Bula do Pradaxa

Pradaxa é indicado para prevenir a formação e migração de coágulos nas veias (tromboembolismo venoso) em pacientes submetidos à cirurgia ortopédica de grande porte; para tratar coágulos em veias profundas (trombose venosa profunda) e nos pulmões (embolia pulmonar) em pacientes que receberam anticoagulante injetável por 5-10 dias e para prevenir sua recorrência e morte relacionada em pacientes já tratados anteriormente.

Indicado também para prevenção do acidente vascular cerebral (AVC ou derrame), embolia sistêmica (migração de coágulos do coração para a circulação, provocando obstrução de artérias) e redução do risco de morte em pacientes com fibrilação atrial (doença que altera o ritmo dos batimentos cardíacos).

Pradaxa age inibindo uma substância chamada trombina, que é umas das responsáveis pela formação do coágulo sanguíneo. Seu início de ação é rápido, cerca de 2 horas após a administração.

Você não deve tomar Pradaxa se tiver alergia à dabigatrana, etexilato de dabigatrana ou a algum dos excipientes do produto; se tiver mau funcionamento grave dos rins (insuficiência renal grave); se tiver sangramentos ou algum distúrbio que afete a coagulação sanguínea; se tiver lesão de órgãos com risco de sangramento clinicamente importante, inclusive acidente vascular cerebral (derrame) do tipo hemorrágico nos últimos 6 meses; se estiver em tratamento com cetoconazol sistêmico e se possuir próteses (mecânicas) de valvas do coração.

A cápsula de Pradaxa pode ser ingerida com ou sem alimentos e com um copo de água para facilitar o trânsito do medicamento até o estômago. Em caso de desenvolvimento de sintomas gastrointestinais, é recomendado administrar Pradaxa com alimentos. Maiores informações podem ser obtidas com seu médico.

Este medicamento não deve ser aberto ou mastigado.

Ao remover a cápsula do blister, por favor, observe as seguintes instruções:

1. Destaque um blister individual da cartela ao longo da linha perfurada.
2. Retire a película de alumínio e remova a cápsula.
3. A cápsula não deve ser empurrada através da folha de alumínio.

A dose de Pradaxa será prescrita por seu médico e vai depender da indicação de uso e características individuais como idade e condições de funcionamento de seus rins.

Prevenção de tromboembolismo venoso em pacientes submetidos à cirurgia ortopédica de grande porte

A dose recomendada é de 220 mg (2 cápsulas de 110 mg) uma vez ao dia.

Prevenção de tromboembolismo venoso após cirurgia de substituição da articulação do joelho ou quadril

O tratamento deve ser iniciado por via oral dentro de 1 a 4 horas após o término da cirurgia com uma única cápsula de 110 mg e continuar com 2 cápsulas de 110 mg uma vez ao dia, por um total de 10 dias no caso de substituição da articulação do joelho, e por 28 a 35 dias no caso de substituição da articulação do quadril. Quando houver risco de sangramento, o médico poderá retardar o início do tratamento. Se o tratamento não for iniciado no dia da cirurgia, deve ser iniciado com 2 cápsulas uma vez ao dia.

Pacientes específicos

Para prevenção de tromboembolismo venoso após cirurgia ortopédica de grande porte, a dose deve ser reduzida para 150 mg uma vez ao dia (2 cápsulas de 75 mg) se você tiver mau funcionamento moderado dos rins, se estiver usando amiodarona, quinidina ou verapamil. Deve-se evitar iniciar o tratamento com verapamil em pacientes submetidos à cirurgia ortopédica de grande porte e já tratados com Pradaxa, assim como o início simultâneo de tratamento com tais medicamentos. Para prevenção de tromboembolismo venoso após cirurgia de substituição da articulação do joelho ou quadril, o tratamento deve ser iniciado por via oral dentro de 1 a 4 horas após o término da cirurgia com uma única cápsula de 75 mg e continuar com 2 cápsulas de 75 mg uma vez ao dia, por um total de 10 dias no caso de substituição da articulação do joelho, e por 28 a 35 dias no caso de substituição da articulação do quadril.

Não é necessário ajustar a dose se você é idoso, exceto se houver declínio da função renal relacionado à idade (considerar a dosagem para mau funcionamento dos rins).

Se seu médico irá trocar Pradaxa por um anticoagulante injetável, deverá aguardar 24 horas após a última dose antes de mudar o tratamento.

Tratamento de trombose venosa profunda e embolia pulmonar

A dose diária recomendada é de 300 mg (1 cápsula de 150 mg 2 vezes ao dia) após tratamento com anticoagulante parenteral por pelo menos 5 dias. O tratamento deve continuar por no mínimo 6 meses.

Pacientes específicos

Não é necessário ajustar a dose se você tiver mau funcionamento leve a moderado dos rins, se estiver usando amiodarona, quinidina, verapamil ou se for idoso.

Também não é necessário ajustar a dose se você tiver apenas 1 destes fatores de risco:

• ≥75 anos, mau funcionamento moderado dos rins ou sangramento gastrintestinal prévio; porém, se você tiver mais de 1 destes fatores, seu médico irá avaliar se o benefício de usar Pradaxa será maior que os riscos de sangramento.

Se seu médico irá trocar Pradaxa por um anticoagulante injetável, deverá aguardar 12 horas após a última dose antes de mudar o tratamento.

Se seu médico for trocar Pradaxa por um anticoagulante injetável ou um antagonista de vitamina K, ou substituir um antagonista de vitamina K (anticoagulante oral, como varfarina) por Pradaxa, você deverá seguir estritamente suas orientações.

Prevenção de recorrência de trombose venosa profunda e embolia pulmonar

A dose diária recomendada é de 300 mg (1 cápsula de 150 mg 2 vezes ao dia). O tratamento deve ser mantido por toda vida dependendo do risco individual do paciente.

Pacientes específicos

Não é necessário ajustar a dose se você tiver mau funcionamento leve a moderado dos rins, se estiver usando amiodarona, quinidina, verapamil ou se for idoso.

Também não é necessário ajustar a dose se você tiver apenas 1 destes fatores de risco:

• ≥ 75 anos, mau funcionamento moderado dos rins ou sangramento gastrintestinal prévio; porém, se você tiver mais de 1 destes fatores, seu médico irá avaliar se o benefício de usar Pradaxa será maior que os riscos de sangramento.

Se seu médico irá trocar Pradaxa por um anticoagulante injetável, deverá aguardar 12 horas após a última dose antes de mudar o tratamento.

Se seu médico for trocar Pradaxa por um anticoagulante injetável ou um antagonista de vitamina K, ou substituir um antagonista de vitamina K (anticoagulante oral, como varfarina) por Pradaxa, você deverá seguir estritamente suas orientações.

Prevenção de derrame (AVC), migração do coágulo e redução do risco de morte em pacientes com fibrilação atrial

A dose recomendada é de 150 mg por via oral (1 cápsula) 2 vezes ao dia. O tratamento deve ser mantido por toda a vida.

Se você tiver 80 anos ou mais, a dose diária deve ser reduzida para 110 mg (1 cápsula) 2 vezes ao dia.

Pacientes específicos

Não é necessário ajustar a dose se você tiver mau funcionamento dos rins ou se estiver usando amiodarona, quinidina ou verapamil. Porém, se você tiver um ou mais fatores que causam maior risco de sangramento, como 75 anos ou mais, mau funcionamento moderado dos rins, se está usando amiodarona, quinidina ou verapamil, antiplaquetários (como ácido acetilsalicílico, clopidogrel) ou tenha tido sangramento gastrointestinal, é possível que seu médico escolha a dose de 110 mg (1 cápsula) 2 vezes ao dia.

Se seu médico for trocar Pradaxa por um anticoagulante injetável ou um antagonista de vitamina K, ou substituir um antagonista de vitamina K (anticoagulante oral, como varfarina) por Pradaxa, você deverá seguir estritamente suas orientações.

Seu tratamento com Pradaxa pode ser mantido se você for submetido aos procedimentos de cardioversão (choque elétrico no coração) e de ablação (eliminação do foco de arritmia) por cateter em caso de fibrilação atrial. Caso você tenha sido submetido a um cateterismo cardíaco com colocação de stent, você poderá ser tratado com Pradaxa em combinação com antiplaquetário, após a estabilização clínica.

Considerar ainda as seguintes orientações para qualquer indicação de uso:

• Não é necessário ajustar a dose em relação ao peso corporal.

Se seu médico irá trocar um anticoagulante injetável por Pradaxa:

• Pradaxa deve ser administrado de zero a duas horas antes do horário em que a próxima dose do anticoagulante injetável seria administrada ou quando da interrupção do seu uso em caso de tratamento contínuo (por exemplo, heparina não fracionada injetável).

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem conhecimento do seu médico.

No caso de prevenção de tromboembolismo após cirurgia ortopédica, continue com a próxima dose diária no mesmo horário programado. Não tome dose duplicada para substituir a dose perdida.

Para as demais indicações de uso, você pode tomar a dose esquecida até 6 horas após o horário correto; se passar mais que 6 horas, pule a dose e continue tomando o medicamento no horário programado. Não duplique a dose seguinte para substituir a dose faltante.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico, do seu médico, ou do cirurgião-dentista.

