Purinethol

O uso de Purinethol^® é contraindicado para pacientes que apresentam alergia à mercaptopurina ou a qualquer outro componente do medicamento. Tendo-se em vista a gravidade das indicações, não existe nenhuma contraindicação absoluta ao uso de Purinethol^®.

Os comprimidos de Purinethol^® devem ser ingeridos com auxílio de um copo de água. É aconselhável que se tome cuidado na manipulação dos comprimidos de Purinethol^®, a fim de se evitar a contaminação das mãos ou eventual aspiração da droga.

Posologia do Purinethol

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Purinethol^® deve ser administrado com alimentos ou com o estômago vazio, mas você deve padronizar o método de administração.

Purinethol^® deve ser administrado pelo menos 1 hora antes ou 2 horas depois da ingestão de leite ou produtos derivados do leite.

Adultos e crianças

Para adultos e crianças, a dose usual é de 2,5 mg/kg ou 50 a 75 mg/m² de área de superfície corporal por dia. Porém, a dose e a duração da administração dependem da natureza e da dose de outros agentes citotóxicos administrados conjuntamente com Purinethol^®.

Seu médico irá ajustar cuidadosamente a dose para você.

Purinethol^® tem sido usado em vários esquemas de tratamento combinado para leucemia aguda. Estudos realizados em crianças com leucemia linfoblástica aguda sugerem que a administração de Purinethol^® durante a noite diminui o risco de reincidência, em comparação com a administração pela manhã.

Idosos

É aconselhável o monitoramento das funções dos rins e do fígado nesses pacientes e, se houver insuficiência, a redução da dose deve ser considerada pelo médico.

Pacientes hepatopatas (com doença do fígado) e nefropatas (com doença dos rins)

Seu médico poderá considerar a redução da dose caso você tenha algum problema no fígado ou nos rins.

Interações medicamentosas

Quando Purinethol^® é administrado juntamente com alopurinol, oxipurinol ou tiopurinol (inibidores da xantina oxidase), é essencial que apenas 25% da dose usual de Purinethol^® sejam administrados, devido às consequências geradas pela interação dessas substâncias. A administração concomitante de outros inibidores da xantina oxidase, como o febuxostate, deve ser evitada.

Pacientes com deficiência de TPMT

Pacientes com pouca ou nenhuma atividade hereditária de tiopurina S-metiltransferase (TPMT) possuem maior risco de toxicidade severa com doses convencionais de Purinethol^® e geralmente precisam de redução substancial da dose.

A dose inicial ideal para pacientes com deficiência homozigótica não foi estabelecida. A maioria dos pacientes com deficiência heterozigótica de TPMT podem tolerar as doses recomendadas de Purinethol^®, mas alguns podem precisar da sua redução.

Pacientes com variante NUDT15

Pacientes com o gene NUDT15 mutado herdado têm um risco aumentado de toxicidade severa por tiopurina, como leucopenia e alopecia precoces, em doses convencionais do tratamento com tiopurina e geralmente requerem substancial redução da dose. Pacientes de etnia asiática estão particularmente em risco, devido ao aumento da frequência da mutação nessa população. A dose inicial ideal para pacientes com deficiência heterozigótica ou homozigótica não foi estabelecida.

O teste genotípico e fenotípico para variantes do NUDT15 deve ser considerado em todos os pacientes (incluindo pacientes pediátricos) antes de iniciar o tratamento com tiopurina a fim de reduzir o risco de leucocitopenia severa e alopecia relacionados com tiopurina, especialmente em populações asiáticas.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento de seu médico.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

Se você se esqueceu de tomar uma dose em um determinado dia, as doses diárias subsequentes devem ser tomadas conforme prescrito pelo médico. Não é recomendado que você tome doses duplas em um mesmo dia para compensar doses esquecidas. Da mesma forma, não é aconselhável também estender a duração da administração, por exemplo, incluir dias ao regime já prescrito.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico ou do cirurgião-dentista.

Purinethol^® é um agente citotóxico ativo para uso sob a supervisão de médicos com experiência na administração desses medicamentos.

