Penexil 500mg + 500mg, caixa com 25 frascos-ampolas com pó para solução de uso intravenoso + ampola com 2mL de diluente (embalagem hospitalar)

Tratamento

A atividade de Imipeném + Cilastatina Sódica contra um espectro excepcionalmente amplo de patógenos o torna particularmente útil para o tratamento de infecções polimicrobianas e mistas, aeróbias e anaeróbias, assim como para a terapêutica inicial anterior à identificação do organismo causador da infecção.

Imipeném + Cilastatina Sódica é indicado para o tratamento das seguintes infecções, quando causadas por organismos suscetíveis:

• Infecções intra-abdominais;
• Infecções do trato respiratório inferior;
• Infecções ginecológicas;
• Septicemias;
• Infecções do trato geniturinário;
• Infecções dos ossos e articulações;
• Infecções de pele e tecidos moles;
• Endocardite.

Imipeném + Cilastatina Sódica é indicado para o tratamento de infecções mistas causadas por cepas suscetíveis de bactérias aeróbias e anaeróbias. A maioria dessas infecções está associada à contaminação pela flora fecal ou pela flora originada da vagina, pele e boca. O Bacteroides fragilis é o patógeno anaeróbio mais comumente encontrado nessas infecções mistas e é usualmente resistente aos aminoglicosídeos, cefalosporinas e penicilinas; de qualquer maneira, esse patógeno é usualmente suscetível ao Imipeném + Cilastatina Sódica.

A associação Imipeném + Cilastatina Sódica demonstrou eficácia contra muitas infecções causadas por bactérias gram-positivas e gramnegativas, aeróbias e anaeróbias, resistentes às cefalosporinas, incluindo cefazolina, cefoperazona, cefalotina, cefoxitina, cefotaxima, moxalactam, cefamandola, ceftazidima e ceftriaxona. De forma semelhante, muitas infecções causadas por organismos resistentes aos aminoglicosídeos (gentamicina, amicacina, tobramicina) e/ou penicilinas (ampicilina, carbenicilina, penicilina-G, ticarcilina, piperacilina, azlocilina e mezlocilina) respondem ao tratamento com Imipeném + Cilastatina Sódica.

Imipeném + Cilastatina Sódica não é indicado para o tratamento de meningite.

Profilaxia

Imipeném + Cilastatina Sódica também é indicado para a prevenção de certas infecções pós-operatórias, em pacientes submetidos a procedimentos cirúrgicos contaminados ou potencialmente contaminados ou nos casos em que a ocorrência de infecção pós-operatória possa ser particularmente grave.

Hipersensibilidade a qualquer componente do produto.

Imipeném + Cilastatina Sódica é apresentado em formulação para infusão endovenosa. Imipeném + Cilastatina Sódica pode ser administrado através de um sistema fechado de infusão.

Este produto destina-se somente ao uso EV, e não deve ser utilizado por vias de administração IM ou subcutânea.

As recomendações posológicas para Imipeném + Cilastatina Sódica representam a quantidade de imipeném a ser administrada. A quantidade equivalente de cilastatina também está presente na solução.

A posologia diária total e a via de administração de Imipeném + Cilastatina Sódica devem ser decididas com base no tipo e na gravidade da infecção; a posologia diária total deve ser administrada em doses iguais divididas, considerando-se o grau de suscetibilidade do(s) patógeno(s), a função renal e o peso corpóreo.

Infusão endovenosa

Tratamento: esquema posológico para adultos com função renal normal

As doses citadas na tabela 1 foram calculadas com base em um paciente com função renal normal (depuração plasmática de creatinina > 70 mL/min/1,73 m²) e peso corpóreo ≥ 70 kg. A dose para pacientes com depuração plasmática de creatinina ≤ 70 mL/min/1,73 m² (ver Tabela 2) e/ou peso corpóreo < 70 kg deverá ser reduzida. A redução em função do peso corpóreo é especialmente importante para pacientes com peso muito baixo e/ou insuficiência renal moderada/grave.