Risco de sangramentos

• Pradaxa é um medicamento anticoagulante e por isso deve ser usado com cuidado em condições de alto risco de sangramento, incluindo cirurgias, procedimentos, biópsias recentes, traumatismos e endocardite bacteriana. Seu médico poderá interromper temporariamente o uso de Pradaxa em alguns casos. Assim, informe sempre o seu médico ou cirurgião-dentista de que está usando Pradaxa antes de qualquer cirurgia ou procedimento. Isto se aplica também a procedimentos como anestesia raquidiana ou peridural. Seu tratamento com Pradaxa pode ser mantido se você for submetido aos procedimentos de cardioversão (choque elétrico no coração) e de ablação (eliminação do foco de arritmia) por cateter em caso de fibrilação atrial. Informe também sobre qualquer sangramento durante o tratamento com Pradaxa. Se durante o tratamento você se machucar ou sofrer queda, e principalmente se bater a cabeça, procure atendimento médico imediatamente, pois nestes casos o risco de desenvolver sangramentos pode aumentar. Se você tiver sangramento descontrolado ou que ameace a vida e precisar que o sangue volte a ter a coagulação normal de forma rápida, está disponível o agente reversor específico de Pradaxa (Praxbind, idarucizumabe). Além disso, algumas cirurgias ou procedimentos podem precisar, a critério do médico, da reversão da anticoagulação de Pradaxa, pelo uso do agente reversor Praxbind.
• Seu médico não precisa solicitar exames periódicos para monitorar sua coagulação com o uso de Pradaxa, porém há testes disponíveis caso necessário.
• Se você tiver 75 anos ou mais e estiver usando Pradaxa junto com medicamentos que aumentem o risco de sangramento (por exemplo, ácido acetilsalicílico, clopidogrel e anti-inflamatórios), seu médico poderá solicitar testes para verificar sangue oculto nas fezes ou queda nos níveis de hemoglobina.
• Se você tem o diagnóstico de Síndrome Antifosfolípide (é uma doença que se caracteriza com a presença de trombos), avise seu médico e ele poderá considerar outras opções de tratamento.

Função dos rins

• Idosos com 75 anos ou mais podem ter diminuição da função dos rins devido à idade e o médico poderá prescrever uma dose menor nesses casos. Seu médico deve avaliar sua função renal antes de iniciar o tratamento com Pradaxa, e também durante o tratamento, caso ocorram situações que possam afetar sua função renal.
• Se você tiver diminuição moderada da função renal e seu médico receitou Pradaxa para uso por tempo indeterminado, ele deverá avaliar sua função renal pelo menos 1 vez ao ano ou sempre que necessário; se surgir mau funcionamento agudo dos rins, o tratamento deverá ser interrompido.

Pacientes pediátricos

• O uso de Pradaxa em pacientes abaixo de 18 anos de idade não é recomendado.

Gravidez e Lactação

• Se você tem possibilidade de engravidar, deve evitar a gravidez durante o tratamento com Pradaxa, ou se estiver grávida, só deve ser tratada com o produto se o seu médico considerar que o benefício esperado supera os riscos. Como precaução, a amamentação deve ser interrompida durante o tratamento com Pradaxa.
• Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Não foram realizados estudos sobre o efeito na capacidade de dirigir e operar máquinas.

Reações adversas identificadas a partir de estudos e dados pós-comercialização:

Reação adversa/indicação de uso	Prevenção de AVC/embolia sistêmica	Prevenção de TEV-cirurgia ortopédica de grande porte	Tratamento de TVP aguda e/ou EP	Prevenção de TVP e/ou EP recorrentes
Anemia	Comum	Incomum	Incomum	Rara
Anemia pós-operatória	-	Rara	-	-
Trombocitopenia (redução do número de plaquetas)	Incomum	Rara	Rara	Rara
Hipersensibilidade (alergia)	Incomum	Incomum	Incomum	Incomum
Prurido (coceira)	Incomum	Rara	Rara	Incomum
Rash (erupções e vermelhidão na pele)	Incomum	Rara	Incomum	Incomum
Urticária (coceira e vermelhidão)	Rara	Rara	Rara	Rara
Angioedema (inchaço na língua, lábios e garganta)	Rara	Rara	Rara	Rara
Dor de cabeça	-	-	Incomum	Incomum
Dor abdominal (na barriga)	Comum	Rara	Incomum	Incomum
Diarreia	Comum	Incomum	Incomum	Incomum
Dispepsia (indigestão)	Comum	Rara	Comum	Comum
Disfagia (dificuldade para engolir)	Incomum	Rara	Rara	Rara
Úlcera gastrointestinal (estômago/intestino)	Incomum	Rara	Incomum	Rara
Gastroesofagite (inflamação do estômago/esôfago)	Incomum	Rara	Incomum	Incomum
Doença do refluxo gastroesofágico (subida de conteúdo do estômago para o esôfago)	Incomum	Rara	Incomum	Incomum
Náusea (enjoo)	Comum	Incomum	Incomum	Incomum
Vômito	Incomum	Incomum	Incomum	Incomum
Função hepática anormal (alteração de exames laboratoriais do fígado)	Incomum	Comum	Incomum	Incomum
Epistaxe (sangramento nasal)	Comum	Incomum	Comum	Comum
Hemoptise (escarro com sangue)	Incomum	Rara	Incomum	Incomum
Hemorragias (sangramento)	Incomum	Rara	Incomum	Incomum
Hemorragia intracraniana (dentro da cabeça)	Incomum	Rara	Rara	Rara
Hemorragia gastrointestinal (estômago/ intestino)	Comum	Incomum	Comum	Comum
Hemorragia cutânea (na pele)	Comum	Incomum	Comum	Comum
Hemorragia urogenital (vias urinárias ou genitais)	Comum	Incomum	Comum	Comum
Hemorragia no local da injeção/cateter/incisão	Rara	Rara	Rara	Rara
Hemorragia traumática (após contusão)	Rara	Incomum	Incomum	Rara
Hemorragia em ferimento	-	Incomum	-	-
Hemorragia após procedimento médico	-	Incomum	-	-
Hemartrose (sangue nas articulações/juntas)	Rara	Incomum	Incomum	Rara
Hematúria (sangue na urina)	Comum	Incomum	Comum	Comum
Secreção sanguinolenta	-	Rara	-	-
Hematoma (acúmulo de sangue)	Incomum	Incomum	Incomum	Incomum
Hematoma após procedimento médico	-	Incomum	-	-
Saída de secreção após procedimento médico e de ferida	-	Incomum	-	-
Drenagem após procedimento médico e de ferida	-	Rara	-	-

• Reações com frequência desconhecida para todas as indicações de uso (não foi possível calcular a frequência com base nos dados disponíveis): broncoespasmo (falta de ar), reação anafilática (reação alérgica grave), alopecia (perda de cabelo), neutropenia (diminuição do número de neutrófilos – células brancas do sangue responsáveis pela defesa contra infecções) e agranulocitose (diminuição dos leucócitos granulócitos - neutrófilos, basófilos e eosinófilos - tipos de células brancas do sangue).
• Reação comum: ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento.
• Reação incomum: ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento.
• Reação rara: ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Cápsulas

• 75 mg: embalagens com 10 e 30 cápsulas.
• 110 mg e 150 mg: embalagens com 10, 30 e 60 cápsulas.

Uso oral.

Uso adulto.

Cada cápsula de Pradaxa 75 mg contém:

75 mg de etexilato de dabigatrana, correspondentes a 86,48 mg de mesilato de etexilato de dabigatrana.

Excipientes: ácido tartárico, acácia, hipromelose, dimeticona, talco, hiprolose, carragenina, cloreto de potássio, dióxido de titânio, água purificada.

Cada cápsula de Pradaxa 110 mg contém:

110 mg de etexilato de dabigatrana, correspondentes a 126,83 mg de mesilato de etexilato de dabigatrana.

Excipientes: ácido tartárico, acácia, hipromelose, dimeticona, talco, hiprolose, carragenina, cloreto de potássio, dióxido de titânio, corante indigotina, água purificada.

Cada cápsula de Pradaxa 150 mg contém:

150 mg de etexilato de dabigatrana, correspondentes a 172,95 mg de mesilato de etexilato de dabigatrana.

Excipientes: ácido tartárico, acácia, hipromelose, dimeticona, talco, hiprolose, carragenina, cloreto de potássio, dióxido de titânio, corante indigotina, água purificada.

Doses excessivas de Pradaxa podem aumentar o risco de sangramento. Você deve procurar auxílio médico imediatamente. Se você tiver algum sangramento ou ingerir uma dose acima da recomendada, deverá informar ao médico, que poderá descontinuar o medicamento, investigar as causas e adotar as medidas clínicas necessárias. Caso seja necessário que o sangue volte a ter a coagulação normal de forma rápida, pode ser utilizado o agente reversor específico (Praxbind, idarucizumabe).

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

O uso concomitante de alguns medicamentos que podem alterar a coagulação ou provocar sangramentos pode interferir na ação de Pradaxa.

Você deverá informar ao seu médico se usa algum dos seguintes medicamentos, que podem aumentar ou reduzir o efeito do seu tratamento:

• Amiodarona, verapamil, quinidina, claritromicina, cetoconazol, ticagrelor, glecaprevir/pibrentasvir, rifampicina, erva-de-são-joão e carbamazepina.

O uso de Pradaxa com os seguintes medicamentos não foi estudado e pode aumentar o risco de sangramento:

• Heparina e derivados (exceto nas doses necessárias para manter a permeabilidade de cateter venoso central ou arterial ou durante a ablação por cateter em caso de fibrilação atrial), fondaparinux, desirudina, agentes trombolíticos (usados para desobstruir vasos como no infarto), antagonistas do receptor GPIIb/IIIa, ticlopidina, dextrano, sulfimpirazona, rivaroxabana, prasugrel, antagonistas da vitamina K (como varfarina) e medicamentos inibidores da glicoproteína-P como, mas não limitado a, itraconazol, tacrolimo, ciclosporina, ritonavir, tipranavir, nelfinavir e saquinavir.

Especificamente para a prevenção de complicações da fibrilação atrial, o uso de Pradaxa com os seguintes medicamentos pode aumentar o risco de sangramento:

• Ácido acetilsalicílico, clopidogrel, anti-inflamatórios não esteroides e antidepressivos que atuam sobre a serotonina e/ou norepinefrina (por exemplo, fluoxetina, paroxetina, sertralina, venlafaxina, citalopram, fluvoxamina, duloxetina).

O uso concomitante com dronedarona não é recomendado. O uso concomitante com cetoconazol sistêmico está contraindicado.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para sua saúde.

Resultados de Eficácia

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Estudos clínicos em prevenção primária TEV após cirurgia de artroplastia de grande porte

Em dois grandes estudos randomizados, de grupos paralelos, duplo-cegos, de confirmação de dose, pacientes submetidos à cirurgia eletiva ortopédica de grande porte (um para cirurgia de artroplastia total de joelho e um para artroplastia total do quadril) receberam 75 mg ou 110 mg de Etexilato de Dabigatrana em até 1-4 horas da cirurgia, seguidos por 150 ou 220 mg 1x/dia a partir de então, tendo sido garantida a hemostasia, ou enoxaparina 40 mg no dia anterior à cirurgia e a partir de então 1x/dia.

