Bula do Rasilez HCT

Rasilez HCT é indicado para tratar a pressão alta (hipertensão arterial). A pressão arterial alta sobrecarrega o coração e as artérias. Se mantida sem tratamento, a hipertensão arterial pode prejudicar uma variedade de órgãos do corpo. Os órgãos do corpo que são especialmente vulneráveis ao dano causado pela hipertensão incluem o coração, cérebro, rim, vasos sanguíneos e olhos. A hipertensão não tratada pode resultar em acidente vascular cerebral (derrame), insuficiência cardíaca, ataque cardíaco, insuficiência renal ou dano à retina dos olhos. A pressão arterial alta aumenta o risco de ataques cardíacos. A redução da pressão arterial para níveis adequados diminui o risco de desenvolvimento desses problemas.

Como o Rasilez HCT funciona?

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Seu medicamento chama-se Rasilez HCT e está disponível em comprimidos revestidos. Cada comprimido contém duas substâncias ativas, alisquireno (150 mg ou 300 mg) e hidroclorotiazida (12,5 mg ou 25 mg). Ambas substâncias diminuem a pressão arterial.

O alisquireno pertence a uma nova classe de medicamentos chamada inibidores de renina, que auxilia na redução da pressão arterial alta. Os inibidores de renina reduzem a quantidade de angiotensina II que o corpo produz. A angiotensina II causa a redução do calibre dos vasos sanguíneos, aumentando assim a pressão arterial. A redução da quantidade de angiotensina II permite que os vasos sanguíneos relaxem, reduzindo a pressão arterial.

A hidroclorotiazida pertence a um grupo de medicamentos chamados diuréticos tiazídicos. A hidroclorotiazida causa o aumento da produção de urina, o que também reduz a pressão arterial.

A pressão arterial alta aumenta a carga de trabalho do coração e das artérias. A permanência da pressão arterial em níveis elevados por um longo período pode danificar os vasos sanguíneos do cérebro, coração e rins, podendo resultar em acidente vascular cerebral (derrame), insuficiência cardíaca, ataque cardíaco e insuficiência renal. A redução da pressão arterial a níveis normais diminui o risco de desenvolvimento desses problemas.

Se você tem alguma dúvida sobre como Rasilez HCT funciona ou por que este medicamento foi prescrito para você, pergunte ao seu médico.

Após administração oral dos comprimidos de Rasilez HCT, os tempos medianos dos picos de concentração plasmática são dentro de 1 hora para alisquireno e 2,5 horas para hidroclorotiazida.

Não tome Rasilez HCT:

• Se você é alérgico (hipersensível) ao alisquireno ou hidroclorotiazida ou sulfonamidas ou a qualquer outro excipiente de Rasilez HCT listado no início desta bula;
• Se você tem incapacidade de produção de urina (anúria);
• Se você está grávida ou planejando engravidar;
• Se você tem diabetes tipo 2 (também chamada de diabetes mellitus não dependente de insulina) e se você está tomando um tipo especial de medicação chamada bloqueador dos receptores de angiotensina (BRA) ou inibidor das enzimas conversoras de angiotensina (IECA) ao mesmo tempo;
• Se o paciente é menor de dois anos de idade.

Se algum desses casos se aplicar a você, consulte o seu médico antes de tomar Rasilez HCT.

Se você acha que pode ser alérgico, informe-se com seu médico.

Pacientes com pressão arterial alta frequentemente não percebem os sinais desse problema. Muitos pacientes se sentem normais. É muito importante que você tome esse medicamento exatamente como seu médico lhe recomendou e mantenha suas consultas com o médico, mesmo se você estiver se sentindo bem.

Siga cuidadosamente as instruções do seu médico. Não exceda a dose recomendada.

Rasilez HCT deve ser administrado somente por via oral.

Você pode tomar o Rasilez HCT com ou sem alimento. Engula o comprimido com um pouco de água.

Posologia do Rasilez HCT

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O seu médico lhe dirá exatamente quanto você deve tomar de Rasilez HCT.

A dose usual é de 1 comprimido de Rasilez HCT 150/12,5 mg ou 150/25 mg ou 300/12,5 mg ou 300/25 mg, uma vez ao dia.

Não altere a dose ou interrompa o tratamento sem conversar com o seu médico.

Dependendo de como você responder ao tratamento, seu médico poderá sugerir o aumento ou redução da dose.

Quando tomar Rasilez HCT

Tomar Rasilez HCT sempre no mesmo horário todos os dias, irá ajudá-lo a lembrar quando tomar seu medicamento.

Por quanto tempo devo tomar Rasilez HCT

Continue tomando Rasilez HCT enquanto seu médico lhe indicar.

Se você tem dúvidas sobre quanto tempo deve tomar o Rasilez HCT, informe-se com seu médico ou um farmacêutico.

Se você parar de tomar Rasilez HCT

Interromper o tratamento com Rasilez HCT pode causar a piora da sua doença. Não pare de tomar seu medicamento, a não ser que seu médico tenha solicitado.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o Rasilez HCT?

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É recomendável que você tome seu medicamento todos os dias no mesmo horário, preferivelmente pela manhã.

No entanto, se você esquecer de tomar uma dose deste medicamento, tome-a assim que possível. Se estiver quase na hora da sua próxima dose (por ex.: dentro de 2 ou 3 horas), não tome a que foi esquecida e tome a próxima no horário habitual.

Caso contrário, tome a dose assim que se lembrar e a partir do próximo comprimido, continue tomando no horário que você estava habituado a tomar. Não tome uma dose dobrada para compensar a dose perdida.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Siga todas as instruções do seu médico cuidadosamente. Elas podem diferir das informações gerais contidas nesta bula.

