Bula do PraIVA Injetável

PraIVA (cloridrato de moxifloxacino) solução para infusão é indicado para o tratamento das seguintes infecções causadas por bactérias sensíveis:

• Pneumonia adquirida na comunidade (PAC) incluindo PAC causada por bactérias resistentes a alguns antibióticos*;
• Infecções complicadas de pele e anexos (inclusive infecções do pé diabético);
• Infecções intra-abdominais complicadas, incluindo infecções causadas por várias bactérias, como abscessos.

* Streptococcus pneumoniae multirresistente, incluindo isolados conhecidos como S. pneumoniae resistente a penicilina, e cepas resistentes a dois ou mais dos seguintes antibióticos: penicilina (CIM ≥ 2 μg/mL), cefalosporinas de 2ª geração (por exemplo, cefuroxima), macrolídeos, tetraciclinas e trimetoprima/sulfametoxazol.

Devem-se considerar as recomendações relacionadas ao uso apropriado de agentes antibióticos.

PraIVA (cloridrato de moxifloxacino) é um antibiótico utilizado para tratar infecções causadas por uma variedade de bactérias. Atua causando a morte das bactérias interferindo nas enzimas que controlam a multiplicação das bactérias. Desde que adequadamente indicado, os sinais e os sintomas da doença devem melhorar em um período mínimo de cinco dias de tratamento correto.

PraIVA (cloridrato de moxifloxacino) não deve ser administrado a pessoas com conhecida alergia ao moxifloxacino ou a qualquer componente de sua formulação ou aos antibióticos de mesma classe (quinolonas). Também é contraindicado durante a gravidez e amamentação.

Este medicamento é contraindicado para menores de 18 anos.

A solução para infusão deve ser aplicada por via intravenosa durante 60 minutos.

A solução para infusão pode ser administrada diretamente ou através de um tubo T juntamente com soluções para infusão compatíveis. As seguintes soluções para infusão mostraram-se estáveis por um período de 24 horas, à temperatura ambiente, quando misturadas a cloridrato de moxifloxacino solução para infusão, podendo ser consideradas como compatíveis: água para injeção, cloreto de sódio 0,9%, cloreto de sódio 1 M, glicose 5%, 10% ou 40%, xilitol 20%, solução de Ringer, solução de Ringer lactato.

Se for necessário, aplicar outras medicações associadas a PraIVA (cloridrato de moxifloxacino) solução para infusão, cada medicação deve ser administrada separadamente. Somente soluções límpidas poderão ser usadas.

Armazenar na embalagem original. Não refrigere ou congele. Pode ocorrer precipitação se armazenado em temperaturas frias, que se redissolve na temperatura ambiente. Recomenda-se, portanto, não armazenar a solução para infusão em geladeira.

Incompatibilidades

As soluções de cloreto de sódio 10% e 20% e de bicarbonato de sódio 4,2% e 8,4% mostraram ser incompatíveis com a solução de infusão de cloridrato de moxifloxacino.

Dose (adultos)

A dose recomendada de moxifloxacino é de 400 mg uma vez por dia (250 mL de solução para infusão) para as indicações mencionadas nesta bula e não deve ser ultrapassada.

Duração do tratamento

A duração do tratamento deve ser determinada pela gravidade da indicação ou pela resposta clínica.

São feitas as seguintes recomendações gerais para o tratamento de infecções:

A terapia pode ser iniciada por administração intravenosa, seguida de administração oral dos comprimidos revestidos, quando clinicamente indicado.

Pneumonia adquirida na comunidade

A duração total do tratamento recomendada para a administração sequencial (intravenosa seguida por oral) é de 7-14 dias.

Infecções complicadas de pele e anexos

Duração total do tratamento para a administração sequencial (intravenosa seguida por oral), 7 - 21 dias.

Infecções intra-abdominais complicadas

Duração total do tratamento para a administração sequencial (intravenosa seguida por oral), 5 - 14 dias.

O período de tratamento recomendado para a respectiva indicação não deve ser excedido.

O cloridrato de moxifloxacino 400 mg comprimidos e cloridrato de moxifloxacino 400 mg solução para infusão intravenosa foram avaliados em estudos clínicos em esquema de até 21 dias de tratamento (em infecções complicadas de pele e anexos).

Informações adicionais para populações especiais

Não é necessário ajuste de dose em idosos, em pessoas de diferentes grupos étnicos e em pacientes com alteração da função do fígado.

Crianças e adolescentes

A eficácia e segurança do moxifloxacino em crianças e adolescentes não foram estabelecidas.

Não é necessário o ajuste de dose em pacientes com alteração da função renal e em pacientes em diálise crônica.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento de seu médico.

Não interrompa o tratamento antes de falar com seu médico.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Em alguns casos, podem ocorrer reações alérgicas ou de hipersensibilidade após a primeira administração, e nesse caso o médico deve ser imediatamente contatado.

Em casos muito raros, reações anafiláticas (reação alérgica grave) podem progredir até o choque (queda da pressão arterial), potencialmente fatal, algumas vezes após a primeira administração. Nesses casos, o tratamento com PraIVA (cloridrato de moxifloxacino) deve ser interrompido e o tratamento médico instituído.

