Bula do Pembrolizumabe

Melanoma

Pembrolizumabe é indicado como monoterapia para o tratamento de pacientes com melanoma metastático ou irressecável.

Câncer de pulmão de células não pequenas

Pembrolizumabe é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas (CPCNP) em estadio avançado, cujos tumores expressam PD-L1, conforme determinado por exame validado, e que tenham recebido quimioterapia à base de platina. Pacientes com alterações genômicas de tumor EGFR ou ALK devem ter recebido tratamento aprovado para essas alterações antes de serem tratados com Pembrolizumabe.

Pembrolizumabe é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas (CPCNP) metastático não tratado anteriormente, cujos tumores expressam PD-L1 com pontuação de proporção de tumor (PPT) ≥ 50%, conforme determinado por exame validado e que não possuam mutação EGFR sensibilizante ou translocação ALK.

Pembrolizumabe é contraindicado para pacientes com hipersensibilidade grave ao pembrolizumabe ou a qualquer um de seus ingredientes inativos.

Seleção de pacientes

Câncer de pulmão de células não pequenas

Os pacientes devem ser selecionados para o tratamento de CPCNP avançado com Pembrolizumabe com base na presença positiva de expressão de PD-L1.

Dose recomendada

Pembrolizumabe é administrado como infusão intravenosa por 30 minutos a cada 3 semanas.

A dose recomendada de Pembrolizumabe é:

• 200 mg para CPCNP sem tratamento prévio.
• 2 mg/kg para melanoma ou CPCNP com tratamento prévio

Os pacientes devem ser tratados com Pembrolizumabe até que haja progressão da doença ou toxicidade inaceitável. Respostas atípicas (por exemplo, um aumento inicial transitório no tamanho do tumor ou pequenas lesões novas, nos primeiros meses, seguidas por encolhimento do tumor) foram observadas. Pacientes clinicamente estáveis com evidência inicial de progressão da doença devem ser mantidos sob tratamento até a progressão da doença ser confirmada.

Suspensão ou descontinuação da dose

Tabela 7: Diretrizes para suspensão ou descontinuação de Pembrolizumabe.

Reações Adversas Imunomediadas	Gravidade	Modificações do Tratamento
Pneumonite	Grau 2	Suspender*
	Grau 3 ou 4, ou Grau 2 recorrente	Descontinuar permanentemente
Colite	Grau 2 ou 3	Suspender*
	Grau 4	Descontinuar permanentemente
Nefrite	Grau 2 com creatinina > 1,5 a 3 vezes o limite superior da normalidade (LSN)	Suspender*
	Grau ≥ 3 com creatinina > 3 vezes o LSN	Descontinuar permanentemente
Endocrinopatias	Hipofisite sintomática Diabetes tipo 1 associado à hiperglicemia Grau > 3 (glicose > 250 mg/dL ou > 13,9 mmol/L) ou associada à cetoacidose Hipertireoidismo Grau ≥ 3	Suspender* Para pacientes com endocrinopatia Grau 3 ou 4 que melhorou para Grau 2 ou menos e esteja controlada com reposição hormonal, se indicado, a continuidade de pembrolizumabe pode ser considerada após redução dos corticosteroides, se necessário. Caso contrário, o tratamento deve ser descontinuado. Hipotireoidismo pode ser controlado com terapia de reposição sem interrupção do tratamento.
Hepatite	Hepatite com aspartato aminotransferase (AST) ou alanina aminotransferase (ALT) > 3 a 5 vezes o LSN ou bilirrubina total > 1,5 a 3 vezes o LSN (Grau 2)	Suspender*
	Hepatite com AST ou ALT > 5 vezes o LSN ou bilirrubina total > 3 vezes o LSN (Grau ≥ 3)	Descontinuar permanentemente
	No caso de metástase hepática com elevação basal Grau 2 de AST ou ALT , hepatite com aumentos de AST ou ALT ≥ 50% e duração ≥ 1 semana	Descontinuar permanentemente
Reações graves de pele	(Grau 3) ou suspeita de síndrome de Stevens-Johnson (SJS) ou necrólise epidérmica tóxica (NET)	Supender*
	(Grau 4) ou confirmação de SJS ou NET	Descontinuar permanentemente
Reações relacionadas à infusão	Reações relacionadas à infusão Grau 3 ou 4	Descontinuar permanentemente
Nota: os graus de toxicidade estão em conformidade com os Critérios de T erminologia Comum do National Cancer Institute para Eventos Adversos Versão 4.0 (NCI-CTCAE v.4). * Até as reações adversas se recuperarem para Grau 0-1.

Nota: os graus de toxicidade estão em conformidade com os Critérios de Terminologia Comum do National Cancer Institute para Eventos Adversos Versão 4.0 (NCI-CTCAE v.4).

* Se a toxicidade relacionada ao tratamento não retornar ao Grau 0-1 dentro de 12 semanas após a última dose de Pembrolizumabe, ou se a dose do corticosteroide não puder ser reduzida para ≤10 mg/dia de prednisona ou equivalente dentro das 12 semanas, Pembrolizumabe deve ser descontinuado permanentemente.

Não se conhece a segurança caso a terapia com pembrolizumabe seja reiniciada em pacientes com quadros prévios de miocardite imunomediada.

Pembrolizumabe deve ser descontinuado permanentemente nos casos de reações adversas Grau 3 recorrentes ou Grau 4, exceto quando especificado de outra forma na Tabela 7.

Preparação e administração

• Proteger da luz. Não congelar. Não agitar.
• Manter o frasco deste medicamento equilibrado à temperatura ambiente.
• Antes da diluição, o frasco-ampola pode ser retirado da refrigeração (manter em temperatura de 25°C ou inferior) por até 24 horas.
• Antes da administração, os medicamentos parenterais devem ser inspecionados visualmente quanto a presença de material particulado e descoloração. Este medicamento é uma solução límpida a levemente opalescente e incolor a levemente amarela. Descartar o frasco se notar partículas visíveis nele.
• Retirar o volume requerido de até 4 mL (100 mg) deste medicamento e transferi-lo para uma bolsa de soro intravenoso contendo 0,9% de cloreto de sódio ou 5% de glicose (dextrose) para preparar uma solução diluída com uma concentração final na faixa de 1 a 10 mg/mL. Misturar a solução diluída por meio de inversão leve.
• Não congelar a solução de infusão.
• O produto não contém conservante. O produto diluído deve ser usado imediatamente. Se não for usada imediatamente, a solução diluída deste medicamento poderá ser armazenada à temperatura de até 25°C por um tempo cumulativo de até 6 horas. A solução diluída deste medicamento pode também ser armazenada sob refrigeração de 2°C a 8°C; entretanto, o tempo total da diluição deste medicamento até a conclusão da infusão não deve exceder 24 horas. Se refrigerados, deixar o frasco e/ou as bolsas IV atingirem a temperatura ambiente antes do uso.
• Administrar a solução de infusão por via intravenosa durante 30 minutos usando linha de infusão de 0,2 a 5 μm estéril, não pirogênica, de baixa afinidade proteica ou um filtro adicional.
• Não coadministrar outros fármacos através da mesma linha de infusão. • Descartar qualquer porção não utilizada que sobrar no frasco.

Pacientes pediátricos

A segurança e a eficácia deste medicamento em crianças e adolescentes, isto é, abaixo de 18 anos de idade ainda não foram estabelecidas.

Pacientes geriátricos

Não foram relatadas diferenças globais na segurança e na eficácia entre pacientes idosos (≥ 65 anos) e pacientes jovens (< 65 anos). Nenhum ajuste de dose é necessário para essa população.

Insuficiência renal

Nenhum ajuste de dose é necessário para pacientes com insuficiência renal leve ou moderada. Este medicamento não foi estudado em pacientes com insuficiência renal grave.

Insuficiência hepática

Nenhum ajuste de dose é necessário para pacientes com insuficiência hepática leve. Este medicamento não foi estudado em pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave.

Resumo do perfil de segurança

Pembrolizumabe é mais comumente associado a reações adversas imunomediadas. A maioria delas, incluindo reações graves, são resolvidas após início de um tratamento médico apropriado ou descontinuação de Pembrolizumabe.

A segurança de Pembrolizumabe foi avaliada em estudos clínicos com 2.953 pacientes com melanoma avançado ou CPCNP através de quatro doses (2 mg/kg a cada 3 semanas, 10 mg/kg a cada 2 ou 3 semanas ou 200 mg a cada 3 semanas). Nesta população de pacientes, as reações adversas mais comum (> 10%) com Pembrolizumabe foram: fadiga (24%), erupção cutânea (19%), prurido (17%), diarreia (12%), artralgia (10%) e nausea (11%). A maioria das reações adversas reportada foi de Grau 1 ou 2 em gravidade. Os eventos adversos mais graves foram de reações adversas imunomediadas e reações graves relacionadas à infusão.

Lista tabulada de reações adversas

As reações adversas relatadas em 2.953 pacientes tratados com pembrolizumabe nos estudos clínicos são apresentadas na Tabela 8. Essas reações são apresentadas por classes de sistemas de órgãos e por frequência.

