Bula do Plenance EZE

Plenance EZE^® é indicado em adultos com aumento de colesterol no sangue (hipercolesterolemia primária, familiar heterozigótica ou não-familiar) ou com aumento de colesterol e/ou de triglicérides no sangue (dislipidemia mista), quando não respondem a dieta para redução de gorduras no sangue e aos exercícios físicos e tem alto ou muito alto risco cardiovascular. Plenance EZE^® deve ser usado em associação com dieta para controle do colesterol e triglicérides.

Em pacientes adultos com aumento do colesterol (hipercolesterolemia), Plenance EZE^® é indicado para redução de colesterol “ruim” (LDL), colesterol total, triglicérides, ApoB, não HDL-C, razões LDL-C/HDL-C, não HDL-C/HDL-C, ApoB/Apo A-I, C-total/HDL-C. E para aumento do colesterol “bom” (HDL).

Plenance EZE^® tem como princípios ativos rosuvastatina cálcica e ezetimiba.

A rosuvastatina inibe uma enzima importante para a fabricação do colesterol pelo organismo, chamada HMG-CoA redutase, reduzindo assim o nível de lipídios (substâncias gordurosas) no sangue, principalmente colesterol e triglicérides.

A ezetimiba diminui a absorção do colesterol no trato digestivo. Assim, aumenta o efeito redutor do colesterol de outros medicamentos que reduzem as gorduras do sangue.

Plenance EZE^® é contraindicado em pacientes:

• Com alergia conhecida a qualquer componente deste medicamento;
• Grávidas ou que estejam amamentando e em mulheres com potencial para engravidar (a menos que estejam adotando precauções contraceptivas adequadas);
• Com doença no fígado;
• Com alteração grave da função dos rins (taxa de filtração glomerular <30 mL/min/1,73 m²);
• Com miopatia.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

O paciente deve estar com dieta adequada para redução das gorduras no sangue e deve continuá-la durante o tratamento com Plenance EZE^®.

Plenance EZE^® pode ser utilizado a qualquer hora do dia, uma vez ao dia, porém procure manter estável o horário de uso, com ou sem alimentos.

Se estiver usando antiácidos, Plenance EZE^® deve ser administrado pelo menos duas horas antes ou depois do uso destes medicamentos.

A dose inicial recomendada é de Plenance EZE^® 5/10 mg ou Plenance EZE^® 10/10 mg, uma vez por dia, a qualquer hora do dia, com ou sem alimentos.

A terapia deve ser individualizada, podendo ser aumentada até Plenance EZE^® 20/10 mg uma vez por dia, a qualquer hora do dia, com ou sem alimentos, de acordo com os níveis lipídicos desejados, o objetivo recomendado da terapia e a resposta do paciente.

Se necessário, o ajuste de dose pode ser feito em intervalos de 4 semanas.

Hipercolesterolemia familiar heterozigótica

Para pacientes com aumento do colesterol grave (hipercolesterolemia grave, incluindo hipercolesterolemia familiar heterozigótica) ou aqueles pacientes que necessitam reduzir de forma agressiva o colesterol “ruim” (LDL), pode-se considerar uma dose inicial de Plenance EZE^® 20/10 mg.

Populações especiais

Idosos

Não é necessário ajuste posológico para pacientes idosos.

Insuficiência renal

Não é necessário ajuste posológico para pacientes com insuficiência renal leve a moderada. Plenance EZE^® é contraindicado em pacientes com insuficiência renal grave (TFGe < 30 mL/min/1,73 m²).

Pacientes com insuficiência hepática

Não é necessário ajuste posológico para pacientes com insuficiência hepática leve. Plenance EZE^® não é recomendado para pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave.

Etnia

A dose inicial em populações asiáticas é de Plenance EZE^® 5/10 mg. A dose máxima de segurança de Plenance EZE^® em populações asiáticas e seus descendentes é de Plenance EZE^® 20/10 mg uma vez ao dia.

Polimorfismo genético

Dependendo dos seus genes, o nível de rosuvastatina pode aumentar no seu organismo e o seu médico poderá ajustar a dose de Plenance EZE^®. Genótipos de SLCO1B1 (OATP1B1) c.521CC e ABCG2 (BCRP) c.421AA têm sido associados a aumento da quantidade de rosuvastatina no sangue. Para os pacientes com genótipo c.521CC ou c.421AA, recomenda-se a dose máxima de Plenance EZE^® 20/10 mg uma vez ao dia.