Imunização

A imunização com vacinas contendo microrganismos vivos tem o potencial de causar infecções em pacientes imunocomprometidos (nos quais o sistema de defesa não funciona adequadamente). Por isso, não é recomendada a imunização com vacinas feitas com microrganismos vivos em pacientes diagnosticados com leucemia linfoblástica aguda e leucemia mieloide aguda. Em todos os casos, os pacientes em remissão não devem receber vacinas contendo microrganismos vivos até que o paciente seja considerado apto a responder à vacina. O intervalo entre a descontinuação da quimioterapia e a restauração da capacidade do paciente de responder à vacina depende da intensidade e do tipo de medicamentos causadores de imunossupressão utilizados, da doença subjacente e de outros fatores.

Caso você não saiba qual tipo de vacina tomou ou irá tomar, converse com seu médico.

Ribavarina

A administração conjunta de ribavirina e Purinethol^® não é aconselhável. A ribavirina pode reduzir a eficácia e aumentar a toxicidade da mercaptopurina.

Monitoramento

Purinethol^® diminui o número de algumas células do sangue, como hemácias (glóbulos vermelhos), leucócitos (glóbulos brancos) e plaquetas (células responsáveis pela coagulação do sangue). Assim, seu médico vai recomendar que você faça exames de sangue frequentemente, para controlar a contagem dessas células. Caso diferentes formulações farmacêuticas de mercaptopurina sejam alternadas, o monitoramento sanguíneo deve ser ainda mais rigoroso.

As contagens de leucócitos e plaquetas continuam a cair após a suspensão do tratamento, de modo que, ao primeiro sinal de uma queda muito grande nessas contagens, o tratamento deve ser interrompido imediatamente. A supressão da medula óssea é reversível, se Purinethol^® for suspenso com suficiente antecedência.

Caso você tenha algum problema no fígado, converse com o seu médico. Ele irá avaliar o funcionamento do seu fígado semanalmente.

Durante o tratamento com Purinethol^®, seu médico também pedirá que você faça exames de urina frequentemente, de modo a avaliar o funcionamento dos seus rins.

Deficiência da TPMT

Converse o seu médico caso você possua deficiência hereditária da enzima tiopurina Smetiltransferase (TPMT). Caso não tenha conhecimento sobre tal deficiência, o médico poderá solicitar a realização de teste para detectar a deficiência da TPMT, além de fazer um rigoroso monitoramento dos exames de sangue do paciente.

Mutação no gene NUDT15

Pacientes com o gene NUDT15 mutado herdado têm um risco aumentado de toxicidade severa por tiopurina, como leucopenia e alopecia precoces. Pode ser necessária a diminuição da dose.

Insuficiência renal (doença nos rins) e/ou hepática (doença no fígado)

Recomenda-se cuidado durante a administração de Purinethol^® em pacientes com doença nos rins e/ ou no fígado. Deve-se cogitar reduzir a dose nesses pacientes, e a resposta sanguínea deve ser cuidadosamente monitorada.

Mutagenicidade e carcinogenicidade

Os pacientes que recebem terapia imunossupressora, incluindo mercaptopurina, têm um risco aumentado de desenvolver distúrbios linfoproliferativos (condições em que os linfócitos se proliferam em quantidades excessivas) e outras malignidades, notadamente cânceres de pele (melanoma e não-melanoma), sarcomas (de Kaposi e não-Kaposi) e câncer cervical uterino in situ. O aumento do risco parece estar relacionado ao grau e duração da imunossupressão. Tem sido relatado que a descontinuação da imunossupressão pode fornecer regressão parcial do distúrbio linfoproliferativo.

Uma combinação de múltiplos imunossupressores, administrada concomitantemente, aumenta o risco de distúrbios linfoproliferativos associados ao vírus de Epstein-Barr (EBV).

