Oxaliplatina Bergamo/Amgen 50mg, 10 frascos com pó liofilizado para solução de uso intravenoso (frasco com capacidade de 30mL)

A oxaliplatina não deve ser utilizada nos seguintes casos:

• Período de gravidez e amamentação;
• História de alergia à oxaliplatina e a outros derivados de platina;
• Pacientes com supressão da função da medula óssea (neutrófilos < 2 x 10⁹/L e/ou contagem de plaquetas < 100 x 10⁹/L) antes do primeiro ciclo de tratamento;
• Sangramento severo ou insuficiência renal grave (clearance de creatinina ClCr < 30 mL/min).

Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes pediátricos.

Somente deve ser administrado em adultos.

A oxaliplatina deve ser utilizada por via intravenosa (IV).

Por ser um medicamento de manipulação e administração exclusivas por profissionais especializados, as orientações para manipulação, reconstituição do pó liofilizado, preparo da infusão intravenosa, administração do medicamento e descarte, estão contidas no texto de bula destinado aos profissionais de saúde. Em caso de dúvidas, consulte o seu médico.

A dose recomendada é de 130 mg/m², seja em monoterapia ou em associação com bevacizumabe e capecitabina. Essa dose deve ser repetida em intervalos de três semanas, caso não ocorram sinais e sintomas de toxicidade importante. Quando em combinação com 5-FU/FA, oxaliplatina deve ser administrada a cada duas semanas.

Para a doença metastática, o tratamento é recomendado até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável. A dose recomendada de oxaliplatina para câncer de colorretal metastático/avançado é de 85 mg/m² intravenosamente repetido a cada 2 semanas em associação com fluoropirimidinas por 12 ciclos (6 meses).

A dose administrada deve ser ajustada de acordo com a tolerabilidade de cada paciente.

Não há estudos dos efeitos de oxaliplatina administrada por vias não recomendadas. Portanto, por segurança e para garantir a eficácia deste medicamento, a administração deve ser somente por via intravenosa, conforme recomendado pelo médico.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Seu médico terá as instruções de quando administrar este medicamento para você.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

A oxaliplatina somente deve ser utilizada em unidades especializadas na administração de medicamentos utilizados no tratamento de câncer e deve ser administrado sob a supervisão de um médico capacitado, com experiência no uso de medicamentos antitumorais.

A oxaliplatina Não demonstrou ser nefrotóxica, entretanto, Não foi estudada em pacientes com insuficiência renal grave. É, portanto, contraindicada em pacientes com insuficiência renal grave. As informações quanto a segurança em pacientes com insuficiência renal moderada são limitadas, e o uso da oxaliplatina nestes pacientes deve ser considerada após uma avaliação de risco e benefício, porém, o tratamento pode ser iniciado na dose usualmente recomendada. Nesta situação, a função renal deve ser monitorizada e a dose ajustada em função da toxicidade.

A oxaliplatina é contraindicada a pacientes que apresentem antecedentes alérgicos à oxaliplatina ou a outros medicamentos contendo platina ou manitol.

Não deve ser empregada em pacientes com supressão medular (neutrófilos < 2 x 10⁹/L e/ou contagem de plaquetas < 100 x 10⁹/L) antes do primeiro ciclo de tratamento, sangramento severo ou insuficiência renal grave (clearance de creatinina ClCr < 30 mL/min).

Como qualquer citostático, a oxaliplatina pode ser tóxica para o feto e para o lactente, portanto, Não deve ser utilizada durante a gravidez e lactação.

Os pacientes com histórico de reações alérgicas a produtos contendo platina devem ser monitorados quanto aos sintomas alérgicos. Reações alérgicas podem ocorrer durante qualquer ciclo. No caso de ocorrer reações de natureza alérgica graves em decorrência da oxaliplatina, deve-se interromper a infusão imediatamente e implementar tratamento para alívio dos sintomas. A reintrodução de oxaliplatina nestes pacientes é contraindicada.

No caso de extravasamento da oxaliplatina, a infusão deve ser interrompida imediatamente e deve ser implementada tratamento local padrão para alívio dos sintomas. Evite o uso de compressas frias em caso de extravasamento da oxaliplatina.

O potencial tóxico da oxaliplatina à parte sensorial do sistema nervoso periférico deve ser cuidadosamente monitorado, especialmente se administrado concomitantemente com outros medicamentos com toxicidade específica ao sistema nervoso periférico. Uma avaliação do sistema nervoso deve ser realizada antes de cada administração e depois periodicamente.

No caso de ocorrer sintomas do sistema nervoso (sensação anormal de ardor; formigamento ou coceira, percebidos nas extremidades e sem motivo aparente), deve ser realizada a seguinte recomendação de ajuste na dose de oxaliplatina, baseado na duração e gravidade destes sintomas:

• Se os sintomas persistirem por mais de 7 dias e forem desagradáveis, ou se a sensação anormal de ardor, formigamento ou coceira, percebida nas extremidades e sem motivo aparente sem redução da função persistir até o próximo ciclo, a dose subsequente de oxaliplatina deve ser reduzida em 25%;
• Se a sensação anormal de ardor, formigamento ou coceira, percebida nas extremidades e sem motivo aparente com redução da função persistir até o próximo ciclo, o tratamento com a oxaliplatina deve ser interrompido;
• Se os sintomas melhorarem após a interrupção do tratamento com a oxaliplatina, a reintrodução do tratamento pode ser considerada.

Para pacientes que desenvolvem sensação aguda anormal de ardor ou formigamento na faringe e na laringe, durante ou algumas horas após uma infusão de duas horas, a próxima infusão com uma infusão de duas horas, a próxima infusão com a oxaliplatina deve ser administrada durante um período de seis horas. Para prevenir tais sensações, deve-se evitar exposição ao frio e a ingestão de alimentos e bebidas geladas ou frias durante ou algumas horas após a administração de oxaliplatina.

Sinais e sintomas de Síndrome de Leucoencefalopatia Posterior Reversível (RPLS, também conhecida como Síndrome de Encefalopatia Posterior Reversível - PRES) podem ser dor de cabeça, funcionamento mental alterado, convulsões, visão anormal desde borrada até cegueira, associados ou Não com pressão alta. O diagnóstico da Síndrome de Leucoenfalopatia Posterior Reversível é embasado mediante confirmação por imagem do cérebro.