As frequências são definidas como:

• Muito comuns (≥ 1/10);
• Comuns (≥ 1/100 a < 1/10);
• Incomuns (≥ 1/1.000, < 1/100);
• Raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000);
• Muito raras (< 1/10.000).

Em cada grupo de frequência, as reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade.

Tabela 8: Reações adversas em pacientes tratados com pembrolizumabe nos estudos clínicos

Distúrbios do sangue e sistema linfático
Comuns	Anemia
Incomuns	Trombocitopenia, neutropenia, linfopenia, leucopenia, eosinofilia
Raros	Púrpura trombocitopênica imune, anemia hemolítica
Distúrbios do sistema imune
Comuns	Reação relacionada à infusãoa
Não conhecido	Rejeição de transplante de orgãos sólidos
Distúrbios endocrinológicos
Comuns	Hipertireoidismo, hipotireoidismob
Incomuns	Hipofisitec, insuficiência adrenal, tireoidite
Distúrbios metabólicos e nutricionais
Comuns	Redução de apetite
Incomuns	Diabetes mellitus tipo 1d, hipocalemia, hiponatremia, hipocalcemia
Distúrbios psiquiátricos
Incomuns	Insônia
Distúrbios do sistema nervoso
Comuns	Cefaleia, disgeusia, tontura
Incomuns	Epilepsia, letargia, neuropatia periférica
Raros	Síndrome de Guillain-Barré, síndrome miastênica
Distúrbios oculares
Comuns	Olho seco
Incomuns	Uveítee
Distúrbios cardíacos
Incomuns	Miocardite
Distúrbios vasculares
Incomuns	Hipertensão
Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino
Comuns	Pneumonitef, dispneia, tosse
Distúrbios gastrintestinais
Muito comuns	Diarreia, náusea
Comuns	Coliteg, vômitos, dor abdominalh, constipação, boca seca
Incomuns	Pancreatitei
Raros	Perfuração do intestino delgado
Distúrbios hepatobiliares
Incomuns	Hepatitej
Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo
Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo
Muito comuns	Erupção cutâneak, pruridol
Comuns	Reações cutâneas gravesm, vitiligon, eczema, eritema, pele seca,
Incomuns	Queratose liquenoideo, psoríase, dermatite, dermatite acneiforme, pápula, alterações na cor do cabelo, alopecia
Raros	Necrólise epidérmica tóxica, eritema nodoso, síndrome de Steven-Johnson
Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo
Muito comuns	Artralgia
Comuns	Miositep, dor musculoesqueléticaq, dor nas extremidades, artriter
Incomuns	Tenossinovites
Distúrbios renais e urinários
Incomuns	Nefritet
Distúrbios gerais e condições no local de administração
Muito comuns	Fadiga
Comuns	Edemau, astenia, pirexia, doença tipo influenza, calafrios
Exames Laboratoriais
Comuns	Aumento de aspartato aminotransferase, aumento de alanina aminotransferase, aumento de fosfatase alcalina sanguínea, aumento de creatinina sanguínea
Incomuns	Aumento de amilase, hipercalcemia, aumento de bilirrubina sanguínea
*Os termos representam um grupo de eventos relacionados que descrevem uma condição médica em vez de um evento único.

a. Reações relacionadas à infusão (hipersensibilidade ao medicamento, reação anafilática, hipersensibilidade e síndrome de liberação de citocina).
b. Hipotireoidismo (mixedema).
c. Hipofisite (hipopituitarismo).
d. Diabetes mellitus tipo 1 (cetoacidose diabética).
e. Uveíte (irite e iridociclite).
f. Pneumonite (doença pulmonar intersticial).
g. Colite (colite microscópica e enterocolite).
h. Dor abdominal (desconforto abdominal, dor abdominal superior e dor abdominal inferior).
i. Pancreatite (pancreatite autoimune e pancreatite aguda).
j. Hepatite (hepatite autoimune e lesão hepática induzida por drogas).
k. Erupção cutânea (erupção cutânea eritematosa, erupção cutânea folicular, erupção cutânea generalizada, erupção cutânea macular, erupção cutânea maculopapular, erupção cutânea papular, erupção cutânea prurítica, erupção cutânea vesicular e erupção cutânea genital).
l. Prurido (urticária, urticária papular, prurido generalizado e prurido genital).
m. Reações cutâneas graves (dermatite exfoliativa, eritema multiforme, erupção cutânea exfoliativa, penfigoide, síndrome de Stevens-Johnson e Grau ≥ 3 dos seguintes: prurido, erupção cutânea, erupção cutânea generalizada e erupção cutânea maculopapular).
n. Vitiligo (despigmentação cutânea, hipopigmentação cutânea e hipopigmentação da pálpebra).
o. Cetoacidose liquenoide (lichen planus e lichen sclerosus).
p. Miosite (mialgia, miopatia, polimialgia reumática e rabdomiólise).
q. Dor musculoesquelética (desconforto musculoesquelético, lombalgia, rigidez musculoesquelética, dor torácica musculoesquelética e torcicolo).
r. Artrite (inchaço articular, poliartrite e efusão articular).
s. Tenossinovite (tendinite, sinovite e dor no tendão).
t. Nefrite (nefrite autoimune, nefrite tubulointersticial e insuficiência renal ou insuficiência renal aguda com evidência de nefrite).
u. Edema (edema periférico, edema generalizado, sobrecarga de fluido, retenção de fluido, edema palpebral e edema labial, edema facial, edema localizado e edema periorbital).

Descrição das reações adversas selecionadas

As informações das seguintes reações adversas imunomediadas foram baseadas nos pacientes que receberam pembrolizumabe através dos estudos clínicos com 3 doses diferentes (2 mg/kg a cada 3 semanas ou 10 mg/kg a cada 2 ou 3 semanas). O guia de manejo dessas reações adversas estão descritas.

Pneumonite imunomediada

Pneumonite ocorreu em 103 (3.5%) dos pacientes, incluindo casos Graus 2, 3, 4 ou 5 em 40 (1,4%), 27 (0,9%), 9 (0,3%) e 4 (0,1%) dos pacientes respectivamente recebendo pembrolizumabe. O tempo mediano para início da pneumonite foi de 3,1 meses (faixa de 2 dias a 19,3 meses). A duração mediana foi 1,8 meses (faixa de 1 dia a 17,2+ meses). Pneumonite levou a descontinuação de pembrolizumbe em 42 (1,4%) dos pacientes e foi resolvida em 61 pacientes.

Colite imunomediada

Colite ocorreu em 51 (1,7%) dos pacientes, incluindo casos Graus 2, 3 ou 4 em 11 (0,4%), 32 (1,1%) e 2 (<0,1%) pacientes, respectivamente, recebendo pembrolizumabe. O tempo mediano para início da colite foi de 3,5 meses (faixa de 7 dias a 16,2 meses). A duração mediana foi 1,4 meses (faixa de 1 dia a 8,7 meses). Colite levou a descontinuação de pembrolizumabe em 15 (0,5%) dos pacientes e foi resolvida em 43 pacientes.

Hepatite Imunomediada

Hepatite ocorreu em 19 (0,7%) dos pacientes, incluindo casos Graus 2, 3 ou 4 em 4 (0,1%), 12 (0,4%) e 2 (<0,1%) dos pacientes respectivamente recebendo pembrolizumabe. O tempo mediano para início da hepatite foi de 1,3 meses (faixa de 8 dias a 21,4 meses). A duração mediana foi 1,8 meses (faixa de 8 dias a 20,9+ meses). Hepatite levou a descontinuação de pembrolizumabe em 6 (0,2%) dos pacientes e foi resolvida em 15 pacientes.

Nefrite imunomediada

Nefrite ocorreu em 10 (0,3%) dos pacientes, incluindo casos Graus 2, 3 ou 4 em 3 (0,1%), 5 (0,2%) e 1 (<0,1%) dos pacientes respectivamente recebendo pembrolizumabe. O tempo mediano para início da nefrite foi de 5,1 meses (faixa de 12 dias a 12,8 meses). A duração mediana foi 2,5 meses (faixa de 12 dias a 8,9 meses). Nefrite levou a descontinuação de pembrolizumabe em 3 (0,1%) dos pacientes e foi resolvida em 6 pacientes.

Endocrinopatias imunomediadas

Hipofisite ocorreu em 18 (0,6%) dos pacientes, incluindo casos Graus 2, 3 ou 4 em 6 (0,2%), 9 (0,3%) e 1 (<0,1%) dos pacientes respectivamente recebendo pembrolizumabe. O tempo mediano para início da hipofisite foi de 4,0 meses (faixa de 1 dia a 11,9 meses). A duração mediana foi 4,7 meses (faixa de 8+dias a 12,7+ meses). Hipofisite levou a descontinuação de pembrolizumabe em 4 (0,1%) dos pacientes e foi resolvida em 7 pacientes, 2 com sequelas.