Síndrome de ativação macrofágica

A síndrome de ativação macrofágica (SAM) é um distúrbio conhecido que ameaça a vida e pode se desenvolver em pacientes com doenças autoimunes, em particular com doença inflamatória intestinal (DII), e poderia haver uma maior suscetibilidade ao desenvolvimento da doença com o uso de mercaptopurina. Se a SAM ocorrer ou houver suspeita, a avaliação e o tratamento devem ser iniciados o mais cedo possível, e o tratamento com mercaptopurina deve ser descontinuado. Os médicos devem estar atentos aos sintomas de infecção, como o EBV e o citomegalovírus (CMV), pois são gatilhos conhecidos para a SAM.

Distúrbios metabólicos e nutricionais

Informe o seu médico, imediatamente, caso apresente diarreia, erupção cutânea pigmentada localizada (dermatite) e diminuição da sua memória, raciocínio ou outras habilidades de raciocínio (demência), pois estes sintomas podem sugerir deficiência de vitamina B3 (deficiência de ácido nicotínico/pelagra).

Seu médico provavelmente irá prescrever suplementos vitamínicos (niacina/nicotinamida) para ajudá-lo a melhorar a condição.

População pediátrica

Foram notificados casos de hipoglicemia sintomática em crianças com leucemia linfoblástica aguda (LLA) recebendo mercaptopurina. A maioria dos casos notificados foi em crianças com menos de seis anos ou com um baixo índice de massa corporal.

Infecções

Pacientes tratados com mercaptopurina em monoterapia, ou em combinação com outros agentes imunossupressores, incluindo corticosteroides, mostraram maior suscetibilidade a infecções virais, fúngicas e bacterianas, incluindo infecção severa ou atípica, e reativação viral. A doença infecciosa e as complicações podem ser mais severas nesses pacientes do que em pacientes não tratados. A exposição prévia ao vírus ou a infecção com o vírus da varicela zoster deve ser verificada antes do início do tratamento. Diretrizes locais podem ser consideradas, incluindo terapia profilática, se necessário. O teste sorológico antes do início do tratamento deve ser considerado em relação à hepatite B. Diretrizes locais podem ser consideradas, incluindo terapia profilática para casos que tenham testes sorológicos com resultado positivo. Se o paciente estiver infectado durante o tratamento, medidas apropriadas devem ser tomadas, que podem incluir terapia antiviral e cuidados de suporte.

Síndrome de Lesch-Nyhan

Evidências limitadas sugerem que nem a mercaptopurina nem a sua pró-droga azatioprina são eficazes em pacientes com a doença hereditária rara de deficiência completa de hipoxantina-guanina-fosforribosiltransferase (síndrome de Lesch-Nyhan). O uso de mercaptopurina ou azatioprina não é recomendado nesses pacientes.

Exposição UV

Os pacientes tratados com mercaptopurina são mais sensíveis ao sol. A exposição à luz solar e à luz ultravioleta deve ser limitada, e os pacientes devem usar roupas de proteção e usar protetor solar com alto fator de proteção.

Inibidores da xantina oxidase

Os pacientes tratados com os inibidores da xantina oxidase, alopurinol, oxipurinol ou tiopurinol, e mercaptopurina devem receber apenas 25% da dose habitual de mercaptopurina, uma vez que o alopurinol diminui a taxa de catabolismo da mercaptopurina.

Anticoagulantes

A inibição do efeito anticoagulante da varfarina e do acenocumarol foi notificada quando coadministrados com mercaptopurina. Deste modo, podem ser necessárias doses mais elevadas do anticoagulante.

Efeitos na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Não existem dados sobre o efeito de Purinethol^® na capacidade de dirigir e operar máquinas. Nenhum efeito prejudicial nessas atividades pode ser previsto a partir do mecanismo de ação da droga.

Uso em idosos

Nenhum estudo específico foi conduzido em idosos.

No entanto, é aconselhável monitorar as funções dos rins e do fígado nesses pacientes. Se houver alguma insuficiência, deve-se considerar a redução da dose de Purinethol^®.

Gravidez e lactação

Observou-se a ocorrência de passagem de mercaptopurina e de seus derivados de degradação da mãe para o feto.