Seu médico poderá solicitar um exame de sangue antes e, em intervalos regulares, durante seu tratamento para verificar os valores de potássio, magnésio, cálcio, sódio, açúcar, colesterol, ácido úrico e as quantidades de células brancas e vermelhas, assim como de plaquetas. Seu médico pode também monitorar sua função renal.

Tome cuidado especial com Rasilez HCT:

• Se você estiver tomando um diurético (um medicamento utilizado para aumentar a quantidade de urina produzida) ou medicamentos usados para o controle da pressão arterial que agem no sistema renina-angiotensina-aldosterona, como BRAs ou IECAs;
• Se você estiver tomando ciclosporina (um medicamento usado após transplantes para prevenir rejeição de órgãos ou para outras condições, por ex.: artrite reumatoide ou dermatite atópica) ou itraconazol (medicamento usado para tratar infecções fúngicas);
• Se você estiver com febre, erupção facial e dor nas juntas, os quais podem indicar sinais de lúpus eritematoso (ou um histórico desta doença);
• Se você tiver diabetes (alto teor de açúcar no seu sangue);
• Se você tem diagnóstico de alto nível de colesterol ou triglicérides no seu sangue;
• Se você tem diagnóstico de nível baixo de potássio (com ou sem sintomas tais como fraqueza muscular, espasmos musculares, ritmo anormal do coração) ou magnésio no seu sangue;
• Se seu médico diagnosticou que você tem nível baixo de sódio no seu sangue (com ou sem sintomas tais como cansaço, confusão, espasmos musculares, convulsões);
• Se você tem diagnóstico de nível alto de cálcio no seu sangue (com ou sem sintomas tais como náuseas, vômitos, constipação, dor de estômago, urinação frequente, sede, fraqueza muscular e espasmos);
• Se seu médico diagnosticou que você tem nível alto de ácido úrico no sangue;
• Se você sofre de uma insuficiência renal com sintomas como redução da eliminação de urina (ou outras condições que possam impactar na função renal) ou estreitamento ou bloqueio das artérias que fornecem sangue ao seu rim. Isso é especialmente importante se você está tomando outros medicamentos que afetem o sistema reninaangiotensina-aldosterona ou certos tipos de analgésicos chamados anti-inflamatórios não-esteroidais (AINEs). Seu médico poderá verificar seus níveis sanguíneos de eletrólitos (principalmente potássio) e também sua função renal;
• Se você tiver distúrbio do fígado;
• Se você tiver alergia ou asma;
• Se você sentir uma diminuição na visão ou dor no olho. Estes podem ser sintomas de um aumento da pressão no seu olho que pode acontecer dentro de horas até semanas após tomar Rasilez HCT. Isto pode levar a uma diminuição permanente da visão, se não tratado.

Se algum desses casos se aplicar a você, informe ao seu médico antes de tomar Rasilez HCT.

Se você sentir fraqueza e/ou tontura no início do tratamento com Rasilez HCT, consulte o seu médico.

Se você sentir algum desses sintomas, informe ao seu médico imediatamente. Se você tiver dificuldade para respirar ou engolir, aperto no peito, urticária, erupção cutânea, inchaço, coceira, tontura, vômitos, dor abdominal (sinais de uma reação alérgica grave) ou inchaço, sobretudo da face e garganta (sinais de angioedema), pare de tomar Rasilez HCT e contate o seu médico imediatamente.

Este medicamento pode causar doping.

Possíveis reações adversas

Como ocorre com todos os medicamentos, os pacientes tomando Rasilez HCT podem apresentar algumas reações adversas, embora nem todas as pessoas as apresentem.

A frequência das reações adversas listadas abaixo é definida utilizando a seguinte convenção:

• Comum - estas reações adversas podem afetar entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento.
• Incomum - estas reações adversas podem afetar entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento.
• Rara - estas reações adversas podem afetar entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento.
• Muito rara - estas reações adversas podem afetar menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento.

Reações adversas de Rasilez HCT

Assim como qualquer medicamento, Rasilez HCT pode causar reações adversas, embora nem todas as apresentem.

Comum

Diarreia.

Se algum destes eventos afetar você gravemente, informe ao seu médico.

Reações adversas com alisquireno ou hidroclorotiazida isolados que podem ser graves alisquireno (frequência desconhecida)

• Reações alérgicas (hipersensibilidade) com sintomas como erupção na pele, coceira, urticária, dificuldade para respirar ou engolir, tontura, vômito, dor abdominal (isso pode ser sinal de uma reação alérgica grave, chamada de reação anafilática);
• Se você desenvolver uma reação alérgica envolvendo inchaço da face, lábios, garganta e/ou língua que cause dificuldades para respirar ou engolir (angioedema), pare de tomar Rasilez HCT e contate o seu médico imediatamente;
• Erupção cutânea, pele avermelhada, formação de bolhas nos lábios, olhos ou boca, descamação da pele, febre (necrólise epidérmica tóxica ou síndrome de Stevens-Johnson);
• Distúrbio renal com sintomas tais como redução severa da eliminação de urina ou redução da eliminação de urina (insuficiência renal). Estes podem ser sintomas de insuficiência renal ou falência renal;
• Náuseas, perda do apetite, urina escurecida ou amarelamento da pele e dos olhos (sinais de distúrbio hepáticos).

Se você tiver qualquer um destes eventos, informe ao seu médico imediatamente.