O cloridrato de moxifloxacino pode provocar alterações do eletrocardiograma em alguns pacientes.

Informe seu médico caso apresente qualquer distúrbio do ritmo cardíaco. As mulheres e idosos podem ser mais suscetíveis a estas alterações. Portanto, o tratamento com o cloridrato de moxifloxacino deve ser evitado em pacientes que tenham uma alteração no eletrocardiograma chamada prolongamento do intervalo QT, em pacientes que tenham um nível baixo de potássio no sangue e que não estejam sendo tratados e nos pacientes que usem antiarrítmicos cardíacos como a quinidina, a procainamida, a amiodarona e o sotalol.

PraIVA (cloridrato de moxifloxacino) deve ser usado com cautela nas seguintes situações: em pacientes que estejam tomando cisaprida (usado em problemas digestivos), eritromicina (antibiótico), medicamentos para psicoses, alguns tipos de antidepressivos (imipramina, amitriptilina, nortriptilina); em pacientes que tenham frequência cardíaca baixa ou que tenham tido um infarto do miocárdio; em pacientes que apresentem cirrose hepática.

Casos de hepatite fulminante potencialmente levando à insuficiência hepática (mau funcionamento do fígado), incluindo casos fatais, foram relatados com moxifloxacino. Informe seu médico imediatamente antes de continuar o tratamento com PraIVA (cloridrato de moxifloxacino) caso ocorram sintomas de insuficiência hepática, que são: icterícia (cor amarelada da pele), sangramento, dor abdominal e aumento do fígado.

Foram relatados casos de reações de pele com aparecimento de lesões avermelhadas bolhosas como síndrome de Stevens-Johnson ou necrólise epidérmica tóxica (doença em que a camada superficial da pele se solta em lâminas) com o uso de cloridrato de moxifloxacino.

Informe seu médico imediatamente antes de continuar o tratamento com PraIVA (cloridrato de moxifloxacino) caso ocorram reações na pele e/ou na mucosa (tecido que reveste boca e cavidade nasal).

O tratamento com quinolonas pode provocar crises convulsivas. PraIVA (cloridrato de moxifloxacino) deve ser utilizado com cautela em pacientes com distúrbios conhecidos ou suspeitos do Sistema Nervoso Central que possam predispor a convulsões ou reduzir o limiar convulsivo.

A ocorrência de colite (inflamação do intestino grosso) foi registrada com o uso de antibióticos de amplo espectro, incluindo moxifloxacino; portanto, é importante considerar esse diagnóstico em pacientes com diarreia grave associada ao uso de moxifloxacino. Fale com seu médico em caso de diarreia.

Medicamentos que inibem a peristalse (contrações do intestino) são contraindicados em pacientes que apresentem diarreia grave.

PraIVA (cloridrato de moxifloxacino) deve ser utilizado com cautela em pacientes com miastenia (fraqueza muscular) grave, pois os sintomas podem aumentar.

O tratamento com quinolonas, inclusive moxifloxacino, pode produzir inflamação e ruptura de tendões, particularmente em pacientes idosos e nos pacientes em tratamento concomitante com corticosteroides; foram relatados casos que ocorreram até vários meses após o término do tratamento. Ao primeiro sinal de dor ou inflamação dos tendões, a administração de PraIVA (cloridrato de moxifloxacino) deve ser suspensa, sendo necessário manter em repouso o membro afetado e consultar um médico.

Quinolonas demonstraram causar reações de fotossensibilidade em pacientes. No entanto, em estudos pré e pós-comercialização, não houve evidência clínica de que o cloridrato de moxifloxacino cause reações de fotossensibilidade. No entanto, deve-se evitar exposição tanto à radiação UV quanto à luz solar.

Não é recomendado o tratamento com comprimidos revestidos de 400 mg de moxifloxacino em pacientes com doença inflamatória pélvica complicada (por exemplo, associada a abcesso tubo-ovariano ou pélvico), quando o tratamento intravenoso é considerado necessário.

PraIVA (cloridrato de moxifloxacino) não deve ser administrado a mulheres grávidas ou que estejam amamentando.

O moxifloxacino não é recomendado no tratamento de infecções MRSA (Staphylococcus aureus resistente à meticilina). Em caso de infecção devido a MRSA, o tratamento com antibiótico adequado deve ser iniciado.

Pacientes em tratamento com PraIVA (cloridrato de moxifloxacino) devem ser orientados a informar ao médico antes de continuar o tratamento, caso sintomas de neuropatia como dor, sensação de queimação, formigamento, dormência, ou fraqueza, se desenvolverem.

Reações psiquiátricas podem ocorrer mesmo após a primeira administração de fluoroquinolonas, incluindo moxifloxacino. Em casos muito raros, depressão ou reações psicóticas podem evoluir para pensamentos suicidas ou comportamento autodestrutivo como tentativas de suicídio. Caso o paciente desenvolva estas reações, o tratamento deve ser descontinuado e devem ser tomadas as medidas necessárias. Deve-se ter cautela ao administrar PraIVA (cloridrato de moxifloxacino) em pacientes psiquiátricos ou em pacientes com histórico de doença psiquiátrica.