A toxicidade ao aparelho digestivo, que se manifesta como enjoo, sensação desagradável no estômago evômitos, permite uma terapia de prevenção e/ou terapia para evitar vômitos. A desidratação, obstrução funcional dos intestinos, concentração anormalmente baixa de potássio no sangue, acúmulo de ácido no organismo e até distúrbios nos rins podem estar associadas com diarreia/vômito severos, particularmente quando a oxaliplatina é utilizada em associação com 5-fluorouracil (5-FU). Casos de isquemia (falta de suprimento sanguíneo) intestinal, incluindo desfechos fatais, foram relatados no tratamento com oxaliplatina. Em caso de isquemia intestinal, o tratamento com Bioezulen deve ser interrompido e medidas apropriadas adotadas.

Se ocorrer toxicidade no sangue (evidenciados por valores de contagem das células do sangue no estado basal, por exemplo:

• Neutrófilos < 1,5 x 10⁹ /L ou plaquetas < 75 x 10⁹/L) após um ciclo de tratamento, ou se supressão da função da medula óssea estiver presente antes do início da terapia (1° ciclo), a administração do próximo ciclo ou do primeiro ciclo de tratamento deve ser adiado até que a contagem das células do sangue retorne a níveis aceitáveis. Um exame de sangue completo com contagem diferencial das células brancas do sangue deve ser realizado antes de iniciar o tratamento e antes de cada ciclo subsequente.

Existe risco de ocorrência de diarreia/vômito e diminuição do número de neutrófilos no sangue após administração concomitante de oxaliplatina e 5-fluorouracil (5-FU) Nesses casos, deve-se contatar imediatamente o médico para uma conduta apropriada.

Para administração concomitante de oxaliplatina e 5-fluorouracil (com ou sem ácido folínico), os ajustes de dose usuais para as toxicidades associadas ao 5-fluorouracil devem ser aplicados.

Se ocorrer diarreia severa/com risco de vida, diminuição severa do número de neutrófilos no sangue (neutrófilos < 1,0 x 10⁹/L) e diminuição severa no número de plaquetas sanguíneas (plaquetas < 50 x 10⁹/L), o tratamento com a oxaliplatina deve ser interrompido até a melhora ou a recuperação, e a dose de oxaliplatina deve ser reduzida em 25% nos ciclos subsequentes, além de quaisquer reduções necessárias na dose do 5-fluorouracil.

Caso ocorram sintomas respiratórios inexplicados, tais como:

• Tosse sem catarro, dificuldade respiratória, ruídos respiratórios ou líquidos pulmonares radiológicos, o tratamento com a oxaliplatina deve ser interrompido até que as investigações do pulmão tenham eliminado a possibilidade de doença intersticial dos pulmões.

No caso dos resultados de testes de função do fígado anormais ou pressão alta na veia porta que Não resulte evidentemente de metástases no fígado, casos muito raros de distúrbios das veias hepáticas induzidos pelo fármaco devem ser considerados.

Para os detalhes de ajuste de dose de bevacizumabe, consulte as informações contidas na bula deste produto.

Incompatibilidades

A oxaliplatina Não deve ser misturada com qualquer outro produto na mesma bolsa de infusão ou Não deve ser administrada simultaneamente pela mesma linha de infusão.

A oxaliplatina Não deve ser utilizada em associação com soluções ou produtos de pH básico, em particular 5-fluorouracil (5-FU), soluções básicas, preparações de ácido folínico (FA) contendo trometamol como excipiente e sais de trometamol de outras substâncias ativas. Soluções ou produtos de pH básico afetarão desfavoravelmente a estabilidade da oxaliplatina.

Não se deve utilizar agulhas ou equipamentos contendo partes de alumínio que podem entrar em contato com a solução. O alumínio pode degradar combinações de platina.

Não se deve utilizar solução de cloreto de sódio ou outra solução contendo cloreto para diluir oxaliplatina.

Pacientes pediátricos

Não foi estabelecida a efetividade da oxaliplatina como agente único nas populações pediátricas que foram avaliadas em estudos clínicos.

Gravidez e lactação

Até o momento não existem dados disponíveis com relação à segurança de oxaliplatina em mulheres grávidas.

Baseado em dados de estudos pré-clínicos, o uso de oxaliplatina é provavelmente letal e/ou causa malformação do feto humano na dose terapêutica recomendada e, portanto, Não é recomendado durante a gravidez e deve ser somente considerado depois que a paciente for informada apropriadamente sobre os riscos ao feto e com consentimento da paciente.

Assim como com outros agentes utilizados no tratamento quimioterápico contra o câncer, medidas efetivas para evitar gravidez devem ser tomadas em pacientes potencialmente férteis antes do início do tratamento do câncer com a oxaliplatina.

Não foi estudada a passagem da oxaliplatina para o leite materno. A amamentação é contraindicada durante o tratamento com a oxaliplatina.

Este medicamento Não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Pacientes idosos

Existem poucos estudos sobre a utilização do medicamento em idosos, entretanto, estes parecem ser mais susceptíveis ao medicamento.

Alterações na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Nenhum estudo sobre os efeitos na habilidade de dirigir veículos e operar máquinas foi realizado. Entretanto, o tratamento com a oxaliplatina resultando em um aumento no risco de tontura, enjoo, sensação desagradável no estômago e vômito e outros sintomas do sistema nervoso que afetam a locomoção e o equilíbrio podem levar a uma influência pequena ou moderada na habilidade de dirigir e operar máquinas.

As anormalidades na visão, em particular perda de visão transitória (reversível após a interrupção do tratamento), podem afetar a habilidade de dirigir ou operar máquinas. Portanto, deve-se ter cuidado com o potencial efeito destes eventos na habilidade de dirigir ou operar máquinas.