Hidroclorotiazida (rara ou muito rara)

• Amarelamento dos olhos ou pele (icterícia);
• Batimento cardíaco irregular (arritmia);
• Sangramento espontâneo e/ou hematomas, algumas vezes sob a pele, o que significa baixo nível de plaquetas no sangue (trombocitopenia);
• Erupção cutânea, manchas roxas-avermelhadas, febre, coceira (sintomas de inflamação dos vasos sanguíneos, também chamado de vasculite);
• Erupção cutânea, pele avermelhada, bolhas nos lábios, olhos ou boca, descamação da pele, febre (necrólise epidérmica tóxica, eritema multiforme);
• Erupção facial, dor nas juntas, distúrbios musculares, febre (lúpus eritematoso);
• Dor intensa na parte superior do abdômen (pancreatite);
• Febre, dor na garganta ou úlceras na boca devido a infecções (leucopenia);
• Febre, dor na garganta, infecções mais frequentes (agranulocitose);
• Fraqueza, hematomas e infecções frequentes (pancitopenia, anemia aplástica);
• Pele pálida, cansaço, falta de ar, urina escura (anemia hemolítica);
• Erupção cutânea, coceira, urticária, dificuldade de respirar ou engolir, tontura (reação de hipersensibilidade);
• Dificuldade de respirar com febre, tosse, respiração ofegante, falta de ar (angústia respiratória incluindo pneumonite e edema pulmonar);
• Diminuição grave da produção de urina (possíveis sinais de distúrbios renais ou insuficiência renal);
• Diminuição da visão ou dor nos olhos devido à pressão alta (possíveis sinais de glaucoma agudo de ângulo fechado).

Se você sentir algum desses sintomas, informe ao seu médico imediatamente.

Outras possíveis reações adversas com alisquireno ou hidroclorotiazida isolados

Alisquireno

Comum

Níveis elevados de potássio no sangue (hiperpotassemia).

Incomum

Erupção cutânea.

Outros efeitos colaterais com frequência desconhecida

• Coceira;
• Vermelhidão da pele;
• Tontura;
• Edema com inchaço das mãos, tornozelos ou pés;
• Pressão sanguínea baixa;
• Náusea;
• Vômito;
• Resultados de exame da função hepática anormais;
• Resultados de exame da função renal anormais;
• Resultados de exame de sangue anormais;
• Baixo nível de células no sangue.

Se algum desses sintomas afetar você gravemente, informe ao seu médico.

Hidroclorotiazida

Comum

• Erupção com coceira e outras formas de erupção;
• Diminuição do apetite;
• Náusea e vômito;
• Fraqueza e/ou tontura (que podem ser agravadas pelo uso de álcool, anestésicos ou sedativos);
• Incapacidade de obter ou manter uma ereção.

Rara

• Tontura;
• Aumento da sensibilidade ao sol;
• Desconforto abdominal;
• Constipação;
• Dor de cabeça;
• Distúrbio do sono;
• Depressão;
• Formigamento ou dormência;
• Distúrbio visual.

Se algum desses sintomas afetar você gravemente, informe ao seu médico.

Outras reações adversas com frequência desconhecida

• Fraqueza (astenia);
• Febre;
• Dor muscular.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Idosos (acima de 65 anos)

Você pode tomar Rasilez HCT se você tiver 65 anos de idade ou mais.

Crianças e adolescentes (menores de 18 anos)

Rasilez HCT deve ser somente utilizado em adultos. É contraindicado em pacientes com menos de 2 anos de idade e não deve ser utilizado em pacientes de 2 anos e menos de 6 anos de idade. Rasilez HCT não é recomendado para uso em pacientes de 6 anos a menos de 18 anos de idade.

Mulheres em idade fértil, gravidez e amamentação

Você não deve tomar Rasilez HCT se estiver grávida ou estiver planejando engravidar. É importante verificar com seu médico, imediatamente, se você acha que está grávida ou se planeja engravidar.

Ele discutirá com você o risco potencial de tomar Rasilez HCT durante a gravidez.

Não há dados adequados sobre o uso de alisquireno em mulheres grávidas. No entanto, outras substâncias que agem diretamente no sistema renina-angiotensina-aldosterona têm sido associadas com má-formação fetal grave e óbito neonatal. Assim como para qualquer outro medicamento que age diretamente no sistema renina-angiotensinaaldosterona, o alisquireno não deve ser usado durante a gravidez ou em mulheres que planejam engravidar.

É também aconselhável não tomar Rasilez HCT durante a amamentação. Se você estiver amamentando, informe ao seu médico.

Converse com seu médico ou farmacêutico antes de tomar qualquer medicamento.

Efeitos na habilidade de dirigir e operar máquinas

Assim como muitos outros medicamentos usados para tratar pressão arterial alta, Rasilez HCT pode causar tontura e afetar a concentração em alguns pacientes. Portanto, antes de dirigir veículo, operar máquinas, ou fazer outra atividade que requeira concentração, certifique-se de que não esteja sentindo nenhum desses sintomas quando estiver tomando Rasilez HCT.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente ao seu médico em caso de suspeita de gravidez.

A eficácia deste medicamento depende da capacidade funcional do paciente.

Apresentações

Rasilez HCT 150/12,5 mg - embalagens contendo 28 comprimidos revestidos.

Rasilez HCT 150/25 mg - embalagem contendo 28 comprimidos revestidos.

Rasilez HCT 300/12,5 mg - embalagens contendo 28 comprimidos revestidos.

Rasilez HCT 300/25 mg - embalagem contendo 28 comprimidos revestidos.

