Bula do Brexpiprazol

O Brexpiprazol é indicado como tratamento adjuvante aos antidepressivos no tratamento do transtorno depressivo maior (TDM) em pacientes adultos.

Hipersensibilidade ao princípio ativo ou a qualquer um dos excipientes. As reações incluíram erupção cutânea (rash), inchaço facial, urticária e anafilaxia.

Instruções de uso

Os comprimidos do Brexpiprazol são administrados por via oral. Os comprimidos do Brexpiprazol podem ser tomados com ou sem alimentos. Engolir os comprimidos com água, sem mastigá-los.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

Dose recomendada e modo de uso

Transtorno Depressivo Maior

A dose recomendada para o tratamento com o Brexpiprazol é de 2 mg/dia, tomada uma vez ao dia, sendo a dose máxima recomendada de 3 mg/dia.

É sempre recomendado começar o tratamento com o Brexpiprazol com uma dose de 0,5 mg ou 1 mg/dia, administrada uma vez ao dia, e seguir com a titulação crescente da dose, com incrementos semanais de 0,5 ou 1 mg, de acordo com a resposta clínica e tolerabilidade de cada paciente, até chegar na dose alvo.

Periodicamente, verifique se a dose está apropriada e reavalie a necessidade da manutenção do tratamento.

Indicação	Dose Inicial	Dose Recomendada	Dose Máxima
Adjuvante no TDM	0,5 mg/dia ou 1 mg/dia	2 mg/dia	3 mg/dia
	Incrementos de dose de 0,5 ou 1 mg devem ocorrer em intervalos de uma semana, de acordo com a tolerabilidade e resposta clínica de cada paciente, até a dose alvo

Precauções relacionadas à dose

Insuficiência hepática: ajuste de dose recomentado

Para pacientes com insuficiência hepática moderada a grave (escala Child-Pugh ≥7), a dose máxima recomendada é de 2 mg/dia.

Insuficiência renal: ajuste de dose recomendado

Para pacientes com insuficiência renal moderada, grave ou em fase terminal (depuração de creatinina CLcr <60 mL/minuto), a dose máxima recomendada é de 2 mg/dia.

Metabolizadores Pobres CYP2D6 e Uso concomitante com Inibidores/Indutores de CYP: Ajustes de Dose Recomendados

Fator	Ajuste da Dose
Paciente Metabolizador Pobre de CYP2D6
Metabolizador pobre de CYP2D6 conhecido	½ da dose usual
Metabolizador pobre de CYP2D6 conhecido que utilize inibidor forte/ moderado CYP3A4	½ da dose usual
Paciente em uso de Inibidor CYP2D6 e/ou Inibidor CYP3A4
Antidepressivo inibidor potente 2D6*	Não há necessidade de ajuste de dose
Outro inibidor potente CYP2D6*	½ da dose usual
Inibidor potente CYP3A4	½ da dose usual
Inibidor potente/moderado CYP2D6 com um inibidor moderado/potente CYP3A4	½ da dose usual
Paciente em uso de indutor CYP3A4
Indutores potentes CYP3A4	Dobrar a dose usual. Durante 1 a 2 semanas, aumente a dose até alcançar o dobro da dose usual, que será a dose recomendada

*Nos estudos clínicos que avaliaram o uso associado do Brexpiprazol a antidepressivos no tratamento do TDM, a dose do Brexpiprazol não foi ajustada para a associação com antidepressivos que são inibidores potentes 2D6. Portanto, não há a necessidade de ajuste de dose quando o Brexpiprazol for administrado a pacientes com TDM em associação a um antidepressivo inibidor potente CYP2D6 (por exemplo, paroxetina, fluoxetina ou bupropiona).
**Se o indutor potente CYP3A4 coadministrado for descontinuado, durante 1 a 2 semanas reduza a dose ao nível original.

Duração do tratamento

A duração do tratamento pode variar para cada paciente em função da resposta ao tratamento.

Não existe um consenso geral sobre a duração necessária do tratamento adjuvante aos antidepressivos no TDM para a manutenção da resposta.

Esquecimento da dose

A meia-vida do brexpiprazol é de aproximadamente 91 horas. Sendo assim, se o paciente esquecer da sua dose diária, ele pode tomar sua próxima dose no horário normal.

As seguintes reações adversas são discutidas em mais detalhes na seção 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES:

• Aumento da mortalidade em pacientes idosos com psicose relacionada à demência;
• Pensamentos e comportamentos suicidas em adolescentes e adultos jovens;
• Reações adversas cerebrovasculares incluindo acidente vascular cerebral em pacientes idosos com psicose relacionada à demência;
• Síndrome neuroléptica maligna (SMN);
• Discinesia tardia;
• Alterações metabólicas;
• Compulsão por jogo e outros comportamentos compulsivos;
• Leucopenia, neutropenia e agranulocitose;
• Hipotensão ortostática e síncope;
• Quedas;
• Convulsões;
• Desregulação da temperatura corporal;
• Disfagia;
• Potencial de comprometimento cognitivo e motor.

Dados de estudos clínicos no transtorno depressivo maior

Como os estudos clínicos são conduzidos sob condições muito variadas, as taxas de reações adversas observadas nos estudos clínicos de um medicamento não podem ser comparadas diretamente às taxas dos estudos clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática clínica.

A Tabela 3 mostra a incidência de reações adversas ocorridas em pelo menos 2% dos pacientes tratados com 1-3 mg do grupo tratado com brexpiprazol + AD e observadas com mais frequência do que com o placebo.

As frequências foram definidas como:

• Muito comum (>1/10);
• Comum (>1/100 a 1/1.000 e 1/10.000 e <1/1.000);
• Muito raro (<1/10.000);
• Desconhecido (não pode ser estimado com os dados atuais).