Hipertireoidismo ocorreu em 108 (3,7%) dos pacientes, incluindo casos Graus 2 ou 3 em 26 (0,9%) e 4 (0,1%) dos pacientes respectivamente recebendo pembrolizumabe. O tempo mediano para início do hipertireoidismo foi de 1,4 meses (faixa de 1 dia a 21,9 meses). A duração mediana foi 2,0 meses (faixa de 10 dias a 15,0+ meses). Hipertireoidismo levou a descontinuação de pembrolizumabe em 2 (<0,1%) dos pacientes e foi resolvida em 82 (76%) pacientes.

Hipotireoidismo ocorreu em 251 (8,5%) dos pacientes, incluindo casos Grau 2 ou 3 em 174 (6,2%) e 3 (0,1%) dos pacientes recebendo pembrolizumabe. O tempo mediano para início do hipotireoidismo foi de 3,5 meses (faixa de 1 dia a 18,9 meses). A duração mediana não foi alcançada (faixa de 2 dias a 27,7+ meses). Um paciente (<0,1%) descontinuou pembrolizumabe devido a hipotireoidismo que foi resolvido em 51 (20%) pacientes, 2 com sequelas.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária − NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Estudos formais de interação farmacocinética de fármacos não foram conduzidos com este medicamento. Uma vez que o pembrolizumabe é eliminado da circulação pelo catabolismo, interações medicamentosas metabólicas não são esperadas.

O uso de corticosteroides sistêmicos ou imunossupressores antes de iniciar o tratamento com este medicamento deve ser evitado por causa de suas potenciais interferências na atividade farmacodinâmica e na eficácia deste medicamento. Entretanto, corticosteroides sistêmicos ou outros imunossupressores podem ser usados depois do início deste medicamento para tratar reações adversas imunomediadas.

Reações adversas imunomediadas

Reações adversas imunomediadas ocorreram em pacientes que receberam este medicamento. Em ensaios clínicos, a maioria das reações adversas imunomediadas foi reversível e controlada com interrupção deste medicamento, administração de corticosteroides e/ou cuidados de suporte. Reações adversas imunomediadas que afetam mais de um sistema corporal podem ocorrer simultaneamente.

Em caso de suspeita de reações adversas imunomediadas, deve-se assegurar uma avaliação adequada para confirmar etiologia ou excluir outras causas. Dependendo da gravidade da reação adversa, não ministre este medicamento e considere a administração de corticosteroides. Ao haver melhora para Grau 1 ou inferior, deve-se iniciar a redução do corticosteroide e continuar a diminuição ao longo de pelo menos um mês.

De acordo com os dados limitados dos estudos clínicos, em pacientes cujas reações adversas imunorrelacionadas não puderam ser controladas com uso de corticosteroides, a administração de outros imunossupressores sistêmicos pode ser considerada. Reiniciar este medicamento se a reação adversa permanecer no Grau 1 ou inferior. Se outro episódio de uma reação adversa grave ocorrer, deve-se descontinuar este medicamento permanentemente. Este medicamento pode ser reiniciado no prazo de 12 semanas após sua última dose se a reação adversa permanecer ≤ Grau 1 e a dose de corticosteroide for reduzida para ≤ 10 mg de prednisona ou equivalente por dia.

Pneumonite imunomediada

Relatou-se pneumonite (incluindo um caso fatal [Grau 5] em um estudo envolvendo 550 pacientes com carcinoma de pulmão de células não pequenas) em pacientes recebendo este medicamento. Monitorar os pacientes quanto a sinais e sintomas de pneumonite. Se houver suspeita de pneumonite, avaliar com imagem radiográfica e excluir outras causas. Administrar corticosteroides em caso de Grau 2 ou maior (dose inicial de 1 a 2 mg/kg/dia de prednisona ou equivalente seguida de redução), suspender este medicamento em caso de pneumonite moderada (Grau 2) e descontinuar este medicamento permanentemente em caso de pneumonite grave (Grau 3), com risco de morte (Grau 4) ou moderada recorrente (Grau 2).

Colite imunomediada

Relatou-se colite em pacientes que receberam este medicamento. Monitorar os pacientes quanto a sinais e sintomas de colite e excluir outras causas. Administrar corticosteroides em caso de Grau 2 ou maior (dose inicial de 1 a 2 mg/kg/dia de prednisona ou equivalente seguida de uma redução), suspender este medicamento em caso de colite moderada (Grau 2) ou grave (Grau 3) e descontinuar este medicamento permanentemente em caso de colite com risco de morte (Grau 4) as). O risco de perfuração gastrintestinal deve ser considerado.

Hepatite imunomediada

Relatou-se hepatite em pacientes que receberam este medicamento. Monitorar os pacientes quanto a alterações na função hepática (no início do tratamento, periodicamente durante o tratamento e conforme indicado com base na avaliação clínica) e sintomas de hepatite, e descartar outras causas. Administrar corticosteroides (dose inicial de 0,5 a 1 mg/kg/dia [para eventos Grau 2] e 1 a 2 mg/kg/dia [para Grau 3 ou eventos maiores] de prednisona ou equivalente seguida de uma redução) e, com base na gravidade das elevações da enzima hepática, suspender ou descontinuar este medicamento.

Nefrite imunomediada

Relatou-se nefrite em pacientes que receberam este medicamento. Monitorar os pacientes quanto a alterações na função renal e excluir outras causas. Administrar corticosteroides em caso de Grau 2 ou maior (dose inicial de 1 a 2 mg/kg/dia de prednisona ou equivalente seguida de uma redução), suspender este medicamento em caso de nefrite moderada (Grau 2) e descontinuar este medicamento permanentemente em caso de nefrite grave ou com risco de morte (Grau 4).

Endocrinopatias imunomediadas

Relatou-se hipofisite em pacientes que receberam este medicamento. Monitorar os pacientes quanto a sinais e sintomas de hipofisite (incluindo hipopituitarismo e insuficiência adrenal secundária) e excluir outras causas. Administrar corticosteroides para tratar insuficiência adrenal secundária e reposição hormonal adicional conforme indicado clinicamente, suspender este medicamento em caso de hipofisite moderada (Grau 2), suspender ou descontinuar este medicamento em caso de hipofisite grave (Grau 3) ou com risco de morte (Grau 4).

Relatou-se diabetes mellitus tipo 1, incluindo cetoacidose diabética, em pacientes que receberam este medicamento. Monitorar os pacientes quanto a hiperglicemia ou outros sinais e sintomas de diabetes. Administrar insulina em caso de diabetes tipo 1 e suspender este medicamento em caso de hiperglicemia grave até atingir o controle metabólico.

Distúrbios tireoideanos foram relatados em pacientes que receberam este medicamento, e podem ocorrer a qualquer momento no tratamento; portanto, monitorar os pacientes quanto a alterações na função tireoideana (no início do tratamento, periodicamente durante o tratamento e conforme indicado com base na avaliação clínica) e sinais e sintomas clínicos de distúrbios tireoideanos. O hipotireoidismo pode ser controlado com terapia de reposição sem interrupção do tratamento e sem corticosteroides. O hipertireoidismo pode ser controlado sintomaticamente. Suspender ou descontinuar este medicamento em caso de hipertireoidismo grave (Grau 3) ou com risco de morte (Grau 4).

A continuação do uso deste medicamento pode ser considerada para pacientes com endocrinopatia grave (Grau 3) ou com risco de morte (Grau 4) que melhorar para Grau 2 ou inferior e que estiver controlada com reposição hormonal.

Reações graves de pele

Reações graves de pele imunomediadas foram reportadas em pacientes tratados com este medicamento. Pacientes com suspeita de reações graves de pele devem ser monitorados e outras causas devem ser excluídas. Baseada na gravidade da reação adversa, suspender ou descontinuar permanentemente o tratamento com este medicamento e administrar corticosteróides.

Foram reportados casos de síndrome de Stevens-Johnson (SJS) e necrólise epidérmica tóxica (NET), alguns casos com desfechos fatais, em pacientes tratados com este medicamento. Em caso de sinais ou sintomas de SJS ou NET, suspender o tratamento com este medicamento e encaminhar o paciente para atendimento especializado para avaliação e tratamento. Em caso de confirmação de SJS ou NET, descontinuar permanentemente o tratamento com este medicamento.

Outras reações adversas imunomediadas

As seguintes reações adversas imunomediadas clinicamente significantes adicionais foram relatadas em menos de 1% de pacientes tratados com este medicamento nos estudos KEYNOTE-001, KEYNOTE-002 e KEYNOTE-006: uveíte, miosite, síndrome de Guillain-Barré e pancreatite.

Têm sido relatados casos dessas reações adversas imunomediadas, alguns dos quais graves, em estudos clínicos ou no uso pós- comercialização. A seguinte reação adversa foi reportada em outros estudos clínicos com este medicamento ou em uso pós comercialização: miocardite.

Rejeição de transplante de órgãos sólidos foi relatada no uso pós-comercialização em pacientes tratados com este medicamento. O tratamento com este medicamento pode aumentar o risco de rejeição em receptores de transplante de órgãos sólidos. Considere o benefício do tratamento com este medicamento versus o risco da possibilidade de rejeição de órgãos nesses pacientes.

