Panitumumabe (substância ativa) é indicado para o tratamento de pacientes adultos com câncer colorretal metastático RAS tipo selvagem (CCRm): Em primeira linha em combinação com Folfox ou Folfiri; Em segunda linha em combinação com Folfiri para pacientes que receberam quimioterapia de primeira linha à base de fluoropirimidina (excluindo irin...
Panitumumabe (substância ativa) é contraindicado em pacientes com história de reações de hipersensibilidade com risco de morte ao princípio ativo ou a qualquer um dos excipientes.
Pacientes com pneumonite intersticial ou fibrose pulmonar.
A combinação de Panitumumabe (substância ativa) com quimioterapia contendo oxaliplatina é contraindicada para pacientes com CCRm com RAS tipo mutado ou para pacientes com CCRm cujo estado de RAS seja desconhecido.
Este medicamento é contraindicado para menores de 18 anos, devido à insuficiência de dados de segurança e eficácia.
O tratamento com Panitumumabe (substância ativa) deve ser realizado sob a supervisão de um médico com experiência em tratamento contra o câncer.
Antes de iniciar o tratamento com Panitumumabe (substância ativa), é requerida evidência do status de RAS tipo selvagem (KRAS e NRAS). O status mutacional deve ser determinado por um laboratório experiente, utilizando um método validado para detecção de mutações de KRAS (éxons 2, 3 e 4) e NRAS (éxons 2, 3 e 4).
Panitumumabe (substância ativa) deve ser administrado por infusão intravenosa através de uma bomba de infusão, utilizando um filtro em linha de 0,2 ou 0,22 micrômetros, com baixa capacidade de ligação às proteínas, através de um acesso periférico ou de um cateter de permanência.
O tempo de infusão recomendado é de, aproximadamente, 60 minutos. Se a primeira infusão for tolerada, infusões subsequentes podem ser administradas por 30 a 60 minutos. Doses superiores a 1000 mg devem ser infundidas durante, aproximadamente, 90 minutos.
A linha de infusão deve ser irrigada com 0,9% de uma solução de cloreto de sódio antes e após a administração de Panitumumabe (substância ativa) para evitar misturar com outros medicamentos ou soluções intravenosas.
Pode ser necessária uma redução na taxa de infusão de Panitumumabe (substância ativa) em casos de reações relacionadas à infusão.
Panitumumabe (substância ativa) não deve ser administrado por injeção intravenosa ou em bolus.
Panitumumabe (substância ativa) é destinado apenas para dose única. Panitumumabe (substância ativa) deve ser diluído em cloreto de sódio a 0,9% para injeção por um profissional de saúde utilizando técnica asséptica. Não sacuda ou agite o frasco vigorosamente.
Não administre Panitumumabe (substância ativa) se for observada descoloração. Retire a quantidade necessária de Panitumumabe (substância ativa) para uma dose de 6 mg/kg. Dilua em um volume total de 100 mL. A concentração final não deve exceder 10 mg/mL. Doses superiores a 1000 mg devem ser diluídas em 150 mL de cloreto de sódio a 0,9% para injeção. A solução diluída deve ser misturada por inversão suave, não agite.
Não foram observadas incompatibilidades entre Panitumumabe (substância ativa) e o cloreto de sódio a 0,9% para injeção em bolsas de cloreto de polivinila ou em bolsas de poliolefina.
A dose recomendada de Panitumumabe (substância ativa) é de 6 mg/kg de peso corporal, administrada uma vez a cada duas semanas. Antes da infusão, Panitumumabe (substância ativa) deve ser diluído em cloreto de sódio a 0,9% para injeção a uma concentração final que não deve exceder 10 mg/mL.
Modificações da dose de Panitumumabe (substância ativa) podem ser necessárias em casos de reações dermatológicas severas (≥ grau 3).
A segurança e eficácia do Panitumumabe (substância ativa) não foram estudadas em pacientes com insuficiência renal ou hepática. Não há dados clínicos para ajuste da dose em idosos.
Não há experiência em crianças e Panitumumabe (substância ativa) é contraindicado para pacientes menores de 18 anos.
Com base em uma análise de todos os pacientes com CCRm em estudos clínicos recebendo Panitumumabe (substância ativa) em monoterapia ou em combinação com quimioterapia (n = 2588), as reações adversas mais frequentemente relatadas são reações cutâneas, ocorrendo em 93% dos pacientes.
Estas reações estão relacionadas com os efeitos farmacológicos de Panitumumabe, e a maioria são de natureza leve a moderada, com 25% grave (NCI- CTC grau 3) e < 1% com risco à vida (NCI-CTC grau 4). Para gerenciamento clínico de reações cutâneas, incluindo recomendações de modificação de dose.
Distúrbios gastrointestinais [diarréia (50%), náusea (41%), vômito (27%), obstipação (23%) e dor abdominal (23%)]; distúrbios gerais [fadiga (37%), febre (20%)]; distúrbios metabólicos e de nutrição [anorexia (27%)]; infecções e infestações [paroníquia (20%)]; e distúrbios do tecido cutâneo e subcutâneo [exantema (45%), dermatite acneiforme (39%), prurido (35%), eritema (30%) e pele seca (22%)].
Os dados na tabela abaixo descrevem as reações adversas relatadas em estudos clínicos com pacientes com CCRm que receberam Panitumumabe (substância ativa) como agente único ou em combinação com quimioterapia (n = 2588) e em notificações espontâneas. Dentre cada grupo de frequência, os efeitos adversos são apresentados em ordem decrescente de gravidade.
1 Vide a seção “Descrição das reações adversas selecionadas” abaixo.
2 Exantema inclui termos comuns de toxicidade da pele, esfoliação da pele, exantema esfoliativo, exantema papular, exantema com prurido, exantema eritematoso, exantema generalizado, exantema macular, exantema máculo-papular, lesão cutânea.