Tabela 3 Reações adversas relatadas em ≥2% dos pacientes tratados com brexpiprazol e que ocorreram em maior incidência do que nos pacientes tratados com placebo nos estudos clínicos de curto prazo como terapia adjuvante no TDM, controlados por placebo

	Muito comum	Comum	Incomum	Raro
Distúrbios Oculares		Visão turva	Blefaroespasmo
Distúrbios Cardíacos			Palpitações
Distúrbios Vasculares		Hipertensão
Distúrbios Gastrointestinais		Constipação, boca seca, dor de dente	Hipersecreção salivar
Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo			Sudorese noturna
Distúrbios musculares e do tecido conectivo		Espasmos musculares
Distúrbios Gerais e Condições do Local de Administração		Fadiga
Infecções e Infestações		Nasofaringite, infecção do trato urinário
Investigações		Aumento de peso, aumento da prolactina sérica	Redução do cortisol sérico, aumento da aspartatoaminotransferase
Distúrbios do Metabolismo e Nutrição		Aumento do apetite
Distúrbios do Sistema Nervoso		Acatisia, tontura, sonolência, tremores
Distúrbios Psiquiátricos		Ansiedade, insônia, inquietação	Tensão

Reações Adversas Selecionadas

Sintomas Extrapiramidais

Nos estudos no TDM, de 6 semanas de duração, controlados por placebo, sendo 3 com doses fixas e 1 com doses flexíveis, para os pacientes tratados com brexpiprazol, a incidência de eventos relacionados à sintomas extrapiramidais, excluindose eventos de acatisia, foi de 5% versus 3% nos pacientes que receberam placebo. A incidência de eventos de acatisia nos pacientes tratados com o brexpiprazol foi 8% versus 3% nos pacientes tratados com o placebo.

Achados Clínicos

Ganho de peso

No estudo de longo prazo, controlado por placebo no TDM, a alteração média do peso corporal do início para a semana 24 foi de 2,6 kg (N = 349) para o brexpiprazol e 0,8 kg (N=380) para o placebo. A proporção de pacientes com aumento no peso corporal ≥7% foi de 19% (84/440) no grupo do brexpiprazol e de 8,3% (36/436) no grupo placebo e, com redução no peso corporal ≥7%, foi de 1,4% (6/441) no grupo do brexpiprazol e de 4,1% (18/436) no grupo placebo. O ganho de peso levou à descontinuação em 0,7% e 0,2% dos pacientes nos grupos do brexpiprazol e placebo, respectivamente.

Em longo prazo, nos estudos abertos no TDM, a alteração média do peso corporal da medida inicial para a última visita foi de 2,6 kg (N = 2232). A proporção de pacientes com aumento no peso corporal ≥7% na última visita foi de 22,12% (494/2232) e com redução no peso corporal ≥7% foi de 3,2% (72/2232). Na semana 52, a proporção de pacientes com aumento no peso corporal ≥7% foi de 28,2% (286/1013) e com redução no peso corporal ≥7% foi de 3,7% (37/1013). O ganho de peso levou à interrupção do medicamento em estudo em 3,8% (84/2240) dos pacientes.

Glicemia em jejum

No estudo de longo prazo controlado por placebo no TDM, 7,1% dos pacientes no grupo do brexpiprazol e 3,4% dos pacientes no grupo do placebo apresentaram alterações de normal ou alterada para alta na glicemia em jejum. Ao final, a mudança média em relação ao início para a glicemia de jejum foi de 1,74 mg/dL e 0,21 mg/dL para o brexpiprazol e o placebo, respectivamente.

Nos estudos abertos de longo prazo no TDM, 5,22% dos pacientes com glicemia em jejum normal ao início apresentaram uma alteração de normal para alta ao tomar o brexpiprazol, e 24,35% dos indivíduos com glicemia em jejum limítrofe ao início apresentaram alterações de limítrofe para alta. Combinados, 9,06% dos pacientes com glicemia de jejum normal ou limítrofe apresentaram aumentos da glicemia em jejum durante os estudos no TDM de longo prazo. A alteração média da glicemia em jejum da medida inicial para a na visita final, nos estudos abertos de longo prazo, foi de 3,53 mg/dL.

Lipidograma em jejum

No estudo controlado por placebo, em longo prazo, as alterações significativas no início e as alterações no lipidograma estão apresentadas na tabela a seguir:

Lipidograma	Alteração ao início (mg/dL)		Alteração (%)
			Normal para alta: colesterol total, LDL, triglicerídeos	Normal para baixa: HDL
	Brexpiprazol	Placebo	Brexpiprazol	Placebo
LDL	3,14	0,77	4,8	3,1
HDL	-2,43	-0,74	9	7,3
Colesterol total	3,84	0,87	13,5	9,6
Triglicerídeos	13,57	6,59	15,5	12,7

Nos estudos abertos de longo prazo foram relatadas alterações no colesterol de jejum de normal para alto em 8,65% (colesterol total) e, 3,2% (colesterol LDL) e alterações do colesterol normal para baixo foram relatadas em 13,3% (colesterol HDL) dos pacientes que tomaram brexpiprazol. Dos pacientes com triglicerídeos normais ao início, 17,26% apresentaram alterações para valores altos e 0,22% apresentaram alterações para valores de triglicerídeos muito altos. Combinados, 0,61% dos pacientes com triglicerídeos em jejum normais ou limítrofes ao início apresentaram alterações para triglicerídeos em jejum muito altos durante os estudos no TDM em longo prazo. As alterações médias em jejum do colesterol HDL, do colesterol LDL, do colesterol total e dos triglicerídeos iniciais para a visita final em estudos abertos de longo prazo, foram, respectivamente, de -2,13 mg/dL, 1,36 mg/dL, 0,05 mg/dL e 11,46 mg/dL.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo sistema de notificações em vigilância sanitária – notivisa – disponível em www.Anvisa.Gov.Br, ou para a vigilância sanitária estadual ou municipal.

Não existe informação específica sobre o tratamento de superdose com brexpiprazol.

Conduta em caso de superdose

A lavagem gástrica e o tratamento com um emético podem ser úteis imediatamente após a superdose. Um eletrocardiograma deve ser realizado em caso de superdose e se o paciente apresentar prolongamento do intervalo QT, deve ser realizado monitoramento cardíaco. Caso contrário, o gerenciamento da superdose deve se concentrar na terapia de suporte, mantendo uma via aérea adequada, oxigenação e ventilação, e gerenciamento de sintomas. O acompanhamento médico e monitoramento devem continuar até o paciente se recuperar.