Devido à prevalência generalizada e crescente de infecções por Neisseria gonorrhoeae resistente à fluoroquinolonas, a monoterapia com moxifloxacino deve ser evitada em pacientes com doença inflamatória pélvica, salvo se N. gonorrhoeae resitente à fluoroquinolonas puder ser excluída. Caso a N. gonorrhoeae resistente à fluoroquinolonas não puder ser excluída, deve-se considerar a adição de um antibiótico apropriado que seja ativo contra N. gonorrhoeae resistente.

Assim como com todas as fluoroquinolonas, distúrbios na glicose sanguínea, incluindo tanto hipoglicemia (redução do açúcar sanguíneo) quanto hiperglicemia (aumento do açúcar sanguíneo), foram relatados com o cloridrato de moxifloxacino. Em pacientes tratados com o cloridrato de moxifloxacino, ocorreu disglicemia (alteração na glicose sanguínea) principalmente em pacientes diabéticos idosos recebendo tratamento concomitante com um agente hipoglicemiante oral (por exemplo, sulfonilureia) ou com insulina. Em pacientes diabéticos, é recomendado cuidadoso monitoramento da glicose sanguínea.

Você deve procurar um oftalmologista imediatamente em caso de alterações na visão ou algum outro sintoma ocular.

Este medicamento é diluído em solução glicosada a 5%. Desta forma, deve considerar para fins de administração, dados clínicos e laboratoriais como níveis glicêmicos e glicosúria. A monitoração frequente de concentrações de glicose, de eletrólitos particularmente de potássio no plasma faz-se necessária antes, durante e após a administração da solução de glicose. As soluções injetáveis de glicose devem ser usadas com cuidado em pacientes com Diabetes mellitus subclínica ou evidente, ou intolerância a carboidratos. A administração de soluções de glicose deve ser realizada com cautela em pacientes diabéticos, pois uma infusão rápida pode causar hiperglicemia, assim como em pacientes mal nutridos com deficiência de tiamina, intolerância e carboidratos, septicemia. A administração intravenosa da glicose aos pacientes com deficiência de tiamina e outras vitaminas do complexo B pode precipitar o desenvolvimento da encefalopatia de Wernicke.

As soluções de glicose não devem ser administradas em pacientes com insuficiência renal e após ataque isquêmico.

Alteração na capacidade de dirigir veículos e/ou operar máquinas

Fluoroquinolonas, incluindo o moxifloxacino, podem prejudicar a capacidade do paciente de dirigir veículos ou operar máquinas devido a reações no sistema nervoso central e distúrbios visuais.

Atenção diabéticos: contém açúcar.

O cloridrato de moxifloxacino pode provocar reações adversas, que são listadas a seguir de acordo com a frequência:

• Comum: >1/100 a < 1/10;
• Incomum: >1/1.000 a < 1/10.000;
• Rara: >1/10.000 a < 1/10.000;
• Muito rara: < 1/10.000.

Comum

• Infecções por fungos, dores de cabeça, tonturas, alteração do ritmo cardíaco em pacientes com o potássio baixo no sangue, náuseas, vômitos, dores abdominais e gastrintestinais, diarreia, aumento das transaminases (enzimas que avaliam a função do fígado), reações no local da injeção e infusão.

Incomum

• Anemia, diminuição dos glóbulos brancos (células responsáveis pela defesa), diminuição ou aumento das plaquetas (células responsáveis pela coagulação), alteração do tempo de coagulação, reação alérgica, coceira na pele, urticária (reação alérgica importante de pele), erupção cutânea (aparecimento de lesões na pele), eosinofilia sanguínea (aumento dos eosinófilos no sangue: células que participam do processo alérgico), aumento das gorduras no sangue (colesterol), ansiedade, agitação/hiperatividade psicomotora, alterações da sensibilidade, formigamentos, distúrbios do paladar, podendo haver a perda do paladar em casos muito raros, confusão mental, desorientação, alterações do sono, tremor, vertigens, sonolência, distúrbios visuais (principalmente em caso de reações no sistema nervoso central), alteração no eletrocardiograma chamada prolongamento do intervalo QT, palpitações, aceleração da frequência cardíaca, vasodilatação (dilatação dos vasos sanguíneos), falta de ar e inclusive quadro de asma, diminuição de apetite e de ingestão de alimentos, constipação (intestino preso), dispepsia (má digestão), gases, gastroenterite (inflamação do estômago e do intestino), aumento de uma enzima do pâncreas chamada amilase, alteração hepática (do fígado), aumento das enzimas hepáticas (enzimas que avaliam a função do fígado), dores nas articulações e nos músculos, desidratação causada por diarreia ou por pouca ingestão de líquidos, mal-estar, dor inespecífica, aumento do suor e tromboflebite (inflamação da veia com formação de coágulo) no local da infusão.