O uso de Purinethol^® deve ser evitado sempre que possível durante a gravidez, principalmente durante o primeiro trimestre. Informe seu médico se, durante o tratamento ou logo depois que ele terminar, ocorrer gravidez ou estiver amamentando.

Recomenda-se que as pacientes em tratamento com este medicamento não amamentem. Como em toda quimioterapia citotóxica, devem ser tomadas medidas contraceptivas (para evitar a gravidez) no caso de um dos parceiros estar usando Purinethol^® e por até 3 meses após a última dose do medicamento.

Categoria D: Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Fertilidade

O efeito do tratamento com Purinethol^® na fertilidade humana é desconhecido. Há relatos de paternidade/maternidade bem-sucedida após receber tratamento durante a infância ou adolescência.

Medicamentos imunossupressores podem ativar focos primários de tuberculose. Os médicos que acompanham pacientes sob imunossupressão devem estar atentos quanto à possibilidade de surgimento de doença ativa, tomando, assim, todos os cuidados para o diagnóstico precoce e o tratamento.

As reações adversas observadas foram:

• Muito comum (ocorrem em mais 10 % dos pacientes que utilizam este medicamento).
• Comum (ocorrem entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento).
• Incomum (ocorrem entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento).
• Rara (ocorrem entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento).
• Muito rara (ocorrem em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento).
• Desconhecida (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis).

Classe de sistema de órgãos	Frequência	Reação Adversa
Infecções e infestações	Incomum	Infecções virais e bacterianas; infecções associadas à neutropenia (diminuição do número de neutrófilos no sangue)
Neoplasias benignas, malignas e não especificadas (incluindo cistos e pólipos)	Rara	Neoplasias incluindo doenças linfoproliferativas (proliferação excessiva dos linfócitos), câncer de pele (melanomas e não melanomas), sarcomas (de Kaposi e não-Kaposi) e câncer do colo do útero in situ
	Muito rara	Leucemia Secundária e síndrome mielodisplásica (neoplasias das células sanguíneas precursoras da medula óssea) e linfoma hepatoesplénico de células T em pacientes com doença intestinal inflamatória quando utilizados em associação com agentes anti-TNF
Distúrbios dos sistemas hematológico e linfático	Muito comum	Insuficiência da medula óssea; leucopenia (diminuição do número de leucócitos no sangue) e trombocitopenia (diminuição do número de plaquetas no sangue)
	Comum	Anemia
	Desconhecida	Neutropenia (diminuição do número de neutrófilos no sangue)
Distúrbios do sistema imune	Rara	Reações de hipersensibilidade com as seguintes manifestações foram relatadas: artralgia (dor articular); erupções na pele e pirexia (febre)
	Muito rara	Reações de hipersensibilidade com as seguintes manifestações foram relatadas: edema facial (inchaço no rosto)
Distúrbios metabólicos e nutricionais	Incomum	Diminuição do apetite
	Desconhecida	Hipoglicemia1 (baixa concentração de glicose no sangue)
Distúrbios gastrointestinais	Comum	Enjoo; vômito e pancreatite (inflamação no pâncreas) na população com doença intestinal inflamatória
	Rara	Ulceração da boca (aftas) e pancreatite (inflamação no pâncreas)
	Muito rara	Úlcera intestinal (forma de lesão no intestino)
	Desconhecida	Diarreia
Distúrbios hepatobiliares	Comum	Colestase (retenção do fluxo natural de bílis) e hepatotoxicidade2
	Rara	Necrose no fígado
Distúrbios dos tecidos cutâneos e subcutâneos	Rara	Alopecia (queda de cabelo)
	Desconhecida	Reação de fotossensibilidade
Distúrbios do sistema reprodutivo e mamários	Muito rara	Oligospermia transitória (diminuição transitória da produção de espermatozoides no homem)
Distúrbios gerais e quadros clínicos no local de administração	Desconhecida	Mal-estar

¹ A hipoglicemia (baixa concentração de glicose no sangue) tem sido relatada na população pediátrica.
² A mercaptopurina é hepatotóxica (causa toxicidade no fígado) em animais e no homem. As descobertas histológicas no homem demonstram necrose hepática e estase biliar. A incidência de hepatotoxicidade varia consideravelmente e pode ocorrer com qualquer dose, porém, mais frequentemente, quando se excede a dose diária recomendada de 2,5 mg/kg de peso corporal ou 75 mg/m² de área de superfície corporal.