No estudo RE-MODEL¹ (artroplastia do joelho) o tratamento foi feito por 6-10 dias e no estudo RE-NOVATE² (artroplastia de quadril) por 28-35 dias. Foram tratados no total 2.076 pacientes (joelho) e 3.494 (quadril) respectivamente.

Os resultados do estudo em joelho (RE-MODEL) com relação ao desfecho primário, TEV, inclusive sintomático, mais mortalidade por todas as causas, mostrou que o efeito antitrombótico de ambas as doses de Etexilato de Dabigatrana foram estatisticamente não inferiores ao da enoxaparina.

Semelhantemente, TEV totais, inclusive assintomáticos, e mortalidade por todas as causas constituíram o desfecho para o estudo em quadril (RE-NOVATE). Novamente o Etexilato de Dabigatrana em ambas as doses 1x/dia foi estatisticamente não inferior à enoxaparina 40 mg ao dia.

Além disso, em um terceiro estudo randomizado, de grupos paralelos, duplo-cego (RE-MOBILIZE)³ , pacientes submetidos à cirurgia eletiva de artroplastia total do joelho receberam 75 mg ou 110 mg de Etexilato de Dabigatrana 6-12 horas após a cirurgia, seguidos de 150 mg e 220 mg1x/dia. A duração do tratamento foi de 12 a 15 dias. No total, 2.615 pacientes foram randomizados e 2.596 foram tratados. A dose do comparador enoxaparina foi de 30 mg 2x/dia de acordo com a bula norte americana. No estudo RE-MOBILIZE não foi estabelecida a não inferioridade. Não houve diferenças estatísticas no sangramento entre os comparadores.

Outro estudo randomizado, de fase II, de grupos paralelos, duplo-cego, controlado por placebo, avaliou pacientes japoneses, aos quais foram administrados 110 mg, 150 mg e 220 mg de Etexilato de Dabigatrana no dia seguinte após a cirurgia eletiva de substituição total da articulação do joelho. O estudo japonês mostrou uma clara relação doseresposta para a eficácia de Etexilato de Dabigatrana e um perfil de sangramento relacionado ao placebo. Nos estudos RE-MODEL e RE-NOVATE, a randomização foi pré-operatória e no RE-MOBILIZE e no estudo japonês controlado por placebo, foi pós-operatória. Isto deve ser considerado especialmente na avaliação da segurança destes estudos. Por este motivo, os estudos estão agrupados na Tabela 1 conforme a randomização, antes e após a cirurgia.

Os dados para o desfecho de TEV grave e mortalidade relacionada a TEV e sangramentos considerados graves são apresentados na Tabela 1. TEV foi definido como a incidência composta de trombose venosa profunda e embolia pulmonar.

Tabela 1: Análise de TEV e mortalidade relacionada à TEV durante o período de tratamento nos estudos REMODEL e RE-NOVATE em cirurgia ortopédica

Estudo	Etexilato de Dabigatrana 220 mg	Etexilato de Dabigatrana 150 mg	Enoxaparina 40 mg
RE-NOVATE (quadril)*
N	909	888	917
Incidências (%)	28 (3,1)	38 (4,3)	36 (3,9)
Diferença nos riscos vs enoxaparina (%)	-0,8	0,4	-
IC 95%	-2,5, 0,8	-1,5, 2,2	-
Risco relativo vs. enoxaparina	0,78	1,09	-
IC 95%	0,48, 1,27	0,70, 1,70	-
RE-MODEL (joelho)*
N	506	527	511
Incidências (%)	13 (2,6)	20 (3,8)	18 (3,5)
Diferença nos riscos vs. enoxaparina (%)	-1,0	0,3	-
IC 95%	-3,1, 1,2	-2,0, 2,6	-
Risco relativo vs. enoxaparina	0,73	1,08	-
IC 95%	0,36, 1,47	0,58, 2,01	-
RE-MOBILIZE (joelho)**			Enoxaparina 60 mg
N	618	656	668
Incidências (%)	21 (3,4)	20 (3,0)	15 (2,2)
Diferença nos riscos vs. enoxaparina (%)	1,2	0,8	-
IC 95%	(-0,7, 3,0)	(-0,9, 2,5)	-
Risco relativo vs. enoxaparina	1,51	1,36	-
IC 95%	(0,79, 2,91)	(0,70, 2,63)	-
Estudo japonês (joelho)**			Placebo
N	102	113	104
Incidências (%)	0	2 (1,8)	6 (5,8)
Diferença nos riscos vs. placebo (%)	-5,8	-4,0	-
IC 95%	(-10,3, -1,3)	(-9,1, 1,1)	-

*Estudos com randomização pré-operatória.
**Estudos com randomização pós-operatória.

Estudos clínicos em prevenção de AVC e embolia sistêmica em pacientes com fibrilação atrial

As evidências clínicas da eficácia de Etexilato de Dabigatrana são provenientes do estudo RE-LY (avaliação randomizada de terapia anticoagulante em longo prazo)⁴ que foi um estudo clínico multicêntrico e multinacional, randomizado em grupos paralelos de duas doses em regime cego de Etexilato de Dabigatrana (110 mg 2x/dia e 150 mg 2x/dia) em comparação com a administração de varfarina em regime aberto a pacientes com fibrilação atrial com risco moderado a alto de AVC ou embolia sistêmica. O objetivo primário deste estudo foi determinar se Etexilato de Dabigatrana seria não inferior a varfarina na redução da ocorrência do desfecho composto, AVC e eventos embólicos sistêmicos (ES).

No estudo RE-LY, foram randomizados 18.113 pacientes com idade média de 71,5 anos e pontuação no CHADS₂ médio de 2,1. A população tinha proporções aproximadamente iguais de pacientes com pontuação no CHADS₂ 1, 2 e ≥ 3. A população de pacientes era de 64% de homens, 70% caucasianos e 16% asiáticos. O estudo RE-LY teve um período médio de tratamento de 20 meses com Etexilato de Dabigatrana administrado como dose fixa sem monitoramento da coagulação.

Além de fibrilação atrial (FA) não valvar documentada, sendo FA persistente ou paroxística, os pacientes teriam pelo menos um dos seguintes fatores de risco para AVC:

• Ocorrência prévia de AVC, ataque isquêmico transitório ou embolia sistêmica;
• Fração de ejeção ventricular esquerda <40%;
• Insuficiência cardíaca sintomática ≥ Classe 2 da NYHA;
• Idade ≥75 anos;
• Idade ≥65 anos associada a: diabetes mellitus, doença arterial coronária ou hipertensão.

As doenças concomitantes dos pacientes neste estudo incluíam hipertensão em 79%, diabetes em 23%, e doença arterial coronária em 28%; 50% da população de pacientes era virgem ao tratamento com antagonistas de vitamina K, definido como exposição durante a vida por menos de 2 meses, sendo que 32% da população jamais havia sido exposta a antagonistas de vitamina K. Para os pacientes randomizados para varfarina, o tempo dentro da faixa terapêutica ((TTR de RNI 2,0 a 3,0) no estudo teve mediana de 67%. As medicações concomitantes incluíram ácido acetilsalicílico (25% dos pacientes usaram por pelo menos 50% do tempo do estudo), clopidogrel (3,6%), AAS + clopidogrel (2%), AINEs (6,3%), beta-bloqueadores (63,4%), diuréticos (53,9%), estatinas (46,4%), inibidores da ECA (44,6%), bloqueadores de receptores de angiotensina (26,1%), hipoglicemiantes orais (17,5%), insulina (5,2%), digoxina (29,4%), amiodarona (11,3%), diltiazem (8,9%), verapamil (5,4%), e inibidores de bomba de prótons (17,8%).

Para o desfecho primário, AVC e embolia sistêmica, não foram identificados subgrupos (isto é, idade, peso, gênero, função renal, etnia, etc.) com risco relativo diferente comparado com a varfarina.

Este estudo demonstrou que Etexilato de Dabigatrana na dose de 110 mg 2x/dia é não inferior à varfarina na prevenção de AVC e embolia sistêmica em pacientes com fibrilação atrial, com diminuição do risco de hemorragia intracraniana e sangramento de qualquer tipo. A dose mais alta, de 150 mg 2x/dia, reduziu de forma significativa o risco de AVC isquêmico e hemorrágico, óbito vascular, hemorragia intracraniana e sangramento de qualquer tipo comparado com a varfarina. A dose menor de Etexilato de Dabigatrana teve um risco significativamente menor de sangramento grave comparado com a varfarina.

A Figura 1 e as Tabelas de 2 a 6 abaixo apresentam detalhadamente os principais resultados.

Tabela 2: Análise da primeira ocorrência de AVC ou EES (desfecho primário) durante o período do estudo RE-LY (grupo randomizado)

-	Etexilato de Dabigatrana 150 mg 2x/dia	Etexilato de Dabigatrana 110 mg 2x/dia	Varfarina
Pacientes randomizados	6.076	6.015	6.022
AVC e/ou EES
Incidências (%)	135 (1,12)	183 (1,54)	203 (1,72)
Risco relativo vs. varfarina (IC95%)	0,65 (0,52; 0,81)	0,89 (0,73; 1,09)	-
Valor de p para superioridade	p=0,0001	p=0,2721	-

% se refere à taxa anual de eventos.