Raras

• Nível anormal de tromboplastina (alteração da coagulação), reação anafilática/anafilactoide (reação alérgica grave), edema (inchaço) alérgico, incluindo a obstrução da laringe (potencialmente fatal), aumento da glicose e do ácido úrico no sangue, labilidade emocional (alteração de humor), depressão (em casos muito raros potencialmente culminando em comportamento autodestrutivo, como ideação de suicídio/pensamentos suicidas ou tentativas de suicídio), alucinações, diminuição da sensibilidade na pele, alterações do olfato, sonhos anormais, problemas de coordenação (incluindo distúrbios da marcha, especialmente devido à tontura ou vertigem, em casos muito raros levando à queda com ferimento (especialmente em idosos)), convulsões com diferentes manifestações clínicas (incluindo convulsões generalizadas), alteração da atenção e da fala, perda de memória, neuropatia periférica e polineuropatia (doença que afeta um ou vários nervos), zumbido nos ouvidos, problemas de audição, incluindo surdez (geralmente reversível), alteração do ritmo do coração, desmaio, aumento ou diminuição da pressão arterial, dificuldade para engolir, estomatite, colite (inflamação do intestino grosso) associada a antibióticos (em casos muito raros associada a complicações com risco para a vida), icterícia (coloração amarelada da pele decorrente de alteração no fígado), hepatite (alteração da função do fígado), predominantemente colestática (por obstrução da drenagem de bile), tendinite (inflamação de tendão), contração muscular, cãimbras, fraqueza muscular, alteração renal (da função dos rins), insuficiência do funcionamento dos rins (devido à desidratação, principalmente nos idosos com distúrbios renais preexistentes), inchaço.

Muito raras

• Nível de protrombina aumentado/diminuição de RNI, anomalias no valor de protrombina/RNI (alteração da coagulação), choque anafilático/anafilactoide (reação alérgica grave com potencial risco para a vida), hipoglicemia (redução do açúcar no sangue), alteração de personalidade, reações psicóticas (potencialmente culminando em comportamento auto-destrutivo como indícios de suicídio/pensamentos suicidas ou tentativas de suicídio), perda transitória da visão (principalmente no caso de reações do sistema nervoso central), aumento da sensibilidade da pele, alterações do ritmo do coração, incluindo Torsade de Pointes, parada cardíaca (especialmente nos pacientes com predisposição a alterações no ritmo do coração e infarto), hepatite fulminante (grave) potencialmente levando à insuficiência (mau funcionamento) hepática com risco para a vida do paciente (incluindo casos fatais), reação de pele bolhosa como Síndrome de Stevens-Johnson ou necrólise epidérmica tóxica (reações graves de pele com potencial risco para a vida), ruptura de tendão, artrite (inflamação das articulações), distúrbio da marcha (causado por sintomas musculares, dos tendões ou articulares), piora dos sintomas de miastenia grave (doença muscular).

As seguintes reações adversas têm uma frequência maior nos pacientes tratados sequencialmente por via intravenosa e oral:

• Aumento de gamaglutamiltransferase (enzima do fígado) (comum); alterações do ritmo do coração, diminuição da pressão arterial, inchaço, inflamação do intestino grosso associada a antibióticos (em casos muito raros associada a complicações com risco para a vida), convulsões com diferentes manifestações clínicas (incluindo convulsões generalizadas), alucinações, alteração renal e insuficiência (mau funcionamento) renal (devido à desidratação, especialmente em idosos com alterações renais prévias) (incomuns).

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Embalagem com 1 bolsa plástica estéril de 250 mL de solução para infusão contendo 436,4 mg de cloridrato de moxifloxacino correspondente a 400 mg de moxifloxacino em 5 % de glicose monoidratada.

Uso intravenoso.

Uso adulto.

Sistema fechado.

Medicamento similar equivalente ao medicamento de referência.

Cada mL da solução para infusão contém:

Cloridrato de moxifloxacino*	1,746 mg
Excipientes q.s.p.	1 mL

*Cada 1,000 mg de moxifloxacino base equivale a 1,091 mg de cloridrato de moxifloxacino.

Excipientes: glicose monoidratada e água para injetáveis.

Conteúdo eletrolítico	Osmolaridade	Conteúdo calórico
252,3 mmol/L de glicose	260,3 mOsm/L	170 Kcal/L

Os dados de superdose disponíveis são limitados. Doses únicas de até 1.200 mg e doses múltiplas de 600 mg de moxifloxacino durante 10 dias foram administradas a voluntários sadios, sem que fossem registrados efeitos adversos significativos. Em caso de superdose, recomenda-se tratamento sintomático adequado incluindo medidas do eletrocardiograma de acordo com a condição clínica do paciente.

O emprego de carvão ativado precocemente após administração oral pode ser de utilidade na prevenção de aumento excessivo de exposição sistêmica ao moxifloxacino, em casos de superdosagem.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Para as seguintes substâncias foi comprovada a ausência de interação clinicamente relevante:

• Atenolol (anti-hipertensivo), ranitidina (protetor do estômago e do duodeno), suplementos de cálcio, teofilina (medicamento para asma), ciclosporina (imunossupressor), contraceptivos orais, glibenclamida (antidiabético), itraconazol (medicamento usado em micoses), digoxina (medicamento para problema no coração), morfina (analgésico), probenecida (medicamento utilizado no tratamento complementar de infecções). Não são necessários ajustes de dose para estes compostos.

Não se observou interação durante o tratamento concomitante com varfarina, porém, são descritos casos de aumento da atividade anticoagulante em pacientes recebendo anticoagulantes concomitantemente com antibióticos, incluindo o cloridrato de moxifloxacino. Fale com seu médico.

Embora os estudos clínicos não tenham demonstrado nenhuma interação entre o moxifloxacino e a varfarina, deve-se monitorar o coagulograma.