Reações relacionadas com a infusão

Reações graves à infusão, incluindo hipersensibilidade e anafilaxia, foram relatadas em 2 (0,1%) de 1.567 pacientes que receberam este medicamento nos estudos KEYNOTE-001, KEYNOTE-002 e KEYNOTE-006. Em caso de reações graves à infusão, parar a infusão e descontinuar este medicamento permanentemente. Os pacientes com reação leve ou moderada à infusão podem continuar a receber este medicamento, desde que mantidos sob cuidadosa observação; pode-se considerar a pré-medicação com antipirético e anti-histamínico.

Uso em população específica

Gravidez

Categoria D.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Não há dados sobre o uso de pembrolizumabe em mulheres grávidas. Estudos de reprodução animal não foram conduzidos com pembrolizumabe; entretanto, o bloqueio da sinalização do PD-L1 demonstrou interromper a tolerância ao feto e resultar no aumento de perda fetal em modelos murídeos de gravidez. Esses resultados indicam um risco potencial, baseado no seu mecanismo de ação, que a administração deste medicamento durante a gravidez possa causar danos fetais, incluindo taxas aumentadas de aborto ou de natimorto. A IgG4 (imunoglobulina) humana é conhecida por atravessar a barreira placentária, e o pembrolizumabe é um IgG4; assim, o pembrolizumabe tem o potencial de ser transmitido da mãe para o feto em desenvolvimento. Este medicamento não é recomendado durante a gravidez a menos que o benefício clínico supere o risco potencial para o feto. Mulheres em idade fértil devem utilizar métodos anticoncepcionais efetivos durante o tratamento com este medicamento e por pelo menos 4 meses após a última dose deste medicamento.

Lactantes

Desconhece-se se este medicamento é secretado pelo leite humano. Como muitos fármacos são excretados no leite humano, deve-se decidir entre descontinuar a amamentação ou este medicamento, levando em conta o benefício da amamentação para a criança e o benefício do tratamento com este medicamento para a mulher.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

O pembrolizumabe pode apresentar uma pequena influência sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas. Fadiga tem sido relatada após a administração de pembrolizumabe.

Diabéticos

Atenção diabéticos: contém açúcar.

Resultados de Eficácia

Eficácia e segurança clínica

Melanoma

KEYNOTE-006:

Estudo controlado em pacientes com melanoma sem tratamento prévio com ipilimumabe.

A segurança e a eficácia de Pembrolizumabe foram avaliadas no KEYNOTE-006, um estudo de Fase III, multicêntrico e controlado do tratamento de melanoma metastático ou irressecável em pacientes sem tratamento prévio com ipilimumabe e que haviam recebido uma ou nenhuma terapia sistêmica prévia. Os pacientes foram distribuídos de forma randômica (1:1:1) para receber Pembrolizumabe, na dose de 10 mg/kg a cada duas (n = 279) ou três (n = 277) semanas, ou ipilimumabe (n = 278). A randomização foi estratificada por linha de terapia, ECOG performance status (PS) e status de expressão de PD-L1. O estudo excluiu pacientes com doença autoimune ou que recebiam imunossupressores; com hipersensibilidade grave prévia a outros anticorpos monoclonais; e com infecção por HIV, hepatite B ou hepatite C. Não se exigiu que os pacientes com melanoma com mutação BRAF V600E tivessem recebido terapia anterior com um inibidor de BRAF.

Os pacientes foram tratados com Pembrolizumabe até que houvesse progressão da doença ou toxicidade inaceitável. Pacientes clinicamente estáveis com evidência inicial de progressão da doença foram autorizados a permanecer sob tratamento até que a progressão da doença fosse confirmada. A avaliação do status do tumor foi realizada em 12 semanas, depois a cada 6 semanas até a semana 48, e, a partir de então, a cada 12 semanas.

Dos 834 pacientes no KEYNOTE-006, 60% eram homens, 44% tinham ≥ 65 anos (a mediana de idade foi de 62 anos [faixa de 18 a 89]) e 98% eram brancos. Sessenta e seis por cento não tinham recebido terapias sistêmicas prévias e, portanto, receberam a terapia do estudo como tratamento de primeira linha, enquanto 34% haviam recebido uma terapia prévia e, portanto, receberam a terapia do estudo como tratamento de segunda linha. Trinta e um por cento tinham um ECOG PS de 1 e 69% tinham um ECOG PS de 0. Oitenta por cento dos pacientes tiveram resultado positivo para PD-L1 (expressão de PD-L1 de membrana por ≥ 1% das células tumorais, conforme avaliado prospectivamente por um ensaio de pesquisa para imuno-histoquímica com o anticorpo anti-PD-L1 22C3) e 18% tiveram resultado negativo para PD-L1. Sessenta e cinco por cento dos pacientes eram estadio M1c, 32% apresentavam LDH elevada e 9% tinham metástases cerebrais. As mutações do BRAF foram relatadas em 302 (36%) dos pacientes. Entre os pacientes com tumor com mutação BRAF, 139 (46%) haviam sido tratados previamente com um inibidor de BRAF. As características basais foram bem equilibradas entre os braços de tratamento.

As medidas do desfecho primário de eficácia foram sobrevida global (SG) e sobrevida livre de progressão (SLP; conforme avaliado por revisão da Integrated Radiology and Oncology Assessment (IRO) utilizando o Response Evaluation Criteria in Solid Tumor [RECIST 1.1]). As medidas do desfecho secundário de eficácia foram taxa de resposta objetiva (TRO) e duração da resposta. A Tabela 1 resume as principais medidas de eficácia.

Tabela 1: Resposta a Pembrolizumabe 10 mg/kg a cada duas ou três semanas em pacientes com melanoma avançado sem tratamento prévio com Pembrolizumabe no KEYNOTE-006

* Baseada em uma segunda análise interina.
† Taxa de risco (Pembrolizumabe comparado ao ipilimumabe) baseada no modelo de riscos proporcionais de Cox estratificado.
‡ Baseado no teste log-rank estratificado.
§ Baseada em uma primeira análise interina.
¶ IRO = radiologia independente e revisão de um oncologista utilizando o RECIST 1.1.
# Baseada nos pacientes com uma melhor resposta global, como resposta parcial ou completa confirmada na análise final.
Þ Baseada em estimativas de Kaplan-Meier.
ND = não disponível.

A análise final foi realizada após todos os pacientes terem concluído, pelo menos, 21 meses de acompanhamento. A análise final da SG foi realizada após a ocorrência de eventos com 383 pacientes, sendo 119 no grupo de Pembrolizumabe 10 mg/kg, a cada 3 semanas, 122 no de Pembrolizumabe 10 mg/kg, a cada 2 semanas, e 142 no do ipilimumabe. A TR da SG, versus a com o ipilimumabe, foi de 0,68 (IC 95%: 0,53, 0,86; p < 0,001) entre os pacientes tratados com Pembrolizumabe 10 mg/kg, a cada 3 semanas, e de 0,68 (IC 95%: 0,53, 0,87; p < 0,001) entre os tratados com Pembrolizumabe 10 mg/kg, a cada 2 semanas. As taxas de SG em 18 e 24 meses foram de 62% e 55%, respectivamente, com Pembrolizumabe 10 mg/kg, a cada 3 semanas; de 60% e 55%, respectivamente, com Pembrolizumabe 10 mg/kg, a cada 2 semanas, e de 47% e 43%, respectivamente, com o ipilimumabe. Na análise final, realizou-se uma avaliação de longa duração da SLP a partir de eventos com 566 pacientes, sendo 183 no grupo de Pembrolizumabe 10 mg/kg, a cada 3 semanas, 181 no de Pembrolizumabe 10 mg/kg, a cada 2 semanas, e 202 no do ipilimumabe). A TR da SLP, versus a com o ipilimumabe, foi de 0,61 (IC 95%: 0,50, 0,75) entre os pacientes tratados com Pembrolizumabe 10 mg/kg, a cada 3 semanas, e de 0,61 (IC 95%: 0,50, 0,75) entre os tratados com Pembrolizumabe 10 mg/kg, a cada 2 semanas (veja as figuras 1 e 2). A porcentagem de respondedores com duração da resposta em 18 meses foi de 68% no grupo de Pembrolizumabe 10 mg/kg, a cada 3 semanas, de 71% no de Pembrolizumabe 10 mg/kg, a cada 2 semanas, e de 70% no do ipilimumabe.

