Bula do Rexulti

O Rexulti^® é indicado para o tratamento de:

• Transtorno depressivo maior (TDM) em adultos em associação a um antidepressivo, quando o seu médico determinar que o antidepressivo sozinho não foi suficiente para tratar a sua depressão de forma adequada.
• Esquizofrenia, Rexulti^® é usado para tratar sintomas de esquizofrenia. O seu médico pode continuar a prescrever Rexulti^®, mesmo se você se sentir melhor, a fim de evitar o reaparecimento dos sintomas.

O Rexulti^® pertence a um grupo de medicamentos chamados de antipsicóticos atípicos e é um modulador da atividade de alguns neurotransmissores (serotonina e dopamina). Na depressão, o Rexulti^® é utilizado como um tratamento adjuvante para potencializar a ação dos antidepressivos e restaurar as alterações químicas no cérebro que ocorrem durante a depressão.

Na depressão, o Rexulti^® pode ajudar a reduzir os sintomas dos pacientes que não respondem plenamente ao tratamento com os antidepressivos.

Como dito anteriormente, o Rexulti^® pertence a um grupo de medicamentos chamados de agentes antipsicóticos atípicos. Na esquizofrenia, o Rexulti^® ajuda a corrigir um desequilíbrio químico do cérebro associado à doença.

Não tome o Rexulti^®:

• Se você for alérgico ao brexpiprazol ou a qualquer um dos componentes mencionados anteriormente.
• As reações podem incluir erupção cutânea (rash), inchaço facial, urticária e anafilaxia.

Sempre tome este medicamento exatamente conforme seu médico lhe orientou. Verifique com seu médico caso tenha dúvidas.

Transtorno Depressivo Maior

A dose recomendada no tratamento adjuvante do Transtorno Depressivo Maior é de 2 mg uma vez ao dia.

A fim de reduzir o risco de efeitos colaterais, a dose é aumentada gradualmente até se atingir a dose recomendada.

A dose inicial habitual é de 0,5 mg ou 1 mg uma vez ao dia durante a primeira semana, que é então aumentada gradualmente até a dose-alvo recomendada de 2 mg.

A dose máxima diária recomendada é de 3 mg.

Seu médico irá indicar a melhor dose para você.

Esquizofrenia

A dose recomendada no tratamento da Esquizofrenia é de 2 a 4 mg uma vez ao dia. A fim de reduzir o risco de efeitos colaterais, dose é aumentada gradualmente até se atingir a dose recomendada.

A dose inicial habitual é de 1 mg uma vez ao dia durante os primeiros 4 dias. Aumenta-se para 2 mg do dia 5 ao 7. A partir do dia 8, a dose pode ser aumentada até 4 mg uma vez ao dia.

A dose diária máxima recomendada é de 4 mg.

A dose recomendada para a continuação do tratamento para evitar o reaparecimento dos sintomas é de 2 a 4 mg, uma vez ao dia.

Seu médico irá indicar a melhor dose para você.

Insuficiência hepática

Ajuste de dose recomentado

Para pacientes com insuficiência hepática moderada a grave, a dose máxima recomendada é de 2 mg/dia.

Insuficiência renal

Ajuste de dose recomendado

Para pacientes com insuficiência renal moderada, grave ou em fase terminal, a dose máxima recomendada é de 2 mg/dia.

Tente tomar os comprimidos de Rexulti^® no mesmo horário todos os dias. Engolir os comprimidos inteiros com água.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Duração do tratamento

Se você parar de tomar o Rexulti^® você pode voltar a apresentar os sintomas da sua doença. Não é recomendável parar de tomar o Rexulti^® sem consultar previamente seu médico.

Caso tenha outras dúvidas sobre o uso de Rexulti^®, pergunte ao seu médico ou farmacêutico.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Tome a dose omitida assim que se lembrar. Se estiver perto da hora da sua próxima dose, simplesmente não tome a dose omitida e tome sua dose seguinte no horário normal. Não tome uma dose dupla para compensar por uma dose esquecida.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico ou cirurgião-dentista.

Diversos medicamentos do grupo ao qual Rexulti^® pertence foram associados a um aumento na frequência de morte quando usados em pacientes idosos com demência.