A incidência das reações adversas está classificada conforme segue:

• Reação muito comum (> 1/10);
• Reação comum (> 1/100 e ≤ 1/10);
• Reação incomum (> 1/1.000 e ≤ 1/100);
• Reação rara (> 1/10.000 e ≤ 1.000);
• Reação muito rara (≤ 1/10.000);
• Reações sem frequência conhecida, relatadas no período pós-comercialização.

Cardiovasculares

• Reação Muito Comum (>1/10): edema (5% monoterapia; 15% terapia combinada).
• Reação Comum (> 1/100 e < 1/10): taquicardia (2% a 5%).
• Reação sem frequência conhecida: vasoespasmo coronariano (síndrome de Kounis), intervalo QT prolongado, Torsades de Pointes, angioedema.

Dermatológicas

• Reação Muito Comum (>1/10): alopecia (3% monoterapia; 67% terapia combinada), síndrome mão-pé (1% monoterapia; 13% terapia combinada).

Gastrointestinais

• Reação Muito Comum (>1/10): dor abdominal (monoterapia, 31%; terapia combinada, até 39%), constipação (terapia combinada, até 32%), diarreia (monoterapia, 46%; terapia combinada, 76%), diarreia graus 3 e 4 (monoterapia, 4%; terapia combinada, 11% a 25%), perda de apetite (monoterapia, 20%; terapia combinada, até 35%), náusea (monoterapia, 64%; terapia combinada 83%), estomatite (monoterapia, 14%; terapia combinada, até 42%), vômito (monoterapia, 37%; terapia combinada, até 64%), leucopenia (monoterapia, 13%; terapia combinada, até 85%).
• Reações sem frequência conhecida - relatadas durante período de vigilância pós comercialização: obstrução íleo intestinal, colite (incluindo diarreia associada ao Clostridum difficile), pancretatite aguda.

Hematológicas

• Reação muito comum (>1/10): anemia (monoterapia, 64%; terapia combinada, até 81%), neutropenia, todos os graus (monoterapia, 7%; terapia combinada, até 81%), neutropenia, graus 3 e 4 (pacientes adultos, terapia combinada, até 53%), neutropenia febril (terapia combinada, até 12%), distúrbio granulocitopênico graus 3 e 4 (39-45%), esplenomegalia (67%), trombocitopenia (monoterapia, 30%; terapia combinada, até 85%), leucopenia, todos os graus (monoterapia, 13%; terapia combinada, até 77%), leucopenia, grau 3 ou 4 (terapia combinada, 13% a 24%).
• Reação Comum (> 1/100 e < 1/10): anemia, graus 3 ou 4 (monoterapia, 1%; terapia combinada, até 3%); trombocitopenia, graus 3 e 4 (monoterapia, 3%; terapia combinada, até 5%).
• Reações sem frequência conhecida: anemia hemolítica imuno-alérgica, trombocitopenia imuno-alérgica.

Hepáticas

• Reação muito comum (>1/10): fosfatase alcalina anormal (pacientes adultos, terapia combinada, 14 a 16%), bilirrubina anormal (monoterapia, 13%; terapia combinada, até 20%), ALT/TGP anormal (monoterapia, 36%; terapia combinada, 5 a 31%), AST/TGP anormal (monoterapia, 54%; terapia combinada, 11 a 47%), aumento da função hepática (pacientes adultos, terapia combinada, 42 a 57%).
• Reações sem frequência conhecida: hipertensão portal, doença veno-oclusiva hepática (síndrome da obstrução sinusoidal).

Imunológicas

• Reação muito comum (>1/10): reação de hipersensibilidade - erupções cutâneas, urticária, eritema, prurido, rubor da face, diarreia associada à perfusão, falta de ar, sudorese, dor no peito, desorientação, síncope, hipotensão e broncoespasmo (monoterapia, graus 3 e 4, 1 a 3%; terapia combinada, todos os graus, 6 a 12%).
• Reação sem frequência conhecida: reação à infusão.

Músculo-esqueléticas

• Reação muito comum (>1/10): dor nas costas (monoterapia, 11%; terapia combinada, 19%).
• Reações sem frequência conhecida: rabdomiólise.

Neurológicas

• Reação muito comum (>1/10): disestesia faringolaringeal (1 a 38%), neuropatia aguda ou persistente (neuropatia geral, 69 a 92%; neuropatia aguda, 56%; neuropatia persistente, 21 a 60%); neuropatias periféricas sensitivas agravadas pelo frio, parestesia (62 a 77%).
• Reação rara (> 1/10.000 e < 1/1.000): síndrome de leucoencefalopatia posterior reversível (< 0,1%).
• Reação sem frequência conhecida: ataque isquêmico transitório.

Respiratórias

• Reação muito comum (>1/10): tosse (monoterapia, 11%; terapia combinada, 35%), dispneia (monoterapia, 13%; terapia combinada, até 20%).
• Reação incomum (> 1/1.000 e < 1/100): fibrose pulmonar.
• Reação sem frequência conhecida: pneumonite grave.

Renais

• Reação comum (1/100 e < 1/10): nefrotoxicidade (5 a 10%).
• Reação sem frequência conhecida: Insuficiência renal aguda, síndrome hemolítico urêmica, nefrite intersticial aguda, acidose tubular renal.

Outras

• Reação muito comum (>1/10): fadiga (monoterapia, 61%; terapia combinada, até 70%), febre (monoterapia, 25%; terapia combinada, até 29%).
• Reação comum (>1/100 e < 1/10): visão anormal (5 a 6%).
• Reação sem frequência conhecida: perda de visão transitória, perda de audição, sepse.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Medicamento Genérico – Lei nº 9.787, de 1999.

Pó liofilizado para solução injetável 50 mg e 100 mg

Embalagem contendo 1 frasco-ampola.

Uso intravenoso.

Uso adulto.

Cada frasco-ampola de 50 mg contém:

50 mg de oxaliplatina.

Cada frasco-ampola de 100 mg contém:

100 mg de oxaliplatina.

Excipiente: lactose monoidratada.

Não se conhece antídoto específico para a oxaliplatina. Pode ser esperado um aumento da intensidade dos efeitos colaterais, em caso de superdose. Deve ser iniciado o monitoramento dos parâmetros sanguíneos e deve ser administrado tratamento para alívio dos sintomas.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Medicamento/Medicamento

Não foram observadas interações medicamentosas entra a oxaliplatina e outros medicamentos.