Terapia concomitante

O risco de lesão do músculo (miopatia), incluindo rabdomiólise grave (lesão muscular com comprometimento associado dos rins) é maior quando junto com Plenance EZE^® o paciente recebe medicamentos que podem aumentar a quantidade de rosuvastatina no sangue (ciclosporina e alguns inibidores de protease, incluindo combinações de ritonavir com atazanavir, lopinavir, e/ou tipranavir). Medicamentos alternativos devem ser considerados e, se necessário, interromper temporariamente Plenance EZE^®. Quando a coadministração for inevitável, o médico deve avaliar o benefício e o risco do tratamento concomitante e fazer ajuste de doses.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Não é necessário tomar uma dose esquecida, mas apenas a próxima dose no horário habitual. Nunca se deve tomar uma dose dobrada para compensar a dose perdida.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Fígado

Plenance EZE^® deve ser usado com cautela em pacientes que utilizam quantidades excessivas de álcool ou com histórico de doença hepática. Neste contexto, deve ser feita avaliação da função hepática no início do tratamento e por 12 semanas após o início da terapia com Plenance EZE^® e no caso de qualquer elevação da dose, e depois periodicamente (por exemplo: semestralmente).

Plenance EZE^® não é recomendado para pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave.

Plenance EZE^® pode ser utilizado na dose habitual nos pacientes com insuficiência hepática leve.

Músculos

Plenance EZE^® pode causar mialgia (dor muscular), miopatia (lesão muscular) e, mais raramente, rabdomiólise (grave lesão muscular com comprometimento associado dos rins). No período póscomercialização, a rabdomiólise foi mais frequente com doses mais elevadas. Em pacientes que usavam inibidores da HMG-CoA redutase junto com medicamentos como ciclosporina, , niacina, cetoconazol, itaconazol ou eritromicina observou-se aumento da incidência de miosite e miopatia.

Plenance EZE^® deve ser prescrito com cuidado em pacientes com fatores de risco para miopatia, como insuficiência renal, idade avançada e hipotireoidismo. Deve ser suspenso temporariamente se houver suspeita de miopatia ou insuficiência renal secundária à rabdomiólise.

Portanto, se você estiver tomando Plenance EZE^® e sentir dor muscular, alteração de sensibilidade, fraqueza muscular inexplicada, dificuldade para urinar ou urina escura, deve avisar imediatamente o seu médico porque é preciso fazer um exame de sangue para medir a creatinoquinase (CK). Se o nível da CK estiver muito alto ou seu médico suspeitar ou fizer o diagnóstico de miopatia, o tratamento com Plenance EZE^® deve ser interrompido.

Se tem ou teve miastenia (doença com fraqueza muscular generalizada incluindo, em alguns casos, músculos usados ao respirar) ou miastenia ocular (doença que causa fraqueza muscular ocular), pois as estatinas podem agravar a condição ou levar à ocorrência de miastenia.

Pâncreas e pulmões

Em raros casos podem ocorrer pancreatite ou doença pulmonar intersticial associadas ao uso de ezetimiba ou à associação rosuvastatina + ezetimiba.

Miopatia secundária a outros agentes hipolipemiantes

Pacientes que já tiveram miopatia (lesão muscular) como efeito colateral de outros medicamentos para diminuir a gordura do sangue (estatinas ou ezetimiba) não devem receber Plenance EZE^®.

Diabetes Mellitus

Pacientes tratados com Plenance EZE^® podem ter aumento da hemoglobina glicada e da glicemia no sangue que, em alguns casos, podem indicar o diagnóstico de diabetes.

Raça

Quando um paciente de origem asiática recebe Plenance EZE^®, seus níveis do componente rosuvastatina estão aumentados em comparação com pacientes de origem caucasiana.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir ou operar máquinas

O componente ezetimiba de Plenance EZE^® não tem estudos sobre os efeitos na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas. Porém, certas reações adversas que foram relatadas com ezetimiba podem afetar a capacidade de alguns pacientes para executar essas tarefas. As respostas individuais dos pacientes com Plenance EZE^® podem variar.

Gravidez e lactação

A segurança de Plenance EZE^® durante a gravidez e a lactação não foi estabelecida. Se estiver amamentando, ezetimiba pode passar do seu leite para o bebê. Mulheres com potencial de engravidar devem usar métodos contraceptivos apropriados.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Intolerância a lactose

Plenance EZE^® contém lactose e, portanto, deve ser usado com cautela por pacientes com intolerância a lactose.

Crianças e adolescentes de 10 a 17 anos de idade

Não há estudos disponíveis para comprovar a segurança de uso de Plenance EZE^® em população de crianças e adolescentes. O uso de Plenance EZE^® não é recomendado em crianças e adolescentes.