3Complicações pulmonares.
* Frequência não pode ser estimada pelos dados disponíveis.
O perfil de segurança de Panitumumabe (substância ativa) em combinação com quimioterapia consistiu nas reações adversas relatadas de Panitumumabe (substância ativa) (como monoterapia) e nas toxicidades do regime de quimioterapia de base. Não foram observadas novas toxicidades ou agravamento de toxicidades previamente reconhecidas além dos efeitos adicionais esperados.
As reações cutâneas foram os efeitos adversos mais frequentemente relatados em pacientes que receberam Panitumumabe (substância ativa) em combinação com quimioterapia. Outras toxicidades observadas com maior frequência, relacionadas à monoterapia, incluíram hipomagnesemia, diarréia e estomatite. Estas toxicidades raramente levaram à descontinuação de Panitumumabe (substância ativa) ou quimioterapia.
A diarréia, quando relatada, foi principalmente de gravidade leve ou moderada. Diarréia grave (NCI-CTC graus 3 e 4) foi relatada em 2% dos pacientes tratados com Panitumumabe (substância ativa) como monoterapia e em 17% dos pacientes tratados com Panitumumabe (substância ativa) em combinação com quimioterapia.
Houve relatos de insuficiência renal aguda em pacientes que desenvolveram diarréia e desidratação.
Em estudos clínicos em CCRm com monoterapia e combinação (n = 2588), foram relatadas reações relacionadas à infusão (ocorrendo em até 24 horas após uma infusão), que podem incluir sintomas/sinais como calafrios, febre ou dispnéia em aproximadamente 4% dos pacientes tratados com Panitumumabe, dos quais < 1% eram graves (NCI-CTC grau 3 e grau 4).
Houve um caso de angioedema fatal em um paciente com carcinoma de células escamosas da cabeça e pescoço metastático e recorrente tratado com Panitumumabe (substância ativa) em um estudo clínico. O evento fatal ocorreu após re-exposição seguido de um episódio anterior de angioedema; ambos os episódios ocorreram mais de 24 horas após a administração. Foram também relatadas, na fase pós-comercialização, reações de hipersensibilidade que ocorreram mais de 24 horas após a infusão.
Para manejo clínico de reações relacionadas à infusão.
Exantema cutâneo ocorreu mais frequentemente no rosto, tórax superior e costas, mas com possibilidade de se estender às extremidades. Após o desenvolvimento de reações dermatológicas e subcutâneas graves foram relatadas complicações infecciosas, incluindo sepse, em casos raros conduzindo à morte, celulite e abscessos locais que exigiram incisão e drenagem. O tempo mediano para o primeiro sintoma de reação dermatológica foi de 10 dias, e o tempo mediano para resolução após a última dose de Panitumumabe (substância ativa) foi de 28 dias.
A inflamação paroniquial foi associada a edema das faces laterais das unhas das mãos e dos pés.
As reações dermatológicas (incluindo efeitos nas unhas) observadas em pacientes tratados com Panitumumabe (substância ativa) ou outro inibidor de EGFR são conhecidas como associadas aos efeitos farmacológicos da terapia.
Em todos os estudos clínicos, as reações da pele ocorreram em 93% dos pacientes recebendo Panitumumabe (substância ativa) como monoterapia ou em combinação com quimioterapia (n = 2588). Estes eventos consistiram predominantemente em exantema e dermatite acneiforme e foram em sua maioria de gravidade leve a moderada. Reações cutâneas graves (NCI-CTC grau 3) foram relatadas em 34% e reações cutâneas de risco à vida (NCI-CTC grau 4) em < 1% dos pacientes que receberam Panitumumabe (substância ativa) em combinação com quimioterapia (n = 1536). Risco de vida e complicações infeciosas fatais, incluindo a fasceíte necrosante e sepse, foram observadas em pacientes tratados com Panitumumabe.
Para manejo clínico de reações dermatológicas, incluindo recomendações de mudança de dose.
Na fase pós-comercialização, raros casos de necrose da pele, Síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica foram relatados.
Casos não sérios de ceratite foram observados em 0,2 a 0,7% dos pacientes dos estudos clínicos. Na fase pós comercialização, casos sérios de ceratite e ceratite ulcerativa foram raramente reportados.
Não foram observadas diferenças globais de segurança e eficácia em pacientes idosos (≥ 65 anos) tratados com Panitumumabe (substância ativa) como monoterapia. No entanto, um número crescente de reações adversas graves foi reportado em pacientes idosos tratados com Panitumumabe (substância ativa) em combinação com Folfiri (45% vs 37%) ou Folfox (52% vs 37%) comparada a quimioterapia isolada.
Os eventos adversos sérios que mais aumentaram foram diarréia em pacientes tratados com Panitumumabe (substância ativa) em combinação com Folfox ou Folfiri, e desidratração e embolia pulmonar em pacientes tratados com Panitumumabe (substância ativa) em combinação com Folfiri.
A segurança de Panitumumabe (substância ativa) não foi estudada em pacientes com insuficiência renal ou hepática.
Atenção: Este é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos.
Dados de um estudo de interação com Panitumumabe (substância ativa) e irinotecano em pacientes com CCRm indicaram que a farmacocinética de irinotecano e seu metabólito ativo, SN-38, não são alterados quando os medicamentos são co-administrados. Resultados de uma comparação de estudo cruzado indicaram que regimes contendo irinotecano (IFL ou Folfiri) não têm efeitos na farmacocinética de Panitumumabe (substância ativa) .
Panitumumabe (substância ativa) não deve ser administrado em combinação com quimioterapia IFL ou com quimioterapia contendo bevacizumabe. Foi observada uma alta incidência de diarréia quando Panitumumabe (substância ativa) foi administrado em combinação com IFL, e foi observada maior toxicidade e mortalidade quando Panitumumabe (substância ativa) foi combinado com bevacizumabe e quimioterapia.