Via oral.

Uso adulto.

Composição

Cada comprimido revestido de Rasilez HCT 150/12,5 mg contém:

165,75 mg de hemifumarato de alisquireno (equivalente a 150 mg de alisquireno) e 12,5 mg de hidroclorotiazida.

Cada comprimido revestido de Rasilez HCT 150/25 mg contém:

165,75 mg de hemifumarato de alisquireno (equivalente a 150 mg de alisquireno) e 25 mg de hidroclorotiazida.

Cada comprimido revestido de Rasilez HCT 300/12,5 mg contém:

331,50 mg de hemifumarato de alisquireno (equivalente a 300 mg de alisquireno) e 12,5 mg de hidroclorotiazida.

Cada comprimido revestido de Rasilez HCT 300/25 mg contém:

331,50 mg de hemifumarato de alisquireno (equivalente a 300 mg de alisquireno) e 25 mg de hidroclorotiazida.

Excipientes: celulose microcristalina, crospovidona, lactose monoidratada, amido, povidona, estearato de magnésio, dióxido de silício, talco, macrogol, hipromelose, dióxido de titânio, óxido férrico preto (Rasilez HCT 300/12,5 mg), óxido férrico vermelho (Rasilez HCT 150/25 mg, 300/12,5 mg e 300/25 mg) e óxido férrico amarelo (Rasilez HCT150/25 mg e 300/25 mg).

Se você sentir fraqueza e/ou tontura informe ao seu médico assim que possível.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Informe ao seu médico ou farmacêutico se você está tomando ou tomou recentemente algum outro medicamento, incluindo aqueles adquiridos sem prescrição médica. Isso inclui em particular:

• Medicamentos que pertencem às classes conhecidas como BRAs ou IECAs, que ajudam no controle da pressão arterial alta;
• Alguns medicamentos usados para tratar infecções, tais como cetoconazol, anfotericina, penicilina G;
• Medicamentos utilizados em ulceração e inflamação esofágica (carbenoxolona);
• Medicamentos utilizados para redução da pressão arterial;
• Medicamentos poupadores de potássio, suplementos potássicos ou substitutos do sal contendo potássio;
• Lítio, antidepressivos, antipsicóticos, medicamentos usados para tratar algumas condições mentais;
• Antiepilépticos tais como carbamazepina (medicamento usado para tratar convulsões);
• Medicamentos utilizados para aliviar a dor ou inflamação, especialmente agentes anti-inflamatórios não-esteroidais (AINEs), incluindo inibidores seletivos da COX-2. Seu médico também poderá verificar sua função renal;
• Medicamentos como cortisona, esteroides;
• Digoxina ou outros glicosídeos digitálicos (medicamentos para o coração);
• Relaxantes musculares (medicamentos usados durante operações);
• Alopurinol (tratamento antigota);
• Amantadina (medicamento usado para o tratamento da doença de Parkinson, também usado para tratar certas doenças virais);
• Certos medicamentos para o câncer;
• Agentes anticolinérgicos (medicamentos usados para tratar uma variedade de distúrbios tais como cólicas gastrintestinais, espasmo da bexiga urinária, asma, debilidade de movimento, espasmo muscular, doença de Parkinson e como um auxiliar da anestesia);
• Diazóxido (usado para tratar pressão arterial elevada);
• Ciclosporina (um medicamento usado em transplantes na prevenção da rejeição de órgãos ou em outras condições, por ex. artrite reumatoide ou dermatite atópica);
• Itraconazol (um medicamento usado para tratar infecções fúngicas);
• Insulina ou medicamentos antidiabéticos tomados por via oral;
• Colestiramina e colestipol, resinas usadas principalmente para tratar níveis altos de lipídios no sangue;
• Vitamina D e sais de cálcio;
• Atorvastatina (um medicamento utilizado para tratar colesterol alto);
• Verapamil (um medicamento utilizado para tratar pressão arterial alta ou doenças do coração);
• Outros medicamentos usados para tratar a pressão arterial alta;
• Barbitúricos, narcóticos (medicamentos com propriedades de induzir o sono) e álcool;
• Aminas pressoras, tais como noradrenalina (substâncias que aumentam a pressão arterial).

Tomando Rasilez HCT com alimento e bebida

Não há interação com alimento e bebida, você pode tomar Rasilez HCT com ou sem alimento.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados da eficácia

Estudos com alisquireno na hipertensão

Em pacientes hipertensos, a administração de alisquireno uma vez ao dia em doses de 150 mg e 300 mg proporciona redução dose-dependente na pressão arterial sistólica e diastólica, que foram mantidas por tempo maior que o intervalo de 24 horas (mantendo benefício na manhã seguinte) com uma relação vale-pico para o controle da pressão diastólica de mais de 98% com a dose de 300 mg. Foi observado um efeito máximo de redução da pressão arterial de 85 a 90%, após 2 semanas. O efeito de redução da pressão arterial foi sustentado durante o tratamento a longo prazo (12 meses), e foi independente de idade, sexo, índice de massa corporal ou etnia.

Não houve evidência de hipotensão de primeira-dose e nem de efeito sobre a frequência cardíaca em pacientes tratados nos estudos clínicos controlados. Com o término do tratamento, a pressão arterial retornou gradualmente aos níveis basais no período de algumas semanas, sem evidência de efeito rebote da pressão arterial ou da APR.

Estudos de tratamento combinado estão disponíveis para alisquireno com diurético (hidroclorotiazida), com IECA (ramipril), com bloqueador do canal de cálcio (anlodipino), com bloqueador do receptor de angiotensina (valsartana) e com betabloqueador (atenolol). Estas combinações foram eficazes e bem toleradas. 