Idosos

A dose de Plenance EZE^® em idosos é a mesma dos mais jovens. Porém, a concentração no sangue do componente ezetimiba do Plenance EZE^® é cerca de 2 vezes mais elevada nos idosos (>65 anos) em relação aos mais jovens (18-45 anos de idade). Como idade ≥65 anos é um fator de risco para miopatia (lesão nos músculos) pelo componente estatina do Plenance EZE^®, esta medicação deve ser prescrito com cuidado em idosos.

Ajuste de dose

Rins

Plenance EZE^® é contraindicado em pacientes com insuficiência renal grave (TFGe < 30 mL/min/1,73 m² ). A insuficiência renal leve a moderada tem pouca influência nas concentrações sanguíneas dos inibidores da HMG-CoA redutase, não havendo necessidade de ajuste da dose de Plenance EZE^®.

Idosos

Não é necessário ajuste posológico de Plenance EZE^® nos idosos.

Sexo

Não é necessário ajuste de dose de Plenance EZE^® em função do sexo.

A associação de rosuvastatina com ezetimiba foi avaliada em dois estudos clínicos (ACTE e GRAVITY) que, juntos, avaliaram 612 pacientes recebendo esta associação medicamentosa.

Para relatar os eventos adversos relacionados ao esquema de tratamento com Plenance EZE^®, as seguintes categorias de frequência foram utilizadas:

• Muito comum (≥ 1/10 ou ≥ 10%);
• Comum (≥ 1/100 a < 1/10 ou ≥ 1% a < 10%);
• Incomum (≥ 1/1.000 a < 1/100 ou ≥ 0,1% a < 1%);
• Rara (≥ 1/10.000 a < 1/1.000 ou ≥ 0,01% a < 0,1%);
• Muito rara (< 1/10.000 ou < 0,01%);
• Não conhecida (não pode ser estimada com base nos dados disponíveis).

Dentro de cada grupo de frequência, as reações adversas são apresentadas em ordem decrescente de frequência.

Eventos adversos esperados para Plenance EZE^®

Os eventos adversos observados com a terapia com rosuvastatina isoladamente que não foram observados nos estudos clínicos ACTE e GRAVITY são:

• Reação comum (≥ 1% a < 10%): Dor de cabeça, astenia (sensação geral de fraqueza);
• Reação incomum (≥ 0,1% a < 1%): Prurido (coceira no corpo), exantema (erupção na pele) e urticária (reações alérgicas na pele);
• Reação rara (≥ 0,01% a < 0,1%): Reações alérgicas (incluindo inchaço), rabdomiólise (síndrome causada por danos na musculatura esquelética), pancreatite (inflamação do pâncreas);
• Muito raras (< 0,01%): Icterícia (acúmulo de bilirrubina no organismo, levando a uma coloração amarela na pele e nos olhos), hepatite (inflamação do fígado) e perda de memória;
• Frequência desconhecida: Diminuição do número de plaquetas (células que controlam o sangramento), miopatia necrotizante imunomediada (degeneração muscular), neuropatia periférica (perda da sensibilidade), depressão, distúrbios do sono (incluindo insônia e pesadelos), ginecomastia (desenvolvimento de mamas em indivíduos do sexo masculino);
• Efeitos laboratoriais: Aumento da HbA1c.

Os eventos adversos observados com a terapia com ezetimiba isoladamente que não foram observados nos estudos clínicos ACTE e GRAVITY são:

• Reação comum (≥ 1% a < 10%): Diarreia; flatulência;
• Reação incomum (≥ 0,1% a < 1%): Aumento de gama-glutamiltransferase (uma enzima do fígado), tosse, dispepsia (indigestão), doença do refluxo gastroesofágico, dor no pescoço, diminuição do apetite, fogacho (calores), hipertensão (aumento da pressão arterial), dor torácica, dor;
• Frequência desconhecida: Diminuição do número de plaquetas (células que controlam o sangramento), parestesia (sensação de formigamento), pancreatite (inflamação do pâncreas), eritema multiforme (reação imunológica das mucosas e da pele), rabdomiólise (síndrome causada por danos na musculatura esquelética), astenia (sensação geral de fraqueza), reações de hipersensibilidade (alergia), hepatite (inflamação do fígado), colelitíase (pedra na vesícula biliar), Colecistite (inflamação na vesícula biliar), depressão, miastenia gravis (doença que causa fraqueza muscular geral, incluindo em alguns casos músculos usados ao respirar), miastenia ocular (doença que causa fraqueza muscular ocular).