O controle das funções do fígado, através de testes, pode permitir detecção antecipada de toxicidade no fígado. A hepatotoxicidade é normalmente reversível caso o tratamento com a mercaptopurina seja interrompido a tempo de evitar a falência hepática fatal.

Informe seu médico ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do Serviço de Atendimento ao Consumidor (SAC).

Comprimidos 50mg

Frascos com 25 comprimidos.

Uso oral.

Uso adulto e uso pediátrico.

Cada comprimido de Purinethol^® contém:

Mercaptopurina	50 mg
Excipientes q.s.p	1 comprimido

Excipientes: lactose, amido, ácido esteárico e estearato de magnésio.

Sinais e sintomas

Efeitos gastrointestinais, incluindo enjoos, vômitos, diarreia e anorexia podem ser os primeiros sintomas de superdosagem. O principal efeito tóxico é a mielossupressão (interrupção da produção de células sanguíneas pela medula óssea). É provável que a toxicidade no sangue seja mais severa em casos de superdosagem repetida (devido ao uso prolongado) do que com a ingestão de uma única dose excessiva de Purinethol^®.

Pode ocorrer disfunção no fígado e gastroenterite (infecção no estômago e no intestino).

O risco de superdosagem aumenta quando alopurinol é administrado concomitantemente com Purinethol^®. 

Tratamento

Em caso de ingestão de uma grande quantidade de Purinethol^®, procure socorro médico o mais rápido possível. Pode ser que seu médico recomende que você faça uma transfusão de sangue ou recomende o uso de carbono ativado ou lavagem gástrica.

Cuidados adicionais devem ser adotados de acordo com a indicação clínica ou conforme recomendado pelos centros nacionais de intoxicações, quando disponíveis.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001 se você precisar de mais orientações.

Em indivíduos imunocomprometidos, não é recomendada a utilização de vacinas com microrganismos vivos.

Converse com seu médico caso esteja fazendo uso de:

• Alopurinol, oxipurinol e tiopurinol ou outros inibidores de xantina oxidase, como o febuxostate (medicamentos utilizados no tratamento da gota).
• Varfarina e acenocumarol (medicamentos utilizados como anticoagulante do sangue).
• Aminossalicilatos, como olsalazina, mesalazina e sulfassalazina (medicamentos anti-inflamatórios).
• Ribavirina (medicamento utilizado no tratamento de hepatite).
• Metotrexato (medicamento utilizado no tratamento de câncer e doenças autoimunes).
• Agentes mielossupressores (medicamentos que reduzem as reações de defesa do organismo, deprimindo o sistema imunológico).
• Infliximabe (medicamento utilizado no tratamento de doenças autoimunes).

Outras interações

A administração de Purinethol^® com alimentos pode diminuir ligeiramente a exposição sistêmica. Purinethol^® pode ser tomado com alimentos ou com o estômago vazio, mas você deve padronizar o método de administração para evitar uma grande variabilidade na exposição.

Purinethol^® não deve ser tomado com leite ou produtos lácteos, uma vez que esses alimentos contém xantina oxidase, uma enzima que degrada a mercaptopurina (substância ativa do Purinethol^®).

Informe seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento de seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

A administração de Mercaptopurina com alimentos pode diminuir ligeiramente a exposição sistêmica. A Mercaptopurina pode ser tomada com alimentos ou com o estômago vazio, mas os pacientes devem padronizar o método de administração para evitar uma grande variabilidade na exposição.

A dose não deve ser tomada com leite ou produtos lácteos, uma vez que esses alimentos contém xantina oxidase, uma enzima que metaboliza a Mercaptopurina e pode, portanto, conduzir a concentrações plasmáticas reduzidas de Mercaptopurina.