A farmacocinética da digoxina não é significativamente alterada por moxifloxacino (e vice-versa).

A administração concomitante de carvão ativado e cloridrato de moxifloxacino oral reduz a absorção deste último. A aplicação de carvão ativado na fase de absorção inicial impede aumentos adicionais da exposição do organismo ao moxifloxacino em casos de superdose. Após administração intravenosa do fármaco, o carvão ativado apenas reduz ligeiramente a exposição do organismo ao moxifloxacino (aproximadamente 20%).

Interações com álcool e nicotina

Não são conhecidas interações entre o cloridrato de moxifloxacino e álcool ou nicotina.

Informe ao seu médico se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

A absorção do Cloridrato de Moxifloxacino não foi alterada pela ingestão de alimentos (incluindo produtos lácteos). Portanto, o Cloridrato de Moxifloxacino pode ser administrado independentemente da ingestão de alimentos.

Não são conhecidas interações entre Cloridrato de Moxifloxacino e álcool ou nicotina.

Resultados de Eficácia

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Dados de sensibilidade in vitro

Sensível	Intermediário	Resistente
Bactérias Gram-positivas	-	-
Gardnerella vaginalis	-	-
Streptococcus pneumoniae* inclusive cepas de Streptococcus pneumoniae multirresistentes [MDRSP], incluindo cepas conhecidas como PRSP (S. pneumoniae penicilino-resistente) e cepas resistentes a dois ou mais dos seguintes antibióticos: Penicilina (CIM≥ 2 μg/mL), cefalosporinas de 2a geração (p.ex. cefuroxima), macrolídeos, tetraciclinas e trimetroprima/sulfametoxazol	-	-
Streptococcus pyogenes (grupo A)*	-	-
Grupo Streptococcus milleri (S.anginosus*, S. constellatus*,e S. intermedius*)	-	-
Grupo Streptococcus viridans (S.viridans, S. mutans, S. mitis, S. sanguinis, S. salivarius, S. thermophilus, S. constellatus)	-	-
Streptococcus agalactiae	-	-
Streptococcus dysgalactiae	-	-
Staphylococcus aureus (cepas sensíveis à meticilina)*	-	Staphylococcus aureus (cepas resistentes a meticilina/ofloxacino)+
Staphylococci coagulase negativo (S. cohnii, S. epidermidis, S. haemolyticus, S. hominis, S. saprophyticus, S. simulans) cepas sensíveis à meticilina	-	Staphylococci coagulase negativo (S. cohnii, S. epidermidis, S. haemolyticus, S. hominis, S. saprophyticus, S. simulans) cepas resistentes à meticilina
-	-	-
-	Enterococcus faecalis*(somente cepas sensíveis à vancomicina/gentamicina)	-
-	Enterococcus avium*	-
-	Enterococcus faecium*	-

*/** A eficácia clínica foi demonstrada para cepas sensíveis em indicações clínicas aprovadas.
⁺Cloridrato de Moxifloxacino não é recomendado no tratamento de infecções S. aureus resistente à meticilina (MRSA). Em casos de suspeita ou confirmação de infecção devido à MRSA, deve–se iniciar um tratamento com antibiótico apropriado.

Sensível	Intermediário	Resistente
Bactérias Gram-negativas	-	-
Haemophilus influenzae (incluindo cepas β-lactamase negativas e positivas)*	-	-
Haemophilus parainfluenzae*	-	-
Moraxella catarrhalis (incluindo cepas β-lactamase negativas e positivas)*	-	-
Bordetella pertussis	-	-
Legionella pneumophilia	Escherichia coli*	-
Acinetobacter baumanii	Klebsiella pneumoniae*	-
-	Klebsiella oxytoca	-
-	Citrobacter freundii*	-
-	Enterobacter species (E. aerogenes, E. intermedius, E. sakazaki)	-
-	Enterobacter cloacae*	-
-	Pantoea agglomerans	-
-	-	Pseudomonas aeruginosa
-	Pseudomonas fluorescens	-
-	Burkholderia cepacia	-
-	Stenotrophomonas maltophilia	-
-	Proteus mirabilis*	-
Proteus vulgaris	-	-
-	Morganella morganii	-
-	Neisseria gonorrhoeae**	-
-	Providencia species (P. rettgeri, P. stuartii)	-

*/** A eficácia clínica foi demonstrada para cepas sensíveis em indicações clínicas aprovadas.

Sensível	Intermediário	Resistente
Anaeróbios	-	-
-	Bacteroides sp (B. fragilis*, B. distasoni*, B. thetaiotaomicron*, B. ovatus*, B. uniformis*, B. vulgaris*)	-
Fusobacterium spp	-	-
-	Peptostreptococcus spp*	-
Porphyromonas spp	-	-
Prevotella spp	-	-
Propionibacterium spp	-	-
-	Clostridium sp*	-

*/** A eficácia clínica foi demonstrada para cepas sensíveis em indicações clínicas aprovadas.

Sensível	Intermediário	Resistente
Atípicos	-	-
Chlamydia pneumoniae*	-	-
Chlamydia trachomatis**	-	-
Mycoplasma pneumoniae*	-	-
Mycoplasma hominis	-	-
Mycoplasma genitalium	-	-
Legionella pneumophila*	-	-
Coxiella burnettii	-	-

*/** A eficácia clínica foi demonstrada para cepas sensíveis em indicações clínicas aprovadas.