A eficácia e segurança da terapia baseada em alisquireno foram comparadas com terapia baseada em ramipril em um estudo de nove meses com 901 pacientes idosos (≥ 65 anos) com hipertensão sistólica essencial. Alisquireno 150 mg ou 300 mg por dia ou ramipril 5 mg ou 10 mg por dia foram administrados por 36 semanas, com terapia concomitante adicional de hidroclorotiazida (12,5 mg ou 25 mg) na semana 12, e anlodipino (5 mg ou 10 mg) na semana 22. Durante o período de 12 semanas, a monoterapia com alisquireno reduziu a pressão arterial sistólica/diastólica em 14,0/5,1 mmHg, em comparação com 11,6/3,6 mmHg para ramipril. As diferenças em ambas as pressões sistólica e diastólica foram estatisticamente significativas. Após 12 semanas, 46,3% dos pacientes necessitaram de tratamento concomitante com a hidroclorotiazida no regime com alisquireno, em comparação com 55,5% dos pacientes tratados em regime baseado em ramipril. Após 22 semanas 11,5% dos pacientes necessitaram de tratamento concomitante com o anlodipino no regime com alisquireno em comparação com 15,7% dos pacientes tratados com ramipril. A tolerabilidade foi semelhante em ambos os grupos de tratamento, no entanto a tosse foi mais frequentemente relatada no tratamento com ramipril do que com o tratamento com alisquireno (14,2% vs 4,4%). A reação adversa mais comum para o tratamento com alisquireno foi diarreia (6,6% vs 5,0% para o tratamento com ramipril). 

A segurança e tolerabilidade gastrintestinal (GI) a longo prazo do alisquireno foi avaliada em um estudo de 54 semanas, randomizado, duplo-cego, ativo controlado (ramipril), em pacientes com hipertensão essencial, de pelo menos, 50 anos de idade. Não houve diferença estatisticamente significante no risco relativo no desfecho composto ou qualquer um de seus componentes (pólipos hiperplásicos, pólipos inflamatórios, pólipos adenomatosos e carcinoma), como avaliado por colonoscopia, após um ano de tratamento com alisquireno 300 mg por dia em comparação com ramipril 10 mg por dia, com um risco relativo total de 1,03. A duplicação do risco relativo de desfecho composto (resultado primário do estudo) foi excluída com p < 0,0001. Os índices de hiperplasia da mucosa, displasia e a gravidade da inflamação foram baixos no início, e os aumentos não foram observados em nenhum dos dois grupos de tratamento. Nenhum efeito patológico de alisquireno no cólon ou reto foi detectado.

Estudos com alisquireno/hidroclorotiazida

Mais de 3.900 pacientes hipertensos receberam Hemifumarato de Alisquireno + Hidroclorotiazida em dose única diária nos ensaios clínicos.

Em pacientes hipertensos, a administração em dose única diária de Hemifumarato de Alisquireno + Hidroclorotiazida proporcionou redução dose-dependente na pressão arterial sistólica e diastólica que foram mantidas por tempo maior que o intervalo de 24 horas. O efeito anti-hipertensivo é manifestado dentro de 1 semana e o efeito máximo é geralmente observado dentro de 4 semanas. O efeito da redução da pressão arterial foi sustentado durante o tratamento de longa duração, e foi independente da idade, sexo, índice de massa corporal e etnia.

O efeito anti-hipertensivo de uma dose da combinação persistiu por 24 horas. Na retirada do tratamento com alisquireno (alisquireno com ou sem adição da hidroclorotiazida), o retorno da pressão sanguínea ao nível basal foi gradual (3-4 semanas) sem evidência de efeito rebote.

Hemifumarato de Alisquireno + Hidroclorotiazida foi estudado em ensaios placebo-controlados incluindo 2.762 pacientes hipertensos com pressão arterial diastólica ≥ 95 mmHg e < 110 mmHg (pressão arterial basal média de 153,6/99,2 mmHg). Neste estudo, Hemifumarato de Alisquireno + Hidroclorotiazida em doses de 150/12,5 mg a 300/25 mg produziu reduções de pressão arterial dose-dependentes (sistólica/diastólica) de 17,6/11,9 mmHg a 21,2/14,3 mmHg, respectivamente, comparada com as reduções de 7,5/6,9 mmHg obtidas com placebo. As maiores reduções da pressão arterial obtidas com estas combinações de doses foram significantemente superiores às reduções obtidas com as mesmas doses de alisquireno e hidroclorotiazida administrados isoladamente. A combinação de alisquireno e hidroclorotiazida neutralizou o aumento reativo de APR causado pela hidroclorotiazida.

Em um estudo controlado com placebo em pacientes hipertensos com baixa probabilidade de controle da pressão arterial (não controlados com as monoterapias), Hemifumarato de Alisquireno + Hidroclorotiazida administrado como terapia inicial, em doses de 150/12,5 mg a 300/25 mg, apresentou taxas de controle da pressão arterial sistólica/diastólica (< 140/90 mmHg) significantemente maiores quando comparadas às respectivas monoterapias.