• Devido à incompatibilidade com cloreto de sódio e com soluções básicas (em particular a 5-fluoruracil, leucovorin e o trometamol), a oxaliplatina não deve ser misturada com essas substâncias ou administrada pela mesma via venosa.
• Vacinas de vírus vivos ou bactérias não devem ser administradas em pacientes que recebem tratamento com agente quimioterápico.

Medicamento/Substância química

Grave

A oxaliplatina não dever ser administrada com materiais que contenham alumínio.

Efeito da interação

Degradação dos componentes da platina.

Medicamento/Exame laboratorial

Não há dados disponíveis até o momento sobre a interferência da oxaliplatina em exames laboratoriais.

Medicamento/Alimento

Não há dados disponíveis até o momento sobre a interação entre alimentos e a oxaliplatina.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Não há dados disponíveis até o momento sobre a interação entre alimentos e a Oxaliplatina.

Resultados de Eficácia

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Em pacientes com câncer colorretal metastático, a eficácia de oxaliplatina (85 mg/m² repetida a cada duas semanas) em associação com 5-fluorouracil/ácido folínico foi reportada em três estudos clínicos:

• No tratamento de primeira linha, os 2 braços comparativos do estudo de fase III EFC2962 randomizou 420 pacientes para receber 5-FU/FA isolado (LV5FU2, N=210) ou para receber a associação de oxaliplatina com 5-FU/FA (FOLFOX4, N=210);
• Em pacientes pré-tratados, no estudo de fase III EFC4584, comparativo, de 3 braços, randomizou 821 pacientes refratários ao tratamento com irinotecano (CPT-11) + combinação de 5-FU/FA, para receber 5-FU/FA isolado (LV5FU2, N=275), oxaliplatina como agente único (N=275) ou associação de oxaliplatina com 5-FU/FA (FOLFOX4, N=271);
• Por último, no estudo EFC2964, não-controlado, de fase II, incluiu pacientes refratários a 5-FU/FA isolado, que foram tratados com a associação de oxaliplatina e 5-FU/FA (FOLFOX4, N=57).

Os dois estudos clínicos randomizados, EFC2962, no tratamento de primeira linha e EFC4584, em pacientes pré-tratados, demonstraram uma taxa de resposta e um aumento na sobrevida livre de progressão (PFS)/tempo para progressão (TTP) significativamente mais elevadas quando comparado com o tratamento com 5-FU/FA isolado.

Taxa de resposta com FOLFOX4 versus LV5U2

Taxa de resposta, % (IC 95%) Revisão radiológica independente Análise ITT	LV5FU2	FOLFOX4	Oxaliplatina isolada
Tratamento de primeira linha
EFC2962	22 (16-27)	49 (42-46)	NA*
Avaliação de reposta a cada 8 semanas	p=0,0001
Pacientes pré-tratados
EFC4584 (refratário a CPT-11 + 5-FU/FA)	0,7 (0,0-2,7)	11,1 (7,6-15,5)	1,1 (0,2-3,2)
Avaliação de resposta a cada 6 semanas	p<0,0001
Pacientes pré-tratados
EFC2964 (refratário a 5-FU/FA)	NA*	23 (13-36)	NA*
Avaliação de resposta a cada 12 semanas		-

*NA: não aplicável.

Mediana de sobrevida livre de progressão (PFS)/Mediana do tempo para progressão (TTP) com FOLFOX4 versus LV5U2

Mediana PFS/TTP, meses (IC 95%) Revisão radiológica independente Análise ITT	LV5FU2	FOLFOX4	Oxaliplatina isolada
Tratamento de primeira linha
EFC2962 (PFS)	6,0 (5,5-6,5)	8,2 (7,2-8,8)	NA*
	Log-rank valor de p=0,0003
Pacientes pré-tratados
EFC4584 (TTP) (refratário a CPT-11 + 5-FU/FA)	2,6 (1,8-2,9)	5,3 (4,7-6,1)	2,1 (1,6-2,7)
	Log-rank valor de p<0,0001
Pacientes pré-tratados
EFC2964 (refratário a 5-FU/FA)	NA*	5,1 (3,1-5,7)	NA*

*NA: não aplicável.

Mediana de sobrevida global (OS) com FOLFOX4 versus LV5U2

Mediana de sobrevida global, meses (IC 95%) Análise ITT	LV5FU2	FOLFOX4	Oxaliplatina em monoterapia
Tratamento de primeira linha
EFC2962	14,7 (13,0-18,2)	16,2 (14,7-18,2)	NA*
	Log-rank valor de p=0,12
Pacientes pré-tratados
EFC4584 (refratário a CPT-11 + 5-FU/FA)	8,8 (7,3-9,3)	9,9 (9,1-10,5)	8,1 (7,2-8,7)
	Log-rank valor de p=0,09
Pacientes pré-tratados
EFC2964 (refratário a 5-FU/FA)	NA*	10,8 (9,3-12,8)	NA*

* NA: não aplicável.

Em pacientes pré-tratados (EFC4584), que foram sintomáticos no estado basal, uma proporção mais elevada daqueles pacientes tratados com oxaliplatina e 5-FU/FA apresentaram uma melhora significativa destes sintomas relacionados à doença comparados com aqueles tratados com 5-FU/FA isolado (27,7% vs 14,6% p=0,0033).

Em pacientes não pré-tratados (EFC2962), não foi encontrada diferença estatisticamente significativa entre os grupos de tratamento para qualquer dimensão de qualidade de vida.

Entretanto, os números de qualidade de vida foram geralmente melhores no braço controle quanto à avaliação do status de saúde e dor global e piores no braço da oxaliplatina com relação à náusea/vômito.

No cenário adjuvante, o estudo MOSAIC comparativo, de fase III (EFC3313), randomizou 2246 pacientes (899 estágio II/Duke’s B2 e 1347 estágio III/ Duke’s C) após ressecção completa do tumor primário do câncer de cólon para receber tanto 5-FU/FA isolado (LV5FU2, N=1123) (B2/C = 448/675) quanto a associação de oxaliplatina com 5-FU/FA (FOLFOX4, N=1123 (B2/C) = 451/672).