Fale com o seu médico se sentir fraqueza nos braços ou pernas que piora após períodos de atividade física, visão dupla ou queda das pálpebras, dificuldade para engolir ou falta de ar.

Atenção: este produto é uma nova associação e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

Cápsula dura 5 mg + 10 mg, 10 mg + 10 mg e 20 mg + 10 mg

Embalagens com 30 cápsulas (um frasco com 30 cápsulas).

Uso oral.

Uso adulto.

Cada cápsula de Plenance EZE^® 5/10 contém:

5,2mg de rosuvastatina cálcica (equivalente a 5mg de rosuvastatina) + 10mg de ezetimiba.

Cada cápsula de Plenance EZE^® 10/10 contém:

10,4mg de rosuvastatina cálcica (equivalente a 10mg de rosuvastatina) + 10mg de ezetimiba.

Cada cápsula de Plenance EZE^® 20/10 contém:

20,8mg de rosuvastatina cálcica (equivalente a 20mg de rosuvastatina) + 10mg de ezetimiba.

Excipientes: lactose monoidratada, celulose microcristalina, croscarmelose sódica, crospovidona, povidona, estearato de magnésio, hipromelose, macrogol, fosfato de sódio dibásico, laurilsulfato de sódio.

Componentes das cápsulas: amarelo crepúsculo, dióxido de titânio, gelatina e vermelho allura 129*.

*Presente apenas nas cápsulas de Plenance EZE^® 10/10 e Plenance EZE^® 20/10.

Não há um tratamento específico para a superdosagem. No caso de superdosagem, o tratamento deve ser sintomático e medidas de suporte devem ser instituídas conforme a necessidade. É improvável que a hemodiálise possa exercer algum efeito benéfico na superdosagem por Plenance EZE^®.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Caso faça uso de ácido fusídico ou fenofibratos, seu médico ficará mais atento para risco de lesão muscular e de rabdomiólise (grave lesão muscular com comprometimento associado dos rins). As lesões musculares e a rabdomiólise foram relatadas na experiência pós-comercialização quando se administrou rosuvastatina junto com o ácido fusídico. Assim, deve-se evitar associar o tratamento com Plenance EZE^® com o tratamento com ácido fusídico. Se usar varfarina, seu médico ficará mais atento ao controle da anticoagulação.

A administração simultânea de Plenance EZE^® com hidróxido de alumínio e hidróxido de magnésio leva à diminuição da quantidade do componente rosuvastatina no sangue. Este efeito diminuiu quando o antiácido for administrado 2 horas após a rosuvastatina. Assim, Plenance EZE^® deve ser administrado pelo menos duas horas antes ou depois do uso de antiácidos.

O uso simultâneo de Plenance EZE^® com fibratos não foi estudado, portanto, o uso de Plenance EZE^® e fibratos não é recomendado.

Informe seu médico caso esteja fazendo uso de outros medicamentos, como ciclosporina.

Interações com exames laboratoriais

Plenance EZE^® pode provocar aumento no sangue de enzimas que avaliam os músculos (creatinoquinase, CK), das enzimas que avaliam o fígado (ALT/TGP, AST/TGO), e exames que avaliam a diabetes (glicemia e hemoglobina glicada). Na urina pode haver perda de proteína sem que seja indicativo de doença dos rins.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

O estudo ACTE é um estudo clínico multicêntrico, de seis semanas, randomizado, duplo-cego e de grupo paralelo que avaliou a segurança e eficácia de ezetimiba 10 mg/dia associada a dose estável de rosuvastatina versus titulação da dose de rosuvastatina de 5 para 10 mg/dia ou 10 para 20 mg/dia.

Forum incluídos 440 pacientes com risco moderadamente alto/alto de doença coronariana, sendo 197 no grupo rosuvastatina 5 mg e 243 no grupo rosuvastatina 10 mg, para avaliar os efeitos dessas combinações sobre os parâmetros lipídicos. As combinações dos medicamentos se demonstraram mais eficazes em controlar o perfil lipídico em relação à estatina isoladamente (Tabela 1). Dados agrupados demonstraram que a ezetimiba adicionada à rosuvastatina nas doses de 5 mg ou 10 mg apresentaram os melhores resultados em termos de melhora nos parâmetros lipídicos em indivíduos com colesterol LDL elevado e com risco moderado/alto de doença coronariana.