Figura 1: Curva de Kaplan-Meier para sobrevida global por braço de tratamento no KEYNOTE-006 (população intenção de tratar)

Figura 2: Curva de Kaplan-Meier para sobrevida livre de progressão (baseada no IRO) por braço de tratamento no KEYNOTE-006 (população intenção de tratar)

Análise de subpopulação por status de mutação BRAF:

Realizou-se uma análise de subgrupo como parte da análise final do KEYNOTE-006 enter os pacientes com BRAF do tipo selvagem, os com mutação BRAF sem tratamento prévio com um inibidor de BRAF e os com mutação BRAF e tratamento prévio com um inibidor de BRAF. As taxas de risco (TRs) de SLP (Pembrolizumabe agrupado [10 mg/kg a cada duas ou três semanas] versus ipilimumabe) foram de 0,61 (IC 95%: 0,49; 0,76) para BRAF do tipo selvagem, 0,52 (IC 95%: 0,35; 0,78) para mutação BRAF sem tratamento prévio com inibidor de BRAF e 0,76 (IC 95%: 0,51; 1,14) para mutação BRAF com tratamento prévio com um inibidor de BRAF. As TRs de SG com Pembrolizumabe agrupado versus ipilimumabe foram de 0,68 (0,52; 0,88) para BRAF do tipo selvagem, 0,70 (IC 95%: 0,40; 1,22) para mutação BRAF sem tratamento prévio com inibidor de BRAF e 0,66 (IC 95%: 0,41; 1,04) para mutação BRAF com tratamento prévio com inibidor de BRAF. A TRO com Pembrolizumabe agrupado versus ipilimumabe foi de 38% versus 14% para BRAF do tipo selvagem, 41% versus 15% para mutação BRAF sem tratamento prévio com inibidor de BRAF e 24% versus 10% para mutação BRAF com tratamento prévio com inibidor de BRAF.

Análise de subpopulação por status PD-L1:

Realizou-se uma análise de subgrupo como parte da análise final do KEYNOTE-006 em pacientes que eram PD-L1 positivo versus pacientes que eram PD-L1 negativo. As TRs de SLP (Pembrolizumabe agrupado [10 mg/kg a cada duas ou três semanas] versus ipilimumabe) foram de 0,53 (IC 95%: 0,44; 0,65) para pacientes que eram PD-L1 positivo e 0,87 (IC 95%: 0,58; 1,30) para pacientes que eram PD-L1 negativo. As TRs de SG com Pembrolizumabe agrupado versus ipilimumabe foram de 0,63 (IC 95%: 0,50; 0,80) para pacientes que eram PD-L1 positivo e 0,76 (IC 95%: 0,48; 1,19) para pacientes que eram PD-L1 negativo.

KEYNOTE-002:

Estudo controlado de pacientes com melanoma previamente tratados com ipilimumabe.

A segurança e a eficácia de Pembrolizumabe foram analisadas no KEYNOTE-002, um estudo multicêntrico e controlado do tratamento de melanoma metastático ou irressecável em pacientes previamente tratados com ipilimumabe e, se houvesse mutação BRAF V600 positiva, com um inibidor de BRAF ou MEK. Os pacientes foram distribuídos de forma randômica (1:1:1) para receber Pembrolizumabe na dose de 2 mg/kg (n = 180) ou 10 mg/kg (n = 181) a cada três semanas ou quimioterapia (n = 179; incluindo dacarbazina, temozolomida, carboplatina, paclitaxel ou carboplatina + paclitaxel). O estudo excluiu pacientes com doença autoimune ou que recebiam imunossupressores; pacientes com histórico de reações adversas imunomediadas graves ou com risco de morte com o tratamento com ipilimumabe, definido como qualquer toxicidade Grau 4 ou Grau 3 que requeira tratamento com corticosteroide (dose superior a 10 mg/dia de prednisona ou equivalente) por mais de 12 semanas; hipersensibilidade grave prévia a outros anticorpos monoclonais; histórico de pneumonia ou doença pulmonar intersticial; infecção por HIV, hepatite B ou hepatite C.

Os pacientes foram tratados com Pembrolizumabe até que houvesse progressão da doença ou toxicidade inaceitável. Pacientes clinicamente estáveis com evidência inicial de progressão da doença foram autorizados a permanecer sob tratamento até que a progressão da doença fosse confirmada. A avaliação do status do tumor foi realizada em 12 semanas, depois a cada 6 semanas até a semana 48, e, a partir de então, a cada 12 semanas. Pacientes em quimioterapia que tiveram progressão da doença verificada independentemente após a primeira avaliação agendada estavam aptos para participar da análise cruzada e receber 2 mg/kg ou 10 mg/kg de Pembrolizumabe a cada 3 semanas de forma duplo-cega.

Dos 540 pacientes no KEYNOTE-002, 61% eram homens, 43% tinham ≥ 65 anos (a mediana de idade foi de 62 anos [faixa de 15 a 89]) e 98% eram brancos. Oitenta e dois por cento dos pacientes eram estadio M1c, 73% tinham recebido, no mínimo, duas e 32% tinham recebido três ou mais terapias sistêmicas prévias para melanoma avançado. Quarenta e cinco por cento tinham um ECOG PS de 1, 40% apresentavam LDH elevada e 23% tinham um tumor com mutação BRAF. As características basais foram bem equilibradas entre os braços de tratamento.

As medidas do desfecho primário de eficácia foram SLP (conforme avaliado por revisão IRO utilizando RECIST 1.1) e SG. As medidas do desfecho secundário de eficácia foram SLP (de acordo com o avaliado pelo pesquisador utilizando RECIST 1.1), TRO e duração da resposta. A Tabela 2 resume as principais medidas de eficácia em pacientes previamente tratados com ipilimumabe, e a curva de Kaplan-Meier para SLP é mostrada na Figura 3. Não houve diferença estatisticamente significante entre Pembrolizumabe e a quimioterapia na análise final da SG, que não foi ajustada para potenciais efeitos de confusão da a análise cruzada. Dos pacientes distribuídos randomicamente para o braço de quimioterapia, 55% passaram por análise cruzada e receberam tratamento subsequente com Pembrolizumabe.

Tabela 2: Resposta a Pembrolizumabe 2 mg/kg ou 10 mg/kg a cada três semanas em pacientes com melanoma metastático ou irressecável no KEYNOTE-002

*Baseada na análise final.
† Taxa de risco (Pembrolizumabe comparado à quimioterapia) baseada no modelo de riscos proporcionais de Cox estratificado.
‡ Baseada no teste log-rank estratificado.
§ Baseada na segunda análise interina ¶ IRO = radiologia independente e revisão de um oncologista utilizando o RECIST 1.1. # Tempo médio de sobrevida livre de progressão restrito com base no acompanhamento de 12 meses.
Þ INV = avaliação do pesquisador utilizando o RECIST 1.1.
ß Baseada nos pacientes com uma melhor resposta global, como resposta parcial ou completa confirmada na análise final.
à Baseado nas estimativas de Kaplan-Meier.
è Estatisticamente insignificante após o ajuste para multiplicidade
ð O tempo máximo de acompanhamento dos pacientes que seguiam em tratamento no braço da quimioterapia foi de 11,3 meses; Esses pacientes continuam sob acompanhamento.

Na análise final, realizou-se uma avaliação de longa duração da SLP a partir de 466 eventos, sendo (150 com Pembrolizumabe 2 mg/kg a cada 3 semanas, 144 com Pembrolizumabe 10 mg/kg a cada 3 semanas e 172 com a quimioterapia). A TR da SLP, versus quimioterapia, foi de 0,58 (IC 95%: 0,46, 0,73) entre os pacientes tratados com Pembrolizumabe 2 mg/kg a cada 3 semanas e 0,47 (IC 95%: 0,37, 0,60) para pacientes tratados com Pembrolizumabe 10 mg/kg a cada 3 semanas (Figura 3).

Figura 3: Curva de Kaplan-Meier para sobrevida livre de progressão (baseada no IRO) por braço de tratamento no KEYNOTE-002 (população intenção de tratar)

Status de mutação BRAF:

Realizou-se uma análise de subgrupo do KEYNOTE-002 em pacientes com BRAF do tipo selvagem (n = 415; 77%) ou mutação BRAF com tratamento prévio com inibidor de BRAF (n = 125; 23%). As taxas de risco (TRs) de SLP (pembrolizumabe agrupado [2 mg/kg ou 10 mg/kg a cada três semanas] versus quimioterapia) foram de 0,51 (IC 95%: 0,41; 0,65) para BRAF do tipo selvagem e de 0,56 (IC 95%: 0,37; 0,85) para mutação BRAF com tratamento prévio com inibidor de BRAF. As TRs de SLP para pembrolizumabe 2 mg/kg a cada 3 semanas versus quimioterapia foram de 0,51 (IC 95%: 0,39; 0,67) para BRAF do tipo selvagem e 0,74 (IC 95%: 0,46; 1,18) para mutação BRAF com tratamento prévio com inibidor de BRAF. As TRs de SG para pembrolizumabe agrupado versus quimioterapia foram de 0,83 (IC 95%: 0,60; 1,15) para BRAF do tipo selvagem e 0,82 (IC 95%: 0,47; 1,43) para mutação BRAF com tratamento prévio com inibidor de BRAF. As TRs de SG para pembrolizumabe 2 mg/kg a cada 3 semanas versus quimioterapia foram de 0,80 (IC 95%: 0,55; 1,18) para BRAF do tipo selvagem e 1,03 (IC 95%: 0,55; 1,91) para mutação BRAF com tratamento prévio com inibidor de BRAF. A TRO para pembrolizumabe agrupado e pembrolizumabe 2 mg/kg a cada 3 semanas versus quimioterapia foi de 27% e 25% versus 6% para BRAF do tipo selvagem e 12% e 9% versus 0% para mutação BRAF com tratamento prévio com inibidor de BRAF.