Antes de tomar Rexulti^®, informe seu médico se você:

• For uma pessoa idosa com demência (perda de memória e outras capacidades mentais);
• Tem diabetes ou glicemia elevada ou histórico familiar de diabetes ou glicemia elevada;
• Apresentar níveis elevados de colesterol, triglicerídeos, colesterol LDL ou níveis baixos de colesterol HDL;
• Tem ou já teve convulsões;
• Tem ou já teve a pressão arterial elevada;
• Tem ou já teve problemas cardíacos ou AVC;
• Tem ou já teve problemas renais;
• Tem dificuldade para engolir;
• Tem ou já teve uma diminuição na contagem das células brancas (leucócitos) no sangue.

Enquanto estiver tomando Rexulti^®: 

• Informe seu médico caso você apresente qualquer um destes sintomas, que indicam glicemia elevada: sentir sede excessiva, náusea, necessidade de urinar maior que a habitual, fome excessiva, fraqueza ou cansaço, confusão ou hálito com cheiro frutado.
• Informe seu médico imediatamente caso apresente rigidez muscular ou inflexibilidade, com febre alta, sudorese, estado mental alterado ou batimento cardíaco muito rápido ou irregular, sintomas que podem indicar uma condição chamada Síndrome Neuroléptica Maligna.
• Informe seu médico imediatamente caso apresente movimentos musculares involuntários e irregulares, especialmente no rosto, como na língua e nos lábios.
• Informe seu médico imediatamente caso você pense em se ferir. Alguns medicamentos, a depressão e outras doenças mentais graves podem causar pensamentos ou comportamentos suicidas em algumas crianças, adolescentes ou adultos jovens durante os primeiros meses de tratamento. Pensamentos e comportamentos suicidas foram relatados durante o tratamento com antipsicóticos.
• Evite calor excessivo ou desidratação. Não se exercite de forma excessiva e beba bastante água.
• Informe seu médico imediatamente caso tenha problemas para controlar seus impulsos (isto é, impulso de apostar em jogos de azar, gastar dinheiro, comer ou outros impulsos ou dependência de sexo).

Crianças e adolescentes

Não use este medicamento em crianças e adolescentes com menos de 18 anos de idade. A segurança e a eficácia nesses pacientes não foram avaliadas.

Este medicamento não é recomendado em crianças.

Gravidez e amamentação

Caso esteja grávida ou amamentando, pense que possa estar grávida ou esteja planejando ter um bebê, peça conselhos a seu médico antes de tomar este medicamento.

O efeito de Rexulti^® no feto é desconhecido. O uso de Rexulti^® no último trimestre da gravidez pode causar problemas nos movimentos musculares, sintomas de abstinência do medicamento, ou ambos no recém-nascido.

Não se sabe se o brexpiprazol, substância ativa deste medicamento, passa para o leite materno. Você e seu médico devem decidir se você deve tomar o Rexulti^® durante a amamentação.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Condução de veículos e utilização de máquinas

Não dirija, opere maquinário ou realize outras atividades perigosas até que saiba como o Rexulti^® lhe afeta. O Rexulti^® pode fazer com que você se sinta sonolento.

Os comprimidos de Rexulti^® contém lactose

Se você foi informado por seu médico que apresenta intolerância a alguns açúcares, informe isso ao seu médico antes de tomar esse medicamento.

Como todos os medicamentos, o Rexulti^® pode causar efeitos adversos, embora nem todos os pacientes os apresentem.

Reação comum, que ocorre entre 1% e 10% (> 1/100 e ≤ 1/10) dos pacientes que utilizam esse medicamento

• Visão turva.
• Aumento da pressão arterial.
• Constipação.
• Boca seca.
• Dor de dente.
• Espasmos musculares.
• Fadiga. 
• Dor de garganta.
• Tosse.
• Nariz entupido ou escorrendo. 
• Infecção do trato urinário. 
• Aumento de peso. 
• Aumento do apetite. 
• Aumento da prolactina no sangue (aumento dos níveis de um hormônio chamado “prolactina”).
• Agitação interna.
• Tontura.
• Sonolência.
• Tremor (tremedeira).
• Ansiedade.
• Insônia.
• Inquietação.

