ com melhora ≥30% em não mais de 1 de 6 variáveis do grupo central de AIJ/ARJ; a piora de ≥2 cm da Avaliação Global realizada pelo Médico ou Paciente foi necessária se utilizada como 1 de 3 variáveis do conjunto central de AIJ/ARJ utilizadas para definir crise, e piora em ≥2 articulações foi necessária se o número de articulações ativas ou articulações com restrição de movimentos foi utilizado como 1 de 3 variáveis de AIJ/ARJ utilizadas para definir crise.

Na conclusão do Período A, as respostas pediátricas ACR 30/50/70 foram de 65%, 50%, e 28%, respectivamente. As respostas pediátricas ACR 30 foram similares em todos os subtipos de AIJ/ARJ estudados.

Durante a fase duplo-cega randomizada de descontinuação (Período B), os pacientes tratados com Abatacepte (substância ativa deste medicamento) apresentaram recidivas significativamente menores em comparação com os pacientes tratados com placebo (20% vs 53%); IC 95% da diferença (15%, 52%). O risco de recidiva entre os pacientes que continuaram com Abatacepte (substância ativa deste medicamento) foi um terço menor do que em pacientes que descontinuaram o tratamento com Abatacepte (substância ativa deste medicamento) (razão de risco = 0,31, IC 95% [0,16, 0,59]). Entre os pacientes que receberam Abatacepte (substância ativa deste medicamento) ao longo de todo o estudo (Período A, Período B, e o Período C de extensão aberta), a proporção de pacientes pediátricos com resposta ACR 30/50/70 permaneceu consistente por 31 meses.

Características farmacológicas

Abatacepte (substância ativa deste medicamento) (abatacepte), um modulador de coestimulação seletivo, é uma proteína de fusão solúvel que consiste do domínio extracelular do antígeno 4 associado ao linfócito T citotóxico humano (CTLA-4) ligado à porção Fc modificada (região da dobradiça, CH2 e CH3) da imunoglobulina humana G1 (IgG1). O Abatacepte (substância ativa deste medicamento) é produzido por tecnologia recombinante de DNA em um sistema de expressão de célula de mamífero. O peso molecular aparente do Abatacepte (substância ativa deste medicamento) é de 92 quilodáltons.

Mecanismo de ação

Abatacepte modula de maneira seletiva um sinal coestimulador exigido para a ativação completa de linfócitos T que expressam CD28. Os linfócitos T são encontrados na sinóvia de pacientes com AR. Os linfócitos T ativados contribuem para a patogênese da AR e de outras doenças autoimunes.

A ativação completa dos linfócitos T exige dois sinais fornecidos por células apresentadoras de antígenos: reconhecimento de um antígeno específico por um receptor de célula T (sinal 1) e um segundo sinal coestimulador. Uma via principal de coestimulação envolve a ligação das moléculas de CD80 e CD86 sobre a superfície das células apresentadoras de antígenos ao receptor CD28 sobre os linfócitos T (sinal 2). Abatacepte liga-se especificamente a CD80 e CD86, inibindo de maneira seletiva esta via de coestimulação. Estudos indicam que respostas do linfócito T virgem são mais afetadas pelo Abatacepte (substância ativa deste medicamento) do que as respostas do linfócito T de memória.

Estudos in vitro e em modelos de animais demonstram que Abatacepte (substância ativa deste medicamento) atenua as respostas de anticorpo dependente de linfócito T e a inflamação. In vitro, Abatacepte (substância ativa deste medicamento) atenua a ativação do linfócito T, conforme medido pela redução da proliferação e produção de citocina em linfócitos humanos. Abatacepte (substância ativa deste medicamento) reduz a produção de TNFα, interferon-γ e interleucina-2 antígeno-específico por linfócitos T. Em um modelo de rato com artrite induzida por colágeno, Abatacepte (substância ativa deste medicamento) suprime a inflamação, reduz a produção de anticorpos anti-colágeno e reduz a produção de interferon-γ antígeno-específico.