Status de PD-L1:

Realizou-se uma análise de subgrupo do KEYNOTE-002 em pacientes que eram PD-L1 positivo (escore de proporção Allred ≥ 2, representando expressão de membrana de PD-L1 em ≥ 1% das células tumorais) versus pacientes que eram PD-L1 negativo (escore de proporção Allred de 0 ou 1). A expressão de PD-L1 foi testada retrospectivamente por ensaio de pesquisa imuno-histoquímica com o anticorpo 22C3 anti-PD-L1. Entre os pacientes que eram avaliáveis para expressão de PD-L1 (78%), 69% (n = 291) eram PD-L1 positivo e 31% (n = 130) eram PD-L1 negativo. As TRs de SLP (pembrolizumabe agrupado [2 mg/kg ou 10 mg/kg a cada 3 semanas] versus quimioterapia) foram de 0,52 (IC 95%: 0,39; 0,68) para pacientes PD-L1 positivo e 0,60 (IC 95%: 0,38; 0,94) para pacientes PD-L1 negativo. As TRs de SLP para pembrolizumabe 2 mg/kg a cada 3 semanas versus quimioterapia foram de 0,54 (IC 95%: 0,39; 0,75) para pacientes PD-L1 positivo e 0,89 (IC 95%: 0,53; 1,50) para pacientes PD-L1 negativo. As TRs de SG para pembrolizumabe agrupado versus quimioterapia foram de 0,82 (IC 95%: 0,55; 1,23) para pacientes PD-L1 positivo e 0,77 (IC 95%: 0,43; 1,37) para pacientes PD-L1 negativo. As TRs de SG para pembrolizumabe 2 mg/kg a cada 3 semanas versus quimioterapia foram de 0,93 (IC 95%: 0,58; 1,49) para pacientes PD-L1 positivo e 1,19 (IC 95%: 0,58; 2,46) para pacientes PD-L1 negativo. As TRGs para pembrolizumabe agrupado e para pembrolizumabe 2 mg/kg a cada 3 semanas versus quimioterapia foram de 26% e 23% versus 4% para pacientes PD-L1 positivo e 15% e 11% versus 8% para pacientes PD-L1 negativo.

KEYNOTE-001: Estudo aberto em pacientes com melanoma

A segurança e a eficácia de Pembrolizumabe foram também avaliadas em um estudo aberto não controlado do tratamento de melanoma metastático ou irressecável. A eficácia foi avaliada em 276 pacientes de duas coortes definidas do KEYNOTE-001, uma das quais incluiu pacientes previamente tratados com ipilimumabe (e, se houvesse mutação BRAF V600 positiva, com um inibidor de BRAF ou de MEK) e a outra que incluiu pacientes sem tratamento prévio com ipilimumabe. Os pacientes foram distribuídos de forma randômica para receber Pembrolizumabe na dose de 2 mg/kg a cada três semanas ou 10 mg/kg a cada três semanas. Os pacientes foram tratados com Pembrolizumabe até que houvesse progressão da doença ou toxicidade inaceitável. Pacientes clinicamente estáveis com evidência inicial de progressão da doença foram autorizados a permanecer sob tratamento até que a progressão da doença fosse confirmada. Os critérios de exclusão foram semelhantes aos do KEYNOTE-002.

Dos 89 pacientes recebendo 2 mg/kg de Pembrolizumabe que haviam sido previamente tratados com ipilimumabe, 53% eram homens e 33% tinham ≥ 65 anos de idade. A mediana de idade foi de 59 anos (faixa de 18 a 88). Todos, com exceção de dois pacientes, eram brancos. Oitenta e quatro por cento dos pacientes eram estadio M1c e 8% tinham histórico de metástases cerebrais. Setenta e oito por cento dos pacientes haviam recebido, no mínimo, duas e 35% haviam recebido três ou mais terapias sistêmicas prévia para melanoma avançado. As mutações do BRAF foram relatadas em 13% da população do estudo.

Dos 51 pacientes recebendo 2 mg/kg de Pembrolizumabe sem tratamento prévio com ipilimumabe, 63% eram homens e 35% tinham ≥ 65 anos de idade. A mediana de idade foi de 60 anos (faixa de 35 a 80). Todos, com exceção de um paciente, eram brancos. Sessenta e três por cento dos pacientes eram estadio M1c e 2% tinham histórico de metástases cerebrais. Quarenta e cinco por cento não haviam recebido terapias anteriores para melanoma avançado. As mutações do BRAF foram relatadas em 39% da população do estudo.

A medida do desfecho primário de eficácia foi TRO, conforme avaliada por revisão independente que utilizou respostas confirmadas e o RECIST 1.1. As medidas do desfecho secundário de eficácia foram taxa de controle de doença (TCD; incluindo resposta completa, resposta parcial e doença estável), duração da resposta, SLP e SG. A resposta tumoral foi avaliada em intervalos de 12 semanas. A Tabela 3 resume as principais medidas de eficácia em pacientes previamente tratados ou sem tratamento prévio com ipilimumabe que receberam Pembrolizumabe na dose recomendada com base em um período mínimo de acompanhamento de 30 meses para todos os pacientes.

Tabela 3: Resposta a Pembrolizumabe 2 mg/kg a cada três semanas em pacientes com melanoma metastático ou irressecável no KEYNOTE-001

* Inclui pacientes sem doença mensurável por radiologia independente no período basal.
† IRO = radiologia independente e revisão de um oncologista utilizando o RECIST 1.1
‡ Baseada na melhor resposta da doença estável ou em uma resposta superior.
§ Baseada em pacientes com uma resposta confirmada pela revisão independente a partir da data em que houve o primeiro registro de resposta; n = 23 para pacientes previamente tratados com ipilimumabe; n = 18 para pacientes sem tratamento prévio com ipilimumabe.
¶ Baseado na estimativa de Kaplan-Meier.

Os resultados para os pacientes previamente tratados com ipilimumabe (n = 84) e os sem tratamento prévio com ipilimumabe (n = 52) que receberam 10 mg/kg de Pembrolizumabe a cada três semanas foram semelhantes aos observados em pacientes que receberam 2 mg/kg de Pembrolizumabe a cada três semanas.

Melanoma ocular:

Existem dados limitados sobre a segurança e a eficácia de Pembrolizumabe em pacientes com melanoma ocular. Em 20 indivíduos com melanoma ocular incluídos no KEYNOTE-001, não foram relatadas respostas objetivas; doença estável foi relatada em 6 pacientes.

Câncer de pulmão de células não pequenas

KEYNOTE-010:

Estudo controlado em pacientes com CPCNP tratados previamente com quimioterapia.

A eficácia de Pembrolizumabe foi avaliada no estudo KEYNOTE-010, um estudo multicêntrico, randômico e controlado. Os principais critérios de eligibilidade foram CPCNP avançado com progressão após quimioterapia à base de platina e, se adequado, tratamento direcionado para mutações ALK e EGFR, além de pontuação proporcional do tumor (PPT) – (tumor proportion score) de 1% ou mais, conforme kit de ensaio clínico PD-L1 IHC 22C3 pharmDx™,. Pacientes com doença autoimune; uma condição clínica com necessidade de imunossupressão; ou aqueles que haviam recebido mais que 30 Gy de radiação torácica nas 26 semanas anteriores não eram elegíveis para participar do estudo. Os pacientes foram distribuídos de forma randômica (1:1:1) para receber 2 mg/kg (n = 344) ou 10 mg/kg (n = 346) de Pembrolizumabe a cada três semanas ou 75 mg/m² de docetaxel a cada três semanas (n = 343). Os pacientes foram tratados com Pembrolizumabe até progressão da doença ou toxicidade inaceitável. A avaliação de status do tumor foi realizada a cada 9 semanas.

Dentre os 1.033 pacientes no KEYNOTE-010, as características basais eram: idade mediana de 63 anos (42% com 65 anos ou mais); 61% do sexo masculino; 72% de caucasianos e 21% de asiáticos; e 34% e 66% com status ECOG 0 e 1, respectivamente. As características da doença eram: escamosa (21%) e não escamosa (70%); M1 (91%); metástases cerebrais (15%); e a incidência de alterações genômicas era EGFR (8%) ou ALK (1%). O tratamento prévio incluiu esquema duplo à base de platina (100%); pacientes tratados com uma (69%), ou duas ou mais (29%) terapias prévias.
As medidas de resultado primário de eficácia foram SG e SLP, conforme avaliado por um comitê independente de revisão, com utilização de RECIST 1.1. As medidas de resultado secundário de eficácia foram TRO e duração da resposta. A Tabela 4 resume as principais medidas de eficácia de toda a população intenção de tratar (PPT ≥ 1%) e do subgrupo de pacientes com PPT ≥ 50%. As curvas de Kaplan-Meier de SG (PPT ≥ 1% e PPT ≥ 50%) são mostradas nas Figuras 4 e 5.