Reação incomum, que ocorre entre 0,1% e 1% (> 1/1.000 e ≤ 1/100) dos pacientes que utilizam este medicamento

• Piscar os olhos de forma anormal ou tique na pálpebra.
• Batimento cardíaco anormal.
• Aumento da produção de saliva.
• Diminuição do cortisol no sangue (diminuição dos níveis de um hormônio chamado “cortisol”).
• Aumento de uma enzima do fígado chamada aspartato-aminotransferase.
• Tensão.
• Suores noturnos.
• Síndrome extrapiramidal (movimentos involuntários, movimentos voluntários lentos e comprometidos, e alterações no tônus muscular).

Reações adversas relatadas em 2% ou mais dos pacientes que utilizam este medicamento

• Diarreia, náuseas, aumento de peso, aumento da creatina fosfoquinase no sangue (aumento dos níveis de uma enzima chamada “creatina fosfoquinase”), dores nas costas, agitação interna, tonturas e tremores (tremedeira).

Reações adversas relatadas em menos de 2% dos pacientes que utilizam este medicamento

• Dor abdominal alta, cáries dentárias, sensação desconfortável no estômago, dor, pressão arterial alta, níveis aumentados de gorduras chamadas triglicerídeos no sangue, dor nos braços e pernas, dor muscular, sonolência, tosse, erupção cutânea e distúrbio extrapiramidal (movimentos involuntários, movimentos voluntários lentos e disfuncionais e alterações no tônus muscular).

Outros efeitos colaterais também podem ocorrer com baixa frequência:

• AVC em idosos, discinesia tardia (movimentos corporais não controlados), pensamentos e ações suicidas, combinação de febre, respiração mais rápida, sudorese, rigidez muscular e sonolência que podem ser um sinal de uma condição chamada Síndrome Neuroléptica Maligna (SNM), hiperglicemia (nível alto de açúcar no sangue), nível elevado de colesterol, hipotensão ortostática (sensação de desmaio iminente ou desmaio ao se levantar muito rapidamente após estar sentado ou deitado), convulsões, dificuldade para engolir.

Algumas pessoas que tomam Rexulti^® tiveram impulsos incomuns, como apostar em jogos de azar, comer sem controle (compulsivamente), comprar de forma compulsiva e outros comportamentos compulsivos. Se você ou seus familiares notarem que você está tendo impulsos ou comportamentos incomuns, informe seu médico.

Estes não são todos os possíveis efeitos colaterais do Rexulti^®. Para mais informações, pergunte ao seu médico ou farmacêutico.

Relato de efeitos colaterais

Caso tenha algum efeito colateral, converse com seu médico. Isso inclui quaisquer efeitos colaterais não listados nesta bula.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

Comprimidos revestidos

• 0,5 mg e 1 mg estão disponíveis em caixas de cartolina contendo 10 ou 30 comprimidos.
• 2 mg e 3 mg estão disponíveis em caixas de cartolina contendo 30 comprimidos.

Via oral.

Uso adulto.

Rexulti^® 0,5 mg

Contém 0,5 mg de brexpiprazol (substância ativa desse medicamento).

Contém também lactose monohidratada, amido de milho, celulose microcristalina, hidroxipropilcelulose de baixa substituição, hidroxipropilcelulose, estearato de magnésio, hipromelose, talco, dióxido de titânio, óxido de ferro vermelho, óxido de ferro amarelo.

Rexulti^® 1 mg

Contém 1 mg de brexpiprazol (substância ativa desse medicamento).

Contém também lactose monohidratada, amido de milho, celulose microcristalina, hidroxipropilcelulose de baixa substituição, hidroxipropilcelulose, estearato de magnésio, hipromelose, talco, dióxido de titânio, óxido de ferro amarelo.

Rexulti^® 2 mg

Contém 2 mg de brexpiprazol (substância ativa desse medicamento).

Contém também lactose monohidratada, amido de milho, celulose microcristalina, hidroxipropilcelulose de baixa substituição, hidroxipropilcelulose, estearato de magnésio, hipromelose, talco, dióxido de titânio, óxido de ferro amarelo, óxido férrico (II, III)/ óxido de ferro preto.

Rexulti^® 3 mg

Contém 3 mg de brexpiprazol (substância ativa desse medicamento).