A combinação de Panitumumabe (substância ativa) com quimioterapia contendo oxaliplatina é contraindicada para pacientes com CCRm com RAS mutado ou para pacientes com CCRm cujo estado de RAS seja desconhecido. Foi observada uma diminuição do tempo de sobrevida livre de progressão e de sobrevida global em um estudo clínico com pacientes com tumores RAS mutado que receberam Panitumumabe (substância ativa) e Folfox.
Este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos que não aqueles mencionados na seção “Posologia”.
Reações dermatológicas, um efeito farmacológico observado com inibidores do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR), são apresentadas por quase todos os pacientes (aproximadamente 90%) tratados com Panitumumabe. Reações severas na pele (NCI-CTC grau 3) foram reportadas em 34% e reações na pele com risco de vida (NCI-CTC grau 4) em < 1% dos pacientes que receberam Panitumumabe (substância ativa)em combinação com quimioterapia (n = 1536).
Caso um paciente desenvolva reações dermatológicas de grau 3 (CTCAE v 4.0) ou maior, ou reações que sejam consideradas intoleráveis, a seguinte modificação de dose é recomendada:
1Maior ou igual ao grau 3 é definido como severo ou risco de vida.
Em estudos clínicos, após o desenvolvimento de reações dermatológicas graves (incluindo estomatite), foram relatadas complicações infecciosas, incluindo sepse e fasceíte necrosante, em casos raros conduzindo à morte, e abscessos locais que exigiram incisão e drenagem.
Os pacientes com reações dermatológicas severas ou toxicidade de tecidos moles ou que desenvolvem agravamento das reações enquanto estão recebendo Panitumumabe (substância ativa)(substância ativa) devem ser monitorados para verificar se há desenvolvimento de sequelas inflamatórias ou infecciosas (incluindo celulite e fasceíte necrosante), e deve ser iniciado um tratamento apropriado imediatamente.
Risco de vida e complicações infecciosas fatais incluindo fasceíte necrosante e septicemia têm sido observados em pacientes tratados com Panitumumabe (substância ativa)(substãncia ativa). Raros casos de síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica foram reportados em pacientes tratados com Panitumumabe (substância ativa)no período pós-comercialização. Caso ocorra toxicidade dermatológica ou dos tecidos moles associados com risco de vida ou fatais complicações inflamatórias ou complicações infecciosas, o tratamento com Panitumumabe (substância ativa)deve ser suspendido ou descontinuado.
Tratamentos de reações dermatológicas devem ser baseados na severidade e podem incluir um hidratante, protetor solar (FPS > 15 UVA e UVB), e creme corticosteróide tópico (não mais de 1% de hidrocortisona) aplicados nas áreas afetadas, e/ou antibióticos orais. Também é recomendado que os pacientes que apresentem erupção/toxicidade dermatológica utilizem protetor solar e chapéus e limitem sua exposição ao sol, pois a luz solar pode exarcebar qualquer reação na pele que possa ocorrer.
Tratamento da pele proativo, incluindo hidratante da pele, protetor solar (FPS > 15 UVA e UVB), creme corticosteróide tópico (não mais de 1% de hidrocortisona) e um antibiótico oral (por exemplo, doxiciclina) podem ser úteis no tratamento de reações dermatológicas. Os pacientes podem ser aconselhados a aplicar hidratante e protetor solar no rosto, mãos, pés, pescoço costas e peito todas as manhãs durante o tratamento, e aplicar o corticosteróide tópico para o rosto, mãos, pés, pescoço, costas e peito todas as noites durante o tratamento.
Pacientes com história ou evidência de pneumonite intersticial ou fibrose pulmonar foram excluídos dos estudos clínicos. Casos de doença pulmonar intersticial (DPI), fatal e não fatal, foram reportados, principalmente pela população Japonesa.
Em caso de acesso agudo ou agravamento de sintomas pulmonares, o tratamento com Panitumumabe (substância ativa)deve ser interrompido e deve ser realizada uma investigação destes sintomas. Se a DPI for diagnosticada, Panitumumabe (substância ativa)deve ser descontinuado permanentemente e o paciente deve ser tratado conforme apropriado. Em pacientes com história de pneumonite intersticial ou fibrose pulmonar, os benefícios da terapia com Panitumumabe (substância ativa) em comparação com o risco de complicações pulmonares devem ser cuidadosamente considerados.
Foram observados em alguns pacientes uma diminuição progressiva dos níveis séricos de magnésio levando a uma hipomagnesemia grave (grau 4). Os pacientes devem ser periodicamente monitorados para hipomagnesemia e hipocalcemia antes de iniciarem um tratamento com Panitumumabe, e depois periodicamente até 8 semanas após o término do tratamento. Recomenda-se a reposição de magnésio, conforme apropriado.
Foram também observados outros distúrbios eletrolíticos, incluindo hipocalemia. Recomenda-se também a monitorização como descrito acima e reposição destes eletrólitos, conforme apropriado.
Nos estudos clínicos em monoterapia ou terapia combinada para CCRm (n = 2588), foram relatadas reações relacionadas à infusão (ocorrendo em até 24 horas após uma infusão) em aproximadamente 4% dos pacientes tratados com Panitumumabe, dos quais < 1% era graves (NCI-CTC grau 3 e grau 4).
Na fase de pós-comercialização, foram relatadas reações graves relacionadas à infusão, incluindo raros relatos com um resultado fatal. Se ocorrer uma reação grave ou que coloque a vida em risco durante a infusão ou em qualquer momento após a infusão [como presença de broncoespasmo, angioedema, hipotensão, necessidade de tratamento parenteral ou anafilaxia], Panitumumabe (substância ativa)deve ser permanentemente descontinuado.