Figura 1 -Curva de Kaplan-Meier de probabilidade ao longo do tempo até o primeiro AVC ou embolia sistêmica

Tabela 3: Análise da primeira ocorrência de AVCs isquêmicos ou hemorrágicos durante o período do estudo RE-LY (grupo randomizado)

-	Etexilato de Dabigatrana 150 mg 2x/dia	Etexilato de Dabigatrana 110 mg 2x/dia	Varfarina
Pacientes randomizados	6.076	6.015	6.022
AVC
Incidências (%)	123 (1,02)	171 (1,44)	187 (1,59)
Risco Relativo vs. varfarina (IC 95%)	0,64 (0,51;0,81)	0,91 (0,74; 1,12)	-
Valor de p	0,0001	0,3553	-
EES
Incidências (%)	13 (0,11)	15 (0,13)	21 (0,18)
Risco Relativo vs. varfarina (IC 95%)	0,61 (0,30; 1,21)	0,71 (0,37; 1,38)	-
Valor de p	0,1582	0,3099	-
AVC isquêmico
Incidências (%)	104 (0,86)	152 (1,28)	134 (1,14)
Risco Relativo vs. varfarina (IC 95%)	0,76 (0,59;0,98)	1,13 (0,89; 1,42)	-
Valor de p	0,0351	0,3138	-
AVC hemorrágico
Incidências (%)	12 (0,10)	14 (0,12)	45 (0,38)
Risco Relativo vs. varfarina (IC 95%)	0,26 (0,14; 0,49)	0,31 (0,17; 0,56)	-
Valor de p	<0,0001	0,0001	-

% se refere à taxa anual de eventos.

Tabela 4: Análise da sobrevida cardiovascular por todas as causas durante o período do estudo RE-LY (grupo randomizado)

-	Etexilato de Dabigatrana 150 mg 2x/dia	Etexilato de Dabigatrana 110 mg 2x/dia	Varfarina
Pacientes randomizados	6.076	6.015	6.022
Mortalidade por todas as causas
Incidências (%)	438 (3,64)	446 (3,75)
Risco Relativo vs. varfarina (IC 95%)	0,88 (0,77; 1,00)	0,91 (0,80; 1,03)	-
Valor de p	0,0517	0,1308	-
Mortalidade vascular
Incidências (%)	274 (2,28)	289 (2,43)	317 (2,69)
Risco Relativo vs. varfarina (IC 95%)	0,85 (0,72; 0,99)	0,90 (0,77; 1,06)	-
Valor de p	0,0430	0,2081	-

% se refere à taxa anual de eventos.

O benefício clínico líquido medido pelo desfecho clínico não ponderado composto de AVC, embolia sistêmica, embolia pulmonar, infarto agudo do miocárdio, óbitos vasculares e sangramentos graves foi avaliado, e é apresentado como parte da Tabela 5. As taxas anuais de eventos para os grupos com Etexilato de Dabigatrana foram mais baixas do que as do grupo com a varfarina. A redução do risco para este desfecho composto foi de 8% e 10% respectivamente para as doses de Etexilato de Dabigatrana 110 mg e 150 mg duas vezes ao dia. Outros componentes avaliados incluíram todas as hospitalizações que ocorreram de forma significativamente menos frequente com Etexilato de Dabigatrana 110 mg duas vezes ao dia do que com varfarina (redução do risco de 7%; IC 95%: 0,87; 0,99; p=0,021).

Tabela 5: Outras medidas avaliadas

-	Etexilato de Dabigatrana 150 mg 2x/dia	Etexilato de Dabigatrana 110 mg 2x/dia	Varfarina
Pacientes randomizados	6.076	6.015	6.022
AVC/EES/ óbito
Incidências (%)	520 (4,32)	577 (4,85)	613 (5,20)
Risco Relativo vs. varfarina (IC 95%)	0,83(0,74; 0,93)	0,93 (0,83; 1,04)	-
Valor de p	0,0015	0,2206	-
AVC/EES/EP/IM/óbito/sangramento grave (benefício clínico líquido)
Incidências (%)	850 (7,06)	863 (7,25)	925 (7,84)
Risco Relativo vs. varfarina (IC 95%)	0,90(0,82; 0,99)	0,92 (0,84; 1,01)	-
Valor de p	0,0287	0,0849	-
Embolia pulmonar
Incidências (%)	18 (0,15)	14 (0,12)	12 (0,10)
Risco Relativo vs. varfarina (IC 95%)	1,41 (0,71; 3,06)	1,16 (0,54; 2,51)	-
Valor de p	0,2980	0,7076	-
Infarto do miocárdio
Incidências (%)	97 (0,81)	98 (0,82)	75 (0,64)
Risco Relativo vs. varfarina (IC 95%)	1,27 (0,94; 1,71)	1,29 (0,96; 1,75)	-
Valor de p	0,1240	0,0929	-

Tabela 6: Testes de função hepática

No estudo RE-LY, as potenciais anormalidades nos testes de função hepática (TFH) ocorreram com uma incidência comparável ou menor em pacientes tratados com Etexilato de Dabigatrana vs. Varfarina.

-	Etexilato de Dabigatrana 150 mg 2x/dia N (%)	Etexilato de Dabigatrana 110 mg 2x/dia N (%)	Varfarina N (%)
Total de pacientes tratados	6059 (100,0)	5983 (100,0)	5998 (100,0)
ALT ou AST >3x LSN	106 (1,7)	118 (2,0)	125 (2,1)
ALT ou AST >5x LSN	45 (0,7)	36 (0,6)	50 (0,8)
ALT ou AST >3x LSN + bilirrubina >2x LSN	14 (0,2)	11 (0,2)	21 (0,4)

A extensão do estudo RE-LY (estudo RELY-ABLE) forneceu informações adicionais de segurança para uma grande coorte de pacientes que continuaram com a mesma dose de Etexilato de Dabigatrana que foi estabelecida no estudo RE-LY. Os pacientes foram elegíveis para o estudo RELY-ABLE se não tivessem descontinuado definitivamente a medicação do estudo no momento da visita final do estudo RE-LY. Os pacientes randomizados continuaram a receber a mesma dose duplo-cega de Etexilato de Dabigatrana do estudo RE-LY por até 43 meses de acompanhamento (acompanhamento médio total RE-LY + RELY-ABLE de 4,5 anos). Foram incluídos 5.897 pacientes, representando 49% dos pacientes originalmente randomizados para receber o Etexilato de Dabigatrana no estudo RE-LY e 86% dos pacientes elegíveis para o estudo RELY-ABLE. Durante os 2,5 anos adicionais de tratamento no estudo RELY-ABLE, com uma exposição máxima de mais de 6 anos (total RELY+ RELY-ABLE), o perfil de segurança em longo prazo do Etexilato de Dabigatrana para ambas as doses testadas foi confirmado. Não foram observados novos achados de segurança. As taxas de eventos, incluindo sangramento grave ou outros eventos de sangramento, foram consistentes com aquelas observadas no estudo RE-LY.

Além do estudo clínico RE-LY, um estudo internacional, não intervencional (GLORIA-AF) coletou de forma prospectiva (em sua segunda fase) e em condições de vida real, dados de segurança e eficácia em pacientes recentemente diagnosticados com fibrilação atrial não valvar tratados com Etexilato de Dabigatrana. O estudo incluiu 4.859 pacientes tratados com Etexilato de Dabigatrana (com dosagem de acordo com a bula e prática clínica locais; 55% eram tratados com 150mg duas vezes ao dia, 43% tratados com 110mg duas vezes ao dia, 2% tratados com 75mg duas vezes ao dia). Os pacientes foram acompanhados por 2 anos. As pontuações médias CHADS₂ e HASBLED foram 1,9 e 1,2 respectivamente, comparadas com as médias CHADS₂ e HAS-BLED 2,1 e 1,3 respectivamente, do estudo RE-LY. O tempo médio de acompanhamento da terapia foi 18,3 meses. Sangramento grave ocorreu em 0,97 por 100 paciente-anos. Sangramento que ameaça a vida foi reportado em 0,46 por 100 paciente-anos, hemorragia intracraniana em 0,17 por 100 paciente-anos e sangramento gastrointestinal em 0,60 por 100 paciente-anos. AVC ocorreu em 0,65 por 100 paciente-anos. Ainda, em um estudo não intervencional (Graham DJ et al., Circulation. 2015;131:157-164]), constatou-se que em mais de 134.000 pacientes idosos com fibrilação atrial não valvar nos Estados Unidos (contribuindo com mais de 37.500 paciente-anos de acompanhamento com o tratamento) o Etexilato de Dabigatrana (84% dos pacientes tratados com 150mg duas vezes ao dia e 16% com 75mg duas vezes ao dia) foi associado a uma redução estatisticamente significativa do risco de AVC isquêmico (risco relativo 0.80, intervalo de confiança [IC] 95% 0,67 – 0,96), hemorragia intracraniana (risco relativo 0,34, IC 0,26 – 0,46) e mortalidade (risco relativo 0,86, IC 0,77 – 0,96), além de aumento do risco de sangramento gastrointestinal (risco relativo 1,28, IC 1,14 – 1,44) comparado a varfarina. Não houve diferença estatisticamente significativa para sangramento grave (risco relativo 0,97, IC 0,88 – 1,07).

Essas observações em condições de vida real são consistentes com o perfil de segurança e eficácia estabelecidos para Etexilato de Dabigatrana nesta indicação.

Manejo de sintomas gastrointestinais

Em um estudo exploratório, a eficácia de duas estratégias para o gerenciamento de sintomas gastrointestinais foram testadas: administrar Etexilato de Dabigatrana dentro de 30 minutos após uma refeição e adicionar pantoprazol 40 mg diariamente. Um total de n = 1.067 pacientes utilizando Etexilato de Dabigatrana entraram no estudo; 117 pacientes desenvolveram sintomas gastrointestinais e foram randomizados para um dos dois tratamentos. Ambas as estratégias de manejo (administrar Etexilato de Dabigatrana após as refeições e adicionar pantoprazol 40mg diariamente) forneceram um completo alívio dos sintomas gastrointestinais primários em mais de 55% dos pacientes (Etexilato de Dabigatrana após a refeição: 55,9%; pantoprazol: 67,2%).

Com uma estratégia única, adicionar pantoprazol 40mg diariamente, obteve - se uma completa resolução dos sintomas em 67,2% dos pacientes após 4 semanas de tratamento, enquanto administrar Etexilato de Dabigatrana após uma refeição resultou em 55,9% dos pacientes com completa resolução dos sintomas. Após uma semana de tratamento, a completa resolução dos sintomas foi alcançada em 51,7% dos pacientes com pantoprazol vs. 39% dos pacientes com Etexilato de Dabigatrana administrado após uma refeição. Pacientes que não tiveram completa resposta para a estratégia inicial após 4 semanas receberam adicionalmente a estratégia alternativa (ou seja, estratégias combinadas) por mais 4 semanas. Foi reportada eficácia completa ou parcial após 4 semanas das estratégias combinadas (8 semanas, tratamento total) por 12 dos 14 (85,7%) pacientes que administraram Etexilato de Dabigatrana após a refeição na primeira parte do ensaio e 12 dos 15 (80%) pacientes que administraram pantoprazol na primeira parte do ensaio ⁸.