Nesta população, Hemifumarato de Alisquireno + Hidroclorotiazida 150/12,5 mg a 300/25 mg proporcionou redução da pressão arterial sistólica/diastólica de maneira dose-dependente de 20,6/12,4 mmHg a 24,8/14,5 mmHg; essas reduções foram significantemente superiores às respectivas monoterapias. Houve também uma tendência para taxas maiores de redução da pressão arterial e controle da pressão arterial com Hemifumarato de Alisquireno + Hidroclorotiazida do que nas respectivas monoterapias em pacientes com risco cardiovascular adicional (diabetes, insuficiência renal ou histórico de doença cardiovascular). A segurança da terapia combinada foi similar às respectivas monoterapias, independentemente da gravidade da hipertensão ou da presença ou ausência de risco cardiovascular adicional. Hipotensão ou reações adversas relacionadas foram incomuns com a terapia combinada e, sem aumento da incidência em pacientes idosos.

Em um estudo randomizado com 880 pacientes não responsivos adequadamente ao tratamento com alisquireno 300 mg, a combinação de alisquireno/hidroclorotiazida 300/25 mg produziu reduções da pressão arterial sistólica/diastólica de 15,8/11,0 mmHg, as quais foram significantemente maiores que as da monoterapia de alisquireno 300 mg. Em outro estudo randomizado com 722 pacientes não responderam adequadamente à hidroclorotiazida 25 mg, a combinação de alisquireno/hidroclorotiazida 300/25 mg produziu reduções de pressão arterial sistólica/diastólica de 16,78/10,7 mmHg, que foram significantemente maiores que as reduções obtidas com monoterapia de hidroclorotiazida 25 mg. 

Em outro estudo clínico, a eficácia e segurança de Hemifumarato de Alisquireno + Hidroclorotiazida foram avaliadas em 489 pacientes hipertensos obesos que não responderam à hidroclorotiazida 25 mg (pressão arterial sistólica/diastólica basal de 149,4/96,8 mmHg). Nesta população de difícil tratamento, Hemifumarato de Alisquireno + Hidroclorotiazida proporcionou uma redução da pressão arterial (sistólica/diastólica) de 15,8/11,9 mmHg comparado a 15,4/11,3 mmHg para irbesartana/hidroclorotiazida, 13,6/10,3 mmHg para anlodipino/hidroclorotiazida e 8,6/7,9 mmHg para monoterapia de hidroclorotiazida, com segurança similar à da monoterapia de hidroclorotiazida.

Em um estudo randomizado com 183 pacientes com hipertensão grave (pressão arterial diastólica ≥ 105 e < 120 mmHg), o regime de tratamento com alisquireno com adição opcional de hidroclorotiazida se mostrou seguro e eficaz na redução da pressão arterial. 

Características Farmacológicas

Grupo farmacoterapêutico: combinação de inibidor de renina (alisquireno) com diurético (hidroclorotiazida).

Código ATC: C09XA52

Mecanismo de ação/farmacodinâmica

Hemifumarato de Alisquireno + Hidroclorotiazida combina dois compostos anti-hipertensivos para controlar a pressão arterial em pacientes com hipertensão essencial: o alisquireno, que pertence à classe de inibidores diretos de renina, e a hidroclorotiazida, que pertence à classe de medicamentos diuréticos tiazídicos. A combinação destas substâncias com mecanismos de ação complementares proporciona efeito anti-hipertensivo aditivo, reduzindo a pressão arterial em maior proporção do que as substâncias isoladas.

Alisquireno

O alisquireno é um inibidor direto seletivo e potente, não peptídico, ativo oralmente, da renina humana.

Através da inibição da enzima renina, o alisquireno inibe o sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) no ponto de ativação, bloqueando a conversão de angiotensinogênio em angiotensina I e reduzindo os níveis de angiotensina I e angiotensina II.

Considerando que outros agentes inibidores do SRAA [inibidores da enzima conversora de angiotensina (IECA) e bloqueadores do receptor de angiotensina II (BRA)] causam uma ascensão compensatória da atividade plasmática de renina (APR), o tratamento com alisquireno diminui a APR em pacientes hipertensos por aproximadamente 50 a 80%. Reduções similares foram encontradas quando alisquireno foi combinado com outros agentes anti-hipertensivos. A APR elevada foi independentemente associada ao aumento do risco cardiovascular em pacientes hipertensos e normotensos. As implicações clínicas das diferenças no efeito sobre a APR não são conhecidas até o momento.

Hidroclorotiazida

O sítio de ação dos diuréticos tiazídicos está principalmente no túbulo renal contornado distal. Foi demonstrada a existência de um receptor de alta afinidade no córtex renal como o sítio primário de ligação dos diuréticos tiazídicos e que leva à inibição do transporte de NaCl no túbulo contornado distal.

O modo de ação dos tiazídicos é a inibição do possivelmente cotransportador de Na⁺Cl^-, por competição no sítio de Cl^-, desse modo afetando os mecanismos de reabsorção de eletrólitos: - diretamente elevando a excreção de sódio e cloreto em quantidades aproximadamente equivalentes e, indiretamente, reduzindo o volume plasmático pela ação diurética, com consequente aumento da atividade plasmática de renina, aumento da secreção de aldosterona e perda urinária de potássio, e uma redução do potássio sérico.

Farmacocinética

Alisquireno

Absorção

O pico da concentração plasmática de alisquireno é alcançado em cerca de 1-3 horas após a dose oral. A biodisponibilidade absoluta de alisquireno é 2,6%. O alimento reduz a C_máx e a ASC, mas tem impacto insignificante na farmacodinâmica.

Desse modo, Hemifumarato de Alisquireno + Hidroclorotiazida pode ser administrado com ou sem alimento. As concentrações plasmáticas no estado de equilíbrio são alcançadas dentro de 5-7 dias, quando seguida à administração diária, sendo os níveis no estado de equilíbrio aproximadamente 2 vezes maiores que os obtidos com a dose inicial.