Em pacientes que apresentam reações leves a moderadas relacionadas à infusão (CTCAE v 4.0 graus 1 e 2) a taxa de infusão deve ser reduzida durante a tal infusão. Recomenda-se que esta taxa de infusão seja mantida mais reduzida em todas as infusões subsequentes.
Foram notificadas reações de hipersensibilidade que ocorreram depois de 24 horas da infusão, incluindo um caso fatal de angioedema que ocorreu depois de 24 horas da infusão. Os pacientes devem ser informados para a possibilidade de uma reação tardia e instruídos a informar seu médico caso ocorram sintomas de uma reação de hipersensibilidade.
Foi observada insuficiência renal aguda em pacientes que desenvolveram diarréia severa e desidratação. Pacientes que sofrerem diarréia severa devem ser instruidos a consultar um profissional de saúde com urgência.
Pacientes que receberem Panitumumabe (substância ativa)em combinação com o regime IFL [5-fluoruracila em bolus (500 mg/m²), leucovorina (20 mg/m²) e irinotecano (125 mg/m²)] tiveram uma alta incidência de diarréia grave. Portanto, deve-se evitar a administração de Panitumumabe (substância ativa)em combinação com IFL.
Um estudo randomizado, aberto, multicêntrico com 1053 pacientes avaliou a eficácia de bevacizumabe e regimes de quimioterapia contendo oxaliplatina ou irinotecano, com e sem Panitumumabe (substância ativa)em tratamento de primeira linha de câncer colorretal metastático. Observou-se uma diminuição do tempo de sobrevida livre de progressão e um aumento das mortes em pacientes recebendo Panitumumabe (substância ativa)em combinação com bevacizumabe e quimioterapia. Observou-se também uma maior frequência de embolia pulmonar, infecções (predominantemente de origem dermatológica), diarréia, distúrbios eletrolíticos, náusea, vômitos e desidratação nos braços de tratamento que utilizaram Panitumumabe (substância ativa)em combinação com bevacizumabe e quimioterapia.
Uma análise adicional dos dados de eficácia de acordo com o estado de KRAS não identificou um subgrupo de pacientes que se beneficiaram do uso de Panitumumabe (substância ativa)em combinação com quimioterapia à base de oxaliplatina ou irinotecano e bevacizumabe. Foi observada uma tendência para redução da sobrevida com Panitumumabe (substância ativa)no subgrupo com KRAS tipo selvagem da coorte de oxaliplatina e bevacizumabe, e uma tendência para a diminuição da sobrevida com Panitumumabe (substância ativa)na coorte de irinotecano e bevacizumabe independentemente do estado mutacional de KRAS. Portanto, Panitumumabe (substância ativa)não deve ser administrado em combinação com quimioterapia contendo bevacizumabe.
A combinação de Panitumumabe (substância ativa)com quimioterapia contendo oxaliplatina é contraindicada em pacientes com CCRm RAS mutado ou com CCRm cujo estado de RAS seja desconhecido.
Numa análise primária de um estudo (n = 1183, 656 pacientes com tumores KRAS (éxon 2) tipo selvagem e 440 pacientes com tumores KRAS mutado) que avaliou Panitumumabe (substância ativa)em combinação com infusões de 5-fluoruracila, leucovorina, e oxaliplatina (Folfox) em comparação com Folfox isolado como terapia de primeira linha para CCRm, foi observada uma diminuição do tempo de sobrevida livre de progressão (PFS) e de sobrevida global (OS) nos pacientes com tumores KRAS mutado que receberam Panitumumabe (substância ativa)e Folfox (n = 221) vs Folfox isolado (n = 219).
Uma análise retrospectiva de um subgrupo predefinido de 641 pacientes dos 656 pacientes com tumores KRAS tipo selvagem (éxon 2) deste estudo identificou mutações adicionais em RAS (KRAS [éxons 3 e 4] ou NRAS [éxons 2, 3 e 4]) em 16% (n = 108) dos pacientes. Uma diminuição do PFS e OS foi observada em pacientes com tumores RAS mutado que receberam Panitumumabe (substância ativa)em combinação com Folfox (n = 51) versus Folfox isolado (n = 57).
O status mutacional de RAS deve ser determinado usando um método validado por um laboratório experiente.
Casos graves de ceratite e ceratite ulcerativa foram raramente relatados na fase de pós-comercialização. Pacientes apresentando sinais e sintomas sugestivos de ceratite aguda ou piorada: inflamação ocular, lacrimação, sensibilidade à luz, visão turva, dor nos olhos e/ou olhos vermelhos, devem ser encaminhados imediatamente a um especialista em oftalmologia.
Se o diagnóstico de ceratite ulcerativa for confirmado, o tratamento com Panitumumabe (substância ativa)deve ser interrompido ou descontinuado. Se a ceratite for diagnosticada, os riscos e benefícios de se continuar o tratamento com o Panitumumabe (substância ativa)devem ser cuidadosamente considerados.
Panitumumabe (substância ativa)deve ser usado com precaução em pacientes com histórico de ceratite, ceratite ulcerativa ou secura severa do olho. Uso de lentes de contato também é um fator de risco para a ceratite e ulceração.
Para pacientes com índice de capacidade funcional ECOG 2, recomenda-se a avaliação de risco-benefício antes de iniciar Panitumumabe (substância ativa)em combinação com quimioterapia para tratamento de CCRm. Não foi documentada uma relação risco-benefício positiva em pacientes com índice de capacidade funcional ECOG 2.
Não foram observadas diferenças gerais de segurança e eficácia em pacientes idosos (≥ 65 anos de idade) tratados com monoterapia de Panitumumabe. No entanto, foi relatado um número maior de eventos adversos sérios em pacientes idosos tratados com Panitumumabe (substância ativa)em combinação com quimioterapia com Folfiri ou Folfox em comparação com quimioterapia isolada.