Em última análise, 92 (78.6%) pacientes (79 com eficácia completa e 13 com eficácia parcial) tiveram resultados positivos usando as 2 estratégias de gerenciamento de sintomas gastrointestinais, 45 no grupo usando Etexilato de Dabigatrana após a refeição (39 eficácia completa + 6 eficácia parcial) e 47 no grupo administrando pantoprazol (40 eficácia completa + 7 com eficácia parcial).

Pacientes submetidos a ablação por cateter para fibrilação atrial

Um estudo prospectivo, randomizado, aberto, multicêntrico e exploratório com avaliação de desfecho adjudicada de forma cega e centralizada (RE-CIRCUIT) foi conduzido em 704 pacientes, que estavam em tratamento estável com anticoagulante. O estudo comparou o tratamento ininterrupto de 150 mg de Etexilato de Dabigatrana duas vezes ao dia, com o tratamento de varfarina ininterrupta ajustada por RNI, na ablação por cateter de fibrilação atrial paroxística ou permanente. Dos 704 pacientes, 317 foram submetidos a ablação de fibrilação atrial em tratamento ininterrupto com Etexilato de Dabigatrana e 318 foram submetidos a ablação de fibrilação atrial em tratamento ininterrupto com varfarina. Todos os pacientes foram submetidos à ecocardiografia transesofágica (ETE) antes da ablação por cateter. O desfecho primário (sangramento maior, de acordo com os critérios ISTH) ocorreu em 5 (1,6%) pacientes no grupo tratado com Etexilato de Dabigatrana e 22 (6,9%) pacientes no grupo tratado com varfarina (diferença de risco de -5,3%, 95% CI-8,4, -2,2; p = 0,0009). Não houve acidente vascular cerebral/embolia sistêmica/ataque isquêmico transitório (composto) no braço de Etexilato de Dabigatrana e um evento (ataque isquêmico transitório) no braço da varfarina a partir do momento da ablação e até 8 semanas após a ablação. A incidência combinada de sangramento maior e eventos tromboembólicos (acidente vascular cerebral/embolia sistêmica/ataque isquêmico transitório) foi menor no braço de Etexilato de Dabigatrana (5 [1,6%] vs. 23 [7,2%] pacientes). Este estudo exploratório demonstrou que o Etexilato de Dabigatrana estava associado a uma redução estatisticamente significativa e clinicamente relevante na taxa de sangramento maior em comparação com o uso de varfarina ajustada por RNI e não houve diferenças na incidência de acidente vascular cerebral ou embolia sistêmica na ablação.

Pacientes submetidos a Intervenção Coronária Percutânea (ICP) com colocação de stent

Um estudo fase IIIb prospectivo, randomizado, aberto, com desfecho cego (PROBE) foi conduzido em 2725 pacientes com fibrilação atrial não valvar submetidos a ICP com colocação de stent (RE-DUAL PCI), para avaliar a terapia dupla de Etexilato de Dabigatrana (110mg ou 150mg duas vezes ao dia) com clopidogrel ou ticagrelor (antagonista P2Y12) versus a terapia tripla com varfarina (ajustada para RNI 2,0-3,0), aspirina e clopidogrel ou ticagrelor. Os pacientes foram randomizados em grupos com terapia dupla com Etexilato de Dabigatrana (110mg duas vezes ao dia), terapia dupla com Etexilato de Dabigatrana (150mg duas vezes ao dia) ou terapia tripla com varfarina. Pacientes idosos fora dos Estados Unidos (>80 anos em todos os países, > 70 anos no Japão) foram incluídos de forma randômica nos grupos de terapia dupla com Etexilato de Dabigatrana (110mg duas vezes ao dia) ou terapia tripla com varfarina. O desfecho primário foi composto por -sangramento maior beaseado na definição do ISTH ou sangramento não maior, porém clinicamente relevante.

A incidência do desfecho primário foi 15,4% (151 pacientes) no grupo de terapia dupla com Etexilato de Dabigatrana (110mg duas vezes ao dia), comparado com 26,9% (264 pacientes) no grupo de terapia tripla com varfarina (risco relativo 0,52; 95% IC 0,42, 0,63; P<0,0001 para não inferioridade e P<0,0001 para superioridade) e 20,2 % (154 pacientes) no grupo de terapia dupla com Etexilato de Dabigatrana (150mg duas vezes ao dia), comparado com 25,7% (196 pacientes) no grupo de terapia tripla com varfarina (HR 0,72; 95% IC 0,58, 0,88; P<0,0001 para nãoinferioridade e P=0,002 para superioridade). Como parte da análise descritiva, eventos de sangramento maior pelo critério TIMI (Thrombolysis In Myocardial Infarction) ocorreram de forma reduzida nos dois grupos de terapia dupla com Etexilato de Dabigatrana (110mg ou 150mg duas vezes ao dia) se comparados ao grupo da terapia tripla com varfarina: 14 eventos (1,4%) no grupo de terapia dupla com Etexilato de Dabigatrana 110mg, comparado com 37 eventos (3,8%) no grupo da correspondente terapia tripla com varfarina (HR 0,37; 95% IC 0,20, 0,68; P=0,002) e 16 eventos (2,1%) no grupo de terapia dupla com Etexilato de Dabigatrana (150mg duas vezes ao dia), comparado com 30 eventos (3,9%) do correspondente grupo de terapia tripla com varfarina (HR 0,51; 95% IC 0,28, 0,93; P=0,03). Ambos os grupos de terapia dupla com Etexilato de Dabigatrana (110mg ou 150mg duas vezes ao dia) apresentaram menores taxas de hemorragia intracraniana quando comparados com o grupo correspondente de terapia tripla com varfarina: 3 eventos (0,3%) no grupo de terapia dupla com Etexilato de Dabigatrana (110mg duas vezes ao dia) comparado com 10 eventos (1,0%) no grupo da terapia tripla com varfarina (HR 0,30; 95% IC 0,08, 1,07; P=0,06) e 1 evento (0,1%) no grupo de terapia dupla com Etexilato de Dabigatrana (150mg duas vezes ao dia) comparado com 8 eventos (1,0%) no correspondente grupo de terapia tripla com varfarina (HR 0,12; 95% IC 0,02, 0,98; P=0,047).

A incidência do desfecho de eficácia composto de morte, eventos tromboembólicos (infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral ou embolismo sistêmico) ou revascularização não planejada nos dois grupos de terapia dupla com Etexilato de Dabigatrana combinados foi não-inferior ao grupo de terapia tripla com varfarina (13,7% vs.13,4% respectivamente, HR 1,04; 95% IC: 0,84, 1,29; P=0,0047 para não-inferioridade). Não houve diferença estatística nos componentes individuais dos desfechos de eficácia entre os grupos de terapia dupla com Etexilato de Dabigatrana e o grupo de terapia tripla com varfarina.

Este estudo demonstrou que a terapia dupla com Etexilato de Dabigatrana e um antagonista da P2Y12 reduziu significativamente o risco de sangramentos se comparado ao grupo de terapia tripla com varfarina, com nãoinferioridade para o conjunto de eventos tromboembólicos em pacientes com fibrilação atrial submetidos a ICP com colocação de stent.

Estudos clínicos em prevenção de tromboembolismo em pacientes com prótese de valvas cardíacas

Um estudo de fase II avaliou Etexilato de Dabigatrana e varfarina em um total de 252 pacientes após cirurgia recente de substituição de valva cardíaca mecânica (isto é, durante o período de internação) e em pacientes que foram submetidos à colocação de prótese de valva cardíaca mecânica há mais de três meses. Foi observado neste estudo um desequilíbrio com desvantagem para o Etexilato de Dabigatrana em relação aos eventos tromboembólicos e sangramento total (principalmente menores). Em pacientes no pós-operatório recente, sangramento grave manifestou-se predominantemente como derrame pericárdico hemorrágico, especificamente em pacientes que iniciaram precocemente o Etexilato de Dabigatrana (ou seja, no dia 3) após a cirurgia de substituição da valva cardíaca.

Estudos clínicos no tratamento de TVP e/ou EP agudas e prevenção de óbito relacionado

Evidências clínicas de dois estudos replicados, multicêntricos, randomizados, duplo-cegos, de grupos paralelos (RECOVER e RE-COVER II)5 demonstraram que o Etexilato de Dabigatrana é eficaz e seguro no tratamento de TVP e/ou EP. Estes estudos compararam Etexilato de Dabigatrana (150 mg 2x/dia) com varfarina (RNI alvo 2,0-3,0) em pacientes com TVP aguda e/ou EP e o objetivo primário foi determinar a não inferioridade da Etexilato de Dabigatrana à varfarina na redução da ocorrência do desfecho primário, uma composição de TVP recorrente sintomática e/ou EP e óbitos relacionados dentro do período de tratamento agudo de 6 meses.

No agrupamento dos estudos RE-COVER e RE-COVER-II, um total de 5.153 pacientes foram randomizados e 5.107 foram tratados; os índices de eventos no início do estudo foram TVP - 68,5%, EP - 22,2%, EP e TVP - 9,1%. Os fatores de risco mais frequentes foram: história de TVP e/ou EP - 21,5%, cirurgia/trauma -18,1%, insuficiência venosa -17,6% e imobilização prolongada -14,6%. Características basais dos pacientes: idade média 54,8 anos, sexo masculino 59,5%, caucasianos 86,1%, asiáticos 11,8%, negros 2,1%. As comorbidades foram: hipertensão 35,5%, diabetes mellitus 9,0%, doença coronária 6,8% e úlcera gástrica ou duodenal 4,1%.