Resultados de Eficácia

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Na leucemia aguda infantil, as remissões hematológicas parciais obtidas com o uso de Mercaptopurina foram associadas a uma excelente resposta clínica, com regressão do volume do fígado, baço e linfonodos aumentados, manutenção do nível de hemoglobina sem transfusão sanguínea, menor frequência de infecções, ganho de peso e retorno dos pacientes às suas atividades normais. As crianças tratadas apresentaram leucogramas e contagens de plaquetas normais e, em muitos casos, as remissões hematológicas parciais e completas eram clinicamente indistinguíveis.¹

Em crianças, a Mercaptopurina é utilizada associada ao metotrexato para o tratamento de manutenção da leucemia linfoblástica aguda (LLA). A LLA pediátrica responde muito bem aos agentes quimioterápicos, sendo que mais de 90% dos pacientes conseguem uma resposta completa e aproximadamente 50% apresentam sobrevida em longo prazo.^2,3

30 mg/m²/semana de metotrexato oral ou IV e Mercaptopurina foi alternado com vincristina mais dexametasona ao longo de um período de manutenção de 2 anos. Ocorreu resposta completa em 184 pacientes (96,8%) e recidiva em 25 pacientes (12%).⁴

A Mercaptopurina pode ser benéfica em pacientes com leucemia mieloide aguda (LMA). Um estudo piloto determinou que a Mercaptopurina em dose alta, através de infusão intravenosa contínua, seguida por citarabina, pode ser útil em crianças com leucemia mieloide aguda recentemente diagnosticada. De 17 crianças (de 10 meses a 16 anos de idade), 14 obtiveram remissão completa com um esquema de dose crescente de 500 a 1250 miligramas/metro quadrado (mg/m²) de Mercaptopurina, e 250 a 650 mg/m² de citarabina por 1 a 4 dias. Ocorreu recidiva hematológica em 7 dos 14 pacientes após 8 a 17 meses de remissão completa.⁵

Pacientes adultos com LMA recentemente diagnosticada foram randomizados para receber daunorrubicina (40 mg/m²/dia x 4 ou mais), be-henoil citarabina (200 mg/m²/dia x 10 ou mais) e Mercaptopurina (70 mg/m²/dia x 10 ou mais) (BH-AC-DM), ou os mesmos três fármacos mais etoposida (100 mg/m²/dia x 5) (BH-AC-EDM) para a terapia de indução individualizada guiada pela resposta. As taxas de remissão completa foram de 77% no grupo BH-AC-DM e 75% no grupo BH-AC-EDM.⁶

Referências bibliográficas

1. BURCHENAL, JM. Clinical evaluation of new antimetabolite, 6-mercaptopurine, in the treatment of leukemia and allied diseases. Blood, 3(11): 965-999, 1953.
2. GOTTLIEB, AJ. et al. Efficacy of daunorubicin in the therapy of adult ALL: a prospective randomized trial by Cancer and Leukemia Group B. Blood, 64: 267-274, 1984.
3. VEERMAN, AJP et al. High cure rate with a moderately intensive treatment regimen in non-high-risk childhood acute lymphoblastic leukemia: results of protocol ALL VI from the Dutch Childhood Leukemia Study Group. J Clin Oncol, 14: 911-918, 1996.
4. VEERMAN, AJP et al. High cure rate with a moderately intensive treatment regimen in non-high-risk childhood acute lymphoblastic leukemia: results of protocol ALL VI from the Dutch Childhood Leukemia Study Group. J Clin Oncol, 14: 911-918, 1996.
5. CANPOLAT, C. et al. High-dose mercaptopurine and intermediate-dose cytarabine during first remission of acute myeloid leukemia. Cancer Invest, 15:121-126, 1997.
6. MIYAWAKI, S. Et al. Effect of etoposide added to individualized induction therapy of adult acute myeloid leukemia--the JALSG-AML-92 Study. Japan Adult Leukemia Study Group. Gan To Kagaku Ryoho., 27(8): 1160-7, 2000.