Tabela 1. Porcentagem de alteração nos parâmetros lipídicos e proteína C reativa de alta sensibilidade em relação ao basal na semana 6 na população completa do conjunto de análises

* Valores médios dos mínimos quadrados. Para triglicerídeos e proteína C reativa de alta sensibilidade, os dados foram transformados em log e a média dos mínimos quadrados calculada usando a retrotransformação por meio da exponenciação dos mínimos quadrados baseados em modelo, significando dados transformados em log.
† As diferenças nos valores médios dos mínimos quadrados para R5 EZ10 menos R10, R10 EZ10 menos R20 E todos os R (5 ou 10) EZ10 menos todos os R (10 ou 20). Para triglicerídeos e proteína C reativa de alta sensibilidade, os valores médios da diferença nos mínimos quadrados são determinados a partir da diferença nos mínimos quadrados médios baseados em modelos transformados de retorno.
‡ Número de pacientes na população completa do conjunto de análises.
# Devido à estratégia de ajuste de multiplicidade pré-especificada, o valor de p de 0,017 associado a essa comparação foi considerado nominalmente significante devido a uma diferença de tratamento não significante observada para a população em geral.
§ p<0,001; ¶ p<0,01; ǁ p<0,05 para diferença especificada entre tratamentos.
Todos os R5,10 + EZ10 = rosuvastatina 5 ou 10 mg + ezetimiba adicionais, agrupados em doses; todos os R10,20 = rosuvastatina 10 ou 20 mg, agrupados em doses.
Fonte: BAYS, H. E. et al, estudo ACTE, 2011.

O estudo GRAVITY foi um estudo de fase IIIb, aberto, randomizado, de grupo paralelo, multicêntrico, de 12 semanas, realizado em 111 centros nos EUA, América do Sul e Europa. O objetivo foi comparar a eficácia e a segurança de rosuvastatina 10 mg (RSV10) e 20 mg (RSV20) + ezetimiba 10 mg (EZE10) com as combinações comercialmente disponíveis com dose fixa de sinvastatina 40 mg (SIM40) e 80 mg (SIM80) mais ezetimiba 10 mg, em pacientes com alto risco cardiovascular. Foram randomizados 833 adultos para receber RSV10/EZE10 (n=214), RSV20/EZE10 (n=214), SIM40/EZE10 (n=202) ou SIM80/EZE10 (n=203). A administração concomitante de rosuvastatina 10 ou 20 mg + ezetimiba alcançou melhorias significantes no perfil lipídico em pacientes de alto risco versus sinvastatina 40 ou 80 mg mais ezetimiba. As combinações à base de rosuvastatina se mostraram superiores em controlar os parâmetros lipídicos (Tabela 2).

Tabela 2. Alteração percentual média (DP) da linha de base em lipídios, lipoproteínas e hsCRP na semana 12 após 6 semanas de terapia combinada (população com intenção de tratar)

^a p <0,01 vs. SIM 40 mg / EZE 10 mg.
^b p <0,001 vs. SIM 40 mg / EZE 10 mg e SIM 80 mg / EZE 10 mg.
^c p <0,05 vs. SIM 80 mg / EZE 10 mg e SIM 40 mg / EZE 10 mg.
^d p <0,05 vs. SIM 40 mg / EZE 10 mg.
^e p <0,001 vs. SIM 40 mg / EZE 10 mg.
^f n = 206, 199, 194 e 199 para RSV 10 mg / EZE 10 mg, RSV 20 mg / EZE 10 mg, SIM 40 mg / EZE 10 mg e SIM 80 mg / EZE 10 mg, respectivamente.
^g Os valores são mediana (variação) em relação à linha de base: n = 207, 202, 197 e 199 para RSV 10 mg / EZE 10 mg, RSV 20 mg / EZE 10 mg, SIM 40 mg / EZE 10 mg e SIM 80 mg / EZE 10 mg, respectivamente.
RSV10/EZE10, rosuvastatina 10 mg + ezetimiba 10 mg; SIM40/EZE10, sinvastatina 40 mg + ezetimiba 10 mg; RSV20/EZE10, rosuvastatina 20 mg + ezetimiba 10 mg; SIM80/EZE10, sinvastatina 80 mg + ezetimiba 10 mg; C, colesterol; LDL, lipoproteína de baixa densidade; ApoB, apolipoproteína B; ApoA-I, apolipoproteína A; HDL, lipoproteína de alta densidade; hsCRP, proteína C reativa de alta sensibilidade; n, número total de pacientes; p, valores de p favoráveis a associação RSV/EZE.
Fonte: BALLANTYNE, C. M. et al, estudo GRAVITY, 2014

Referências bibliográficas:

BAYS, H. E. et al. Safety and efficacy of ezetimibe added on to rosuvastatin 5 or 10 mg versus uptitration of rosuvastatin in patients with hypercholesterolemia (the ACTE Study). The American Journal of Cardiology, v. 108, n. 4, p. 523-30, 2011.
BALLANTYNE, C. M. et al. Efficacy, safety and effect on biomarkers related to cholesterol and lipoprotein metabolism of rosuvastatin 10 or 20 mg plus ezetimibe 10 mg vs. simvastatin 40 or 80 mg plus ezetimibe 10 mg in high-risk patients: Results of the GRAVITY randomized study. Atherosclerosis, v. 232, n. 1, p. 86-93, 2014.