EFC3313: Sobrevida livre de doença em até 3 anos (análise ITT)* na população global

Braço de Tratamento	LV5FU2	FOLFOX4
Porcentagem de sobrevida livre de doença de até 3 anos IC 95%	73,3 (70,6 – 75,9)	78,7 (76,2 – 81,1)
Hazard ratio (IC 95%)	0,76 (0,64 – 0,89)
Teste de log rank estratificado	p = 0,0008

* Mediana de acompanhamento de 44,2 meses (todos os pacientes foram acompanhados por pelo menos 3 anos).

O estudo demonstrou uma vantagem significativa global na sobrevida livre de doença em 3 anos para a associação de oxaliplatina com 5-FU/FA (FOLFOX4) sobre 5-FU/FA isolado (LV5FU2).

EFC3313: Sobrevida livre de doença de até 3 anos (análise ITT)* de acordo com o estágio da doença

Estágio do paciente	Estágio II (Duke’s B2)		Estágio III (Duke’s C)
Braço de tratamento	LV5FU2	FOLFOX4	LV5FU2	FOLFOX4
Porcentagem de sobrevida livre de doença de até 3 anos (IC 95%)	84,3 (80,9 – 87,7)	87,4 (84,3 – 90,5)	65,8 (62,2 – 69,5)	72,8 (69,4 – 76,2)
Hazard ratio (IC 95%)	0,79 (0,57 – 1,09)		0,75 (0,62 – 0,90)
Teste de log rank estratificado	p = 0,151		p = 0,002

* Mediana de acompanhamento de 44,2 meses (todos os pacientes foram acompanhados por pelo menos 3 anos).

Sobrevida global (análise ITT)

No momento da análise de sobrevida livre de doença de até 3 anos, a qual foi o endpoint primário do estudo MOSAIC, 85,1% dos pacientes ainda estavam vivos no braço FOLFOX4 versus 83,8% no braço LV5FU2. Isto explica uma redução global no risco de mortalidade de 10% a favor de FOLFOX4 não alcançando significância estatística (hazard ratio = 0,90).

Os valores foram de 92,2% versus 92,4% na sub-população com estágio II (Duke’s B2) (hazard ratio = 1,01) e de 80,4% versus 78,1% na sub-população com estágio III (Duke’s C) (hazard ratio = 0,87) para FOLFOX4 e LV5FU2, respectivamente.

Estudos europeus comparando tanto 5-FU/LV como oxaliplatina como agente único, mostraram que a combinação de oxaliplatina com 5-FU/LV apresentaram uma taxa de resposta tumoral significativamente melhorada, maior estabilização da doença, tempo mais longo para progressão do tumor e melhoria nos sintomas relacionados ao tumor. NCI / Estudo N9741: Comparado ao regime IFL (irinotecano/5FU/FA), o regime de FOLFOX (oxaliplatina/5FU/FA) resultou em taxa de resposta tumoral significativamente aumentada, aumento do tempo para progressão do tumor, e acima de tudo, uma melhora na sobrevida global com um perfil de toxicidade mais favorável.

Câncer colorretal metastático (oxaliplatina/5-FU/FA/bevacizumabe)

A eficácia de Oxaliplatina combinado com 5-FU/FA (FOLFOX) e bevacizumabe foi avaliada em 2 estudos clínicos, como quimioterapia de primeira linha (estudo TREE) e quimioterapia de segunda linha (estudo ECOG), em pacientes com câncer colorretal metastático.

O estudo TREE, um estudo randomizado, não comparativo de fase III, avaliou a combinação de FOLFOX/bevacizumabe (utilizando a dose padrão de bevacizumabe de 5 mg/kg de peso corpóreo, a cada duas semanas) (71 pacientes) e o regime FOLFOX isolado (49 pacientes). Na população de pacientes as-treated (pacientes que receberam o tratamento alocado na randomização), a taxa de resposta objetiva foi 52,1% e 40,8%, respectivamente, o tempo para progressão mediano (TTP, definido como sobrevida livre de progressão, PFS) foi 9,9 meses e 8,7 meses, respectivamente e a sobrevida global mediana (OS) foi 26,0 e 19,2 meses, respectivamente.

Os resultados do estudo NO16966 foram avaliados após seguimento mediano de 27,6 meses. A análise principal consistiu na comparação dos grupos tratados com bevacizumabe (N = 699), em relação aos grupos tratados com placebo (N = 701). Os resultados mostraram que o endpoint primário do estudo foi alcançado. Houve aumento estatisticamente significativo de 20,5% de sobrevida livre de progressão, quando a quimioterapia baseada em oxaliplatina foi combinada ao bevacizumabe (hazard ratio = 0,83; intervalo de confiança de 97,5% = 0,72 a 0,95; p=0,0023). A duração mediana da sobrevida livre de progressão aumentou de 8,0 meses quando a quimioterapia baseada em oxaliplatina foi combinada ao placebo, para 9,4 meses quando esse regime terapêutico foi combinado ao bevacizumabe.

O estudo ECOG 3200, um estudo randomizado, comparativo, de fase III, demonstrou na população de pacientes randomizados uma melhora significativa na taxa de resposta objetiva (22,2% vs 8,6%), sobrevida livre de progressão mediana (PFS, 7,5 vs 4,5 meses), sobrevida global mediana (OS, 13,0 vs 10,8 meses), com a combinação de FOLFOX/bevacizumabe (bevacizumabe na dose de 10 mg/kg de peso corpóreo, a cada duas semanas) (293 pacientes) comparado com o regime FOLFOX (292 pacientes).

Câncer gástrico ou da junção gastroesofágica localmente avançado ou metastático (oxaliplatina/epirrubicina/5-FU ou oxaliplatina/epirrubicina/capecitabina)

Dados de um estudo Fase 3, multicêntrico, randomizado, comparando capecitabina a 5-FU e oxaliplatina à cisplatina em pacientes com câncer gastroesofágico localmente avançado ou metastático previamente não-tratado suportam o uso de oxaliplatina para o tratamento de primeira linha de câncer gastroesofágico avançado (REAL-2). Neste estudo, 1002 pacientes foram randomizados em um desenho fatorial 2 x 2 para um dos 4 braços seguintes.