A administração oral de carvão ativado e sorbitol (50g/240mL), uma hora após a ingestão do brexpiprazol, diminuiu a Cmáx e AUC do brexpiprazol em aproximadamente 5% a 23% e 31% a 39%, respectivamente; no entanto, não há informações suficientes sobre o potencial terapêutico do carvão ativado no tratamento de uma superdose de brexpiprazol. Embora não haja informações sobre o efeito da hemodiálise no tratamento de uma superdose com brexpiprazol, é improvável que a hemodiálise seja útil no gerenciamento da superdose, uma vez que o brexpiprazol é altamente ligado às proteínas plasmáticas.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se precisar de mais orientações.

O brexpiprazol é predominantemente metabolizado por CYP3A4 e CYP2D6. Com base nos resultados dos estudos de interação medicamentosa, a dose deve ser ajustada para metade da dose recomendada em pacientes que utilizem inibidores potentes de CYP2D6 e/ou de CYP3A4. Com base em estimativas de análises farmacocinéticas da população, espera-se que os metabolizadores extensivos da CYP2D6 em uso simultâneo de inibidores moderados/potentes de CYP3A4 e de CYP2D6, ou metabolizadores pobres de CYP2D6 que recebam inibidores potentes de CYP3A4, tenham um aumento de aproximadamente 4-5 vezes nas concentrações de brexpiprazol; portanto, nessas situações, a dose do brexipiprazol deverá ser reduzida a ¼ da dose recomendada.

Se o brexpiprazol for utilizado concomitantemente com um indutor potente de CYP3A4 (por exemplo, rifampicina), é necessário aumentar a dose do brexpiprazol em 2 vezes e posteriormente avaliar novo ajuste de dose de acordo com a resposta clínica.

Medicamentos

Potencial de outros medicamentos em afetar o brexpiprazol

Quinidina e outros inibidores potentes CYP2D6

A coadministração de uma dose oral única de 2 mg de brexpiprazol com quinidina, (324 mg/dia durante 7 dias), um inibidor potente CYP2D6, aumentou a AUC do brexpiprazol em 94%.

Cetoconazol e outros inibidores fortes CYP3A4

A coadministração do cetoconazol (200 mg duas vezes ao dia durante 7 dias), um inibidor potente CYP3A4, com uma dose oral única de 2 mg de brexpiprazol aumentou a AUC de brexpiprazol em 97%.

Ticlopidina e outros inibidores da CYP2B6

A coadministração de uma dose oral única de 2 mg de brexpiprazol com ticlopidina (250 mg duas vezes ao dia durante 7 dias), um inibidor potente da CYP2B6, não teve efeito sobre o brexpiprazol.

Rifampicina e outros indutores CYP3A4

A coadministração de rifampicina (600 mg duas vezes ao dia durante 12 dias), um indutor potente CYP3A4, com uma dose oral única de 4 mg de brexpiprazol resultou em uma diminuição aproximada de 31% e 73% na C_máx e AUC de brexpiprazol, respectivamente.

Modificadores de pH do ácido gástrico

A administração concomitante de omeprazol (40 mg uma vez por dia durante 5 dias), um inibidor de bomba de prótons amplamente utilizado, com uma dose oral única de brexpiprazol (4 mg), não produziu efeito na absorção de brexpiprazol

Não é esperado que outros modificadores do pH do ácido gástrico (inibidores da bomba de prótons, antagonistas dos receptores H2 etc.) afetem a absorção do brexpiprazol.

Potencial do brexpiprazol em afetar outros medicamentos

Com base nos resultados de estudos in vitro, não é esperado que o brexpiprazol cause interações farmacocinéticas clinicamente importantes com fármacos metabolizados pelas enzimas do citocromo P450. Estudos clínicos mostram que o brexpiprazol oral (2 mg/dia durante 5 dias) não teve efeito sobre o metabolismo do dextrometorfano (um substrato CYP2D6), lovastatina (um substrato CYP3A4) ou bupropiona (um substrato CYP2B6). O brexpiprazol não afeta a absorção de medicamentos que são substratos do transportador BCRP (rosuvastatina) e transportador de glicoproteína-P (fexofenadina).

Aumento da Mortalidade em Pacientes Idosos com Psicose Relacionada à Demência

Pacientes idosos com psicose relacionada à demência tratados com antipsicóticos apresentam risco aumentado de morte em comparação aos tratados com o placebo. As análises de 17 estudos controlados por placebo (duração modal de 10 semanas), em pacientes com antipsicóticos atípicos (incluindo risperidona, aripiprazol, olanzapina e quetiapina), revelaram risco de morte em pacientes tratados com fármaco entre 1,6 a 1,7 vezes maior que o risco de morte em pacientes tratados com placebo. Ao longo de um teste típico controlado de 10 semanas, a taxa de morte em pacientes tratados com antipsicóticos foi cerca de 4,5%, em comparação a uma taxa de cerca de 2,6% no grupo que recebeu placebo.

Embora as causas da morte tenham sido variadas, a maioria das mortes parece ser de natureza cardiovascular (por exemplo, insuficiência cardíaca, morte súbita) ou infecciosa (por exemplo, pneumonia). O brexpiprazol não é aprovado para o tratamento de pacientes com psicose relacionada à demência.

Pensamentos e Comportamentos Suicidas em Crianças, Adolescentes e Adultos Jovens

Na análise dos estudos controlados por placebo sobre antidepressivos (inibidores seletivos da recaptação de serotonina – ISRS - e outras classes de antidepressivos) que incluíram aproximadamente 77.000 pacientes adultos e mais de 4.400 pacientes pediátricos, a incidência de pensamentos e comportamentos suicidas em pacientes com 24 anos ou menos foi maior em pacientes tratados com antidepressivos do que nos pacientes que receberam placebo. As diferenças no número de casos de pensamentos e comportamentos suicidas, entre os pacientes que receberam o placebo e os que receberam o medicamento, por 1000 pacientes tratados são apresentadas na Tabela 2.

Não houve suicídio em nenhum dos estudos pediátricos. Houve suicídios nos estudos com adultos, mas o número não foi suficiente para se chegar a uma conclusão sobre o efeito dos antidepressivos sobre o suicídio.