A duração do tratamento com dose fixa de Etexilato de Dabigatrana foi de 174 dias, sem monitorização da coagulação. Para os pacientes randomizados para a varfarina, o tempo médio na faixa terapêutica (RNI 2,0 a 3,0) foi de 60,6%. Medicações concomitantes incluíram vasodilatadores 28,5%, agentes que atuam sobre o sistema renina-angiotensina 24,7%, hipolipemiantes 19,1%, beta-bloqueadores 14,8%, bloqueadores dos canais de cálcio 9,7%, AINEs 21,7%, acido acetilsalicílico 9,2%, antiagregantes plaquetários 0,7% e inibidores P-gp 2,0% (verapamil 1,2% e amiodarona 0,4%).

Os dois estudos RE-COVER e RE-COVER II em pacientes com TVP e/ou EP agudas tratados inicialmente por pelo menos 5 dias com terapia parenteral demonstraram que o tratamento com Etexilato de Dabigatrana 150 mg 2x/dia foi não inferior à varfarina (valores de p para não inferioridade: RE-COVER p<0,0001; RE-COVER II p=0,0002).

Eventos hemorrágicos (grave, grave/clinicamente relevante e qualquer sangramento) foram significativamente menores nos pacientes que receberam Etexilato de Dabigatrana 150 mg 2x/dia em comparação à varfarina.

Figura 2 - Tempo até o primeiro TEV declarado/primeiro óbito relacionado ao TEV, até o fim do período póstratamento para RE-COVER e RE-COVER II agrupados

Tabela 7: Análise dos desfechos de eficácia primário e secundário (TEV é uma composição de TVP e/ou EP) até o final do período pós-tratamento para os estudos agrupados RE-COVER e RE-COVER II

-	Etexilato de Dabigatrana 150 mg	Varfarina
RE-COVER/RE-COVER II agrupados
Pacientes, n (%)	2.553 (100,0)	2.554 (100,0)
TEV sintomática recorrente e óbito por TEV	68 (2,7)	62 ( 2,4)
Risco relativo vs. varfarina	1,09	-
IC 95%	( 0,77, 1,54)	-
Desfechos de eficácia secundarios
TEV sintomática recorrente e óbito por todas as causas	109 (4,3)	104 (4,1)
IC 95%	3,52, 5,13	3,34, 4,91
TVP sintomática	45 (1,8)	39 (1,5)
IC 95%	1,29, 2,35	1,09, 2,08
EP sintomática	27 (1,1)	26 (1,0)
IC 95%	0,70, 1,54	0,67, 1,49
Óbitos por TEV	4 (0,2)	3 (0,1)
IC 95%	0,04, 0,40	0,02, 0,34
Óbitos por todas as causas	51 (2,0)	52 (2,0)
IC 95%	1,49, 2,62	1,52, 2,66

Outras medidas avaliadas: infarto do miocárdio ocorreu em uma baixa frequência em todos os quatro estudos de TEV para todos os grupos de tratamento. Óbito cardíaco ocorreu em um paciente no grupo de tratamento com varfarina. Nos três estudos controlados por medicação ativa relatou-se uma taxa maior de infarto do miocárdio nos pacientes que receberam Etexilato de Dabigatrana (20; 0,5%) do que naqueles que receberam varfarina (5; 0,1%). No estudo RE-SONATE, que comparou Etexilato de Dabigatrana com placebo, houve um evento de infarto do miocárdio em cada grupo de tratamento, resultando em taxas iguais nos dois grupos.

Testes de função hepática nos estudos controlados por medicação ativa RE-COVER, RE-COVER II e RE-MEDY: houve uma incidência comparável ou menor de potenciais anormalidades nos testes de função hepática nos pacientes tratados com Etexilato de Dabigatrana do que quando tratados com varfarina. Já no estudo RE-SONATE, não houve diferença significativa entre os dois grupos.

Estudos clínicos na prevenção de TVP e/ou EP recorrentes e óbito relacionado

Evidências clínicas de dois estudos randomizados, duplo-cegos, de grupos paralelos em pacientes previamente tratados com anticoagulante, demonstraram que Etexilato de Dabigatrana é um tratamento eficaz e seguro para TVP e/ou EP recorrentes. O estudo RE-MEDY controlado com varfarina, incluiu pacientes já tratados por 3 a 12 meses que necessitavam continuação do tratamento anticoagulante; o estudo RE-SONATE controlado por placebo, incluiu pacientes já tratados por 6 a 18 meses com inibidores da vitamina K.

O objetivo do estudo RE-MEDY foi comparar a eficácia e segurança de Etexilato de Dabigatrana oral (150 mg 2x/dia) com a varfarina (RNI alvo 2,0-3,0) no tratamento de longo prazo de TVP e/ou EP sintomáticos e prevenção da recorrência. Um total de 2.866 pacientes foram randomizados e 2.856 foram tratados. O índice de eventos no início do estudo foi: TVP - 65,1%, EP - 23,1%, EP e TVP -11,7%.

Características basais dos pacientes

Idade média 54,6 anos, 61,0% do sexo masculino, 90,1% caucasianos, 7,9% asiáticos, 2,0% negros. Co-morbidades, como hipertensão 38,6%, diabetes mellitus 9,0%, doença arterial coronariana 7,2% e úlcera gástrica ou duodenal 3,8%. Medicações concomitantes: agentes que atuam no sistema renina-angiotensina, 27,9%, vasodilatadores 26,7%, hipolipemiantes 20,6%, AINEs 18,3%, betabloqueadores 16,3%, bloqueadores dos canais de cálcio 11,1%, acido acetilsalicilico 7,7%, inibidores P-gp 2,7% (verapamil 1,2% e 0,7% amiodarona), antiagregantes plaquetarios 0,9%.

A duração do tratamento com exilato de Etexilato de Dabigatrana variou de 6 a 36 meses (mediana - 534,0 dias). Para os pacientes randomizados para a varfarina, o tempo médio na faixa terapêutica (RNI 2,0-3,0) foi de 64,9%.

O estudo RE-MEDY demonstrou que o tratamento com Etexilato de Dabigatrana 150 mg 2x/dia foi não inferior à varfarina (p=0,0135 para não inferioridade). Eventos hemorrágicos (grave/clinicamente relevante; qualquer sangramento) foram significativamente menores nos pacientes que receberam Etexilato de Dabigatrana em comparação à varfarina.

Tal como nos estudos RE-COVER/RE-COVER II agrupados, o uso concomitante de inibidores P-gp no estudo REMEDY foi relatado por alguns pacientes (2,7%), sendo verapamil (1,2%) e amiodarona (0,7%) os mais frequentes.

Nos estudos agrupados de tratamento de TEV agudo, o uso concomitante de inibidores P-gp foi relatado por alguns pacientes (2,0%) sendo verapamil (1,2% do total) e amiodarona (0,4% do total) os mais frequentes.

A tabela 8 mostra detalhes dos principais resultados do estudo RE-MEDY.

Figura 3- Tempo até o primeiro TEV declarado/primeiro óbito relacionado ao TEV, até o fim do período de tratamento planejado para o estudo RE-MEDY

Tabela 8 - Análise dos desfechos de eficácia primário e secundário (TEV é uma composição de TVP e/ou EP) até o final do período de tratamento planejado para o estudo RE-MEDY

-	Etexilato de Dabigatrana 150 mg	Varfarina
RE-MEDY
Pacientes, n (%)	1.430 (100,0)	1.426 (100,0)
TEV sintomática recorrente e óbito por TEV	26 (1,8)	18 (1,3)
Risco relativo vs. varfarina	1,44	-
IC 95%	0,78, 2,64	-
Valor-p- (não inferioridade)	0,0135	-
Pacientes com eventos aos 18 meses	22	17
Risco acumulado aos 18 meses (%)	1,7	1,4
Diferença nos riscos vs. varfarina (%)	0,4	-
IC 95%	-0,5, 1,2	-
Valor-p- (não inferioridade)	<0,0001	-
Desfechos secundários de eficácia
TEV sintomática recorrente e óbito por todas as causas	42 (2,9)	36 (2,5)
IC 95%	2,12, 3,95	1,77, 3,48
TVP sintomático	17 (1,2)	13 (0,9)
IC 95%	0,69, 1,90	0,49, 1,55
EP sintomática	10 (0,7)	5 (0,4)
IC 95%	0,34, 1,28	0,11, 0,82
Óbitos por TEV	1 (0,1)	1 (0,1)
IC 95%	0,00, 0,39	0,00, 0,39
Óbitos por todas as causas	17 (1,2)	19 (1,3)
IC 95%	0,69, 1,90	0,80, 2,07

O objetivo do estudo RE-SONATE foi avaliar a superioridade do Etexilato de Dabigatrana versus placebo na prevenção de TVP e/ou EP sintomático recorrente em pacientes que já haviam completado 6 a 18 meses de tratamento com antagonistas de vitamina K. Planejou-se tratamento com Etexilato de Dabigatrana 150 mg 2x/dia por 6 meses, sem necessidade de monitoramento.

Índice de eventos no início do estudo: TVP 64,5%, EP 27,8%, EP e TVP 7,7%. No total 1.353 pacientes foram randomizados e 1.343 foram tratados. Características basais dos pacientes: idade média 55,8 anos, sexo masculino 55,5%, caucasianos 89,0%, asiáticos 9,3%, negros 1,7%. Co-morbidades incluíam hipertensão 38%%, diabetes mellitus 8,0%, doença arterial coronariana 6,0% e úlcera gástrica ou duodenal 4,5%. Medicações concomitantes: agentes que atuam no sistema renina-angiotensina 28,7%, vasodilatadores 19,4%, hipolipemiantes 17,9%, betabloqueadores 18,5%, bloqueadores dos canais de cálcio 8,9%, AINEs 12,1%, ácido acetilsalicílico 8,3%, antiagregantes plaquetários 0,7% e inibidores P-gp 1,7% (1,0% de verapamil e 0,3% de amiodarona).

O estudo RE-SONATE demonstrou que o Etexilato de Dabigatrana foi superior ao placebo na prevenção dos eventos de TVP/EP sintomáticos recorrentes, incluindo óbitos inexplicáveis, com uma redução de risco de 92% durante o período de tratamento (p<0,0001). Todas as análises secundárias e sensibilidade do desfecho primário e todos os desfechos secundários demonstraram superioridade do Etexilato de Dabigatrana em relação ao placebo. As taxas de evento hemorrágico grave e a combinação de eventos hemorrágicos graves/clinicamente relevantes foram significativamente maiores em pacientes que receberam o Etexilato de Dabigatrana em comparação com aqueles que receberam placebo.