Transportadores

Em estudos pré-clínicos a MDR1/Mdr1a/1b (Pgp) foi encontrada ser o principal sistema de efluxo envolvido na absorção intestinal e excreção biliar de alisquireno.

Distribuição

O alisquireno é distribuído de maneira sistêmica e uniforme após a administração oral.

Após administração intravenosa, o volume médio de distribuição no estado de equilíbrio é de aproximadamente 135 L, indicando que o alisquireno se distribui extensamente no espaço extravascular. A ligação às proteínas plasmáticas é moderada (47 a 51%) e independente de sua concentração.

Biotransformação e eliminação

A meia-vida de eliminação plasmática média é por volta de 40 horas (varia entre 34-41 horas). O alisquireno é eliminado principalmente como um composto inalterado nas fezes (recuperação da dose oral radioativa = 78%).

Aproximadamente 1,4% do total da dose oral é metabolizada. A enzima responsável por este metabolismo é a CYP3A4.

Aproximadamente 0,6% da dose é recuperada na urina após administração oral. Após administração intravenosa, o clearance (depuração) plasmático médio é de aproximadamente 9 L/h.

Linearidade

O pico da concentração plasmática (C_máx) e a exposição (ASC) do alisquireno aumenta linearmente com a elevação da dose no intervalo de 75 mg-600 mg.

Hidroclorotiazida

Absorção

A absorção da hidroclorotiazida após administração oral é rápida (Tmáx de aproximadamente 2h). O aumento da ASC média é linear e proporcional à dose no intervalo terapêutico.

Na administração concomitante com alimento, foram relatados aumento e diminuição da disponibilidade sistêmica da hidroclorotiazida comparada com o período de jejum. A magnitude desses efeitos é pequena e tem importância clínica mínima. A biodisponibilidade da hidroclorotiazida é 70% após administração oral.

Distribuição

As cinéticas de distribuição e eliminação têm sido geralmente descritas como uma função de decaimento biexponencial. O volume aparente de distribuição é de 4-8 L/kg. A hidroclorotiazida em circulação está ligada às proteínas séricas (40- 70%), principalmente à albumina sérica. A hidroclorotiazida também se acumula nos eritrócitos, aproximadamente 3 vezes o nível plasmático.

Biotransformação e eliminação

A hidroclorotiazida é eliminada predominantemente como fármaco inalterado. A hidroclorotiazida é eliminada do plasma com uma meia-vida média de 6 a 15 horas na fase de eliminação terminal. Não há alterações na cinética de hidroclorotiazida em doses repetidas, e acumulação mínima com a administração única diária. Mais de 95% da dose absorvida é excretada na forma de composto inalterado na urina.

Alisquireno/hidroclorotiazida

Após administração oral dos comprimidos de Hemifumarato de Alisquireno + Hidroclorotiazida, os tempos medianos dos picos de concentração plasmática são dentro de 1 hora para alisquireno e 2,5 horas para hidroclorotiazida.

A taxa e extensão de absorção de Hemifumarato de Alisquireno + Hidroclorotiazida são equivalentes à biodisponibilidade do alisquireno e hidroclorotiazida quando administrados em monoterapias individuais. O efeito do alimento para Hemifumarato de Alisquireno + Hidroclorotiazida foi similar ao observado para as monoterapias individuais.

População especial

Hemifumarato de Alisquireno + Hidroclorotiazida consiste em um tratamento anti-hipertensivo efetivo em dose única diária em pacientes adultos, independentemente do sexo, idade, índice de massa corporal e etnia.

Insuficiência hepática

A farmacocinética de alisquireno e da hidroclorotiazida não é significantemente afetada em pacientes com doença hepática leve a moderada. Consequentemente, nenhum ajuste de dose inicial é necessário em pacientes com insuficiência hepática leve a moderada. Não há dados disponíveis em pacientes com insuficiência hepática grave tratados com Hemifumarato de Alisquireno + Hidroclorotiazida. No entanto, por causa da hidroclorotiazida, Hemifumarato de Alisquireno + Hidroclorotiazida é contraindicado em pacientes com insuficiência hepática grave.

Insuficiência renal

A farmacocinética de alisquireno foi avaliada em pacientes com diferentes estágios de insuficiência renal.

A ASC e C_máx de alisquireno em indivíduos com insuficiência renal ficou entre 0,8 e 2 vezes em comparação com indivíduos saudáveis após administração de dose única e no estado de equilíbrio. Entretanto, estas alterações observadas não apresentaram correlação com a gravidade da insuficiência renal. Não é necessário ajuste de dose inicial para pacientes com insuficiência renal leve a moderada.

O uso de Hemifumarato de Alisquireno + Hidroclorotiazida não é recomendado em pacientes com insuficiência renal grave (taxa de filtração glomerular < 30 mL/min). A farmacocinética do alisquireno foi avaliada em pacientes com Doença Renal em Estágio Terminal (DRET) submetidos à hemodiálise. Administração de uma dose oral única de 300 mg de alisquireno foi associada com pequenas alterações na farmacocinética de alisquireno (alteração no C_máx de menos de 1,2 vezes; aumento da ASC de até 1,6 vezes) em comparação com indivíduos saudáveis pareados. O tempo de hemodiálise não alterou significativamente a farmacocinética de alisquireno em pacientes com DRET. Portanto, nenhum ajuste da dose é justificado em pacientes com DRET submetidos à hemodiálise.