Este medicamento contém 0,150 mmol de sódio (representando 3,45 mg de sódio) por mL de concentrado. Isto deve ser considerado em pacientes sob dieta controlada de sódio.
Não existem dados suficientes sobre o uso de Panitumumabe (substância ativa) em mulheres grávidas. Os estudos em animais revelaram toxicidade reprodutiva.
O risco potencial para o ser humano é desconhecido. O EGFR foi implicado no controle do
desenvolvimento pré-natal e pode ser essencial à organogênese, proliferação e diferenciação normais do embrião em desenvolvimento. Portanto,Panitumumabe (substância ativa) pode ser prejudicial ao feto quando administrado em mulheres grávidas.
Sabe-se que a IgG humana atravessa a barreira placentária, portanto, Panitumumabe (substância ativa) pode ser transmitido da mãe para o feto em desenvolvimento.
Mulheres em idade fértil devem utilizar métodos contraceptivos adequados durante o tratamento com Panitumumabe (substância ativa) e por 2 meses após a última dose.
Se Panitumumabe (substância ativa) for utilizado durante a gravidez ou se a paciente ficar grávida enquanto estiver recebendo este medicamento, ela deverá ser alertada para o potencial risco de perda da gravidez ou dos possíveis riscos para o feto
Não se sabe se Panitumumabe (substância ativa) é excretado no leite materno de seres humanos. Como a IgG humana é secretada para o leite materno, Panitumumabe (substância ativa) poderá ser também.
Desconhece-se o potencial de absorção e de danos para o bebê após a ingestão. Recomenda-se que as mulheres não amamentem durante o tratamento com Panitumumabe (substância ativa) e até 2 meses após a última dose.
Estudos em animais demonstraram efeitos reversíveis no ciclo menstrual e redução da fertilidade feminina em macacos. Panitumumabe (substância ativa) pode ter impacto na capacidade da mulher engravidar.
Não há utilização relevante de Panitumumabe (substância ativa) no tratamento de câncer colorretal na população pediátrica.
Este medicamento é contraindicado para menores de 18 anos, devido à insuficiência de dados de segurança e eficácia.
A segurança e eficácia do Panitumumabe (substância ativa) não foram estudadas em pacientes com insuficiência renal ou hepática.
Se os pacientes apresentarem sintomas relacionados ao tratamento que afetem sua visão e/ou capacidade de concentração e reação, recomenda-se que não dirijam veículos ou usem máquinas até o desaparecimento do efeito.
Estudou-se a eficácia de Panitumumabe (substância ativa)como monoterapia em pacientes com câncer colorretal metastático (CCRm) com progressão da doença durante ou após a quimioterapia anterior, em estudos abertos com braço único (585 pacientes) e em dois estudos randomizados, controlados versus melhor terapia de suporte (463 pacientes) e versus cetuximabe (1.010 pacientes).
Foi conduzido um estudo multinacional, randomizado, controlado em 463 pacientes com carcinoma do cólon ou reto metastático com expressão de EGFR após falha confirmada de regimes contendo oxaliplatina e irinotecano. Os pacientes foram randomizados 1:1 para receber Panitumumabe (substância ativa)em dose de 6 mg/kg administrada uma vez a cada duas semanas, além da melhor terapia de suporte (BSC, Best Supportive Care) (não incluindo quimioterapia) ou BSC isolado. Os pacientes foram tratados até que ocorresse a progressão da doença ou toxicidade inaceitável. Na ocasião da progressão da doença, pacientes em BSC isolado eram elegíveis a um crossover para um estudo de acompanhamento e receberam Panitumumabe (substância ativa)em dose de 6 mg/kg administrada uma vez a cada duas semanas.
O desfecho primário foi a sobrevida livre de progressão (PFS, Progression-Free Survival). O estudo foi analisado de forma retrospectiva de acordo com o estado de KRAS (éxon 2) tipo selvagem em comparação com estado de KRAS (éxon 2) mutado. Foram analisadas amostras de tumor obtidas a partir de ressecção primária de câncer colorretal para a presença das sete mutações ativas mais frequentes nos códons 12 e 13 do gene KRAS. 427 (92%) pacientes foram avaliados para estado de KRAS, dos quais 184 apresentavam mutações. Os resultados de eficácia de uma análise de ajuste para possível viés de avaliação não prevista são mostrados na tabela abaixo. Não foi observada diferença na sobrevida global (OS, Overall Survival), em nenhum dos grupos.
ORR = Taxa de resposta objetiva.
IC = Intervalo de confiança.
a Em pacientes cruzados para VECTIBIX após progressão com BSC isolado (IC 95%).
Em uma análise exploratória de um banco de amostras tumorais deste estudo, 11 de 72 pacientes (15%) com tumores RAS selvagem recebendo Panitumumabe (substância ativa)tiveram uma resposta objetiva em comparação com somente 1 de 95 dos pacientes (1%) com status de tumor RAS mutado. Além disso, o tratamento com Panitumumabe (substância ativa)foi associado com melhora na PFS comparado ao BSC em pacientes com tumores RAS selvagem (Razão de risco = 0,38 [IC 95%: 0,27, 0,56]), mas não em pacientes com tumores portadores de mutação RAS (Razão de risco = 0,98 [IC 95%: 0,73, 1,31]).
A eficácia do Panitumumabe (substância ativa) foi também avaliada em um estudo aberto em pacientes com CCRm com KRAS (éxon 2) tipo selvagem. Um total de 1.010 pacientes refratários à quimioterapia foram randomizados 1:1 para receber Panitumumabe (substância ativa)ou cetuximabe para testar se Panitumumabe (substância ativa) é não inferior ao cetuximabe. O desfecho primário foi OS. Os desfechos secundários foram PFS e taxa de resposta objetiva (ORR, Objective Response Rate).