Regimes de tratamento no estudo REAL-2

Tratamento	Dose inicial	Esquema de administração
Epirrubicina (E)	50 mg/m2 bolus IV	Dia 1, a cada 3 semanas
Cisplatina (C)	60 mg/m2 2 horas de infusão IV	Dia 1, a cada 3 semanas
5-fluorouracil (F)	200 mg/m2 infusão contínua através de uma linha central	Diariamente
Epirrubicina (E)	50 mg/m2 bolus IV	Dia 1, a cada 3 semanas
Cisplatina (C)	60 mg/m2 2 horas de infusão IV	Dia 1, a cada 3 semanas
Capecitabina (X)	625 mg/m2 via oral duas vezes ao dia	Duas vezes ao dia
Epirrubicina (E)	50 mg/m2 bolus IV	Dia 1, a cada 3 semanas
Oxaliplatina (O)	130 mg/m2 2 horas de infusão IV	Dia 1, a cada 3 semanas
5-fluorouracil (F)	200 mg/m2 infusão contínua através de uma linha central	Diariamente
Epirrubicina (E)	50 mg/m2 bolus IV	Dia 1, a cada 3 semanas
Oxaliplatina (O)	130 mg/m2 2 horas de infusão IV	Dia 1, a cada 3 semanas
Capecitabina (X)	625 mg/m2 via oral duas vezes ao dia	Duas vezes ao dia

A análise primária de eficácia na população per-protocol demonstrou não-inferioridade na sobrevida global para os regimes baseados em capecitabina versus 5-FU (hazard ratio: 0,86; IC 95%: 0,80-0,99) e para os regimes baseados em oxaliplatina versus cisplatina (hazard ratio: 0,92; IC 95%: 0,80-1,10). A sobrevida global mediana foi de 10,9 meses nos regimes baseados em capecitabina e 9,6 meses em regimes baseados em 5-FU. A sobrevida global mediana foi de 10,0 meses em regimes baseados em cisplatina e 10,4 meses em regimes baseados em oxaliplatina. Sobrevidas mediana e de um ano foram maiores para o grupo EOX (epirrubicina, oxaliplatina e capecitabina) (46,8% e 11,2 meses; hazard ratio: 0,80; IC 95%: 0,66-0,97) em comparação ao grupo ECF (37,7% e 9,9 meses; p=0,02).

As taxas de resposta foram 47,9% para EOX, 42,4% para EOF (epirrubicina, oxaliplatina e 5-FU), 46,4% para ECX (epirrubicina, cisplatina e capecitabina), e 40,7% para ECF (sem diferença significativa entre os quatro braços de tratamento).

Quando comparada com cisplatina, oxaliplatina foi associada com significativamente menos ocorrências de neutropenia e alopecia Grau 3/4, porém com significativamente mais ocorrências de diarreia e neuropatia periférica Grau 3/4. Houve um pequeno aumento de ocorrência de estomatite no grupo EOF e letargia aumentada no grupo EOX, em comparação ao grupo ECF. Houve uma tendência para níveis menos elevados de creatinina durante o tratamento nos grupos tratados com oxaliplatina, em comparação aos grupos tratados com cisplatina (p=0,003). A taxa global de eventos tromboembólicos foi de 11,4% (IC 95%: 9,4-13,4) e a taxa foi significativamente mais baixa nos grupos tratados com oxaliplatina do que nos grupos cisplatina (7,6% versus 15,1%, p<0,001). Em 60 dias, as taxas de morte por qualquer causa não diferiram significativamente entre os quatro grupos de estudo.

Os regimes baseados em oxaliplatina foram, em geral, bem-tolerados, com menor incidência de neutropenia, alopecia e nefrotoxicidade severas, porém com maior incidência de neuropatia periférica e diarreia severas.

Regime de tratamento com FOLFIRINOX (oxaliplatina, leucovorin, irinotecano e 5-fluorouracil)

Em pacientes com adenocarcinoma metastático de pâncreas sem tratamento quimioterápico prévio, a oxaliplatina foi avaliada no estudo PRODIGE 4/ACCORD 11 (N=342). A população com intenção de tratamento (intention-to-treat) incluiu 171 pacientes em cada grupo e a população de segurança (todos os pacientes que receberam tratamento) incluiu 167 pacientes no grupo FOLFIRINOX e 169 pacientes no grupo gemcitabina.

Pacientes foram randomizados centralmente numa proporção 1:1 com estratificação pelo site, performance status (0 vs. 1) e localização do tumor primário (cabeça vs. corpo ou cauda) para receber FOLFIRINOX (oxaliplatina 85 mg/m², leucovorin 400 mg/m², irinotecano 180 mg/m², 5-fluorouracil 400 mg/m² em bolus seguido de 2.400 mg/m² em infusão contínua por 46 horas, a cada 14 dias) ou gemcitabina (1.000 mg/m² em 30 minutos por infusão intravenosa, semanalmente, durante 7 semanas seguida de 1 semana de descanso e depois, semanalmente por 3 semanas subsequentes em ciclos de 4 semanas). Cada ciclo foi definido como sendo um período de 2 semanas, para ambos os regimes. Seis meses de quimioterapia foram recomendados para pacientes que tivessem resposta.

A mediana de ciclos de tratamento administrados foi 10 (variando de 1 a 47) no braço FOLFIRINOX e 6 (variando de 1 a 26) no braço gemcitabina (p < 0,001). A mediana de duração do acompanhamento dos pacientes foi de 26,6 meses (IC 95%: 20.5 à 44.9). A mediana de intensidade de dose relativa de fluorouracil, irinotecano, oxaliplatina e gencitabina foi de 82%, 81%, 78% e 100% respectivamente. Mais pacientes no grupo gencitabina apresentaram progressão de doença antes de completar 12 ciclos (6 meses) de tratamento (79,9% vs. 54,6% no grupo FOLFIRINOX, p < 0,001).