Características Farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

Ezetimiba + Rosuvastatina Cálcica tem como princípios ativos a rosuvastatina e a ezetimiba. A rosuvastatina é um inibidor seletivo potente da HMG-CoA redutase, enzima responsável pela conversão da 3-hidroxi-3- metilglutaril coenzima A para mevalonato, um precursor do colesterol. Os triglicérides (TG) e o colesterol são incorporados no fígado à apolipoproteína B (ApoB) e liberados no plasma como lipoproteína de densidade muito baixa (VLDL), sendo então distribuídos aos tecidos periféricos. As partículas de VLDL são ricas em TG. A lipoproteína de baixa densidade (LDL-C), rica em colesterol, é formada a partir do VLDL, e é captada pelo receptor de LDL-C no fígado. A rosuvastatina exerce adicionalmente efeitos sobre os lípides de duas maneiras: aumenta o número de receptores de LDL hepáticos, incrementando a captação e o catabolismo do LDL-C, e inibindo a síntese hepática de VLDL, reduzindo assim, o VLDL e o LDL na superfície celular. A lipoproteína de alta densidade (HDL), que contém a apoproteína A1 (ApoA-I), está envolvida no transporte do colesterol dos tecidos de volta para o fígado (transporte reverso de colesterol), e tem seus níveis aumentados pela medicação.

O envolvimento do LDL-C na aterogênese está bem documentado. Estudos epidemiológicos demonstraram que níveis elevados de LDL-C e de TG, assim como baixos de HDL-C e de ApoA-I estão associados com o aumento do risco de doenças cardiovasculares (CV). Estudos de intervenção mostraram os benefícios da redução do LDL-C e dos TG, e da elevação do HDL-C nas as taxas de mortalidade e de eventos CV.

A ezetimiba inibe de forma seletiva a absorção intestinal de colesterol e de fitosterois relacionados. É ativa e potente por via oral, e apresenta mecanismo de ação exclusivo, que se caracteriza pela inibição do transportador de esterol Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), responsável pela captação intestinal de colesterol e de fitosterois. Atua na borda em escova das células do intestino delgado, onde inibe a absorção do colesterol, reduzindo o aporte de colesterol para o fígado, o que leva à redução do estoque de colesterol hepático e ao aumento da depuração do colesterol sérico. A ezetimiba não aumenta a excreção de ácido biliar e não inibe a síntese hepática de colesterol. Em um estudo com duração de 2 semanas que envolveu 18 pacientes hipercolesterolêmicos, a ezetimiba inibiu a absorção intestinal de colesterol em 54% em comparação com placebo. As estatinas reduzem a síntese hepática de colesterol. Juntos, esses mecanismos distintos promovem redução complementar do colesterol.

Estudos pré-clínicos mostraram que a ezetimiba inibiu a absorção do [14C]-colesterol sem exercer efeito na absorção de TG, ácidos graxos, ácidos biliares, progesterona, etinilestradiol e das vitaminas lipossolúveis A e D

A associação rosuvastatina/ezetimiba diminui a captação de colesterol e de fitosterois no intestino e contribui para incrementar a redução dos níveis séricos do colesterol total, LDL-C, apo B e TG e para elevar o HDL-C de forma mais intensa do que cada tratamento isoladamente.

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção

A rosuvastatina é administrada por via oral na forma ativa, com picos de níveis plasmáticos da rosuvastatina 5 horas após a administração. A absorção aumenta linearmente com a faixa de dose. A meia-vida é de 19 horas, e não aumenta com a elevação da dose. A biodisponibilidade absoluta é de 20%. Ocorre acúmulo mínimo com dose única diária repetida.

Após administração oral, a ezetimiba é rapidamente absorvida e extensivamente conjugada a um glicuronídeo fenólico farmacologicamente ativo (glicuronídeo da ezetimiba), cuja concentração plasmática máxima (C_máx) média ocorre em 1 a 2 horas; para a ezetimiba a concentração máxima é atingida em 4-12 horas. A biodisponibilidade absoluta da ezetimiba não pode ser determinada porque este agente é praticamente insolúvel em meio aquoso. A administração com alimentos não altera a biodisponibilidade oral.