Tabela 2: Diferenças de Risco no Número de Pacientes com Pensamentos ou Comportamentos Suicidas nos Estudos com Antidepressivos Controlados por Placebo em Pacientes Pediátricos e Adultos

Faixa Etária (anos)	Diferenças no número de pacientes com Pensamentos e Comportamentos Suicidas por 1000 Pacientes Tratados
Aumento Comparado ao Placebo
<18	14 pacientes a mais
18-24	5 pacientes a mais
Diminuição Comparada ao Placebo
25-64	1 paciente a menos
≥65	6 pacientes a m

Não se sabe se o risco de pensamentos e comportamentos suicidas em crianças, adolescentes e adultos jovens se estende ao uso em longo prazo, isto é, mais de quatro meses. No entanto, há evidências substanciais nos estudos de manutenção em adultos com TDM controlados por placebo de que os antidepressivos retardam a recorrência da depressão.

Recomenda-se o monitoramento de todos os pacientes tratados com antidepressivos quanto à piora clínica e surgimento de pensamentos e comportamentos suicidas, especialmente durante os primeiros meses de terapia medicamentosa e na alteração de dose. Os familiares ou cuidadores de pacientes devem ser aconselhados a monitorar mudanças de comportamento e alertar o médico. Deve ser considerada a possibilidade de mudar o regime terapêutico, incluindo a possível interrupção do Brexpiprazol , em pacientes cuja depressão é persistentemente pior, ou que estejam apresentando pensamentos ou comportamentos suicidas emergentes.

Reações Adversas Cerebrovasculares Incluindo Acidente Vascular Cerebral em Pacientes com Psicose Relacionada à Demência

Em estudos controlados por placebo em pacientes idosos com demência, os pacientes que foram randomizados para risperidona, aripiprazol e olanzapina apresentaram Acidente Vascular Cerebral (AVC) e Ataques Isquémicos Transitórios (AIT), incluindo AVCs fatais. O brexpiprazol não é aprovado para o tratamento de pacientes com psicose relacionada à demência.

Síndrome Neuroléptica Maligna

Um complexo de sintomas potencialmente fatal, algumas vezes referido como Síndrome Neuroléptica Maligna (SNM), foi relatado em associação com a administração de quaisquer fármacos antipsicóticos. As manifestações clínicas da SNM são hiperpirexia, rigidez muscular, estado mental alterado e evidência de instabilidade autônoma. Sinais adicionais podem incluir elevação da creatina fosfoquinase, mioglobinúria (rabdomiólise) e insuficiência renal aguda.

Se houver suspeita de SNM, interrompa imediatamente o uso do Brexpiprazol e providencie monitoramento e tratamento sintomático intensivo.

Discinesia Tardia

Discinesia tardia, uma síndrome caracterizada por movimentos potencialmente irreversíveis, involuntários e discinéticos pode se desenvolver em pacientes tratados com antipsicóticos. O risco parece ser maior entre os idosos, especialmente em mulheres idosas, mas não é possível predizer no início do tratamento, quais pacientes irão desenvolver a síndrome.

Não se sabe se os antipsicóticos diferem em seu potencial para causar discinesia tardia.

O risco de discinesia tardia e a probabilidade de se tornar irreversível aumentam com a duração do tratamento e com a dose cumulativa. A síndrome pode se desenvolver após um período de tratamento relativamente breve, mesmo em doses baixas.

Também pode ocorrer após a descontinuação do tratamento.

Não há tratamento conhecido para casos estabelecidos de discinesia tardia, embora a síndrome possa remitir, parcial ou completamente, se o tratamento antipsicótico for descontinuado. O tratamento antipsicótico em si, no entanto, pode suprimir (ou suprimir parcialmente) os sinais e sintomas da síndrome, possivelmente mascarando o processo subjacente

O efeito que a supressão sintomática tem sobre o curso em longo prazo da síndrome é desconhecido.

Com base nessas considerações, o brexpiprazol deve ser prescrito da melhor forma para reduzir o risco de discinesia tardia.

O tratamento antipsicótico crônico deve geralmente ser reservado para pacientes:

• Que sofrem de uma doença crônica que é conhecida por responder a drogas antipsicóticas; e
• Para os pacientes cujos tratamentos alternativos, efetivos, mas potencialmente menos prejudiciais, não estão disponíveis ou não são apropriados.

Em pacientes que necessitam de tratamento crônico, use a dose mais baixa e a menor duração do tratamento necessária para produzir uma resposta clínica satisfatória. Periodicamente deve ser reavaliada a necessidade de continuidade do tratamento.

Se os sinais e sintomas da discinesia tardia aparecerem em um paciente em uso do brexpiprazol, deve-se considerar a descontinuação do tratamento. No entanto, alguns pacientes podem precisar do tratamento com o brexpiprazol apesar de apresentarem a síndrome.

Alterações Metabólicas

Os antipsicóticos atípicos, o que inclui o brexpiprazol, podem causar alterações metabólicas, tais como hiperglicemia, diabetes mellitus, dislipidemia e ganho de peso corporal. Embora até hoje todos os medicamentos desta classe tenham provocado alterações metabólicas, cada medicamento tem seu próprio perfil de risco específico.

Hiperglicemia e Diabetes Mellitus

A hiperglicemia, em alguns casos extrema e associada à cetoacidose, coma hiperosmolar ou à morte, foi relatada em pacientes tratados com antipsicóticos atípicos. Houve relatos de hiperglicemia em pacientes tratados com o brexpiprazol. Recomenda-se avaliar a glicemia em jejum antes ou logo após o início do uso de antipsicóticos e fazer um monitoramento periódico durante um tratamento de longa duração.

Nos estudos clínicos de 6 semanas, de doses fixas, controlados por placebo, em pacientes com TDM, as proporções de pacientes com alterações na glicemia em jejum de normal (<100 mg / dl) para alta (≥126 mg / dl) e limítrofe (≥100 e <126 mg / dL) para alta foram semelhantes nos pacientes tratados com brexpiprazol e nos que receberam placebo.

Dislipidemia

Os antipsicóticos atípicos podem causar alterações nos lipídeos. Antes ou logo após o início do uso da medicação antipsicótica, deve-se avaliar o perfil lipídico inicial, que deve ser monitorado periodicamente durante o tratamento.

Aumento de Peso

Foi observado aumento de peso em pacientes tratados com antipsicóticos atípicos, o que inclui o brexpiprazol. O peso deve ser monitorado no início, bem como frequentemente durante o tratamento.

Para maiores informações sobre alterações metabólicas e ganho de peso veja a seção 9. “REAÇÕES ADVERSAS”.