A mediana de sobrevida global foi significativamente maior entre os pacientes tratados com FOLFIRINOX (11,1 meses vs. 6,8 meses, RR = 0,57, IC 95%: 0,45 a 0,73; p < 0,001). As taxas de sobrevida global aos 6, 12 e 18 meses foram todas superiores para os pacientes tratados com FOLFIRINOX (76%, 48% e 18,6% respectivamente), comparados com 58%, 21% e 6%, respectivamente, para aqueles tratados com gencitabina.

A sobrevida livre de progressão foi superior entre os pacientes recebendo o regime com múltiplas drogas (6,4 meses vs. 3,3 meses, RR = 0,47, IC 95%: 0,37 a 0,59; p < 0,001). A taxa de resposta objetiva foi 31,6% no grupo FOLFIRINOX versus 9,4% no grupo gencitabina (p < 0,001). O efeito benéfico do FOLFIRINOX foi semelhante em todos os subgrupos de pacientes. Estes dados estão resumidos na tabela 2.

Tabela 2. Eficácia de FOLFIRINOX versus Gencitabina

-	FOLFIRINOX (N=171)	Gencitabina (N=171)	Razão de risco (RR)	Valor de p
Pacientes	171	171	-	-
Resposta completa (RC)	1 (0,6%)	0 (0%)	-	-
Resposta parcial (RP)	53 (31%)	16 (9,4%)	-	< 0,001
Taxa de resposta objetiva (RC + RP)	54 (31,6%)	16 (9,4%)	-	-
IC 95%	24.7 – 39.1	5.4 – 14.7	-	-
Doença estável (DE)	66 (38,6%)	71 (41,5%)	-	-
Controle de doença (RP + DE)	120 (70,2%)	87 (50,9%)	-	< 0,001
IC 95%	62.7 – 76.9	43.1 – 58.6	-	-
Mediana de sobrevida global (meses)	11,1	6,8	0,57	< 0,001
IC 95%	9.0 – 13.1	5.5 – 7.6	0.45 – 0.73	-
Sobrevida em 1 ano	48.4%	20.6%	-	-
Sobrevida em 18 meses	18.6%	6%	-	-
Sobrevida livre de progressão (meses)	6,4	3,3	0,47	< 0,001
IC 95%	5.5 - 7.2	2.2 - 3.6	0.37 - 0.59	-

Eventos Adversos

Os pacientes que receberam FOLFIRINOX apresentaram taxas significativamente maiores de neutropenia graus 3 e 4 (45,7% vs. 21%), neutropenia febril (5,4% vs. 1,2%), trombocitopenia (9,1% vs. 3,6%), diarreia (12,7% vs. 1,8%) e neuropatia sensorial (9% vs. 0%). Não foi observada colangite em qualquer dos grupos. Filgrastina foi administrada em 42,5% dos pacientes que receberam FOLFIRINOX e em 5,3% dos pacientes que receberam gencitabina.

Qualidade de vida

A despeito da elevada incidência de eventos adversos associada ao regime FOLFIRINOX, observou-se um aumento significante no tempo até a deterioração definitiva da qualidade de vida no grupo FOLFIRINOX quando comparado ao grupo com gencitabina.

Em 6 meses, 31% dos pacientes no grupo FOLFIRINOX apresentaram queda definitiva de seus scores nas escalas de Status de Saúde Global e Status de Qualidade de Vida comparados aos 66% no grupo Gemcitabina (RR = 0,47, IC: 95%: 0.30 – 0.70; p = 0,001). No grupo FOLFIRINOX, o tempo até a deterioração definitiva foi maior em todos os itens do questionário EORTC QLQ-C30, exceto o tempo de queda definitiva de seus scores, associados a insônia, diarreia e dificuldades financeiras causadas pela condição física ou médica do tratamento, ao qual não há diferenças significativas entre os regimes de tratamento.

Referências Bibliográficas

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Características Farmacológicas

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Propriedades farmacodinâmicas

Agente citotóxico.

A oxaliplatina é um agente antineoplásico, pertencente a uma nova classe de compostos de platina, onde o átomo de platina é complexado com 1,2- diaminociclohexano (“DACH”) e um grupo oxalato. A oxaliplatina é o único enantiômero, cis- [(1R,2R)-1,2-ciclohexanediamina-N,N’] oxalato (2-)-O,O’] platina.

A oxaliplatina exibe um amplo espectro da atividade citotóxica “in vitro” e atividade antitumoral “in vivo” em vários sistemas de modelos tumorais, incluindo modelos de câncer colorretal nos seres humanos.

A oxaliplatina também demonstra atividades “in vitro” e “in vivo” em várias linhagens celulares resistentes à cisplatina.

Foi demonstrada atividade citotóxica sinérgica com 5-fluorouracil “in vitro” e “in vivo”.

Estudos do mecanismo de ação, embora não completamente elucidados, demonstram que os derivados hidratados resultantes da biotransformação da oxaliplatina interagem com DNA para formar ligações cruzadas na mesma fita e na fita complementar, resultando numa interrupção da síntese do DNA, levando às atividades citotóxicas e antitumorais.

Propriedades farmacocinéticas

A farmacocinética dos compostos ativos individuais não foi determinada. A farmacocinética da platina ultrafiltrável, representando uma mistura de todas as espécies de platina não-conjugada, ativa e inativa, seguida de duas horas de infusão de oxaliplatina a 130 mg/m² a cada 3 semanas por 1 a 5 ciclos e oxaliplatina a 85 mg/m² a cada 2 semanas por 1 a 3 ciclos, conforme descrito abaixo:

Resumo dos parâmetros farmacocinéticos da platina ultrafiltrável avaliada após a administração de doses múltiplas de 85 mg/m² de oxaliplatina repetida a cada 2 semanas ou 130 mg/m² de oxaliplatina repetida a cada 3 semanas

Dose	Cmáx (µg/mL)	AUC0-48 (µg.h/mL)	AUC0-inf (µg.h/mL)	T1/2α (h)	T1/2β (h)	T1/2Y (h)	Vss (L)	CL (L/h)
85 mg/m2
Média	0,814	4,19	4,68	0,43	16,8	391	440	17,4
DP	0,193	0,647	1,40	0,35	5,74	406	199	6,35
130 mg/m2
Média	1,21	8,20	11,9	0,28	16,3	273	582	10,1
DP	0,10	2,40	4,60	0,06	2,90	19,0	261	3,07

Valores médios de AUC0-48 e Cmáx calculados no ciclo 3 (85mg/m²) ou ciclo 5 (130 mg/m²).
Valores médios de AUC, Vss, CL e CLR0-48 calculados no ciclo 1.
Valores de C_final, C_máx, AUC, AUC_0-48, V_ss e CL calculados utilizando análise não-compartimental.
T_1/2α, T_1/2β e T_1/2γ: calculados utilizando análise compartimental (ciclos 1-3 associados).