A maioria das infecções responde a uma dose diária de 1 a 2 g, administrada em 3 ou 4 doses divididas. Para o tratamento de infecções moderadas, também pode ser usado um esquema posológico de 1 g duas vezes ao dia. Em infecções causadas por organismos menos suscetíveis, a posologia diária de Imipeném + Cilastatina Sódica pode ser aumentada para 4 g por dia, no máximo, sem exceder 50 mg/kg/dia, devendo prevalecer a menor dosagem.

Cada dose ≤ 500 mg de Imipeném + Cilastatina Sódica deve ser dada por infusão endovenosa durante 20 a 30 minutos. Cada dose > 500 mg deve ser infundida durante 40 a 60 minutos. A velocidade de infusão deve ser diminuída se o paciente apresentar náuseas durante a infusão.

Tabela 1: Esquema posológico de Imipeném + Cilastatina Sódica para adultos com função renal normal e peso corpóreo ≥ 70 kg*.

*Deve ser feita redução proporcional posterior da dose administrada para pacientes com peso corpóreo inferior a 70 kg.

Por causa da grande atividade antimicrobiana de Imipeném + Cilastatina Sódica, a dose diária total máxima recomendada não deve exceder 50 mg/kg/dia ou 4 g/dia, devendo prevalecer a menor dosagem. Entretanto, pacientes com fibrose cística e com função renal normal foram tratados com doses de até 90 mg/kg/dia de Imipeném + Cilastatina Sódica, divididas, não excedendo 4 g/dia.

Imipeném + Cilastatina Sódica foi utilizado com sucesso como monoterapia em pacientes imunodeprimidos com câncer, para o tratamento de infecções confirmadas ou suspeitas, tais como septicemia.

Tratamento: esquema posológico para adultos com insuficiência renal

Para determinar a redução da dose para adultos com insuficiência renal:

• A dose diária total é selecionada com base na tabela 1, considerando-se as características da infecção;
• O esquema de dose reduzida apropriado é selecionado na tabela 2, com base na dose diária da tabela 1 e na categoria da depuração plasmática de creatinina do paciente (para saber o tempo de infusão, ver “Tratamento: esquema posológico para adultos com função renal normal”).

Tabela 2: Dose reduzida de Imipeném + Cilastatina Sódica para adultos com insuficiência renal e peso corpóreo ≥ 70 kg*

*Deve ser feita redução proporcional posterior da dose administrada para pacientes com peso corpóreo inferior a 70 kg.

Quando for utilizada a dose de 500 mg em pacientes com depuração plasmática de creatinina de 6-20 mL/min/1,73 m² pode haver aumento do risco de convulsões.

Pacientes com depuração plasmática de creatinina ≤ 5 mL/min/1,73m² não devem receber Imipeném + Cilastatina Sódica, a menos que seja instituída hemodiálise em 48 horas.

Hemodiálise

Ao tratar pacientes com depuração plasmática de creatinina ≤ 5 mL/min/1,73m² sendo submetidos à hemodiálise, utilize as recomendações posológicas para pacientes com depuração plasmática de creatinina de 6-20 mL/min/1,73 m².

Tanto a cilastatina quanto o imipeném são removidos da circulação durante a hemodiálise. O paciente deve receber Imipeném + Cilastatina Sódica após a hemodiálise e a cada 12 horas a partir do final da seção de hemodiálise. Pacientes sob diálise, especialmente aqueles com histórico de doença do SNC, devem ser cuidadosamente monitorizados; Imipeném + Cilastatina Sódica é recomendado apenas para pacientes que estão sendo submetidos à hemodiálise quando o benefício superar o risco potencial de convulsões.

Atualmente não existem dados adequados para se recomendar o uso de Imipeném + Cilastatina Sódica para pacientes sob diálise peritoneal.

A função renal de pacientes idosos pode não ser precisamente determinada pela medida da ureia ou da creatinina isoladamente. Sugere-se a determinação da depuração plasmática de creatinina para orientação do esquema posológico para esses pacientes.