Farmacodinâmica

Estudos de faixa de dosagem foram conduzidos com Abatacepte (substância ativa deste medicamento) em monoterapia (placebo, 0,5 mg/kg, 2 mg/kg e 10 mg/kg) e em combinação com MTX (placebo, 2 mg/kg e 10 mg/kg). Em ambos os estudos, a taxa de resposta ACR 20 do Colégio Americano de Reumatologia (ACR) aumentou com doses elevadas a 2 mg/kg e 10 mg/kg. Em estudos clínicos com Abatacepte (substância ativa deste medicamento) que utilizaram doses aproximadas de 10 mg/kg, observou-se inibição da ativação do linfócito T, reduções nos produtos de macrófagos, sinoviócitos semelhantes a fibroblastos e células B, e reagentes de inflamação de fase aguda. Reduções foram observadas em: níveis séricos do receptor solúvel de interleucina-2, um marcador da ativação do linfócito T; interleucina-6 sérica, um produto dos macrófagos ativados e dos sinoviócitos semelhantes a fibroblastos; fator reumatoide, um autoanticorpo produzido por células plasmáticas; e proteína C reativa, um reagente de inflamação da fase aguda. Além disso, níveis séricos de metaloproteínase-3 de matriz, que causa destruição da cartilagem e remodelagem do tecido, foram reduzidos. Reduções no TNFα sérico também foram observadas. Essas alterações são compatíveis com o mecanismo de ação desse modulador seletivo de coestimulação.

Farmacocinética

Adultos sadios e Adultos com AR – Administração Intravenosa

A farmacocinética do Abatacepte (substância ativa deste medicamento) foi estudada em indivíduos adultos sadios após uma única infusão intravenosa de 10 mg/kg e em pacientes com AR após múltiplas infusões intravenosas de 10 mg/kg (vide a Tabela 6).

Estudos in vitro e em modelos de animais demonstram que Abatacepte (substância ativa deste medicamento) atenua as respostas de anticorpo dependente de linfócito T e a inflamação. In vitro, Abatacepte (substância ativa deste medicamento) atenua a ativação do linfócito T, conforme medido pela redução da proliferação e produção de citocina em linfócitos humanos. Abatacepte (substância ativa deste medicamento) reduz a produção de TNFα, interferon-γ e interleucina-2 antígeno-específico por linfócitos T. Em um modelo de rato com artrite induzida por colágeno, Abatacepte (substância ativa deste medicamento) suprime a inflamação, reduz a produção de anticorpos anti-colágeno e reduz a produção de interferon-γ antígeno-específico.

Tabela 6: Parâmetros Farmacocinéticos (Média, Variação) em Indivíduos Saudáveis e em Pacientes com AR Após Infusão(ões) Intravenosa(s) de 10 mg/kg

A farmacocinética do Abatacepte (substância ativa deste medicamento) em pacientes com AR e em pacientes sadios pareceu ser comparável. Em pacientes com AR, após infusões intravenosas múltiplas, a farmacocinética do Abatacepte (substância ativa deste medicamento) mostrou aumentos proporcionais de Cmax e AUC com a variação da dose de 2 mg/kg a 10 mg/kg. A 10 mg/kg, a concentração sérica pareceu atingir um estado de equilíbrio no dia 60 com uma concentração de vale (variação) média de 24 (1-66) mcg/mL. Nenhum acúmulo sistêmico de Abatacepte (substância ativa deste medicamento) ocorreu por ocasião da continuação do tratamento repetido com 10 mg/kg em intervalos mensais em pacientes com AR.

As análises farmacocinéticas da população em pacientes com AR revelou que havia uma tendência em relação a um clearance mais elevado de Abatacepte (substância ativa deste medicamento) com o aumento do peso corporal. Idade e sexo (quando corrigidos em relação ao peso corporal) não afetaram o clearance. Metotrexato (MTX) concomitante, antiinflamatórios não-esteroidais (AINEs), corticosteroides e agentes bloqueadores de TNF não influenciaram o clearance do Abatacepte (substância ativa deste medicamento).

Artrite Idiopática Juvenil / Artrite Reumatoide Juvenil – Administração Intravenosa

Uma análise farmacocinética da população dos dados da concentração sérica do Abatacepte (substância ativa deste medicamento) de pacientes com AIJ/ARJ de 6 a 17 anos de idade após a administração de 10 mg/kg do Abatacepte (substância ativa deste medicamento) revelou que o clearance estimado do abatacepte, quando normalizado em relação ao peso corporal basal, foi mais elevado em pacientes com AIJ/ARJ (0,44 mL/h/kg) em comparação a pacientes adultos com AR (0,3 mL/h/kg). Após considerar o efeito do peso corporal, o clearance do Abatacepte (substância ativa deste medicamento) não esteve relacionado à idade ou ao sexo. As estimativas médias para volume de distribuição e meia-vida de eliminação foram 0,12 l/kg e 11,2 dias, respectivamente. Como consequência do clearance mais elevado normalizado pelo peso corporal em pacientes com AIJ/ARJ, a exposição sistêmica estimada do Abatacepte (substância ativa deste medicamento) foi mais baixa do que a observada em adultos, de tal forma que as concentrações médias (variação) de pico e de vale observadas foram 217 (58 a 700) e 11,9 (0,15 a 44,6) mcg/mL, respectivamente, em pacientes com AIJ/ARJ que receberam 10 mg/kg de Abatacepte (substância ativa deste medicamento) comparado com 235 (80 a 599) e 12,8 (0,61 - 51,6) mcg / mL, respectivamente, em pacientes adultos com AR que receberam doses de Abatacepte (substância ativa deste medicamento) diferenciadas pelo peso coporal aproximadando-se de 10 mg / kg. A administração de outras medicações concomitantes, como metotrexato, corticosteroides e NSAIDs não influenciou o clearance do Abatacepte (substância ativa deste medicamento) em pacientes com AIJ/ARJ.