Ao final de uma infusão de 2 horas, 15% da platina administrada é encontrada na circulação sistêmica e o restante, 85%, é rapidamente distribuído nos tecidos ou excretados na urina. A ligação irreversível às hemácias e plasma resulta na meiavida destas matrizes que estão próximos ao movimento de regeneração natural das hemácias e da albumina sérica. Não foi observado acúmulo de platina no plasma ultrafiltrável após a infusão de 85 mg/m² a cada 2 semanas ou 130 mg/m² a cada 3 semanas e o estado de equilíbrio foi alcançado durante o ciclo 1 desta matriz. A variabilidade inter e intra-individuais é geralmente baixa.

“In vitro”, os metabólitos resultam a partir da degradação não-enzimática e não há evidência de metabolismo mediado pelo citocromo P450 do anel diaminociclohexano (DACH).

A oxaliplatina sofre biotransformação extensiva e o fármaco intacto não foi detectável no plasma ultrafiltrável no final de 2 horas de infusão. Vários metabólitos citotóxicos, incluindo as formas monocloro-, dicloro- e diaquo-DACH de espécies de platina foram identificadas na circulação sistêmica junto com um número de conjugados inativos nos pontos de tempo posteriores.

A platina é principalmente excretada na urina e seu “clearance” predomina durante 48 horas após a administração. No 5° dia, aproximadamente 54% da dose total foi recuperada na urina e menos que 3% nas fezes. Foi observada uma redução significativa no “clearance”, de 17,6 ± 2,18 L/h para 9,95 ± 1,91 L/h nos pacientes com insuficiência renal junto com uma redução estatisticamente significativa no volume de distribuição de 330 ± 40,9 para 241 ± 36,1 L. Não foi avaliado o efeito da insuficiência renal severa no “clearance” da platina.

Pacientes com insuficiência renal

A disposição da oxaliplatina foi estudada em pacientes com variados níveis de função renal. A eliminação da oxaliplatina está significativamente correlacionada com o “clearance” de creatinina. O “clearance” total corpóreo da platina plasmática ultrafiltrável foi reduzido em pacientes com insuficiência renal, em 34% para insuficiência renal leve (CLcr = 50 a 80 mL/min), 57% para insuficiência renal moderada (CLcr = 30 a 49 mL/min) e 79% para insuficiência renal severa (CLcr < 30 mL/min), em comparação a pacientes com função renal normal (CLcr > 80 mL/min). Houve uma tendência de meiasvidas beta e gama aumentadas de platina plasmática ultrafiltrável com grau aumentado de insuficiência renal e principalmente no grupo com insuficiência renal severa. Entretanto, os resultados não foram conclusivos devido à ampla variabilidade interpacientes e o pequeno número (4) de pacientes com insuficiência renal severa. A excreção urinária de platina e o “clearance” renal de platina plasmática ultrafiltrável também diminuíram com insuficiência renal.

Dados de segurança pré-clínica

Os órgãos alvos identificados nas espécies utilizadas durante os estudos pré-clínicos (camundongos, ratos, cães e/ou macacos) após doses únicas e repetidas, abrangeram medula óssea, sistema gastrintestinal, rins, testículos, sistema nervoso e coração. As toxicidades nos órgãos alvos observados em animais foram semelhantes àqueles observados com outros agentes de platina e com outras drogas citotóxicas interagindo com DNA e utilizados para tratar cânceres nos seres humanos, com a exceção dos efeitos provocados no coração. Os efeitos no coração, incluindo anormalidades eletrofisiológicas com fibrilação ventricular letal, foram somente observados nos cães. A toxicidade cardíaca foi considerada como sendo específica para os cães, não apenas porque esta toxicidade foi somente observada nestes animais, mas também porque as doses semelhantes às doses letais nos cães (150 mg/m²) foram bem toleradas nos seres humanos. Os estudos pré-clínicos realizados nos sensores dos neurônios no rato sugeriram que os sintomas neurossensoriais agudos causados pela oxaliplatina poderiam estar ligados a uma interação com canais de sódio dependente de voltagem.

A oxaliplatina é mutagênica e clastogênica nas células de mamíferos e foi demonstrada toxicidade embrio-fetal no rato. Embora os estudos referentes ao potencial carcinogênico não tenham sido realizados, a oxaliplatina é considerada como sendo provavelmente carcinogênica.

A oxaliplatina deve ser armazenada em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C) e protegida da luz e da umidade.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento

A oxaliplatina é um pó liofilizado branco, que forma uma solução límpida e incolor após reconstituição.

Após reconstituição, com água para injetáveis ou solução de glicose a 5%, manter sob refrigeração (entre 2°C e 8°C) por até 48 horas.

Após diluição, com solução de glicose a 5%, o produto pode ser utilizado em até 6 horas (mantido em temperatura ambiente, entre 15°C e 30°C).

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS 1.0646.0204

Farm. Resp.:
Maurício Ribeiro Miguel
CRF-SP Nº 26.565

Laboratório Químico Farmacêutico Bergamo Ltda.
Rua Rafael de Marco, 43 – Pq. Industrial – Jd. das Oliveiras
Taboão da Serra – SP
CNPJ: 61.282.661/0001-41
Indústria Brasileira

Venda sob prescrição médica.

Uso restrito a hospitais.