A frequência de resistência adquirida pode variar geograficamente e com o tempo para certas espécies. Informações locais sobre a resistência de microrganismos são desejáveis, particularmente no tratamento de infecções graves. A informação acima é fornecida como guia sobre a probabilidade de um microrganismo ser sensível ao Cloridrato de Moxifloxacino.

Comparação dos parâmetros de farmacocinética/farmacodinâmica para administração intravenosa e oral de uma dose única de 400 mg de Cloridrato de Moxifloxacino.

Em pacientes que necessitam de hospitalização os parâmetros de ASC/CIM90 maiores que 125 e C_máx/CIM90 de 8 - 10 são preditivos a cura clínica (Schentag). Em pacientes ambulatoriais estes parâmetros indiretos geralmente são menores, ou seja, ASC/CIM90 maior que 30 - 40 (Dudley e Ambrose).

A tabela a seguir indica os respectivos parâmetros de farmacocinética/farmacodinâmica para administração intravenosa e oral de 400 mg de Cloridrato de Moxifloxacino calculados a partir de dados de dose única.

Modo de administração	Intravenoso		Oral
Parâmetro (mediana)	ASCI [h]	Cmáx/CIM90 a)	ASCI [h]	Cmax/CIM90
CIM90 0,125 mg/L	313	32,5	279	23,6
CIM90 0,25 mg/L	156	16,2	140	11,8
CIM90 0,5 mg/L	78	8,1	70	5,9

^a) infusão de 1 hora.

Características Farmacológicas

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Propriedades Farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

O Cloridrato de Moxifloxacino é um agente antibacteriano 8-metóxi-fluoroquinolônico de amploespectro e ação bactericida com atividade in vitro frente a uma ampla gama de microrganismos gram-positivos e gram-negativos, anaeróbios, bactérias resistentes a ácidos e atípicos, como por exemplo, Chlamydia spp, Mycoplasma spp e Legionella spp.

A ação bactericida resulta da interferência nas topoisomerases II e IV. As topoisomerases são enzimas essenciais que controlam a topologia do DNA e estão envolvidas na replicação, reparo e transcrição do mesmo.

O Cloridrato de Moxifloxacino exibe ação bactericida dependente da concentração. As concentrações bactericidas mínimas são geralmente similares às concentrações inibitórias mínimas.

O Cloridrato de Moxifloxacino é eficaz frente a bactérias resistentes aos antibióticos ß-lactâmicos e macrolídeos. Estudos em modelos animais infectados demonstraram alta atividade in vivo. 

Resistência

Os mecanismos de resistência que inativam penicilinas, cefalosporinas, aminoglicosídeos, macrolídeos e tetraciclinas não interferem na atividade antibacteriana do Cloridrato de Moxifloxacino. Não há resistência cruzada entre o Cloridrato de Moxifloxacino e estes agentes. Até o momento, não se observou resistência mediada por plasmídeos.

Parece que o grupamento C8-metoxi contribui para a atividade aumentada e a menor seleção de mutantes resistentes de bactérias Gram-positivas comparado com o grupamento C8-H. A presença do substituinte bicicloamina volumoso na posição C-7 impede o efluxo ativo, um mecanismo da resistência a fluoroquinolonas.

Os estudos in vitro demonstraram que a resistência ao Cloridrato de Moxifloxacino se desenvolve lentamente, por mutações de fases múltiplas. Demonstrou-se uma frequência de resistência muito baixa (10^-7 a 10^-10). A exposição seriada de microrganismos a concentrações abaixo da concentração inibitória mínima (CIM) demonstrou apenas um pequeno aumento dos valores da CIM.

Foi observada resistência cruzada entre quinolonas. Contudo, alguns microrganismos gram-positivos e anaeróbios resistentes a outras quinolonas são sensíveis ao Cloridrato de Moxifloxacino.

Efeito sobre a flora intestinal em humanos

Em dois estudos com voluntários, foram observadas as seguintes alterações na flora intestinal após a administração oral de Cloridrato de Moxifloxacino. E. coli, Bacilus spp., Bacteroides vulgatus, Enterococci e Klebsiella spp. foram reduzidos, bem como os anaeróbios Bifidobacterium, Eubacterium e Peptostreptococcus. Estas alterações voltaram ao normal dentro de duas semanas. A toxina de Clostridium difficile não foi encontrada.

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção e biodisponibilidade

Após a administração oral, o Cloridrato de Moxifloxacino é rápida e quase completamente absorvido.

A biodisponibilidade absoluta é de aproximadamente 91%.

A farmacocinética é linear em doses únicas na faixa de 50 - 1200 mg e até 600 mg administrados uma vez ao dia durante 10 dias. O estado de equilíbrio é alcançado dentro de 3 dias.

Após uma dose oral de 400 mg, são alcançadas concentrações máximas de 3,1 mg/L dentro de 0,5 - 4 h após a administração. As concentrações plasmáticas máxima e mínima no estado de equilíbrio (400 mg uma vez ao dia) foram de 3,2 e 0,6 mg/L, respectivamente.