Compulsão por Jogo e Outros Comportamentos Compulsivo

Relatos de caso pós-comercialização sugerem que os pacientes em uso de antipsicóticos, o que inclui o brexpiprazol, podem experimentar impulsos intensos, particularmente para jogar, e uma incapacidade de controlar esses impulsos. Outros impulsos compulsivos, relatados com menos frequência, incluem: impulsos sexuais, compras, alimentação ou compulsão alimentar e outros comportamentos impulsivos ou compulsivos. Como os pacientes podem não reconhecer esses comportamentos como anormais, é importante que os médicos perguntem especificamente aos pacientes ou aos seus cuidadores sobre o desenvolvimento ou intensificação da compulsão por jogo, compulsão sexual, compulsão por compras, compulsão alimentar ou outros impulsos durante o tratamento com o brexpiprazol. Em alguns casos, embora nem todos, os impulsos foram relatados como interrompidos quando a dose foi reduzida ou a medicação foi descontinuada.

Comportamentos compulsivos podem resultar em danos ao paciente e outros, se não forem reconhecidos. Considere reduzir a dose ou interromper a medicação se um paciente desenvolver tais impulsos.

Leucopenia, Neutropenia e Agranulocitose

Leucopenia e neutropenia foram relatadas durante o tratamento com agentes antipsicóticos. A agranulocitose (incluindo casos fatais) foi relatada com outros agentes desta classe.

Os possíveis fatores de risco para leucopenia e neutropenia incluem baixa na contagem de leucócitos (WBC) ou na contagem absoluta de neutrófilos (ANC) pré-existentes e história de leucopenia ou neutropenia induzida por medicamentos.

Em pacientes com baixa WBC ou ANC pré-existentes ou histórico de leucopenia ou neutropenia induzida por medicamentos, deve-se pedir hemograma completo frequentemente durante os primeiros meses de tratamento. Nesses pacientes, considere a descontinuação do brexpiprazol no primeiro sinal de um declínio clinicamente significativo na WBC na ausência de outros fatores causais.

Monitorar pacientes com neutropenia clinicamente significativa para febre ou outros sintomas ou sinais de infecção e tratar imediatamente se tais sintomas ou sinais ocorrerem. Descontinuar o brexpiprazol em pacientes com contagem absoluta de neutrófilos <1000/mm3 e acompanhar a WBC até a recuperação.

Hipotensão Ortostática e Síncope

Os antipsicóticos atípicos podem causar hipotensão ortostática e síncope. Geralmente o risco é maior durante a titulação da inicial da dose e quando há aumento da dose. Nos estudos clínicos de curto prazo, controlados por placebo, no TDM, a incidência de reações adversas relacionadas com hipotensão ortostática nos pacientes tratados com brexpiprazol + AD em comparação àqueles que receberam placebo + AD incluiu: tonturas (2% vs. 2%) e hipotensão ortostática (0,1% vs. 0%).

Os sinais vitais ortostáticos devem ser monitorados em pacientes que são vulneráveis à hipotensão (por exemplo, pacientes idosos, pacientes com desidratação, hipovolemia, em tratamento concomitante com medicação anti-hipertensiva), pacientes com doença cardiovascular conhecida (história de infarto do miocárdio, doença cardíaca isquêmica, insuficiência cardíaca ou anormalidades na condução cardíaca) e pacientes com doença cerebrovascular. O brexpiprazol não foi avaliado em doentes com história recente de infarto do miocárdio ou doença cardiovascular instável. Esses pacientes foram excluídos dos estudos clínicos de pré-comercialização.

Quedas

Os antipsicóticos, o que inclui o brexpiprazol, podem causar sonolência, hipotensão postural, instabilidade motora e sensorial, que podem levar a quedas e, consequentemente, fraturas ou outras lesões. Para pacientes com doenças, condições ou medicamentos que possam exacerbar esses efeitos, deve-se realizar avaliação completa do risco de queda no início do tratamento antipsicótico e, depois,realizar avaliações frequentes nos pacientes em tratamento antipsicótico de longa duração.

Convulsões

Como outros medicamentos antipsicóticos, o brexpiprazol pode causar convulsões. Este risco é maior em pacientes com histórico de convulsões ou com condições que diminuem o limiar convulsivo. Condições que diminuem o limiar convulsivo podem ser mais prevalentes em pacientes idosos.

Regulação da Temperatura Corporal

Os antipsicóticos atípicos podem perturbar a capacidade do corpo em reduzir a temperatura corporal. Exercícios extenuantes, exposição ao calor extremo, desidratação e medicamentos anticolinérgicos podem contribuir para uma elevação da temperatura corporal; utilize o brexpiprazol com precaução em pacientes que possam apresentar estas condições.

Disfagia

Alterações de motilidade esofágica e aspiração têm sido associadas ao uso de antipsicóticos. Antipsicóticos, o que inclui o brexpiprazol, devem ser utilizados com cautela em pacientes com risco de pneumonia por aspiração.

Potencial de Comprometimento Cognitivo e Motor

O brexpiprazol, tal como acontece com outros antipsicóticos, tem o potencial de prejudicar o julgamento, o pensamento ou as habilidades motoras. Nos estudos clínicos de 6 semanas, controlados por placebo, em pacientes com TDM, foi relatada sonolência (incluindo sedação e hipersonia) em 4% dos pacientes tratados com brexpiprazol + AD, em comparação com 1% dos pacientes que receberam placebo + AD.

Os pacientes devem ser advertidos sobre o manuseio de máquinas potencialmente perigosas, o que inclui a direção de veículos motorizados, até estarem razoavelmente certos de que a terapia com o brexpiprazol não os afeta negativamente.

Populações especiais

Gravidez

Categoria de Risco C: Os estudos em animais revelaram algum risco, mas não existem estudos disponíveis realizados em mulheres grávidas.