Contém também lactose monohidratada, amido de milho, celulose microcristalina, hidroxipropilcelulose de baixa substituição, hidroxipropilcelulose, estearato de magnésio, hipromelose, talco, dióxido de titânio, óxido de ferro vermelho, óxido férrico (II, III)/ óxido de ferro preto.

Caso você tome mais que a dose prescrita de Rexulti^®, contate seu médico imediatamente, mesmo se não apresentar nenhum sintoma. Se não puder contatar seu médico, dirija-se ao hospital mais próximo e leve a embalagem com você.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se precisar de mais orientações.

Informe seu médico ou farmacêutico se você estiver tomando, tomou recentemente ou é possível que venha a tomar qualquer outro medicamento, o que inclui medicamentos que não precisem de prescrição médica. Seu médico pode informá-lo se é seguro tomar o Rexulti^® com os seus outros medicamentos. Não comece ou pare de tomar qualquer medicamento enquanto estiver tomando Rexulti^® sem consultar seu médico.

Tomar o Rexulti^® com outros medicamentos pode exigir alterações na dose do Rexulti^® que você utiliza.

É especialmente importante informar ao seu médico se você estiver tomando qualquer um dos seguintes medicamentos:

• Medicamentos que reduzem a pressão arterial;
• Medicamentos para corrigir o ritmo cardíaco (ex.: quinidina);
• Antidepressivos (ex.: paroxetina, fluoxetina) ou fitoterápicos para depressão (por exemplo, Erva-de-São-João);
• Medicamentos para tratar infecções fúngicas (ex.: cetoconazol);
• Medicamentos antibióticos (ex.: rifampicina, claritromicina);
• Certos medicamentos para tratar infecção por HIV (ex.: ritonavir);
• Medicamentos para tratar epilepsia (por exemplo, carbamazepina).

Os medicamentos mencionados acima podem aumentar o risco de efeitos colaterais; se você apresentar qualquer sintoma incomum ao tomar algum desses medicamentos em associação com o Rexulti^®, você deve falar com o seu médico.

O Rexulti^® interage com alimentos e com álcool?

O Rexulti^® pode ser tomado, independentemente das refeições.

O consumo de álcool deve ser evitado.

Informe ao seu médico se está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não usar medicamentos sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

A ingestão de alimentos não tem efeito sobre a farmacocinética do brexpiprazol.

Resultados de Eficácia

Segurança pré clínica

Abuso/propensão

O brexpiprazol não mostrou potencial para produzir dependência física em ratos nem um efeito de reforço em macacos rhesus. Em um estudo de propensão ao abuso do medicamento em ratos, não houve evidência de sinais de abstinência sugestivos de dependência física. Não se considera que o brexpiprazol tenha potencial de produzir dependência física.

Carcinogenicidade, mutagênese e comprometimento da fertilidade

O potencial carcinogênico de brexpiprazol ao longo da vida foi avaliado em um estudo de dois anos em camundongos ICR e ratos Sprague-Dawley. Brexpiprazol foi administrado por via oral (gavagem) durante dois anos a camundongos em doses de 0,75, 2 e 5 mg/kg/dia (0,9 a 6,1 vezes a dose máxima recomendada a humanos [MRHD] de 4 mg por via oral para um paciente de 60 kg com base na área da superfície corporal). Não houve aumento na incidência de tumores em machos em qualquer grupo de dose. Em camundongos fêmeas, houve aumento na incidência de adenocarcinoma das glândulas mamárias e carcinoma adenoescamoso e adenoma pars distalis [da parte distal] da hipófise. O brexpiprazol foi administrado por via oral (gavagem) por dois anos a ratos em doses de 1, 3 e 10 mg/kg/dia em ratos machos ou 3, 10 e 30 mg/kg/dia em ratos fêmeas (para machos, 2,4 a 24,3 vezes e para fêmeas, 7,3 a 72,9 vezes a MRHD oral de 4 mg para um paciente de 60 kg com base na área da superfície corporal). A administração em longo prazo de brexpiprazol a ratos não induziu lesões neoplásicas.