Profilaxia: esquema posológico para adultos

Para profilaxia de infecções pós-cirúrgicas em adultos, devem ser administrados 1.000 mg de Imipeném + Cilastatina Sódica por via endovenosa durante a indução da anestesia e 1.000 mg três horas mais tarde. Para cirurgias de alto risco (por exemplo, colorretais), duas doses adicionais de 500 mg podem ser administradas 8 e 16 horas após a indução.

Não há dados suficientes para se recomendar uma dose profilática para pacientes com depuração plasmática de creatinina ≤ 70 mL/min/1,73 m².

Tratamento: esquema posológico pediátrico (crianças com 3 meses de idade ou mais)

Para crianças e bebês, recomenda-se o seguinte esquema posológico:

• Crianças com peso corpóreo ≥ 40 kg devem receber as doses recomendadas para adultos;
• Crianças e bebês com peso corpóreo < 40 kg devem receber 15 mg/kg a cada 6 horas. A dose total diária não deve exceder 2 g.

Os dados clínicos não são suficientes para recomendar a administração para crianças com idade inferior a três meses ou para pacientes pediátricos com insuficiência renal (creatinina sérica > 2 mg/dL).

Imipeném + Cilastatina Sódica não é recomendado para o tratamento de meningite. Se houver suspeita de meningite, deve ser utilizado antibiótico apropriado.

Imipeném + Cilastatina Sódica pode ser utilizado em crianças com septicemia, desde que não haja suspeita de meningite.

Reconstituição, solução endovenosa

Imipeném + Cilastatina Sódica para infusão endovenosa é apresentado como um pó estéril, em frascos com o equivalente a 500 mg de imipeném e 500 mg de cilastatina.

Imipeném + Cilastatina Sódica é tamponado com bicarbonato de sódio para fornecer soluções com pH na faixa de 6,5 a 8,5. Não ocorrem alterações significativas do pH quando as soluções são preparadas e utilizadas de acordo com as instruções. Imipeném + Cilastatina Sódica contém 37,5 mg de sódio (1,6 mEq).

O pó estéril de Imipeném + Cilastatina Sódica deve ser reconstituído conforme demonstrado na tabela 3. Agite o frasco até obter uma solução clara. Variações na coloração, do incolor ao amarelo, não afetam a potência do produto.

Tabela 3: Reconstituição de Imipeném + Cilastatina Sódica

Reconstituição do frasco de 20 mL

Suspenda o conteúdo dos frascos e transfira para 100 mL de uma solução apropriada para infusão.

Uma sugestão de procedimento é adicionar ao frasco aproximadamente 10 mL da solução para infusão. Agite bem e transfira a suspensão resultante para o recipiente da solução para infusão.

Atenção: a suspensão não deve ser utilizada diretamente para infusão.

Repita a operação com 10 mL adicionais da solução para infusão para garantir a transferência completa do conteúdo do frasco para a solução.

A mistura final deve ser agitada até ficar clara.

Estabilidade, Imipeném + Cilastatina Sódica

Conserve o pó seco em temperatura entre 15° e 30°C. Ver Tabela 4 para estabilidade da solução reconstituída de Imipeném + Cilastatina Sódica

Cuidado: Imipeném + Cilastatina Sódica é quimicamente incompatível com lactato, portanto não deve ser reconstituído com diluentes que contenham lactato.

Contudo, Imipeném + Cilastatina Sódica pode ser administrado na linha endovenosa na qual esteja sendo administrada uma solução de lactato.

Imipeném + Cilastatina Sódica não deve ser misturado ou fisicamente adicionado a outros antibióticos.

Tabela 4: Estabilidade da solução reconstituída de Imipeném + Cilastatina Sódica

Gerais

Há algumas evidências clínicas e laboratoriais de alergenicidade cruzada parcial entre Imipeném + Cilastatina Sódica e outros antibióticos β-lactâmicos – penicilinas e cefalosporinas. Foram relatadas reações graves (inclusive anafilaxia) com a maioria dos β-lactâmicos. Antes de utilizar Imipeném + Cilastatina Sódica, é preciso informar-se cuidadosamente a respeito de reações de hipersensibilidade prévia aos antibióticos β-lactâmicos. Se ocorrer reação alérgica com Imipeném + Cilastatina Sódica, o medicamento deve ser descontinuado e devem ser tomadas medidas adequadas.