Os resultados de eficácia do estudo estão apresentados na tabela abaixo:
| População com KRAS (éxon 2) tipo selvagem | Panitumumabe (n = 499) | Cetuximabe (n = 500) |
| OS | ||
| Mediana (meses) (IC 95%) | 10,4 (9,4, 11,6) | 10,0 (9,3, 11,0) |
| Razão de risco (IC 95%) | 0,97 (0,84, 1,11) | |
| PFS | ||
| Medians (meses) (IC 95%) | 4,1 (3,2, 4,8) | 4,4 (3,2, 4,8) |
| Razão de risco (IC 95%) | 1,00 (0,88, 1,14) | |
| ORR | ||
| n (%) (IC 95%) | 22% (18%, 26%) | 20% (16%, 24%) |
| Razão de chance (odds ratio) (IC 95%) | 1,15 (0,83, 1,58) | |
Em geral, o perfil de segurança do Panitumumabe (substância ativa)foi similar ao do cetuximabe, em particular em relação à toxicidade cutânea. No entanto, reações à infusão foram mais frequentes com cetuximabe (13% versus 3%) mas distúrbios eletrolíticos foram mais frequentes com panitumumabe, especialmente hipomagnesemia (29% versus 19%).
Entre os pacientes com CCRm com RAS tipo selvagem a PFS, OS, e ORR foram melhorados para pacientes que receberam Panitumumabe (substância ativa) com quimioterapia (Folfox ou Folfiri) em comparação com aqueles que receberam quimioterapia isolada. Pacientes com mutações de RAS adicionais além das KRAS (éxon 2) não se beneficiaram da adição de Panitumumabe (substância ativa) com Folfiri e no grupo que recebeu combinação com Folfoxfoi observado um efeito prejudicial com a adição de panitumumabe.
Mutações BRAF no éxon 15 foram considerados prognóstico de pior evolução. Mutações BRAF não foram preditivas de resposta ao tratamento de Panitumumabe (substância ativa)em combinação com Folfoxou Folfiri.
A eficácia de Panitumumabe (substância ativa) em combinação com oxaliplatina, 5-fluoruracila (5-FU) e leucovorina (Folfox) foi avaliada em um estudo randomizado controlado com 1.183 pacientes com CCRm, com o desfecho primário de PFS.
Outros desfechos importantes incluíram a OS, ORR, tempo de resposta, tempo de progressão (TTP, Time To Progression) e duração da resposta. O estudo foi analisado prospectivamente para o estado do KRAS do tumor (éxon 2), o qual foi avaliável em 93% dos pacientes.
Uma análise retrospectiva de um subgrupo predefinido de 641 pacientes dos 656 pacientes com CCRm com KRAS tipo selvagem (éxon 2) foi realizada. O objetivo primário desta análise foi examinar o efeito do tratamento com Panitumumabe (substância ativa)em combinação com Folfoxcomparado com Folfoxisolado em pacientes que eram do tipo selvagem para RAS (KRAS e NRAS éxons 2, 3 e 4) ou do tipo selvagem para RAS e BRAF (KRAS e NRAS éxons 2, 3 e 4 e BRAF éxon 15).
Nesta análise, amostras de tumores de pacientes com o estado de KRAS tipo selvagem éxon 2 (códons 12/13) foram testadas utilizando sequenciamento bidirecional Sanger e análise Surveyor / WAVE em paralelo para mutações RAS adicionais no KRAS éxon 3 (códon 61) e éxon 4 (códons 117/146) e NRAS éxon 2 (códons 12/13), éxon 3 (códon 61) e éxon 4 (códons 117/146) e BRAF éxon 15 (códon 600). Nas análises, a incidência destas mutações RAS adicionais na população KRAS tipo selvagem (éxon 2) foi aproximadamente de 16%.
Resultados em pacientes com CCRm com RAS tipo selvagem e CCRm com RAS mutado são apresentados na tabela abaixo:
Após a análise pré-definida, foram identificadas (n = 7) mutações adicionais em KRAS e NRAS no éxon 3 (códon 59). Em uma análise exploratória, acrescentando o códon 59 também mostrou-se preditivo de resultados negativos para o tratamento com Panitumumabe (substância ativa).
A eficácia de Panitumumabe (substância ativa) em segunda linha em combinação com irinotecano, 5-fluoruracila (5-FU) e leucovorina (Folfiri) foi avaliada em um estudo randomizado controlado com 1.186 pacientes com CCRm, tendo como desfecho primário a OS e a PFS. Outros desfechos importantes incluíram a ORR, tempo de resposta, TTP e duração da resposta. O estudo foi analisado prospectivamente para o estado de tumor de KRAS, o qual foi avaliável em 91% dos pacientes.
Uma análise retrospectiva de um subgrupo predefinido de 586 pacientes de um total de 597 pacientes com CCRm com KRAS (éxon 2) tipo selvagem foi realizada, onde amostras de tumores destes pacientes foram testadas para mutações RAS e BRAF adicionais conforme previamente descrito. A determinação de RAS/BRAF foi de 85% (1.014 dos 1.186 pacientes randomizados).
A incidencia destas mutações de RAS adicionais (KRAS éxons 3, 4 e NRAS éxons 2, 3 e 4) em população com KRAS (éxon 2) tipo selvagem foi de aproximadamente 19%. A incidência de BRAF com mutação no éxon 15 em população KRAS (éxon 2) tipo selvagem foi de aproximadamente 8%. Resultados de eficácia em pacientes com CCRm com RAS tipo selvagem e CCRm RAS mutado estão demonstrados na tabela abaixo.