A administração concomitante de Cloridrato de Moxifloxacino com alimentos prolonga ligeiramente o tempo para alcançar as concentrações máximas em aproximadamente 2 horas e reduz ligeiramente as concentrações máximas em aproximadamente 16%. A extensão da absorção permaneceu inalterada.

Como a ASC/CIM prevê melhor a eficácia antimicrobiana de quinolonas, este efeito não é clinicamente relevante. Portanto, Cloridrato de Moxifloxacino pode ser administrado independentemente das refeições.

Após uma única infusão intravenosa de 400 mg de 1 hora foram alcançadas concentrações plasmáticas máximas de aproximadamente 4,1 mg/L no final da infusão, o que corresponde a um aumento médio de aproximadamente 26% com relação à administração oral.

A exposição ao fármaco em termos de ASC em um valor de aproximadamente 39 mg.h/L é somente um pouco maior comparado com a exposição após administração oral (35 mg.h/L) de acordo com a biodisponibilidade absoluta de aproximadamente 91%.

Após administração intravenosa múltipla (infusão de 1 h), as concentrações plasmáticas máxima e mínima no estado de equilíbrio (400 mg uma vez ao dia) estavam entre 4,1 a 5,9 e 0,43 a 0,84 mg/L, respectivamente.

No estado de equilíbrio, a exposição ao fármaco dentro do intervalo de administração é aproximadamente 30% maior do que após a primeira dose. Em pacientes foram observadas concentrações médias no estado de equilíbrio de 4,4 mg/L no final da infusão de 1 h. 

Distribuição

O Cloridrato de Moxifloxacino é distribuído muito rapidamente para o espaço extravascular. A exposição ao fármaco em termos de ASC (ASCnorm = 6 kg.h/L) é elevada, com um volume de distribuição no estado de equilíbrio (Vss) de aproximadamente 2 L/kg.

Na saliva podem ser alcançadas concentrações máximas maiores do que no plasma. Em experimentos in vitro e ex vivo foi determinada uma ligação a proteínas de aproximadamente 45% numa faixa de 0,02 a 2 mg/L independente da concentração do fármaco. O Cloridrato de Moxifloxacino se liga principalmente à albumina sérica. Em decorrência deste valor baixo são observadas concentrações livres máximas > 10 x CIM.

O Cloridrato de Moxifloxacino alcança concentrações elevadas em tecidos como pulmões (fluido epitelial, macrófagos alveolares, tecido biótico), nos seios (seio maxilar e etmoide, pólipos nasais) e lesões inflamadas (fluido de vesículas por cantáridas), onde são obtidas concentrações totais que ultrapassam as concentrações plasmáticas.

Concentrações altas do fármaco livre são medidas no líquido corporal intersticial (saliva, intramuscular, subcutânea). Além disto, foram detectadas altas concentrações do fármaco nos tecidos e fluidos abdominais e no trato genital feminino.

As concentrações máximas e as razões de concentração local vs. plasmática para vários tecidos-alvo forneceram resultados comparáveis para ambos os modos de administração após uma dose única de 400 mg de Cloridrato de Moxifloxacino.

Metabolismo

O Cloridrato de Moxifloxacino sofre biotransformação de Fase II e é excretado pelas vias renal e biliar/fecal na forma de fármaco inalterado, bem como na forma de sulfo-composto (M1) e um glicuronídeo (M2). M1 e M2 são os únicos metabólitos relevantes em humanos e ambos são microbiologicamente inativos.

Não foram observadas interações farmacocinéticas metabólicas in vitro ou em estudos clínicos de Fase I com outros fármacos que sofrem biotransformação de Fase I envolvendo as enzimas do citocromo P-450.

Independente da via de administração, os metabólitos M1 e M2 são encontrados no plasma em concentrações mais baixas do que o composto-mãe. Pesquisas pré-clínicas estudaram adequadamente ambos os metabólitos excluindo deste modo, potenciais implicações com relação à segurança e tolerabilidade.

Eliminação

O Cloridrato de Moxifloxacino é eliminado do plasma com uma meia-vida terminal média de aproximadamente 12 horas. A depuração média aparente total do organismo todo após doses de 400 mg varia entre 179 e 246 mL/min. A depuração renal foi de 24 - 53 mL/min, sugerindo reabsorção tubular parcial do fármaco nos rins. A administração concomitante de ranitidina e probenecida não alterou a depuração renal do fármaco.

O balanço de massa do composto-mãe e dos metabólitos de Fase II de Cloridrato de Moxifloxacino forneceu uma recuperação quase completa de 96 - 98%, independente da via de administração, com nenhuma indicação de metabolismo oxidativo.

Pacientes Geriátricos

A farmacocinética do Cloridrato de Moxifloxacino não é afetada pela idade.

Sexo

Houve uma diferença de 33% na farmacocinética (ASC, C_máx) do Cloridrato de Moxifloxacino entre homens e mulheres. A absorção do fármaco não foi afetada pelo sexo. Estas diferenças na ASC e na C_máx foram atribuídas mais a diferenças no peso corporal do que ao sexo. Elas não são consideradas clinicamente relevantes. 

Diferenças étnicas

Foram examinadas possíveis diferenças étnicas em caucasianos, japoneses, negros e outros grupos étnicos.