Resumo do risco

Não foram realizados estudos adequados e bem controlados com o brexpiprazol em mulheres grávidas para determinar os riscos associados ao medicamento. No entanto, recém-nascidos cujas mães são expostas a medicamentos antipsicóticos, como o brexpiprazol, durante o terceiro trimestre de gestação, correm o risco de apresentar sintomas extrapiramidais e/ ou de abstinência. Em estudos de reprodução animal, não se observou teratogenicidade com a administração oral do brexpiprazol à ratazanas e coelhos durante a organogênese em doses até 73 e 146 vezes, respectivamente, da dose máxima recomendada em humanos (MRHD) de 4 mg/ dia numa base de mg/ m2 . No entanto, quando ratas prenhes receberam o brexpiprazol durante o período de organogênese através da lactação, o número de mortes perinatais de filhotes foi aumentado em 73 vezes a MRHD. O risco de antecedentes de defeitos congênitos relevantes e abortamentos para a(s) população(s) indicada(s) é desconhecido.

Considerações Clínicas

Reações Adversas Fetais/Neonatais

Sintomas extrapiramidais e/ou de abstinência, incluindo agitação, hipertonia, hipotonia, tremor, sonolência, desconforto respiratório e distúrbio alimentar foram relatados em recém-nascidos cujas mães foram expostas a drogas antipsicóticas durante o terceiro trimestre da gravidez. Esses sintomas variam em gravidade. Alguns neonatos se recuperaram em poucas horas ou dias sem tratamento específico; outros necessitaram de hospitalização prolongada. Monitore neonatos para sintomas extrapiramidais e/ou de abstinência e controle adequadamente os sintomas.

Dados

Dados de Estudos em Animais

Ratas prenhes foram tratadas com doses orais de 3, 10 e 30 mg/ kg/ dia (7,3, 24 e 73 vezes a MRHD em mg/ m2 ) do brexpiprazol durante o período de organogênese. O brexpiprazol não foi teratogênico e não causou efeitos adversos no desenvolvimento em doses até 73 vezes a MRHD.

Coelhas prenhes foram tratados com doses orais de 10, 30 e 150 mg/ kg/ dia (49, 146 e 730 vezes a MRHD) de brexpiprazol durante o período de organogênese. O Brexpiprazole não foi teratogênico e não causou efeitos adversos no desenvolvimento em doses até 146 vezes a MRHD. Achados de diminuição do peso corporal, ossificação retardada e aumento da incidência de variações viscerais e esqueléticas foram observados em fetos com 730 vezes a MRHD, uma dose que induz a toxicidade materna.

Em um estudo no qual ratas prenhes receberam doses orais de 3, 10 e 30 mg/ kg/ dia (7,3, 24 e 73 vezes a MRHD) durante o período de organogênese e durante a lactação, o número de filhotes nascidos vivos foi diminuído e as mortes pós-natal aumentaram com uma dose 73 vezes maior do que a MRHD. Comprometimento dos cuidados maternos, bem como baixo peso ao nascer e diminuição do ganho de peso corporal nos filhotes foram observados em 73 vezes, mas não em 24 vezes, a MRHD.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Lactação

Resumo do risco

Não foram realizados estudos durante lactação para avaliar a presença de brexpiprazol no leite humano, os efeitos do brexpiprazol no lactente amamentado ou os efeitos do brexpiprazol na produção do leite. O brexpiprazol está presente no leite de ratos. O desenvolvimento e os benefícios na saúde da amamentação devem ser considerados juntamente com a necessidade clínica da mãe de utilizar o brexpiprazol e quaisquer potenciais efeitos adversos do brexpiprazol no lactente amamentado ou da condição materna subjacente.

Uso Pediátrico

A segurança e a eficácia em pacientes com menos de 18 anos ainda não foram sistematicamente avaliadas. Antidepressivos podem aumentar o risco de pensamentos e comportamentos suicidas em pacientes pediátricos.

Este medicamento não é recomendado em crianças.

Uso Geriátrico

Os estudos clínicos de eficácia do brexpiprazol não incluíram pacientes com idade igual ou superior a 65 anos para determinar se eles respondem de forma diferente dos indivíduos mais jovens. Em geral, a escolha da dose para um paciente idoso demanda cautela e deve começar pela menor dose do intervalo de dose recomendado, em função de uma maior frequência de diminuição da função hepática, renal e cardíaca, de doenças concomitantes e do uso de outras terapias medicamentosas.

Com base nos resultados de um estudo de segurança, tolerabilidade e farmacocinética (PK), a administração oral de brexpiprazol uma vez ao dia (até 3 mg/dia durante 14 dias), como terapia adjuvante no tratamento de indivíduos idosos (70 a 85 anos, n = 11) com TDM foi comparável a dos indivíduos adultos com TDM Medicamentos antipsicóticos podem aumentar o risco de morte em pacientes idosos com psicose relacionada à demência. O brexpiprazol não é aprovado para o tratamento de pacientes com psicose relacionada à demência.

Metabolizadores Pobres de CYP2D6

Recomenda-se o ajuste da dose em metabolizadores pobres CYP2D6, uma vez que estes pacientes apresentam concentrações mais altas do brexpiprazol do que os metabolizadores normais CYP2D6.

Comprometimento Hepático

Reduza a dose máxima recomendada em caso de insuficiência hepática grave (pontuação na escala de Child-Pugh ≥ 7). Os pacientes com insuficiência hepática moderada a grave (pontuação na escala de Child-Pugh ≥7) apresentaram maior exposição ao brexpiprazol do que os pacientes com função hepática normal [ver PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS (3)]. A exposição aumentada pode aumentar o risco de reações adversas associadas ao Brexpiprazol.

Comprometimento Renal

Reduza a dose máxima recomendada em pacientes com insuficiência renal moderada, grave ou terminal (CLcr <60 mL / minuto). Os pacientes com insuficiência renal (CL_cr <60 mL/minuto) apresentaram maior exposição ao brexpiprazol do que os pacientes com função renal normal. Maior exposição pode aumentar o risco de reações adversas associadas ao Brexpiprazol.

Outras Populações Especiais

Nenhum ajuste de dose é necessário com base no sexo, na raça ou no tabagismo dos pacientes.

Os comprimidos de Brexpiprazol contêm lactose.

Resultados de Eficácia

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Segurança pré clínica

Abuso/propensão

O brexpiprazol não mostrou potencial para produzir dependência física em ratos nem um efeito de reforço em macacos rhesus. Em um estudo de propensão ao abuso do medicamento em ratos, não houve evidência de sinais de abstinência sugestivos de dependência física. Não se considera que o brexpiprazol tenha potencial de produzir dependência física.