Na presença de insuficiência renal, os níveis médios de pico plasmático e valores da ASC da hidroclorotiazida são aumentados e a taxa de excreção urinária é reduzida. Em pacientes com leve a moderada insuficiência renal, a meia-vida de eliminação média é quase o dobro. O clearance (depuração) renal de hidroclorotiazida é também reduzido em grande parte, em comparação com o clearance (depuração) renal de cerca de 300 mL/min em pacientes com função renal normal.

Pacientes idosos (acima de 65 anos)

Também não é necessário ajuste da dose inicial de Hemifumarato de Alisquireno + Hidroclorotiazida em pacientes idosos.

Dados limitados sugerem que o clearance (depuração) sistêmico da hidroclorotiazida é reduzido em indivíduos idosos saudáveis e hipertensos em comparação com voluntários saudáveis jovens.

Pacientes pediátricos (menores de 18 anos)

Não há dados de farmacocinética de Hemifumarato de Alisquireno + Hidroclorotiazida disponíveis para a população pediátrica.

Em um estudo farmacocinético de tratamento com alisquireno com 39 pacientes pediátricos hipertensos com idades entre 6 anos a menos de 18 anos, recebendo doses diárias de 2 mg/kg ou 6 mg/kg de alisquireno, administrado na forma de minicomprimidos (3,125 mg/minicomprimido), os parâmetros de farmacocinética foram similares aos observados nos adultos. Os resultados deste estudo não sugerem que a idade, o peso corporal ou o sexo tenham qualquer efeito significativo sobre a exposição sistêmica de alisquireno.

Os resultados de um estudo in vitro de MDR1 (Pgp) no tecido humano sugeriu uma idade e tecido padrão dependente de maturação MDR1. A alta variabilidade interindividual dos níveis de expressão de mRNA foi observada (até 600 vezes). Expressão hepática MDR1 mRNA foi significativamente menor nas amostras de fetos, recém-nascidos e bebês de até 23 meses.

A idade em que MDR1 (Pgp) está madura não pode ser determinada. Existe um potencial de superexposição para o alisquireno em crianças com MDR1 imaturo.

Dados de segurança pré-clínicos

Alisquireno

Estudos farmacológicos de segurança com alisquireno não revelaram nenhuma reação adversa nas funções nervosa central, respiratória ou cardiovascular. Achados durante estudos de toxicidade de dose repetida em animais foram consistentes com o efeito farmacológico esperado de alisquireno e a potencial irritação local conhecida.

Nenhum potencial carcinogênico para o alisquireno foi detectado em estudo de 2 anos com ratos e 6 meses com camundongos transgênicos. A ocorrência de um adenoma colônico e um adenocarcinoma cecal registrados em ratos, na dose de 1.500 mg/kg/dia, não foi estatisticamente significante. Os resultados de um estudo de toxicidade oral subsequente de 104 semanas em macacos saguis mostram a ausência de qualquer mudança histopatológica no trato gastrintestinal relacionada ao tratamento com doses de 10 e 20 mg/kg/dia. O alisquireno não mostrou nenhum potencial mutagênico, toxicidade embriofetal ou teratogenicidade. Fertilidade, desenvolvimentos pré e pós-natal não foram afetados em ratos.

Estudos em animais jovens

Estudos de toxicidade em ratos jovens indicaram que a exposição excessiva de alisquireno (> 400 vezes maior em ratos com 8 dias de idade, em comparação com ratos adultos) e a toxicidade associada são causadas por MDR1 imatura. Isto sugere que, em pacientes pediátricos com MDR1 imatura, há um potencial para a superexposição de alisquireno e toxicidade associada.

Hidroclorotiazida

Avaliação pré-clínica para embasar a administração de hidroclorotiazida em humanos incluiu ensaios de genotoxidade in vitro e toxicidade reprodutiva e estudos de carcinogenicidade em roedores. A hidroclorotiazida não foi teratogênica e não apresentou efeitos na fertilidade e concepção. Dados clínicos abrangentes para hidroclorotiazida estão disponíveis nas seções pertinentes.

Alisquireno/hidroclorotiazida

A combinação de alisquireno e hidroclorotiazida foi geralmente bem tolerada em ratos.

Não houve achados toxicológicos relevantes observados em uso terapêutico humano. Os achados observados em estudos de toxicidade de 2 e 13 semanas foram atribuídos a efeitos farmacológicos exagerados de cada componente.

Você deve guardar este medicamento em temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC). Proteger da umidade.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aspecto físico

Rasilez HCT 150/12,5 mg:

Comprimido revestido branco, biconvexo, ovaloide, impresso com “LCI” em uma face e “NVR” em outra.

Rasilez HCT 150/25 mg:

Comprimido revestido amarelo pálido, biconvexo, ovaloide, impresso com “CLL” em uma face e “NVR” em outra.

Rasilez HCT 300/12,5 mg:

Comprimido revestido lilás, biconvexo, ovaloide, impresso com “CVI” em uma face e “NVR” em outra.

Rasilez HCT 300/25 mg:

Comprimido revestido amarelo claro, biconvexo, ovaloide, impresso com “CVV” em uma face e “NVR” em outra.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS – 1.0068.1062

Farm. Resp.:
Flavia Regina Pegorer
CRF-SP 18.150

Importado por:
Novartis Biociências S.A.
Av. Prof. Vicente Rao, 90
São Paulo - SP
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Indústria Brasileira

Fabricado por:
Novartis Pharma Produktions GmbH - Wehr – Alemanha

Ou

Novartis Farma S.p.A. - Torre Annunziata (NA) – Itália

Venda sob prescrição médica.