Características Farmacológicas

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Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Agentes antineoplásicos, antimetabólitos, análogos da purina.

Mecanismo de ação

A Mercaptopurina é um análogo sulfidrílico das bases purínicas adenina e hipoxantina, que age como antimetabólito citotóxico.

A Mercaptopurina é um profármaco inativo, que age como antagonista da purina, mas que requer captação celular e metabolismo intracelular para se tornar um nucleotídeo da tioguanina (TGN) e adquirir suas propriedades citotóxicas. Os TGNs e os outros metabólitos (por ex., 6-metilMercaptopurina ribonucleotídeos) inibem a síntese de novo de purina e as interconversões de nucleotídeos da purina. Os TGNs também se incorporam aos ácidos nucleicos, contribuindo, assim, para os efeitos citotóxicos do fármaco.

Efeitos farmacodinâmicos

O efeito citotóxico da Mercaptopurina pode estar relacionado aos níveis de nucleotídeos de tioguanina derivados de Mercaptopurina nos eritrócitos, mas não à concentração da Mercaptopurina no plasma.

Propriedades farmacocinéticas

Absorção

A biodisponibilidade oral da Mercaptopurina demonstra variabilidade interindividual considerável. A administração de uma dose de 75 mg/m² a sete pacientes pediátricos demonstrou biodisponibilidade média de 16% da dose administrada, com uma variação de 5 a 37%. Essa variação da biodisponibilidade provavelmente resulta do metabolismo hepático de primeira passagem de uma quantidade significativa da droga. Após a administração oral de Mercaptopurina 75 mg/m² a 14 crianças com leucemia linfoblástica aguda, a Cmax média foi de 0,89 μM, com uma faixa de 0,29-1,82 μM, e o Tmax foi de 2,2 horas, com uma faixa de 0,5-4 horas. A biodisponibilidade relativa média da Mercaptopurina foi aproximadamente 26% menor, após a administração com alimentos e leite, em comparação com um jejum por uma noite. A Mercaptopurina não é estável com o leite, devido à presença de xantina oxidase (degradação de 30% em 30 minutos).

Distribuição

As concentrações da Mercaptopurina no líquido cefalorraquidiano (LCR) são baixas ou insignificantes após administração IV ou oral (proporções de LCR/plasma de 0,05 a 0,27). As concentrações no LCR são mais altas após administração intratecal.

Biotransformação

A Mercaptopurina é extensivamente metabolizada por muitas vias em várias etapas em metabólitos ativos e inativos, sem a predominância de nenhuma enzima. Devido ao complexo metabolismo, a inibição de uma enzima não explica todos os casos de falta de eficácia e/ou mielossupressão pronunciada.

As enzimas predominantes, responsáveis pelo metabolismo da Mercaptopurina ou seus metabólitos posteriores são:

• A enzima polimórfica tiopurina S-metiltransferase (TPMT), xantina oxidase, inosina monofosfato desidrogenase (IMPDH) e hipoxantina guanina fosforribosiltransferase (HPRT).

Outras enzimas envolvidas na formação de metabólitos ativos e inativos são:

• Guanosina monofosfato sintetase (GMPS, que forma os TGNs) e inosina trifosfato pirofosfatase (ITPase). Além disso, diversos metabólitos inativos também são formados por outras vias.

Há evidências de que os polimorfismos nos genes que codificam os diferentes sistemas de enzimas envolvidos no metabolismo da Mercaptopurina possam prever reações adversas a medicamentos para o tratamento com Mercaptopurina. Por exemplo, indivíduos com deficiência na TPMT desenvolvem concentrações citotóxicas muito altas de nucleotídeo de tioguanina.

Variante NUDT15 R139C (NUDT15 c.415C> T)

Estudos recentes indicam que existe uma forte associação entre o NUDT15 variante NUDT15 c.415C> T [p.Arg139Cys] (também conhecido como NUDT15 R139C [rs116855232]), que se imagina levar a uma perda de função da enzima NUDT15, e toxicidade mediada por tiopurina, como leucopenia e alopecia. A frequência do NUDT15 c.415C> T tem uma variabilidade étnica de 9,8% em asiáticos do leste, 3,9% em hispânicos, 0,2% em europeus e 0,0% em africanos, indicando um risco aumentado para a população asiática. Os pacientes que são homozigotos variantes do NUDT15 (alelos de risco NUDT15 T) correm um risco excessivo de toxicidade com tiopurina em comparação com os homozigotos C.