Ezetimiba + Rosuvastatina Cálcica pode ser administrado com ou sem alimentos.

Distribuição

Aproximadamente 90% da rosuvastatina se liga às proteínas plasmáticas, principalmente à albumina.

A ezetimiba e o glicuronídeo da ezetimiba estão 99,7% e 88% a 92% ligados às proteínas plasmáticas de seres humanos, respectivamente.

Metabolismo

Mais de 90% da atividade inibitória da rosuvastatina sobre a HMG-CoA redutase é atribuída ao princípio ativo. A rosuvastatina sofre metabolismo limitado (aproximadamente 10%), principalmente para a forma N desmetila.

A ezetimiba é metabolizada principalmente no intestino delgado e no fígado, pela conjugação do glicuronídeo (reação de fase II) e da excreção biliar. Ocorreu metabolismo oxidativo mínimo (reação de fase I) em todas as espécies avaliadas. A ezetimiba e o glicuronídeo da ezetimiba são os principais derivados detectados no plasma, constituindo 10-20% e 80-90% do total, respectivamente. A ezetimiba e o glicuronídeo da ezetimiba são eliminados lentamente do plasma, e sofrem recirculação êntero-hepática significativa. A meia-vida de ambos é de cerca de 22 horas.

Eliminação

Noventa por cento da rosuvastatina é eliminada de forma inalterada nas fezes, sendo o restante excretado pela urina.

Após administração oral de [14C]-ezetimiba 20 mg, a ezetimiba total respondeu por 93% da radioatividade plasmática total. Aproximadamente, 78% e 11% da carga radioativa foi recuperada nas fezes e na urina, respectivamente, em um período de coleta de 10 dias. Após 48 horas, os níveis plasmáticos de radioatividade se mostraram indetectáveis.

Foi conduzido estudo farmacocinético de dois períodos e desenho cruzado com voluntários sadios a fim de avaliar a bioequivalência entre a monoterapia Ezetimiba + Rosuvastatina Cálcica versus o uso concomitante de rosuvastatina 20 mg e ezetimiba 10mg. O estudo farmacocinético de dois períodos e desenho cruzado mostrou que não houve efeito na área sob a curva (ASC) ou na Cmáx da ezetimiba ou da rosuvastatina ao administrar concomitantemente ezetimiba 10 mg com rosuvastatina 20 mg ou Plenace EZ^®.

A ASC média de ezetimiba foi igual ao Ezetimiba + Rosuvastatina Cálcica (99% [IC de 90%, 93,79-105,38%].A Cmáx média de ezetimiba foi igual ao Ezetimiba + Rosuvastatina Cálcica (105,95% [IC de 90%, 94,94–118,22%].

A ASC média de rosuvastatina foi igual ao Ezetimiba + Rosuvastatina Cálcica (102% [IC de 90%, 96,73-108,05%]. A Cmáx média de rosuvastatina foi igual ao Ezetimiba + Rosuvastatina Cálcica (99,98% [IC de 90%, 93,04–107,44%].

Populações especiais

Idade e sexo

Não houve efeito clinicamente relevante associado à idade ou ao gênero na farmacocinética da rosuvastatina em adultos. Não há necessidade de ajuste de dose em idosos. A concentração plasmática da ezetimiba total é cerca de 2 vezes mais elevada nos idosos a partir de 65 anos em comparação com a faixa etária de 18-45 anos. A redução de LDL-C e o perfil de segurança são comparáveis em idosos e adultos mais jovens. Não é necessário, portanto, ajuste posológico para pacientes idosos. A concentração plasmática da ezetimiba é pouco maior (< 20%) em mulheres do que em homens. A redução do LDL-C e do perfil de segurança é comparável entre homens e mulheres tratados com ezetimiba. Portanto, não é necessário nenhum ajuste de dose com base no sexo.

Raça

Estudos farmacocinéticos com a rosuvastatina mostraram elevação de aproximadamente duas vezes na mediana da ASC em descendentes asiáticos comparados com caucasianos. Uma análise da farmacocinética da rosuvastatina na população não revelou diferenças clinicamente relevantes na farmacocinética entre caucasianos, hispânicos e negros ou em grupos de afrocaribenhos. A dose inicial de 5 mg de rosuvastatina deve ser considerada para pacientes descendentes asiáticos.