Foram observadas alterações proliferativas e/ou neoplásicas nas glândulas mamárias e hipófise de roedores após a administração crônica de antipsicóticos e que são consideradas mediadas pela prolactina. O potencial de brexpiprazol em aumentar o nível sérico de prolactina foi demonstrado tanto em camundongos quanto em ratos. Desconhece-se a relevância do risco em humanos relativos aos achados de tumores endócrinos mediados por prolactina em roedores.

O potencial mutagênico do brexpiprazol foi testado no ensaio de mutação reversa bacteriana in vitro, no ensaio de mutação gênica direta precoce in vitro em células de linfoma de camundongo, no ensaio de aberração cromossômica in vitro em células do ovário de hamster chinês (CHO), no ensaio em micronúcleos in vivo em ratos e no ensaio de síntese não programada de DNA em ratos. O brexpiprazol foi mutagênico e clastogênico nos ensaios in vitro com células de mamíferos, mas isso ocorreu em doses que induziram a citotoxicidade. Não foi observada mutagenicidade ou genotoxicidade em outros estudos. Com base na suficiência das provas, não se considera que brexpiprazol apresente um risco genotóxico a humanos em doses e exposições terapêuticas.

O brexpiprazol foi administrado uma vez ao dia por gavagem oral a ratos fêmeas em doses de 0, 0,3, 3 ou 30 mg/kg/dia antes do acasalamento com machos não tratados e continuando até a concepção e implantação. Observou-se ciclo estral prolongado e fertilidade reduzida em 3 e 30 mg/kg/dia. em 30 mg/kg/dia, observou-se um leve prolongamento da fase de acasalamento e perdas pré-implantação significativamente elevadas. O nível sem efeito adverso observado com o brexpiprazol foi 0,3 mg/kg/dia (0,7 vez a MRHD oral de 4 mg para um paciente de 60 kg com base na área da superfície corporal).

O brexpiprazol foi administrado uma vez ao dia por gavagem oral a ratos machos em 0, 3, 10 ou 100 mg/kg/dia. Após 63 dias de administração, os machos tratados foram colocados no mesmo espaço para convivência com fêmeas não tratadas por, no máximo, 14 dias. Não foram observadas diferenças perceptíveis na duração do acasalamento ou índices de fertilidade em nenhum grupo tratado com o brexpiprazol.

Efeitos teratogênicos

O brexpiprazol não foi teratogênico e não causou efeitos adversos no desenvolvimento em estudos de toxicidade de desenvolvimento nos quais ratos e coelhos prenhes receberam o brexpiprazol durante o período de organogênese em doses de até 30 mg/kg/dia (73 vezes e 146 vezes para ratos e coelhos, respectivamente, a MRHD oral de 4 mg/dia para um paciente de 60 kg com base na área de superfície corporal, com as respectivas exposições em ratos e coelhos (área sob a curva plasmática ou AUC plasmática) de 3,3 vezes e 5,9 vezes a exposição clínica na MRHD de 4 mg/dia).

Em um estudo de desenvolvimento embriofetal em coelhos (a 150 mg/kg/dia, uma dose que induziu toxicidade materna), observou-se redução do peso corporal, ossificação retardada e incidência elevada de variações viscerais e esqueléticas nos fetos.

Toxicidade cardiovascular

Observou-se pressão arterial reduzida e intervalo QT e QTc prolongado em cães conscientes no estudo de segurança farmacológica, no estudo de 13 semanas de toxicidade de doses repetidas em macacos e no estudo de toxicidade juvenil com cães. Foi sugerido que o efeito de brexpiprazol sobre a redução da pressão arterial era devido a um bloqueio de adrenoceptores α1 nos vasos sanguíneos periféricos, o que é compatível com o perfil farmacológico para este composto.

Estudos em humanos

Transtorno Depressivo Maior

A eficácia do brexpiprazol no tratamento adjuvante do transtorno depressivo maior (TDM) foi demonstrada em três estudos de 6 semanas, controlados por placebo, de doses fixas e em um estudo clínico de doses flexíveis com uma referência ativa, em pacientes adultos que atendiam aos critérios do DSM-IV-TR para TDM, com ou sem sintomas de ansiedade, que tiveram uma resposta inadequada à terapia anterior com antidepressivos (1 a 3 cursos) no episódio atual e que também demonstraram uma resposta inadequada ao longo das 8 semanas de tratamento prospectivo com antidepressivos (escitalopram, fluoxetina, paroxetina de liberação controlada, sertralina, duloxetina de liberação retardada ou venlafaxina de liberação prolongada). A resposta inadequada durante a fase de tratamento prospectivo com antidepressivos (AD) foi definida como a apresentação de sintomas persistentes sem melhora substancial ao longo de todo o curso de tratamento.