Tabela 4: Resposta a Pembrolizumabe 2 ou 10 mg/kg a cada 3 semanas em pacientes com CPCNP tratados anteriormente no KEYNOTE-010

* Taxa de risco (Pembrolizumabe em comparação ao docetaxel) baseado no modelo de riscos proporcionais de Cox estratificado.
† Baseado no teste log-rank estratificado.
‡ Avaliado por BICR com uso de RECIST 1.1.
§ Todas as respostas foram parciais.
¶ Com base em pacientes com a melhor resposta global, conforme confirmação de resposta parcial ou completa.
# Inclui 30, 31, e 2 pacientes com respostas em andamento de 6 meses ou mais nos grupos de Pembrolizumabe 2 mg/kg, Pembrolizumabe 10 mg/kg, e docetaxel, respectivamente.
# Inclui 22, 24, e 1 pacientes com respostas em andamento de 6 meses ou mais nos grupos de Pembrolizumabe 2 mg/kg, Pembrolizumabe 10 mg/kg, e docetaxel, respectivamente.

Os resultados de eficácia foram semelhantes nos braços de tratamento com 2 mg/kg e 10 mg/kg de Pembrolizumabe. Os resultados de eficácia para SG foram consistentes, independentemente da idade do espécime de tumor (novo versus de arquivo).

KEYNOTE-001:

Estudo aberto em pacientes com CPCNP tratados previamente com quimioterapia.

A eficácia de Pembrolizumabe também foi avaliada em um estudo multicêntrico, aberto, randômico, com coorte de comparação de dose do estudo KEYNOTE-001. Os pacientes tinham CPCNP avançado e eram positivos para PD-L1, com progressão da doença após tratamento quimioterápico contendo platina. Pacientes com alterações genômicas de tumor EGFR ou ALK tinham progressão da doença durante o tratamento aprovado para essas alterações antes de receber Pembrolizumabe. O estudo excluiu pacientes com doença autoimune; uma condição clínica com necessidade de imunossupressão; ou aqueles que receberam mais que 30 Gy de radiação torácica nas 26 semanas anteriores. Os pacientes foram distribuídos de forma randômica para receber 10 mg/kg de Pembrolizumabe a cada 2 (n = 69) ou 3 (n = 87) semanas, até que ocorresse progressão da doença ou toxicidade inaceitável. A avaliação do status do tumor foi realizada a cada 9 semanas. As medidas de resultado de eficácia principal foram TRO (de acordo com RECIST 1.1, conforme avaliação de revisão central independente e cego) e duração da resposta.

A prevalência de pacientes com PPT de expressão de PD-L1 maior ou igual a 50%, dentre os pacientes recrutados com CPCNP, conforme apurado de forma retrospectiva pelo teste diagnóstico auxiliar realizado com o kit PD-L1 IHC 22C3 pharmDx™, foi de 26%. Dentre os pacientes com amostras de tumor avaliáveis quanto à expressão de PD-L1 distribuídos de forma randômica, 61 tinham PPT maior ou igual a 50%. As características dessa população incluíam: idade mediana de 60 anos (34% com 65 anos ou mais); 61% homens; 79% caucasianos; e 34% e 64% com status ECOG 0 e 1, respectivamente. As características da doença eram: escamosa e não escamosa (21% e 75%, respectivamente); M1 (98%); metástases cerebrais (11%); e uma (25%), duas (31%), ou três ou mais (44%) terapias prévias. O status de mutação entre pacientes era EGFR (10%), ALK (0%), ou Kras (16%).

Os resultados de eficácia de pacientes com CPCNP tratados com 10 mg/kg a cada 2 ou 3 semanas no estudo KEYNOTE-001 são resumidos na Tabela 5.

Tabela 5: Resposta a Pembrolizumabe 10 mg/kg a cada 2 ou 3 semanas em pacientes com CPCNP previamente tratados, com expressão de PD-L1 PPT ≥ 50% (n = 61)

Desfecho
Melhor resposta global*
TRO %, (IC 95%)	43% (30, 56)
Resposta completa	2%
Resposta parcial	41%
Duração da resposta†
Mediana em meses (variação)	Não atingida (2,1+, 13,4+)
% em andamento	65%‡
Tempo até a resposta†
Mediana em meses (variação)	2,1 (1,4; 6,2)
SLP§
Mediana em meses (IC 95%)	6,3 (2,1; 10,7)
Taxa de SLP em 6 meses	53%
SG§
Taxa de SG em 12 meses	60%

* Com base em todos os pacientes tratados (n = 61), com avaliação de revisão independente e RECIST 1.1.
† Com base em pacientes (n = 26) com resposta confirmada por revisão independente.
‡ Inclui 17 pacientes com respostas em andamento de 6 meses ou mais.
§ Com base em todos os pacientes tratados (n = 61).
NA = não disponível.

Resultados semelhantes de TRO foram observados em outro grupo de pacientes (n = 25) com PPT maior ou igual a 50% tratado com Pembrolizumabe na dose de 2 mg/kg a cada três semanas no estudo KEYNOTE-001.

KEYNOTE-024:

Estudo controlado em pacientes com CPCNP sem tratamento prévio.

A eficácia de Pembrolizumabe foi avaliada no estudo KEYNOTE-024, um estudo multicêntrico, randomizado e controlado. Os principais critérios de eligibilidade foram CPCNP metastático, expressão de PD-L1 com pontuação de proporção de tumor (PPT) de 50% ou mais, conforme kit de ensaio clínico PD-L1 IHC 22C3 pharmDx™ e sem tratamento prévio para CPCNP metastático. Não foram elegíveis para participar do estudo pacientes com: alterações genômicas tumorais EGFR ou ALK; doença autoimune que requeria terapia sistêmica dentro de 2 anos de tratamento; alguma condição clínica com necessidade de imunossupressão; ou aqueles que haviam recebido mais que 30 Gy de radiação torácica nas 26 semanas anteriores. Os pacientes foram distribuídos de forma randômica (1:1) para receber 200 mg (n=154) de Pembrolizumabe a cada três semanas ou a quimioterapia a base de platina escolhida pelo investigador (n=151; incluindo pemetrexede + carboplatina, pemetrexede + cisplatina, gencitabina + cisplatina, gencitabina + carbopltina, ou paclitaxel + carboplatina. Pacientes com histologia não escamosa poderiam receber doses de manutenção de pemetrexede). Os pacientes foram tratados com Pembrolizumabe até progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

O tratamento poderia continuar além da progressão da doença caso o paciente se encontrasse clinicamente estável e se o investigador considerasse que o mesmo estava obtendo benefício clínico. Pacientes sem progressão da doença podem ser tratados por até 24 meses. A avaliação da resposta tumoral foi realizada a cada 9 semanas. À pacientes em quimioterapia que apresentaram progressão da doença, verificada de forma independente, foi permitida a troca para receber Pembrolizumabe.

Dentre os 305 pacientes no KEYNOTE-024, as características basais eram: idade mediana de 65 anos (54% com 65 anos ou mais); 61% do sexo masculino; 82% de caucasianos e 15% de asiáticos; e 35% e 65% com status ECOG 0 e 1, respectivamente. As características da doença eram: escamosa (18%) e não escamosa (82%); M1 (99%); metástases cerebrais (9%).

As medidas de resultado primário de eficácia foram SLP, conforme avaliado por um comitê independente de revisão (BICR – Blinded Independent Central Review), com utilização de RECIST 1.1. As medidas de resultado secundário de eficácia foram SG e TRO (conforme avaliado pelo BICR com utilização do RECIST 1.1). A Tabela 6 resume as principais medidas de eficácia de toda a população intenção de tratar:

Tabela 6: Resultados de Eficácia do KEYNOTE-024

Desfecho	Pembrolizumabe 200 mg a cada 3 semanas n = 154	Quimioterapia n = 151
SLP*
Número (%) de pacientes com evento	73 (47%)	116 (77%)
Taxa de risco† (IC 95%)	0.50 (0.37, 0.68)	---
Valor de p‡	<0.001	---
Mediana em meses (IC 95%)	10.3 (6.7, NA)	6.0 (4.2, 6.2)
SG
Número (%) de pacientes com evento	44 (29%)	64 (42%)
Taxa de risco† (IC 95%)	0.60 (0.41, 0.89)	---
Valor de p‡	0.005	---
Mediana em meses (IC 95%)	Não alcançado (NA, NA)	Não alcançado (9.4, NA)
Taxa de resposta objetiva*
TRO % (95% IC)	45% (37, 53)	28% (21, 36)
Resposta completa %	4%	1%
Resposta parcial %	41%	27%
Duração de Resposta§
Mediana em meses (variação)	Não alcançado (1.9+, 14.5+)	6.3 (2.1+, 12.6+)
% com duração ≥ 6 meses	88%¶	59%#

* Avaliado por BICR usando RECIST 1.1.
† Taxa de risco (Pembrolizumabe comparado com quimioterapia) baseado no modelo de riscos proporcionais de Cox estratificado.
‡ Baseado no teste Log-Rank estratificado.
§ Baseado em pacientes com uma melhor resposta global confirmada como resposta completa or parcial.
¶ Baseado em estimativas Kaplan-Meier; inclui 43 pacientes com respostas de 6 meses ou mais.
# Baseado em estimativas Kaplan-Meier; inclui 16 pacientes com respostas de 6 meses ou mais.
NA = não disponível.