Carcinogenicidade, mutagênese e comprometimento da fertilidade

O potencial carcinogênico de brexpiprazol ao longo da vida foi avaliado em um estudo de dois anos em camundongos ICR e ratos Sprague-Dawley. Brexpiprazol foi administrado por via oral (gavagem) durante dois anos a camundongos em doses de 0,75, 2 e 5 mg/kg/dia (0,9 a 6,1 vezes a dose máxima recomendada a humanos [MRHD] de 4 mg por via oral para um paciente de 60 kg com base na área da superfície corporal). Não houve aumento na incidência de tumores em machos em qualquer grupo de dose. Em camundongos fêmeas, houve aumento na incidência de adenocarcinoma das glândulas mamárias e carcinoma adenoescamoso e adenoma pars distalis [da parte distal] da hipófise. O brexpiprazol foi administrado por via oral (gavagem) por dois anos a ratos em doses de 1, 3 e 10 mg/kg/dia em ratos machos ou 3, 10 e 30 mg/kg/dia em ratos fêmeas (para machos, 2,4 a 24,3 vezes e para fêmeas, 7,3 a 72,9 vezes a MRHD oral de 4 mg para um paciente de 60 kg com base na área da superfície corporal). A administração em longo prazo de brexpiprazol a ratos não induziu lesões neoplásicas.

Foram observadas alterações proliferativas e/ou neoplásicas nas glândulas mamárias e hipófise de roedores após a administração crônica de antipsicóticos e que são consideradas mediadas pela prolactina. O potencial de brexpiprazol em aumentar o nível sérico de prolactina foi demonstrado tanto em camundongos quanto em ratos. Desconhece-se a relevância do risco em humanos relativos aos achados de tumores endócrinos mediados por prolactina em roedores.

O potencial mutagênico do brexpiprazol foi testado no ensaio de mutação reversa bacteriana in vitro, no ensaio de mutação gênica direta precoce in vitro em células de linfoma de camundongo, no ensaio de aberração cromossômica in vitro em células do ovário de hamster chinês (CHO), no ensaio em micronúcleos in vivo em ratos e no ensaio de síntese não programada de DNA em ratos. O brexpiprazol foi mutagênico e clastogênico nos ensaios in vitro com células de mamíferos, mas isso ocorreu em doses que induziram a citotoxicidade. Não foi observada mutagenicidade ou genotoxicidade em outros estudos. Com base na suficiência das provas, não se considera que brexpiprazol apresente um risco genotóxico a humanos em doses e exposições terapêuticas.

O brexpiprazol foi administrado uma vez ao dia por gavagem oral a ratos fêmeas em doses de 0, 0,3, 3 ou 30 mg/kg/dia antes do acasalamento com machos não tratados e continuando até a concepção e implantação. Observou-se ciclo estral prolongado e fertilidade reduzida em 3 e 30 mg/kg/dia. em 30 mg/kg/dia, observou-se um leve prolongamento da fase de acasalamento e perdas pré-implantação significativamente elevadas. O nível sem efeito adverso observado com o brexpiprazol foi 0,3 mg/kg/dia (0,7 vez a MRHD oral de 4 mg para um paciente de 60 kg com base na área da superfície corporal).

O brexpiprazol foi administrado uma vez ao dia por gavagem oral a ratos machos em 0, 3, 10 ou 100 mg/kg/dia. Após 63 dias de administração, os machos tratados foram colocados no mesmo espaço para convivência com fêmeas não tratadas por, no máximo, 14 dias. Não foram observadas diferenças perceptíveis na duração do acasalamento ou índices de fertilidade em nenhum grupo tratado com o brexpiprazol.

Efeitos teratogênicos

O brexpiprazol não foi teratogênico e não causou efeitos adversos no desenvolvimento em estudos de toxicidade de desenvolvimento nos quais ratos e coelhos prenhes receberam o brexpiprazol durante o período de organogênese em doses de até 30 mg/kg/dia (73 vezes e 146 vezes para ratos e coelhos, respectivamente, a MRHD oral de 4 mg/dia para um paciente de 60 kg com base na área de superfície corporal, com as respectivas exposições em ratos e coelhos (área sob a curva plasmática ou AUC plasmática) de 3,3 vezes e 5,9 vezes a exposição clínica na MRHD de 4 mg/dia).

Em um estudo de desenvolvimento embriofetal em coelhos (a 150 mg/kg/dia, uma dose que induziu toxicidade materna), observou-se redução do peso corporal, ossificação retardada e incidência elevada de variações viscerais e esqueléticas nos fetos.

Toxicidade cardiovascular

Observou-se pressão arterial reduzida e intervalo QT e QTc prolongado em cães conscientes no estudo de segurança farmacológica, no estudo de 13 semanas de toxicidade de doses repetidas em macacos e no estudo de toxicidade juvenil com cães. Foi sugerido que o efeito de brexpiprazol sobre a redução da pressão arterial era devido a um bloqueio de adrenoceptores α1 nos vasos sanguíneos periféricos, o que é compatível com o perfil farmacológico para este composto.

Estudos em humanos

Transtorno Depressivo Maior

A eficácia do brexpiprazol no tratamento adjuvante do transtorno depressivo maior (TDM) foi demonstrada em três estudos de 6 semanas, controlados por placebo, de doses fixas e em um estudo clínico de doses flexíveis com uma referência ativa, em pacientes adultos que atendiam aos critérios do DSM-IV-TR para TDM, com ou sem sintomas de ansiedade, que tiveram uma resposta inadequada à terapia anterior com antidepressivos (1 a 3 cursos) no episódio atual e que também demonstraram uma resposta inadequada ao longo das 8 semanas de tratamento prospectivo com antidepressivos (escitalopram, fluoxetina, paroxetina de liberação controlada, sertralina, duloxetina de liberação retardada ou venlafaxina de liberação prolongada). A resposta inadequada durante a fase de tratamento prospectivo com antidepressivos (AD) foi definida como a apresentação de sintomas persistentes sem melhora substancial ao longo de todo o curso de tratamento.