Após a conclusão do tratamento houve uma fase observacional de seguimento por 12 meses. Após a descontinuação da medicação do estudo, o efeito foi mantido até o final do seguimento, indicando que o efeito do tratamento inicial com etexilato de dabigatran foi sustentado. Não foi observado efeito rebote. No final da fase de seguimento, os eventos de TEV nos pacientes tratados com Etexilato de Dabigatrana foram de 6,9% contra 10,7% no grupo placebo (risco relativo 0,61 (0,42, 0,88), p=0,0082).

Figura 4 - Tempo até o primeiro de TEV declarado e primeiro óbito relacionado ao TEV, até o fim do período planejado de tratamento para o estudo RE-SONATE

Tabela 9 - Análise dos desfechos de eficácia primário e secundário (TEV é uma composição de TVP e/ou EP) até o final do período pós-tratamento planejado para o estudo RE-SONATE

-	Etexilato de Dabigatrana 150 mg	Placebo
RE-SONATE
Pacientes, n (%)	681 (100,0)	662 (100,0)
TEV sintomática recorrente e óbito relacionado	3 (0,4)	37 (5,6)
Risco relativo	0,08	-
IC 95%	0,02, 0,25	-
Valor-p	<0,0001	-
Desfechos de eficácia secundarios
TEV sintomática recorrente e óbito por todas as causas	3 (0,4)	37 (5,6)
IC 95%	0,09, 1,28	3,97, 7,62
TVP sintomático	2 (0,3)	23 (3,5)
IC 95%	0,04, 1,06	2,21, 5,17
EP sintomática	1 (0,1)	14 (2,1)
IC 95%	0,00, 0,82	1,16, 3,52
Óbitos por TEV	0 (0)	0 (0)
IC 95%	0,00, 0,54	0,00, 0,56
Óbitos inexplicaveis	0 (0)	2 (0,3)
IC 95%	0,00, 0,54	0,04, 1,09
Óbitos por todas as causas	0 (0)	2 (0,3)
IC 95%	0,00, 0,54	0,04, 1,09

Outras medidas avaliadas: infarto do miocárdio ocorreu em uma baixa frequência em todos os quatro estudos de TEV para todos os grupos de tratamento. Óbito cardíaco ocorreu em um paciente no grupo de tratamento com varfarina.

Nos três estudos controlados por medicação ativa relatou-se uma taxa maior de infarto do miocárdio nos pacientes que receberam Etexilato de Dabigatrana (20; 0,5%) do que naqueles que receberam varfarina (5; 0,1%). No estudo RE-SONATE, que comparou Etexilato de Dabigatrana com placebo, houve um evento de infarto do miocárdio em cada grupo de tratamento, resultando em taxas iguais nos dois grupos.

Testes de função hepática nos estudos controlados por medicação ativa RE-COVER, RE-COVER II e RE-MEDY: houve uma incidência comparável ou menor de potenciais anormalidades nos testes de função hepática nos pacientes tratados com Etexilato de Dabigatrana do que quando tratados com varfarina. Já no estudo RE-SONATE, não houve diferença significativa entre os dois grupos.

Referências Bibliográficas

1. Christiansen AV, Schindler T, Hantel S, Stangier J. A phase III, randomised, parallel-group, double-blind, active controlled study to investigate the efficacy and safety of two different dose regimens of orally administered dabigatran etexilate capsules [150 or 220 mg once daily starting with a half dose (i.e.75 or 110 mg) on the day of surgery] compared to subcutaneous enoxaparin 40 mg once daily for 8 ±2 days, in prevention of venous thromboembolism in patients with primary elective total knee replacement surgery RE-MODEL (Thromboembolism prevention after knee surgery).
2. Hettiarachchi R, Schindler T, Hantel S, Stangier J. A phase III randomised, parallel-group, double-blind, active controlled study to investigate the efficacy and safety of two different dose regimens of orally administered dabigatran etexilate capsules [150 or 220 mg once daily starting with half dose (i.e. 75 or 110 mg) on the day of surgery] compared to subcutaneous enoxaparin 40 mg once daily for 28-35 days, in prevention of venous thromboembolism in patients with primary elective total hip replacement surgery. RE-NOVATE (Extended thromboembolism prevention after hip surgery).
3. Clements M, Hantel S. A Phase III, randomized, parallel-group, double-blind, active controlled study to investigate the efficacy and safety of two different dose regimens (75 mg Day 1 followed by 150 mg Day 2-completion, and 110 mg Day 1 followed by 220 mg Day 2-completion) of dabigatran etexilate administered orally (capsules), compared to enoxaparin 30 mg twice a day subcutaneous for 12– 15 days in prevention of venous thromboembolism in patients with primary elective total knee replacement surgery -RE-MOBILIZE.
4. Reilly P, Wang S, Varrone J, Yamamura N. Randomized Evaluation of Long term anticoagulant therapy (RE LY®) comparing the efficacy and safety of two blinded doses of dabigatran etexilate with open label warfarin for the prevention of stroke and systemic embolism in patients with non-valvular atrial fibrillation: prospective, multi-centre, parallel-group, non-inferiority trial (RE-LY STUDY).
5. Eibert S, Sauce C, Baanstra D, Yamamura N, Lemke U, Schulman S. A phase III, randomised, double blind, parallel-group study of the efficacy and safety of oral dabigatran etexilate (150 mg bid) compared to warfarin (INR 2.0-3.0) for 6 month treatment of acute symptomatic venous thromboembolism.
6. Christiansen AV, Kurz C, Le MF. A phase III randomised, double blind, parallel-group study of the efficacy and safety of oral dabigatran etexilate (150 mg bid) compared to warfarin (INR 2.0-3.0) for 6 month treatment of acute symptomatic venous thromboembolism, following initial treatment for at least 5 days with a parenteral anticoagulant approved for this indication. RE-COVER II.
7. Kvamme AM, Lemke U, Koeppen M, Kurz C, Liu D. A phase III, randomised, multicenter, double-blind, parallel-group, active controlled study to evaluate the efficacy and safety of oral dabigatran etexilate (150 mg bid) compared to warfarin (INR 2.0-3.0) for the secondary prevention of venous thromboembolism. RE-MEDY.
8. Baanstra D, Frampton H, Peter N. Twice-daily oral direct thrombin inhibitor dabigatran etexilate in the long-term prevention of recurrent symptomatic venous thromboembolism in patients with symptomatic deep-vein thrombosis or pulmonary embolism.
9. Jacqueline W, Lisa RL, PharmD, Naitee T, PhD. A prospective, open label study evaluating the efficacy of two management strategies (pantoprazole 40 mg q.a.m. and taking Etexilato de Dabigatrana® with food [within 30 minutes after a meal]) on gastrointestinal symptoms (GIS) in patients newly on treatment with Etexilato de Dabigatrana® 150 mg b.i.d., 110 mg, or 75 mg b.i.d. for the prevention of stroke and systemic embolism in patients with non-valvular atrial fibrillation (NVAF).

Características Farmacológicas

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Farmacodinâmica

O Etexilato de Dabigatrana é uma pequena molécula, pró-droga sem atividade farmacológica. Após administração oral, o Etexilato de Dabigatrana é rapidamente absorvido e convertido em Etexilato de Dabigatrana no plasma e no fígado por meio de hidrólise catalisada por esterases. A Etexilato de Dabigatrana é um inibidor direto da trombina, potente, competitivo, reversível e é o principal princípio ativo no plasma.

Visto que a trombina (protease serina) possibilita a conversão de fibrinogênio em fibrina durante a cascata de coagulação, a sua inibição previne o desenvolvimento do trombo. A Etexilato de Dabigatrana também inibe a trombina livre, trombina ligada à fibrina e a agregação de plaquetas induzida por trombina.

Estudos em animais in vivo e ex vivo demonstraram a eficácia antitrombótica e a atividade anticoagulante da Etexilato de Dabigatrana após administração intravenosa e do Etexilato de Dabigatrana após administração oral em vários modelos de trombose em animais.

Existe uma estreita correlação entre as concentrações plasmáticas de Etexilato de Dabigatrana e o grau do efeito anticoagulante. A Etexilato de Dabigatrana prolonga o TTPa (tempo de tromboplastina parcial ativada), ECT (tempo de coagulação de ecarina) e TT (tempo de trombina).

Farmacocinética

Após administração oral de Etexilato de Dabigatrana em voluntários saudáveis, o perfil farmacocinético da Etexilato de Dabigatrana no plasma se caracteriza por um rápido aumento das concentrações plasmáticas com um pico de concentração (C_máx) obtido entre 0,5 e 2,0 horas após a administração. A C_máx e a área sob a curva de concentração plasmática-tempo (AUC) foram proporcionais à dose. Após obtenção da C_máx, as concentrações plasmáticas da Etexilato de Dabigatrana mostraram um declínio bi-exponencial com uma meia-vida terminal de aproximadamente 11 horas em idosos saudáveis. Após doses múltiplas, foi observada uma meia-vida terminal de cerca de 12-14 horas. A meia-vida foi independente da dose. Entretanto, a meia-vida é prolongada quando há comprometimento da função renal, como mostrado na tabela abaixo.

Meia-vida de Etexilato de Dabigatrana em indivíduos saudáveis e em indivíduos com comprometimento da função renal

Clearance de creatinina (CLcr)	Média geométrica (gCV%; faixa) da meia-vida
[mL/min]	[h]
>80	13,4 (25,7%; 11,0-21,6)
>50-≤80	15,3 (42,7%; 11,7-34,1)
>30-≤50	18,4 (18,5%; 13,3-23,0)
≤30	27,2 (15,3%; 21,6-35,0)

A biodisponibilidade absoluta da Etexilato de Dabigatrana após administração oral de Etexilato de Dabigatrana como cápsulas de hipromelose foi de aproximadamente 6,5%.

Os alimentos não afetam a biodisponibilidade do Etexilato de Dabigatrana, porém retardam o tempo do pico de concentração plasmática em até 2 horas.