A medida de eficácia primária foi a alteração desde o início até a semana 6 na Escala de Avaliação da Depressão de Montgomery-Asberg (MADRS), uma escala de 10 itens aplicada por um clínico, utilizada para avaliar o grau da sintomatologia depressiva (tristeza aparente, tristeza relatada, tensão interna, sono reduzido, apetite reduzido, dificuldade de concentração, lassidão, incapacidade de sentir, pensamentos pessimistas e pensamentos suicidas). A principal medida de eficácia secundária foi a Escala de Incapacidade de Sheehan (SDS), um instrumento de autoavaliação de 3 itens utilizado para avaliar o impacto da depressão em três domínios de funcionalidade (trabalho/escola, vida social e vida familiar) com cada item podendo ser pontuado de 0 (de nenhuma forma) a 10 (extremo).

Na randomização, a pontuação total média na MADRS foi 27. Nos três estudos de 6 semanas, controlados por placebo, brexpiprazol 2 mg/dia e 3 mg/dia +AD demonstraram eficácia sobre placebo +AD na redução das pontuações totais médias na MADRS. O brexpiprazol 2 mg/dia e 3 mg/dia +AD também demonstraram eficácia sobre o placebo +AD na melhora da funcionalidade de acordo com a pontuação média na SDS. No estudo de doses flexíveis, o brexpiprazol 2 a 3 mg/dia +AD também mostrou melhorar de forma estatisticamente significativa a pontuação total na MADRS em relação a placebo + AD. Os resultados das medidas de eficácia primária e secundária principal tanto para os estudos de doses fixas quanto para o de doses flexíveis são mostrados a seguir. Nos três estudos clínicos de doses fixas, a análise agrupada da taxa de resposta corroborou a eficácia de brexpiprazol 2 mg/dia e 3 mg/dia + AD. A taxa de resposta foi mais alta no grupo de brexpiprazol 2 e 3 mg/dia + AD (28%) em comparação a placebo + AD (21,1%).

Um exame dos subgrupos populacionais não revelou evidência de resposta diferencial com base na idade, sexo, raça ou escolha do antidepressivo prospectivo.

Tabela 1 - Resumo dos Resultados de Eficácia dos Estudos Pivotais no Tratamento Adjuvante no TDM

SD=desvio padrão; SE=erro padrão; Média LS=média dos mínimos quadrados; CI=intervalo de confiança não ajustado.
AD =antidepressivo.
*Dose significativamente superior ao placebo
^a Diferença (produto menos placebo) na alteração da média dos mínimos quadrados desde o início.

Referências:

Thase ME et al. Efficacy and safety of adjunctive brexpiprazole 2 mg in major depressive disorder: a phase 3, randomized, placebo-controlled study in patients with inadequate response to antidepressants. J Clin Psychiatry. 2015; 76(9):1224-1231.
Thase ME et al. Adjunctive brexpiprazole 1 and 3 mg for patients with major depressive disorder following inadequate response to antidepressants: a phase 3, randomized, double-blind study. J Clin Psychiatry. 2015; 76(9):1232-1240.