Uma metanálise de estudos de farmacocinética da ezetimiba mostrou que não há diferença entre negros e brancos.

Insuficiência renal

Em estudo que avaliou indivíduos com graus variáveis de insuficiência renal, a doença renal de leve a moderada apresentou pouca influência nas concentrações plasmáticas da rosuvastatina. Entretanto, na insuficiência renal grave (depuração de creatinina <30 mL/min), ocorreu aumento de 3 vezes na concentração plasmática da rosuvastatina em comparação com o observado em voluntários sadios.

Após administração de 10 mg de ezetimiba a pacientes com depuração de creatinina <30 mL/min, a ASC média da ezetimiba total aumentou 1,5 vezes em comparação com indivíduos saudáveis, o que não é considerado clinicamente relevante. Não é necessário ajuste de dose de ezetimiba na presença de insuficiência renal. Após transplante renal com administração de múltiplos fármacos (incluindo ciclosporina), um paciente deste estudo teve exposição à ezetimiba aumentada em 12 vezes.

Insuficiência hepática

Em estudo que envolveu indivíduos com graus variáveis de insuficiência hepática, não houve evidência de aumento da exposição à rosuvastatina, exceto em 2 casos de doença hepática mais grave (escore de Child-Pugh de 8 e 9), nos quais a exposição sistêmica à rosuvastatina dobrou em comparação com os que apresentavam um grau menor de Child-Pugh. A faixa de dose habitual se aplica a pacientes com insuficiência hepática de leve a moderada. Foi observado aumento da exposição sistêmica a rosuvastatina em pacientes com insuficiência hepática grave, portanto, o uso de doses superiores a 10 mg deve ser cuidadosamente considerado.

Após a utilização de uma única dose de 10 mg de ezetimiba, a média da ASC para a ezetimiba total aumentou cerca de 1,7 vez em pacientes com insuficiência hepática leve (escore Child-Pugh: 5 - 6), em comparação com indivíduos saudáveis. Em estudo de doses múltiplas com duração de 14 dias (10 mg/dia) em pacientes com insuficiência hepática moderada (escore de Child-Pugh: 7- 9), a ASC média da ezetimiba total aumentou em torno de 4 vezes no 1º e no 14º dia, em comparação com indivíduos saudáveis. Em razão dos efeitos desconhecidos desta exposição aumentada, a ezetimiba não é recomendada para pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave (escore de ChildPugh >9). Não é necessário ajuste de dose na insuficiência hepática leve. ²

Polimorfismos genéticos

A disponibilidade dos inibidores da HMG-CoA redutase, incluindo a rosuvastatina, envolve o OATP1B1 e as proteínas transportadoras BCRP. Em pacientes com polimorfismos genéticos em SLCO1B1 (OATP1B1) e/ou ABCG2 (BCRP) existe maior risco de exposição à rosuvastatina. Polimorfismos individuais de SLCO1B1 c.521CC e ABCG2 c.421AA estão associados com um aumento de exposição (ASC) de aproximadamente 1,6 ou 2,4 vezes, respectivamente, em comparação com os genótipos SLCO1B1 c.521TT ou ABCG2 c.421CC.

Dados de segurança pré-clínica

Os dados pré-clínicos não revelaram danos especiais da rosuvastatina em humanos, tendo como base estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade, potencial carcinogênico e toxicidade reprodutiva.

Conservar em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C), protegido da luz e da umidade.

O prazo de validade é de 24 meses a partir da data de fabricação.

Após aberto, válido por 30 dias, desde que seguidas estas orientações e se mantido em sua embalagem original.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento

• As cápsulas duras de Plenance EZE^® com 5 mg de rosuvastatina e 10 mg de ezetimiba são na cor laranja claro.
• As cápsulas duras de Plenance EZE^® com 10 mg de rosuvastatina e 10 mg de ezetimiba são na cor branca e laranja.
• As cápsulas duras de Plenance EZE^® com 20 mg de rosuvastatina e 10 mg de ezetimiba são na cor laranja.

As cápsulas duras contêm pó na cor branca a quase branca e comprimidos revestidos circulares na cor branca a quase branca.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS nº: 1.0033.0210

Farmacêutica Responsável:
Cintia Delphino de Andrade
CRF-SP nº: 25.125

Registrado por:
Libbs Farmacêutica Ltda.
Rua Josef Kryss, 250
São Paulo – SP
CNPJ: 61.230.314/0001-75

Fabricado por:
Libbs Farmacêutica Ltda.
Rua Alberto Correia Francfort, 88
Embu das Artes – SP
Indústria Brasileira

Venda sob prescrição médica.