Figura 6: Curva de Kaplan-Meier para sobrevida livre de progressão por braço de tratamento no KEYNOTE-024 (população intenção de tratar)

Figura 7: Curva de Kaplan-Meier para sobrevida livre de progressão por braço de tratamento no KEYNOTE-024 (população intenção de tratar)

O benefício de melhora conforme avaliado pela SLP, SG, TRO, e a duração de resposta de Pembrolizumabe quando comparado à quimiotrapia na população estudada foi associado a melhoras na qualidade de vida relacionada à saúde (HRQoL). A mudança do basal para a Semana 15 mostrou uma melhora significativa no Questionário de Qualidade de Vida da Organização Européia para Pesquisa e Tratamento do Câncer (EORTC QLQ - European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire) pontuação C30 no status de saúde global/QoL para pacientes que receberam Pembrolizumabe comparados à quimioterapia (diferença em LS significa = 7,82; 95% IC; two sided p=0,002). O tempo para deterioração no EORTC QLQ-LC13 desfecho composto de tosse, dipnéia, e dores no peito foi prolongado para pacientes recebendo Pembrolizumabe comparado a quimioterapia (TR = 0.66; 95% IC: 0.44, 0.97; two-sided p=0.029), onde a deterioração é definida como dimunição confirmada de 10 pontos ou mais em relação ao basal em qualquer um desdes três sintomas.

Imunogenicidade

Nos estudos clínicos em pacientes tratados com pembrolizumabe em uma dose de 2 mg/kg a cada três semanas, 200 mg a cada três semanas, ou de 10 mg/kg a cada duas ou três semanas, 26 (2,0%) dos 1.289 pacientes avaliáveis teve resultado positivo em exame para anticorpos emergentes contra pembrolizumabe durante o tratamento com Pembrolizumabe. Não houve evidências de alteração no perfil de farmacocinética ou de segurança com o desenvolvimento de anticorpos anti pembrolizumabe.

Características Farmacológicas

Pembrolizumabe é um anticorpo monoclonal humanizado seletivo desenhado para bloquear a interação entre a PD-1 e os seus ligantes, PD-L1 e PD-L2. O pembrolizumabe é uma imunoglobulina kappa IgG4 com um peso molecular aproximado de 149 kDa.

Farmacologia clínica

Classe terapêutica: Pembrolizumabe (pembrolizumabe) é um agente antineoplásico, um anticorpo monoclonal.

Mecanismo de ação

O PD-1 é um checkpoint (receptor) imunológico que limita a atividade das células (linfócitos) T nos tecidos periféricos. A via PD-1 é um checkpoint de controle imunológico que pode ser acoplado pelas células tumorais para inibir a vigilância imunológica da célula T ativa. Pembrolizumabe é um anticorpo de alta afinidade contra a PD-1, que exerce bloqueio ligante duplo da via PD-1, inclusive dos PD-L1 e PD-L2, no antígeno existente ou nas células tumorais. Ao bloquear a ligação entre PD-1 e seus ligantes, Pembrolizumabe reativa os linfócitos T citotóxicos específicos do tumor no microambiente tumoral e a imunidade antitumoral.

No sangue periférico de pacientes que receberam Pembrolizumabe 2 mg/kg a cada três semanas ou 10 mg/kg a cada duas ou três semanas, uma percentagem aumentada de células T CD4+ e CD8+ ativadas (por exemplo, HLA-DR+) foi observada após tratamento com todas as doses e em todos os cronogramas, sem aumento no número de linfócitos T circulantes.

Farmacocinética

A farmacocinética do pembrolizumabe foi estudada em 2.188 pacientes com melanoma irressecável ou metastático, CPCNP (câncer de pulmão de células não pequenas) ou outros carcinomas, que receberam doses na faixa de 1 a 10 mg/kg a cada duas ou três semanas.

Absorção

Pembrolizumabe é administrado por via intravenosa e, portanto, é biodisponível imediata e completamente.

Distribuição

O volume de distribuição de pembrolizumabe no estado de equilíbrio é pequeno (~7,5 L; coeficiente de variação [CV]: 21%), o que é consistente com uma distribuição extravascular limitada. Como esperado de um anticorpo, o pembrolizumabe não se liga às proteínas plasmáticas de modo específico.

Metabolismo

O pembrolizumabe é catabolizado por vias não específicas; o metabolismo não contribui para a sua depuração.

Eliminação

A depuração sistêmica do pembrolizumabe é de ~0,2 L/dia (CV: 37%) e a meia-vida terminal (t1/2) é de ~26 dias (CV: 39%).

A exposição ao pembrolizumabe tal como expressada pelo pico de concentração (C_máx) ou pela área sob a curva (AUC) de tempo de concentração plasmática aumentou proporcionalmente a dosagem dentro da faixa de dose para eficácia. Em dosagem repetida, a depuração do pembrolizumabe foi considerada independente do tempo, e o acúmulo sistêmico foi de aproximadamente 2,2 vezes quando pembrolizumabe foi administrado a cada três semanas. Concentrações de pembrolizumabe próximas ao estado de equilíbrio foram alcançadas em 18 semanas; a C_min média em 18 semanas foi de aproximadamente 22,8 mcg/mL na dose de 2 mg/kg a cada três semanas.

Populações especiais

Os efeitos de várias covariáveis na farmacocinética do pembrolizumabe foram avaliados em análises de farmacocinética populacional. A depuração do pembrolizumabe elevou com o aumento do peso corpóreo; diferenças na exposição resultante são tratadas pela administração na base de mg/kg. Os seguintes fatores não tiveram efeito clinicamente importante na depuração do pembrolizumabe: idade (faixa de 15 a 94 anos), sexo, raça, insuficiência renal leve ou moderada, insuficiência hepática leve e carga tumoral.

Insuficiência renal

O efeito da insuficiência renal na depuração do pembrolizumabe foi avaliado pela análise de farmacocinética populacional em pacientes com insuficiência renal leve (TFG < 90 e ≥ 60 mL/min/1,73 m²) ou moderada (TFG < 60 e ≥ 30 mL/min/1,73 m²) comparados a pacientes com função renal normal (TFG ≥ 90 mL/min/1,73 m²). Diferenças não clinicamente importantes na depuração do pembrolizumabe foram identificadas entre pacientes com insuficiência renal leve ou moderada e pacientes com função renal normal. Pembrolizumabe não foi estudado em pacientes com insuficiência renal grave (TFG < 30 e ≥ 15 mL/min/1,73 m²).

Insuficiência hepática

O efeito da insuficiência hepática na depuração do pembrolizumabe foi avaliado pela análise de farmacocinética populacional em pacientes com insuficiência hepática leve (bilirrubina total (BT) 1,0 a 1,5 x LSN ou AST > LSN conforme definido usando o critério de disfunção hepática do National Cancer Institute) comparados a pacientes com função hepática normal (BT e AST ≤ LSN). Diferenças não clinicamente importantes na depuração do pembrolizumabe foram identificadas entre pacientes com insuficiência hepática leve e função hepática normal. Pembrolizumabe não foi estudado em pacientes com insuficiência hepática moderada (BT > 1,5 a 3 x LSN e qualquer AST) ou grave (BT > 3 x LSN e qualquer AST).

Toxicologia animal

Toxicidade crônica

A segurança do pembrolizumabe foi avaliada em um estudo de toxicidade de dose repetida de 1 mês e em um de 6 meses em macacos Cynomolgus, com doses de 6, 40 ou 200 mg/kg administradas por via IV, uma vez por semana, no estudo de um mês, e uma vez a cada duas semanas no estudo de 6 meses, seguidas por um período de 4 meses sem tratamento. Não foram observados achados de significância toxicológica e o nível de efeito adverso não observado (No Observed Adverse Effect Level – NOAEL) em ambos os estudos foi de ≥ 200 mg/kg, o que é 19 vezes a exposição em humanos na dose mais alta testada clinicamente (10 mg/kg) e 94 vezes a exposição em humanos na dose recomendada (2 mg/kg).

Carcinogênese

O potencial carcinogênico do pembrolizumabe não foi avaliado em estudos animais de longa duração.

Mutagênese

A potencial genotoxicidade do pembrolizumabe não foi avaliada.

Reprodução

Estudos de reprodução animal não foram conduzidos com Pembrolizumabe. A função central da via anti PD-1/PD-L1 é preservar a gravidez pela manutenção da tolerância imunológica ao feto. O bloqueio da sinalização do PD-L1 demonstrou interromper a tolerância ao feto e resultar no aumento de perda fetal em modelos murídeos de gravidez. Esses resultados indicam um risco potencial de que a administração de Pembrolizumabe durante a gravidez possa causar danos fetais, incluindo aumento nas taxas de aborto ou de natimorto.

Desenvolvimento

Estudos de toxicidade do desenvolvimento não foram conduzidos com o pembrolizumabe. Com base em estudos de toxicidade com doses repetidas de 1 mês e 6 meses em macacos, não houve efeitos notáveis em órgãos reprodutivos masculinos e femininos.

Câncer de Pele, Câncer de Pulmão, Melanoma