Características Farmacológicas 

Farmacodinâmica

O brexpiprazol tem alta afinidade (Ki<5 nM) para múltiplos receptores monoaminérgicos o que inclui os receptores serotoninérgicos 5- HT_1A, 5-HT_2A, 5-HT_2B e 5-HT₇, os receptores dopaminérgicos D₂ e D₃, e os receptores noradrenérgicos α_1A, α_1B, α_1D e α_2C. O brexpiprazol age como agonista parcial dos receptores 5-HT_1A, D₂,e D₃ e como um antagonista dos receptores 5-HT_2A, 5-HT_2B, 5-HT₇, α_1A, α_1B, α_1D, e α_2C. O brexpiprazol apresenta afinidade moderada para o receptor histamínico H1 (19 nM) e uma afinidade muito fraca para o receptor muscarínico M1 (67% de inibição a 10 µM). A ocupação dose-resposta e a relação de exposição cérebro/plasma foram determinadas in vivo ou ex vivo, em estudos préclínicos, para os receptores D2/D3, 5-HT2A, 5-HT1A, 5-HT6, e 5-HT7 bem como para os transportadores 5-HT. Estes resultados são consistentes com as afinidades relativas de ligação in vitro e indicam que o brexpiprazol apresenta atividade potente em vários alvos no sistema nervoso central (SNC) em exposição plasmática relevante.

Apesar da baixa atividade intrínseca no receptor D₂ e do potente efeito antipsicótico, o brexpiprazol demonstrou pouca suscetibilidade para catalepsia (modelo animal para efeitos adversos extrapiramidais) e para indução de discinesia tardia (indicador de aumento da sensibilidade pós-sináptica dos receptores D₂). O potencial desses efeitos foi similar ou menor que o de outros agentes antipsicóticos. O brexpiprazol demonstrou uma tendência muito fraca para induzir ptose (modelo animal para sedação) e sua relativamente baixa afinidade de ligação ao receptor H1 comparada à afinidade para o receptor D₂ sugeriria ainda um baixo potencial de efeito sedativo relacionado ao receptor H1.

O brexpiprazol não prolongou QTcI ou QTcF médios na faixa de dose clínica (4 mg) ou supra terapêutica (12 mg), e não foi observada correlação entre as concentrações de brexpiprazol e o prolongamento de QTcI ou QTcF. Não foram observadas alterações categóricas aparentes dose-dependentes no QTc e na dose do brexpiprazol.

Mecanismo de ação

O brexpiprazol é um modulador da atividade serotoninérgica-dopaminérgica.

O brexpiprazol liga-se com alta afinidade a múltiplos receptores de serotonina, dopamina e receptores noradrenérgicos.

Embora o mecanismo de ação preciso do brexpiprazol no tratamento de transtornos psiquiátricos seja desconhecido, acredita-se que a farmacologia do brexpiprazol seja mediada por uma combinação de alta afinidade de ligação e atividades funcionais em múltiplos receptores monoaminérgicos. Ele apresenta uma atividade moduladora nos sistemas dopaminérgico e serotoninérgico que combina uma atividade agonista parcial nos receptores serotoninérgico 5-HT1a e dopaminérgico D₂ com uma atividade antagonista nos receptores serotoninérgicos 5-HT_2a, com altas afinidades semelhantes em todos esses receptores (Ki: 0,1-0,5 nM). O brexpiprazol também apresenta atividade antagonista no sistema noradrenérgico α_1b/2c com uma afinidade na mesma faixa de Ki subnanomolar (Ki: 0,2-0,6 nM). A atividade agonista parcial 5 HT_1a/D₂ em combinação com o antagonismo dos receptores 5¬HT_2a e α_1b/2c do brexpiprazol pode contribuir para a sua eficácia antipsicótica e antidepressiva.

Farmacocinética

Absorção

horas após a administração de uma dose única e, biodisponibilidade oral absoluta do comprimido de 95,1%. As concentrações de brexpiprazol no estado de equilíbrio são atingidas em cerca de 10-12 dias após a administração. O brexpiprazol pode ser administrado com ou sem alimentos. A administração da dose de 4 mg do brexpiprazol com uma refeição padrão com alto teor de gordura não afetou significativamente a concentração máxima (C_máx) ou a AUC do brexpiprazol. Após administração única diária e múltiplas administrações uma vez ao dia, a exposição ao brexpiprazol (C_máx e AUC) aumenta em proporção à dose administrada. Estudos in vitro de brexpiprazol não indicam que o brexpiprazol seja um substrato de transportadores de efluxo, como MDRI (glicoproteína-P) e BCRP.

Distribuição

O volume de distribuição do brexpiprazol após administração intravenosa é alto (1.56±0.418 L/kg), indicando uma distribuição extravascular. O brexpiprazol é altamente ligado às proteínas plasmáticas (maior que 99%), à albumina sérica e à glicoproteína α1-ácida, e sua ligação às proteínas não é afetada por insuficiência renal ou hepática. Com base nos resultados de estudos in vitro, a ligação do brexpiprazol às proteínas não é afetada pela varfarina, diazepam e digitoxina.