Relatos de casos na literatura têm demonstrado que a coadministração de carbapenéns, incluindo imipeném, a pacientes que recebem ácido valproico ou divalproex sódico resulta na redução da concentração de ácido valproico. As concentrações de ácido valproico podem cair abaixo da faixa terapêutica como resultado dessa interação e por consequência aumentar o risco de crises epiléticas. O aumento da dose de ácido valproico ou divalproex sódico pode não ser suficiente para superar essa interação. O uso concomitante de imipeném e ácido valproico/divalproex sódico geralmente não é recomendado. Outros antibactericidas diferentes de carbapenéns devem ser considerados para tratar infecções de pacientes cujas crises são bem controladas com ácido valproico ou divalproex sódico. Se a administração de Imipeném + Cilastatina Sódica for necessária, deve-se considerar o tratamento suplementar anticonvulsivante.

Tem sido relatada colite pseudomembranosa com praticamente todos os antibióticos, cuja gravidade pode variar de leve a potencialmente fatal; esses medicamentos, portanto, devem ser prescritos com cautela a indivíduos com histórico de doença gastrintestinal, particularmente colite.

É importante considerar o diagnóstico de colite pseudomembranosa em pacientes que desenvolvem diarreia em associação com o uso de antibióticos. Ainda que os estudos indiquem que uma toxina produzida pelo Clostridium difficile seja a principal causa de colite associada aos antibióticos, outras causas devem ser consideradas.

Gravidez e amamentação

Categoria B. Não há estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. Imipeném + Cilastatina Sódica deverá ser usado durante a gravidez apenas se os benefícios potenciais justificarem os possíveis riscos para o feto.

Foi detectado imipeném no leite humano; se o uso de Imipeném + Cilastatina Sódica for considerado essencial, a paciente deve suspender a amamentação.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Pediatria

Não existem dados clínicos suficientes para recomendar o uso de Imipeném + Cilastatina Sódica para crianças com idade inferior a 3 meses ou para crianças com insuficiência renal (creatinina sérica > 2 mg/dL).

Idosos

Não foram observadas diferenças na segurança e na eficácia entre indivíduos com 65 anos de idade ou mais e indivíduos mais jovens, no entanto, maior sensibilidade de alguns indivíduos mais velhos não pode ser controlada. Como os pacientes idosos são mais propensos a apresentar diminuição da função renal, deve-se ter cautela na escolha na dose, e talvez seja útil monitorar a função renal. O ajuste de dose baseado na idade não é necessário.

Sistema nervoso central

A exemplo de outros antibióticos β-lactâmicos, com a formulação EV, têm sido relatadas reações adversas no SNC – tais como mioclonias, estados confusionais ou convulsões –, especialmente quando a posologia recomendada com base no peso corpóreo e na função renal forem ultrapassadas. Essas experiências têm sido mais frequentes em pacientes com distúrbios do SNC (por exemplo, lesões cerebrais ou histórico de convulsões) e/ou comprometimento da função renal, quando pode haver acúmulo do medicamento. Portanto, a estrita observação dos esquemas posológicos recomendados é impreterível, especialmente nesses pacientes. A medicação anticonvulsivante deve ser mantida nos casos de pacientes com distúrbios convulsivantes conhecidos.

Se ocorrerem tremores focais, mioclonias ou convulsões, os pacientes devem ser submetidos à avaliação neurológica e colocados sob tratamento anticonvulsivante, se este ainda não estiver sendo utilizado. Se os sintomas neurológicos persistirem, a posologia de Imipeném + Cilastatina Sódica deverá ser reduzida ou interrompida.