A eficácia de Panitumumabe (substância ativa)em primeira linha em combinação com Folfiri foi avaliada em um estudo braço único de 154 pacientes com desfecho primário de ORR. Outros desfechos principais incluiram PFS, tempo de resposta, TTP e duração da resposta.
Uma análise retrospectiva de um subgrupo predefinido de 143 pacientes de um total de 154 pacientes com CCRm com KRAS (éxon 2) tipo selvagem foi realizada, onde amostras dos tumores destes pacientes foram testadas para mutações adicionais de RAS. A incidência destas mutações adicionais de RAS (KRAS éxons 3, 4 and NRAS éxons 2, 3 e 4) em população com KRAS (éxon 2) tipo selvagem foi de aproximadamente 10%.
Resultados de uma análise primária em pacientes com CCRm com RAS tipo selvagem e com CCRm com RAS mutado estão apresentados na tabela abaixo:
| Panitumumabe (substância ativa)+ Folfiri | ||
| RAS tipo selvagem (n = 69) | RAS Mutado (n = 74) | |
| ORR (%) (IC 95%) | 59 (46, 71) | 41 (30, 53) |
| Mediana PFS (meses) (IC 95%) | 11,2 (7,6, 14,8) | 7,3 (5,8, 7,5) |
| Duração Mediana de resposta (meses) (IC 95%) | 13,0 (9,3, 15,7) | 5,8 (3,9, 7,8) |
| Mediana TTP (meses) (IC 95%) | 13,2 (7,8, 17,0) | 7,3 (6,1, 7,6) |
Em um estudo randomizado, aberto e controlado, foi administrada quimioterapia (oxaliplatina ou irinotecano) e bevacizumabe com e sem Panitumumabe (substância ativa)em tratamento de primeira linha de pacientes com câncer colorretal metastático (n = 1.053 [n = 823 coorte de oxaliplatina, n = 230 coorte de irinotecano]). O tratamento com Panitumumabe (substância ativa)foi descontinuado devido a uma redução estatisticamente significativa da PFS em pacientes que receberam Panitumumabe (substância ativa)observados em uma análise interina.
O objetivo principal do estudo foi a comparação entre a PFS na coorte de oxaliplatina. Na análise final, a razão de risco (RR) para a PFS foi 1,27 (IC 95%: 1,06, 1,52). A mediana da PFS foi de 10,0 (IC 95%: 8,9, 11,0) e 11,4 (IC 95%: 10,5, 11,9) meses no braço com Panitumumabe (substância ativa) e sem Panitumumabe, respectivamente. Houve um aumento na mortalidade no braço com Panitumumabe. A RR da sobrevida global foi de 1,43 (IC 95%: 1,11, 1,83). A mediana da sobrevida global foi de 19,4 (IC 95%: 18,4, 20,8) e 24,5 (IC 95%: 20,4, 24,5) no braço com Panitumumabe (substância ativa)e sem Panitumumabe (substância ativa).
Uma análise adicional dos dados de eficácia por estado de KRAS não identificou um subgrupo de indivíduos que se beneficiaram da combinação de Panitumumabe (substância ativa)com quimioterapia à base de oxaliplatina ou irinotecano e bevacizumabe. Para o subgrupo com KRAS tipo selvagem da coorte de oxaliplatina, a RR para a PFS foi 1,36 com IC 95%: 1,04-1,77. Para o subgrupo de KRAS mutado, a RR para a PFS foi de 1,25 com IC 95%: 0,91-1,71. Foi observada uma tendência de OS favorável ao braço de controle no subgrupo de KRAS tipo selvagem na coorte de oxaliplatina (RR = 1,89, IC 95%: 1,30, 2,75).
Foi observada também uma tendência para o decréscimo da sobrevida com o Panitumumabe (substância ativa)na coorte de irinotecano independentemente do estado mutacional do KRAS. No todo, o tratamento com Panitumumabe (substância ativa)combinado com quimioterapia e bevacizumabe está associado a um perfil risco-benefício desfavorável independentemente do estado mutacional do KRAS.
Erupção cutânea e diarréia foram as principais reações observadas em estudos de toxicidade de dose repetida até 26 semanas de duração em macacos cinomolgos. Estes achados foram observados em doses aproximadamente equivalentes à dose recomendada para humanos e foram reversíveis ao fim da administração de Panitumumabe. A erupção cutânea e a diarréia observadas nos macacos foram consideradas relacionadas com a ação farmacológica de Panitumumabe (substância ativa)e são consistentes com as toxicidades observadas com outros inibidores anti-EGFR.
Não foram realizados estudos para avaliar o potencial mutagênico e carcinogênico de Panitumumabe (substância ativa).
Os estudos realizados em animais são insuficientes em relação ao desenvolvimento embrio-fetal, uma vez que os níveis de exposição do feto a Panitumumabe (substância ativa)não foram estudados. Panitumumabe (substância ativa)demonstrou causar abortos fetais e/ou mortes fetais nos macacos cinomolgos quando administrado durante o período de organogênese com doses aproximadamente equivalentes à recomendada para humanos.
Não foram realizados estudos formais de fertilidade masculina; no entanto, a avaliação microscópica dos órgãos reprodutores masculinos de estudos de toxicidade de dose repetida em macacos cinomolgos em doses até aproximadamente 5 vezes da dose humana, numa base de mg/kg, não revelou nenhuma diferença em comparação com macacos machos de controle.
Estudos de fertilidade realizados em macacos cinomolgos fêmeas demonstraram que Panitumumabe (substância ativa)pode produzir ciclos menstruais prolongados e/ou amenorréia e reduzir a taxa de gravidez que ocorreu em todas as doses avaliadas.