Metabolismo e eliminação

Com base nos estudos de metabolismo in vitro do brexpiprazol usando citocromo P450 humano recombinante (CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4), demostrou-se que o metabolismo do brexpiprazol é mediado principalmente por CYP3A4 e CYP2D6. Também foi avaliado o potencial inibitório in vitro do brexpiprazol sobre MDR1 (glicoproteína-P), OAT1, OAT3, OCT2, transportador de extrusão de múltiplos fármacos e toxinas (MATE1), MATE2-K, OATP1B1, OATP1B3 e OCT1; o brexpiprazol foi identificado somente como um possível inibidor do transportador de efluxo BCRP, mas não foi considerado um inibidor dos outros transportadores testados.

In vivo, o brexpiprazol é metabolizado principalmente pelas enzimas CYP3A4 e CYP2D6. Após administrações de doses únicas e múltiplas, o brexpiprazol e um metabólito principal, DM 3411, são as porções predominantes do fármaco na circulação sistêmica. Em estado de equilíbrio, DM-3411 representa 23,1-47,7% da exposição ao brexpiprazol (AUC) no plasma. Deve-se observar que estudos pré-clínicos in vivo demonstraram que em exposições plasmáticas ao brexpiprazol clinicamente relevantes, as exposições cerebrais a DM-3411 estavam abaixo do limite de detecção. Portanto, considera-se que DM-3411 não contribui para os efeitos terapêuticos do brexpiprazol.

Com base nos resultados dos dados in vitro, o brexpiprazol demonstrou pouca a nenhuma inibição das isoenzimas do CYP450.

Após uma única dose oral de brexpiprazol radiomarcado com [ ¹⁴C], aproximadamente 24,6% e 46% da radioatividade administrada foram recuperadas na urina e fezes, respectivamente. Menos de 1% de brexpiprazol inalterado foi excretado na urina e aproximadamente 14% da dose oral foram recuperados na forma inalterada nas fezes. O clearance oral aparente do comprimido de brexpiprazol após uma única administração diária é de 19,8 (±11,4) ml/h/kg. Após múltiplas administrações uma vez ao dia do brexpiprazol, a meia-vida de eliminação terminal dele e de seu principal metabólito, DM-3411, é de 91,4 horas e 85,7 horas, respectivamente.

Populações Especiais

Idade/ Gênero

Após administração de dose única do brexpiprazol (2 mg), indivíduos idosos (com idade superior a 65 anos) apresentaram exposição sistêmica do brexpiprazol (C_máx e AUC) similar à observada em comparação com indivíduos adultos (18-45 anos) e indivíduos do sexo feminino apresentaram exposição sistêmica do brexpiprazol (C_máx e AUC) aproximadamente 40-50% maior à observada em comparação com indivíduos do sexo masculino. A avaliação farmacocinética da população identificou idade e sexo feminino como covariáveis estatisticamente significativas que afetam a farmacocinética do brexpiprazol, mas os efeitos na farmacocinética não foram considerados clinicamente relevantes.

Raça

Embora nenhum estudo farmacocinético específico tenha sido conduzido para investigar os efeitos da raça na disposição do brexpiprazol, a avaliação farmacocinética populacional não revelou evidência de diferenças clinicamente significativas relacionadas à raça na farmacocinética do brexpiprazol.

Metabolizadores pobres CYP2D6

Aproximadamente 8% dos brancos e 3-8% dos negros/afro-americanos não têm capacidade para metabolizar os substratos da CYP2D6 e são classificados como metabolizadores pobres (PM), enquanto os outros são considerados metabolizadores extensivos (EM). A avaliação farmacocinética da população mostra que os PM de CYP2D6 têm exposição 47% maior ao brexpiprazol em comparação à observada nos EMs.

Tabagismo

Com base em estudos que utilizam enzimas hepáticas humanas in vitro, o brexpiprazol não é um substrato para CYP1A2. Portanto, o tabagismo não deve ter efeito sobre a farmacocinética do brexpiprazol.

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