A biodisponibilidade oral pode aumentar em 1,4 vezes (+37%) em relação à formulação de referência (em cápsulas) quando os microgrânulos são ingeridos sem a cápsula de hipromelose. Assim, a integridade da cápsula de hipromelose deve ser sempre preservada no uso clínico para evitar um aumento não intencional da biodisponibilidade de Etexilato de Dabigatrana. Portanto, os pacientes devem ser aconselhados a não abrir as cápsulas e ingerir os microgrânulos isoladamente (por exemplo, dispersos sobre alimentos ou bebidas).

Um estudo que avaliou a absorção pós-operatória do Etexilato de Dabigatrana 1-3 horas após a cirurgia demonstrou uma absorção relativamente lenta em comparação com a observada em voluntários saudáveis, mostrando um perfil suave de concentração ao longo do tempo, sem altos picos de concentração plasmática. Os picos de concentração plasmática são obtidos 6 horas após administração, ou 7 a 9 horas após cirurgia (BISTRO Ib). Contudo nota-se que fatores contribuintes, como anestesia, paresia gastrintestinal e efeitos cirúrgicos implicam em uma proporção de pacientes que terá retardo na absorção independente da formulação da droga. Embora este estudo não tenha previsto se o retardo na absorção persiste nas doses subsequentes, foi demonstrado em um estudo posterior que o retardo na absorção em geral só ocorre no dia da cirurgia. Nos dias subsequentes, a absorção da Etexilato de Dabigatrana é rápida com pico de concentração plasmática obtido 2 horas após a administração.

O metabolismo e a excreção da Etexilato de Dabigatrana foram estudados após administração intravenosa única de Etexilato de Dabigatrana radiomarcada em voluntários saudáveis do sexo masculino. Após uma administração intravenosa, a radioatividade derivada da Etexilato de Dabigatrana foi eliminada principalmente na urina (85%). A excreção fecal respondeu por 6% da dose administrada. A recuperação da radioatividade total variou de 88-94% da dose administrada 168 horas após a administração.

O Etexilato de Dabigatrana e a Etexilato de Dabigatrana não são metabolizados pelo sistema do citocromo P450 e não têm efeitos de inibição ou indução in vitro nas enzimas humanas do citocromo P450. Isto foi confirmado por estudos in vivo em voluntários saudáveis, que não tiveram qualquer interação entre tratamento com Etexilato de Dabigatrana e atorvastatina ou diclofenaco.

Após administração oral, o Etexilato de Dabigatrana no plasma é rápida e completamente convertido na forma ativa Etexilato de Dabigatrana. A reação metabólica predominante é a clivagem da pró-droga Etexilato de Dabigatrana no princípio ativo Etexilato de Dabigatrana por hidrólise catalisada por esterase. A Etexilato de Dabigatrana sofre conjugação, formando acilglicuronídeos farmacologicamente ativos. Existem quatro isômeros posicionais, 1-O, 2-O, 3-O, 4-O-acilglicuronídeos, que respondem cada um por menos de 10% do total de Etexilato de Dabigatrana no plasma. Traços de outros metabólitos são detectados somente com testes analíticos altamente sensíveis. A Etexilato de Dabigatrana é eliminada principalmente na forma inalterada na urina, a uma taxa de aproximadamente 100 mL/min, correspondendo à taxa de filtração glomerular. Foi observada baixa ligação (34-35%) de Etexilato de Dabigatrana às proteínas plasmáticas independente da concentração. O volume de distribuição da Etexilato de Dabigatrana de 60-70 litros excedeu o volume da água corpórea total, indicando moderada distribuição tecidual da Etexilato de Dabigatrana.

Populações específicas

Insuficiência renal

A exposição (AUC) à Etexilato de Dabigatrana após administração oral de Etexilato de Dabigatrana em um estudo de Fase I foi aproximadamente 3 vezes maior em voluntários com insuficiência renal moderada (CLcr 30-50 mL/min) do que naqueles sem insuficiência renal.

Em um pequeno número de voluntários com insuficiência renal grave (CLcr 10-30 mL/min) a exposição (AUC) à Etexilato de Dabigatrana foi aproximadamente 6 vezes maior e a meia-vida aproximadamente 2 vezes mais longa do que a observada em uma população sem insuficiência renal.

O clearance da Etexilato de Dabigatrana por hemodiálise foi investigado em pacientes com comprometimento renal em estágio final sem fibrilação atrial. A diálise foi conduzida por 4 horas, com fluxo de dialisado de 700 mL/min e fluxo sanguíneo de 200 mL/min ou 350-390 mL/min, o que resultou na remoção de 50% da concentração de Etexilato de Dabigatrana livre e 60% da Etexilato de Dabigatrana total, considerando que a quantidade removida de fármaco é proporcional ao fluxo sanguíneo. A atividade anticoagulante da Etexilato de Dabigatrana diminuiu com o decréscimo das concentrações plasmáticas e a relação farmacocinética/farmacodinâmica não foi afetada pelo procedimento.

O clearance de creatinina médio no estudo RE-LY foi de 68,4 mL/min e quase metade dos pacientes (45,8%) apresentava clearance entre >50 e <80 mL/min. As concentrações plasmáticas nos pacientes com comprometimento renal moderado (CLcr 30-50 mL/min) antes e após administração de Etexilato de Dabigatrana foram, respectivamente, em média 2,29 vezes e 1,81 vezes maiores em comparação aos pacientes sem comprometimento renal (CLcr ≥80 mL/min).

O clearance de creatinina médio no estudo RE-COVER foi 100,43 mL/min. 21,7% dos pacientes tiveram insuficiência renal leve (CLcr > 50 - 80 mL/min. Valores similares para CLcr foram encontrados no RE-COVERII.

Idosos

Estudos farmacocinéticos específicos em estudos de fase I conduzidos com idosos mostraram um aumento de 1,4 a 1,6 vezes (+40 a 60%) na AUC e mais de 1,25 vezes (+25%) na C_máx em comparação com os jovens. A AUCτ-ss e C_máx em idosos dos sexos masculino e feminino (acima de 65 anos de idade) foram de aproximadamente 1,9 vezes e 1,6 vezes respectivamente maiores para mulheres idosas em comparação a mulheres jovens, e 2,2 e 2,0 vezes maiores para homens idosos em comparação a homens jovens entre 18-40 anos de idade.

O aumento observado na exposição à Etexilato de Dabigatrana correlacionou-se com a redução do clearance de creatinina relacionado ao envelhecimento. No estudo RE-LY confirmou-se o efeito da idade na exposição à Etexilato de Dabigatrana, com concentração de vale cerca de 1,3 vezes (+31%) maior em pacientes ≥75 anos e cerca de 22% menor em pacientes <65 anos, em comparação aos pacientes com idade entre 65 e 75 anos. A função renal deve também ser avaliada pelo menos uma vez por ano em doentes tratados com Etexilato de Dabigatrana® ou mais frequentemente, conforme necessário em determinadas situações clínicas, quando se suspeita que a função renal pode diminuir ou deteriorar (como hipovolemia, desidratação e com certas comedicações , etc.).

Insuficiência hepática

Não foi observada qualquer alteração na exposição à Etexilato de Dabigatrana em 12 indivíduos com insuficiência hepática moderada (Child-Pugh B) em um estudo de Fase I em comparação com 12 controles. Pacientes com comprometimento hepático moderado ou grave (classificação de Child-Pugh B e C) ou doença hepática com previsão de um impacto na sobrevida ou com níveis elevados de enzimas hepáticas ≥2 vezes o limite superior do normal (LSN) foram excluídos dos estudos clínicos em prevenção de TEV em pacientes submetidos à cirurgia ortopédica de grande porte.

Pacientes com doença hepática ativa, incluindo, mas não limitado a, elevação persistente das enzimas hepáticas ≥2 vezes o limite superior do normal (LSN) ou com hepatite A, B ou C, foram excluídos dos estudos clínicos em prevenção de AVC, embolia sistêmica e redução da mortalidade vascular em pacientes com fibrilação atrial.

Peso corporal

As concentrações plasmáticas de vale de Etexilato de Dabigatrana foram cerca de 20% mais baixas em pacientes com peso corporal >100 kg em comparação aos com peso entre 50-110 kg. A maioria (80,8%) dos pacientes estava na faixa de peso corporal entre 50 kg e 100 kg, sem detecção de qualquer diferença evidente. Os dados disponíveis para pacientes com ≤50 kg são limitados. Não há necessidade de ajuste de dose pelo peso.

Sexo

A exposição à droga nos estudos de prevenção primária de TEV foi cerca de 1,4 a 1,5 vezes maior (+40% a 50%) em pacientes do sexo feminino. Em pacientes do sexo feminino com fibrilação atrial, ocorreram concentrações de vale em média 1,3 vezes maiores (+30%). Este achado não tem relevância clínica.

Origem étnica

Foi estudada a farmacocinética da Etexilato de Dabigatrana em voluntários caucasianos e japoneses após doses orais únicas e múltiplas. A origem étnica não afeta a farmacocinética da Etexilato de Dabigatrana de forma clinicamente relevante. Os dados farmacocinéticos disponíveis em pacientes negros são limitados, mas não sugerem diferenças clínicas relevantes.

Mantenha em temperatura ambiente (entre 15 ºC e 30 ºC) e na embalagem original para proteger da umidade.

Não coloque as cápsulas em caixas de comprimidos ou organizadores de comprimidos, a menos que as cápsulas possam ser mantidas na embalagem original.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento

As cápsulas de Pradaxa 75 mg são brancas opacas, as cápsulas de 110 mg são de coloração azul opacas e as cápsulas de 150 mg são azuis e brancas opacas. Todas as cápsulas são oblongas (ovais), marcadas com o símbolo da empresa Boehringer Ingelheim em preto e identificadas de acordo com a concentração.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS 1.0367.0160

Farm. Resp.:
Helena M. O. S. Costa
CRF-SP nº 25.099

Importado por:
Boehringer Ingelheim do Brasil Quím. e Farm. Ltda.
Av. das Nações Unidas nº 14171, Torre Marble 17º/18º andares
Vila Gertrudes – São Paulo – SP
CEP 04794-000
CNPJ 60.831.658/0001-77

Fabricado por:
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG
Ingelheim am Rhein – Alemanha

SAC
0800-7016633

Venda sob prescrição médica.