Não puderam ser detectadas diferenças interétnicas clinicamente relevantes no perfil farmacocinético.

Crianças e adolescentes

A farmacocinética do Cloridrato de Moxifloxacino não foi estudada em pacientes pediátricos.

Pacientes com alteração renal

A farmacocinética do Cloridrato de Moxifloxacino não é alterada significativamente pela alteração renal (inclusive para depuração de creatinina < 30 mL/min/1,73 m2) e em pacientes em diálise crônica, ou seja, hemodiálise e diálise peritoneal ambulatorial contínua.

Pacientes com alteração hepática

As concentrações plasmáticas de Cloridrato de Moxifloxacino de pacientes com alteração hepática leve a grave (Child-Pugh A a C) não revelaram diferenças clinicamente relevantes comparado com voluntários saudáveis ou pacientes com função hepática normal, respectivamente.

Dados de segurança pré-clínicos

Em um estudo de tolerabilidade local realizado em cães, não foram observados sinais de intolerância local quando Cloridrato de Moxifloxacino foi administrado intravenosamente. Após injeção intra-arterial foram observadas alterações inflamatórias envolvendo o tecido mole peri arterial sugerindo que a administração intra-arterial de Cloridrato de Moxifloxacino deve ser evitada.

Carcinogenicidade, mutagenicidade

Apesar de estudos convencionais de longo prazo para determinar o potencial carcinogênico do Cloridrato de Moxifloxacino não terem sido realizados, o fármaco foi submetido a vários testes genotóxicos in vitro e in vivo. Além disto, foi realizado um bioensaio acelerado para carcinogênese humana (ensaio de iniciação/promoção) em ratos.

Foram obtidos resultados negativos em 4 linhagens do teste de Ames, no ensaio de mutação HPRT em células de ovário de hamster chinês e no ensaio UDS em hepatócitos primários de ratos.

Como com outras quinolonas, o teste de Ames com TA 102 foi positivo e o teste in vitro nas células v79 de hamster chinês apresentaram anormalidades cromossômicas em altas concentrações (300 mcg/mL). Entretanto, no teste de micronúcleos no camundongo foi negativo. Um ensaio in vivo adicional, o ensaio letal dominante no camundongo, também foi negativo. Conclui-se que os resultados in vivo negativos refletem adequadamente a situação in vivo em termos de genotoxicidade.

Nenhuma evidência de carcinogenicidade foi encontrada em um ensaio de iniciação/promoção em ratos.

ECG

O Cloridrato de Moxifloxacino em concentrações elevadas inibe a corrente de potássio retificadora tardia do coração e pode, consequentemente, prolongar o intervalo QT.

Estudos toxicológicos realizados em cães usando doses orais de ≥ 90 mg/kg levando a concentrações plasmáticas ≥ 16 mg/L causaram prolongamentos do intervalo QT, mas não arritmias. Somente após administração intravenosa cumulativa muito alta de mais de 50 vezes a dose humana (> 300 mg/kg), levando a concentrações plasmáticas de ≥ 200 mg/L (mais de 30 vezes o nível terapêutico após administração intravenosa), foram observadas arritmias ventriculares reversíveis, não fatais. 

Artrotoxicidade

É conhecido que as quinolonas causam lesões na cartilagem das maiores articulações diartrodiais em animais imaturos. A menor dose oral de Cloridrato de Moxifloxacino causando toxicidade articular em cães jovens foi quatro vezes maior que a dose terapêutica máxima recomendada (400 mg/pessoa de 50 kg) numa base de mg/kg, com concentrações plasmáticas duas a três vezes maiores que aquelas na dose terapêutica recomendada.

Toxicidade reprodutiva

Estudos reprodutivos realizados em ratos, coelhos e macacos indicam que ocorre transferência placentária do Cloridrato de Moxifloxacino. Estudos em ratos (orais e i.v.) e macacos (oral) não apresentaram evidências de teratogenicidade ou comprometimento da fertilidade após a administração de Cloridrato de Moxifloxacino.

Malformações esqueléticas foram observadas em coelhos que foram tratados com uma dose intravenosa de 20 mg/kg. Este resultado de estudo é consistente com os efeitos conhecidos das quinolonas sobre o desenvolvimento esquelético. Houve um aumento da incidência de abortos em macacos e coelhos em concentrações terapêuticas humanas.

Em ratos, pesos fetais reduzidos, aumento de perda pré-natal, duração da gestação ligeiramente aumentada e atividade espontânea aumentada de alguns filhotes machos e fêmeas foram observados em doses que foram 63 vezes maiores que a dose máxima recomendada numa base de mg/kg com concentrações plasmáticas na faixa da dose terapêutica humana.

Conservar em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C).

Não armazene em temperatura abaixo de 15°C, pois isso pode provocar o aparecimento de um precipitado que, contudo, se dissolverá à temperatura ambiente. Portanto, não se recomenda manter a solução para infusão em refrigerador.

O produto deve ser inspecionado visualmente para verificar a presença de partículas antes da administração.

Apenas soluções límpidas, livre de partículas devem ser utilizadas.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento

PraIVA (cloridrato de moxifloxacino) é uma solução límpida, amarela, inodora e isenta de partículas visíveis.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

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