Os pacientes com depuração plasmática de creatinina ≤ 5 mL/min/1,73 m² não devem receber Imipeném + Cilastatina Sódica, a menos que seja instituída hemodiálise em 48 horas. Para pacientes sob hemodiálise, Imipeném + Cilastatina Sódica é recomendado apenas se os benefícios superarem o risco potencial de convulsões.

Imipeném + Cilastatina Sódica geralmente é bem tolerado. Em estudos clínicos controlados, a associação de Imipeném + Cilastatina Sódica mostrou ser tão bem tolerada quanto a cefazolina, a cefalotina e a cefotaxima. Raramente é necessário interromper o tratamento em razão de reações adversas, em geral leves e temporárias. As reações adversas graves são raras.

Os eventos adversos são classificados conforme as frequências a seguir:

• Muito comum (> 1/10);
• Comum (≥ 1/100 e < 1/10);
• Incomum (≥ 1/1.000 e < 1/100);
• Rara (≥ 1/10.000 e < 1/1.000);
• Muito rara (< 1/10.000).

Os eventos adversos seguintes foram relatados durante estudos clínicos e após a comercialização:

Reações locais

• Comum: tromboflebite;
• Incomum: eritema, dor, enduração local.

Reações alérgicas/cutâneas

• Comum: exantema;
• Incomum: prurido, urticária, febre, incluindo febre medicamentosa;
• Rara: angioedema, dermatite esfoliativa, necrólise epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, eritema polimorfo, reações anafiláticas, candidíase.

Reações gastrintestinais

• Comum: náusea, vômito, diarreia;
• Rara: colite pseudomembranosa, pigmentação dos dentes e/ou da língua.

Sangue

• Comum: eosinofilia;
• Incomum: trombocitose, teste de Coombs direto positivo, neutropenia, leucopenia, trombocitopenia, redução da hemoglobina, pancitopenia, aumento do tempo de protombina;
• Rara: agranulocitose.

Função hepática

• Comum: aumento das transaminases séricas, aumento da fosfatase alcalina sérica;
• Incomum: aumento da bilirrubina;
• Rara: hepatite, insuficiência hepática;
• Muito rara: hepatite fulminante.

Função renal

• Incomum: aumento da creatinina e do nitrogênio da ureia sérica;
• Rara: oligúria/anúria, poliúria, insuficiência renal aguda. Alteração na coloração da urina. Essa alteração é inócua e não deve ser confundida com hematúria.

É difícil determinar o papel de Imipeném + Cilastatina Sódica nas alterações da função renal, pois geralmente estão presentes outros fatores predisponentes à uremia pré-renal ou ao comprometimento da função renal.

Sistema nervoso/psiquiátrico

• Incomum: atividade mioclônica, distúrbios psíquicos incluindo alucinações, estados confusionais ou convulsões.
• Rara: parestesia, encefalopatia.
• Reações adversas relatadas na experiência pós-comercialização: agitação e discinesia

Sentidos especiais:

• Rara: perda da audição, alteração de paladar.

Pacientes granulocitopênicos:

• Náuseas e/ou vômitos relacionados ao medicamento parecem ocorrer mais frequentemente em pacientes granulocitopênicos do que em pacientes não granulocitopênicos tratados com Imipeném + Cilastatina Sódica.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Foram relatadas convulsões generalizadas em pacientes que receberam ganciclovir e Imipeném + Cilastatina Sódica. Esses medicamentos não devem ser utilizados concomitantemente, a menos que os benefícios superem os riscos potenciais.

Relatos de casos na literatura têm demonstrado que a coadministração de carbapenéns, incluindo imipeném, a pacientes que recebem ácido valproico ou divalproex sódico, resulta na redução da concentração de ácido valproico. As concentrações de ácido valproico podem cair abaixo da faixa terapêutica como resultado desta interação, e por consequência aumentar o risco de crises epiléticas. Apesar de o mecanismo dessa interação ser desconhecido, dados de estudos in vitro e em animais sugerem que carbapenéns podem inibir a hidrólise do metabólito glicuronida do ácido valproico (VPA-g) de volta a ácido valproico, reduzindo assim a concentração sérica de ácido valproico.