Doses reduzidas de tiopurina para pacientes portadores das variantes do NUDT15 podem diminuir o risco de toxicidade. Portanto, a análise genotípica que determina o genótipo NUDT15 deve ser determinada para todos os pacientes, incluindo pacientes pediátricos, antes de iniciar o tratamento com tiopurina. O médico prescritor é aconselhado a estabelecer se a redução da dose é necessária com base na resposta do paciente ao tratamento, bem como no seu perfil genético. Pacientes com variantes nas enzimas NUDT15 e TPMT são significativamente menos tolerantes a tiopurinas do que aqueles com alelos de risco em apenas um desses dois genes. O mecanismo preciso da toxicidade relacionada à tiopurina associada ao NUDT15 não é compreendido.

Eliminação

Em um estudo com 22 pacientes adultos, o clearance médio e a meia-vida da Mercaptopurina após infusão IV foi de 864 mL/minuto/m² e 0,9 horas, respectivamente.

O clearance renal médio relatado em 16 desses pacientes foi de 191 mL/minuto/m².

Apenas cerca de 20% da dose foram excretados na urina como droga intacta após a administração IV. Em um estudo com sete crianças, o clearance médio e a meia-vida da Mercaptopurina após a infusão IV foi de 719 (± 610) mL/min/m² e 0,9 (+/- 0.3) horas, respectivamente.

Populações Especiais

Idosos

Não foram conduzidos estudos específicos em idosos.

Insuficiência renal

Estudos com uma pródroga da Mercaptopurina não demonstraram nenhuma diferença na farmacocinética de Mercaptopurina em pacientes urêmicos, em comparação com pacientes submetidos a transplante renal. Pouco se sabe sobre os metabólitos ativos da Mercaptopurina na insuficiência renal. A Mercaptopurina e/ou seus metabólitos são eliminados por hemodiálise, com aproximadamente 45% dos metabólitos radioativos eliminados durante a diálise de 8 horas.

Insuficiência hepática

Um estudo com uma pródroga da Mercaptopurina foi conduzido em três grupos de pacientes submetidos a transplante renal: aqueles sem doença hepática, aqueles com insuficiência hepática (mas sem cirrose) e aqueles com insuficiência hepática e cirrose.

O estudo demonstrou que a exposição à Mercaptopurina foi 1,6 vez mais alta em pacientes com insuficiência hepática (mas sem cirrose) e 6 vezes mais alta em pacientes com insuficiência hepática e cirrose, em comparação com os pacientes sem doença hepática.

Mantenha o medicamento na embalagem original. Conservar em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C), protegido da luz e da umidade.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aspectos físicos / Características organolépticas

Comprimidos redondos, biconvexos, de cor amarela clara. Em um dos lados, traz a inscrição GX em baixo relevo acima da marca; do outro lado, a inscrição EX2 abaixo da marca.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

O produto teve uma mudança em sua formulação em 14/04/2023 que pode afetar a velocidade de absorção, e que portanto o médico deve estar atento a possíveis sinais de toxicidade elevada ou de redução na duração do efeito do medicamento, para realizar os ajustes de dose que se fizerem necessários.

MS: 1.3764.0133

Farm. Resp.:
Dr. Ewerton Luiz Favoretti
CRF-ES: 3042

Fabricado por:
Excella GmbH & Co. KG
Nürnberger Strasse 12, Feucht, Alemanha

Importado por:
Aspen Pharma Indústria Farmacêutica Ltda.
Av. Acesso Rodoviário, Módulo 01, Quadra 09, TIMS
Serra – ES
CNPJ 02.433.631/0001-20
Indústria Brasileira.

Venda sob prescrição médica.