AR em Adultos – Administração Subcutânea

O Abatacepte (substância ativa deste medicamento) apresentou farmacocinética linear após administração subcutânea (SC) em adultos com AR. A média (faixa) da Cmin e Cmax no estado de equilíbrio observada após 85 dias de tratamento foi de 32,5 mcg/mL (6,6 a 113,8 mcg/mL) e 48,1 mcg/mL (9,8 a 132,4 mcg/mL), respectivamente. A biodisponibilidade do Abatacepte (substância ativa deste medicamento) após administração subcutânea comparada com a administração intravenosa é de 78,6%. As estimativas médias para o clearance sistêmico (0,28 mL/h/kg), volume de distribuição (0,11 L/kg) e meia-vida terminal (14,3 dias) foram comparáveis entre a administração subcutânea e intravenosa.

Um único estudo foi conduzido para determinar o efeito do uso da monoterapia de Abatacepte (substância ativa deste medicamento) na imunogenicidade após a administração subcutânea sem uma dose de ataque IV. Quando a dose de ataque IV não foi administrada, uma concentração de vale média de 12,6 mcg/mL foi atingida após 2 semanas de administração. Neste estudo, a resposta de eficácia ao longo do tempo se mostrou consistente com estudos que incluíram uma dose de ataque IV. No entanto, o efeito da ausência de dose de ataque IV no início de ação não foi formalmente estudado.

As análises farmacocinéticas da população para o Abatacepte (substância ativa deste medicamento) SC em pacientes adultos com AR revelaram que havia uma tendência em direção ao aumento do clearance de Abatacepte (substância ativa deste medicamento) com o aumento do peso corporal, o que foi consistente com os dados IV. A idade e o sexo (quando corrigidos para o peso corporal) não afetaram o clearance aparente. As medicações concomitantes, como o MTX, os corticosteroides e os AINEs, não influenciaram o clearance aparente do Abatacepte (substância ativa deste medicamento).

Metabolismo e eliminação

Não foram realizados estudos para avaliar o metabolismo ou a eliminação do Abatacepte (substância ativa deste medicamento) em humanos. Devido a considerações estéricas e hidrofílicas, o Abatacepte (substância ativa deste medicamento) não seria metabolizado por enzimas hepáticas do citocromo P450. Devido ao seu alto peso molecular, não se espera a eliminação renal de Abatacepte (substância ativa deste medicamento).

População especial

Nenhum estudo formal foi conduzido para examinar os efeitos da insuficiência renal ou hepática na farmacocinética do Abatacepte (substância ativa deste medicamento).

As seringas preenchidas de Orencia^® SC com solução injetável para administração subcutânea devem ser armazenadas na embalagem original para proteger da luz e refrigeradas de 2°C a 8°C. Não congelar.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

O conteúdo (1 mL) da seringa preenchida de Orencia^® SC deve ser completamente injetado, de uma só vez, a cada administração. Nenhum residual deve ser deixado na seringa e nem reutilizado.

Aspecto físico e características organolépticas

A solução injetável de Orencia^® SC para administração subcutânea é fornecida como uma solução estéril, livre de conservantes e pronta para uso como injeção subcutânea. A seringa preenchida é de dose única, descartável, com um protetor automático de segurança para a agulha (BD UltraSafe Passive) e extensores de apoio. A solução subcutânea é límpida, incolor a amarelo pálido, com pH de 6,8 a 7,4.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizálo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Reg. MS – 1.0180.0390

Responsável Técnico:
Tais Helena Daronco Conti
CRF-SP nº 35.315

Fabricado por:
Bristol-Myers Squibb Holdings Pharma, Ltd. Liability Company
Manati - Porto Rico - EUA

Importado por:
Bristol-Myers Squibb Farmacêutica Ltda.
Rua Verbo Divino, 1711 - Chácara Santo Antônio - São Paulo – SP
CNPJ 56.998.982/0001-07

Venda sob prescrição médica.