Não foram conduzidos estudos de desenvolvimento pré-natal e pós-natal em animais com Panitumumabe. Todos os pacientes devem ser advertidos sobre o risco potencial de Panitumumabe (substância ativa)no desenvolvimento pré-natal e pós-natal antes de iniciar a terapia com Panitumumabe (substância ativa).
Grupo farmacoterapêutico: Antineoplásicos, anticorpos monoclonais.
Código ATC: L01XC08.
O Panitumumabe (substância ativa) é um anticorpo IgG2 monoclonal recombinante, totalmente humano, que se liga com uma alta afinidade e especificidade ao EGFR humano. O EGFR é uma glicoproteína transmembrânica que é membro de uma subfamília de receptores do tipo I das tirosina-quinases incluindo o EGFR (HER1/c-ErbB-1), HER2, HER3, e HER4. O EGFR promove o crescimento celular nos tecidos epiteliais normais, incluindo a pele e o folículo piloso e se expressa numa variedade de células tumorais.
O Panitumumabe (substância ativa) se liga ao domínio de ligação do ligante de EGFR humano e competitivamente inibe a auto-fosforilação do receptor induzida por todos os ligantes conhecidos de EGFR. A ligação do Panitumumabe (substância ativa)ao EGFR resulta numa internalização do receptor, inibição do crescimento celular, indução da apoptose e diminuição da produção de interleucina-8 e da produção do fator de crescimento endotelial vascular.
KRAS (homólogo do oncogene viral 2 do sarcoma murino de Kirsten) e NRAS (homólogo do oncogene viral RAS do Neuroblastoma) são membros altamente relacionados da família oncogênica RAS. Os genes KRAS e NRAS codificam pequenas proteínas de ligação ao GTP que estão envolvidas na transdução do sinal. Uma variedade de estímulos, incluindo o do EGFR, ativam o KRAS e o NRAS, que por sua vez estimulam outras proteínas intracelulares a promoverem a proliferação celular, a sobrevida celular e a angiogênese.
As mutações do gene RAS são frequentemente ativas numa variedade de tumores humanos e estão relacionadas com a oncogênese e a progressão dos tumores.
Ensaios in vitro e estudos in vivo em animais demonstraram que Panitumumabe (substância ativa)inibe o crescimento e a sobrevida das células tumorais que expressam EGFR. Não foram observados efeitos antitumorais de Panitumumabe (substância ativa)em xeno-enxertos tumorais humanos sem expressão de EGFR. A adição de Panitumumabe (substância ativa)a radiação, quimioterapia ou a outros agentes terapêuticos alvo, em estudos em animais, resultou em um aumento dos efeitos antitumorais em comparação com a radiação, quimioterapia ou agentes terapêuticos alvo isolados.
Reações dermatológicas (incluindo reações nas unhas), observadas em pacientes tratados com Panitumumabe (substância ativa)ou outros inibidores de EGFR, são conhecidas por estarem associadas com os efeitos farmacológicos do tratamento.
Assim como com qualquer proteína terapêutica, há possibilidade de imunogenicidade. Foram avaliados dados sobre o desenvolvimento de anticorpos anti-Panitumumabe (substância ativa)utilizando dois imunoensaios diferentes para a detecção de anticorpos anti-Panitumumabe (substância ativa)(um Elisa que detecta anticorpos de alta afinidade e um imunoensaio Biossensor que detecta anticorpos de alta e baixa afinidade). Para os pacientes cujas amostras de soro foram positivas em qualquer imunoensaio de triagem, foi realizado um ensaio biológico in vitro a fim de detectar anticorpos neutralizantes.
A detecção de formação de anticorpos depende da sensibilidade e especificidade do ensaio. A incidência observada de positividade de anticorpo num ensaio pode ser influenciada por vários fatores, incluindo a metodologia do ensaio, o manuseio da amostra, tempo da coleta da amostra, medicações concomitantes e doença subjacente, portanto, a comparação da incidência de anticorpos com outros produtos pode ser ilusória.
Panitumumabe (substância ativa) administrado como agente único ou em combinação com quimioterapia exibe uma farmacocinética não linear.
Após a administração de uma dose única de Panitumumabe (substância ativa)como infusão de 1 hora, a área sob a curva concentração-tempo (AUC = Area Under the Curve) aumentou de forma superior a um modo proporcional à dose, e a depuração (CL = clearance) do Panitumumabe (substância ativa)diminuiu de 30,6 para 4,6 mL/dia/kg conforme a dose aumentou de 0,75 para 9 mg/kg. No entanto, com doses acima de 2 mg/kg, a AUC de Panitumumabe (substância ativa)aumenta de uma forma aproximadamente proporcional à dose.
Após o regime de dose recomendado (6 mg/kg administrados uma vez a cada 2 semanas, como infusão de 1 hora), as concentrações de Panitumumabe (substância ativa)atingiram níveis de estado estacionário após a terceira infusão com concentrações máximas (± Desvio Padrão [DP]) e mínimas de 213 ± 59 e 39 ± 14 mcg/mL, respectivamente. A AUC0-tau e CL médias (± DP) foram de 1.306 ± 374 mcg•dia/mL e 4,9 ± 1,4 mL/kg/dia, respectivamente. A meia-vida de eliminação foi de aproximadamente 7,5 dias (intervalo: 3,6 a 10,9 dias).
Foi realizada uma análise farmacocinética da população para explorar os efeitos potenciais de co-variantes selecionadas na farmacocinética de panitumumabe (substância ativa). Os resultados sugerem que idade (21-88), gênero, etnia, função hepática, função renal, agentes quimioterapêuticos e intensidade de marcação da membrana das células tumorais para o EGFR (1+, 2+, 3+) não tiveram um impacto aparente na farmacocinética de panitumumabe.
Não foram realizados estudos clínicos sobre a farmacocinética de Panitumumabe (substância ativa) em pacientes com disfunção renal ou hepática.