A medida de eficácia primária foi a alteração desde o início até a semana 6 na Escala de Avaliação da Depressão de Montgomery-Asberg (MADRS), uma escala de 10 itens aplicada por um clínico, utilizada para avaliar o grau da sintomatologia depressiva (tristeza aparente, tristeza relatada, tensão interna, sono reduzido, apetite reduzido, dificuldade de concentração, lassidão, incapacidade de sentir, pensamentos pessimistas e pensamentos suicidas). A principal medida de eficácia secundária foi a Escala de Incapacidade de Sheehan (SDS), um instrumento de autoavaliação de 3 itens utilizado para avaliar o impacto da depressão em três domínios de funcionalidade (trabalho/escola, vida social e vida familiar) com cada item podendo ser pontuado de 0 (de nenhuma forma) a 10 (extremo).

Na randomização, a pontuação total média na MADRS foi 27. Nos três estudos de 6 semanas, controlados por placebo, brexpiprazol 2 mg/dia e 3 mg/dia +AD demonstraram eficácia sobre placebo +AD na redução das pontuações totais médias na MADRS. O brexpiprazol 2 mg/dia e 3 mg/dia +AD também demonstraram eficácia sobre o placebo +AD na melhora da funcionalidade de acordo com a pontuação média na SDS. No estudo de doses flexíveis, o brexpiprazol 2 a 3 mg/dia +AD também mostrou melhorar de forma estatisticamente significativa a pontuação total na MADRS em relação a placebo + AD. Os resultados das medidas de eficácia primária e secundária principal tanto para os estudos de doses fixas quanto para o de doses flexíveis são mostrados a seguir. Nos três estudos clínicos de doses fixas, a análise agrupada da taxa de resposta corroborou a eficácia de brexpiprazol 2 mg/dia e 3 mg/dia + AD. A taxa de resposta foi mais alta no grupo de brexpiprazol 2 e 3 mg/dia + AD (28%) em comparação a placebo + AD (21,1%).

Um exame dos subgrupos populacionais não revelou evidência de resposta diferencial com base na idade, sexo, raça ou escolha do antidepressivo prospectivo.

Tabela 1 - Resumo dos Resultados de Eficácia dos Estudos Pivotais no Tratamento Adjuvante no TDM

Estudo	Grupo de Tratamento	N	Pontuação Média no Período Basal (SD)	Mudança LS Média do Período Basal (SE)	Diferençaa Subtraído o Placebo (95% CI)
Medida de Eficácia Primária: MADRS
1	Brexpiprazol (2 mg/dia) + AD*	175	26,87 (5,71)	-8,36 (0,64)	-3,21 (-4,87; -1,54)
	Placebo + AD	178	27,32 (5,64)	-5,15 (0,63)	--
2	Brexpiprazol (3 mg/dia) + AD	213	26,48 (5,29)	-8,29 (0,53)	-1,95 (-3,39; -0,51)
	Placebo + AD	203	26,46 (5,20)	-6,33 (0,53)	--
3	Brexpiprazol (2 mg/dia) + AD*	191	27,05 (5,67)	-10,4 (0,63)	-2,30 (-3,97; -0,62)
	Placebo + AD	192	26,20 (6,20)	-8,07 (0,61)	--
4	Brexpiprazol (2-3 mg/dia) + AD	191	25,28 (5,02)	-6,04 (0,43)	-1,48 (-2,56; -0,39)
	Placebo + AD	205	25,39 (5,19)	-4,57 (0,41)	--
Principal Medida de Eficácia Secundária: SDS
1	Brexpiprazol (2 mg/dia) + AD	167	6,03 (1,94)	-1,35 (0,17)	-0,46 (-0,88; -0,03)
	Placebo + AD	170	6,34 (2,15)	-0,89 (0,17)	--
2	Brexpiprazol (3 mg/dia) + AD	201	5,81 (2,25)	-1,26 (0,15)	-0,48 (-0,88; -0,08)
	Placebo + AD	194	5,62 (1,90)	-0,78 (0,15)	--
3	Brexpiprazol (2 mg/dia) + AD	187	5,61 (2,35)	-1,63 (0,18)	-0,22 (-0,66; 0,23)
	Placebo + AD	200	5,60 (2,17)	-1,41 (0,17)	--
4	Brexpiprazol (2 -3 mg/dia) + AD	191	5,57 (1,74)	-0,97 (0,12)	-0,23 (-0,52; 0,07)
	Placebo + AD	205	5,73 (1,95)	-0,74 (0,11)	--

SD=desvio padrão; SE=erro padrão; Média LS=média dos mínimos quadrados; CI=intervalo de confiança não ajustado.
AD =antidepressivo.
*Dose significativamente superior ao placebo
^a Diferença (produto menos placebo) na alteração da média dos mínimos quadrados desde o início.

Referências:

Thase ME et al. Efficacy and safety of adjunctive brexpiprazole 2 mg in major depressive disorder: a phase 3, randomized, placebo-controlled study in patients with inadequate response to antidepressants. J Clin Psychiatry. 2015; 76(9):1224-1231.
Thase ME et al. Adjunctive brexpiprazole 1 and 3 mg for patients with major depressive disorder following inadequate response to antidepressants: a phase 3, randomized, double-blind study. J Clin Psychiatry. 2015; 76(9):1232-1240.

Características Farmacológicas 

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Farmacodinâmica

O brexpiprazol tem alta afinidade (Ki<5 nM) para múltiplos receptores monoaminérgicos o que inclui os receptores serotoninérgicos 5- HT_1A, 5-HT_2A, 5-HT_2B e 5-HT₇, os receptores dopaminérgicos D₂ e D₃, e os receptores noradrenérgicos α_1A, α_1B, α_1D e α_2C. O brexpiprazol age como agonista parcial dos receptores 5-HT_1A, D₂,e D₃ e como um antagonista dos receptores 5-HT_2A, 5-HT_2B, 5-HT₇, α_1A, α_1B, α_1D, e α_2C. O brexpiprazol apresenta afinidade moderada para o receptor histamínico H1 (19 nM) e uma afinidade muito fraca para o receptor muscarínico M1 (67% de inibição a 10 µM). A ocupação dose-resposta e a relação de exposição cérebro/plasma foram determinadas in vivo ou ex vivo, em estudos préclínicos, para os receptores D2/D3, 5-HT2A, 5-HT1A, 5-HT6, e 5-HT7 bem como para os transportadores 5-HT. Estes resultados são consistentes com as afinidades relativas de ligação in vitro e indicam que o brexpiprazol apresenta atividade potente em vários alvos no sistema nervoso central (SNC) em exposição plasmática relevante.

Apesar da baixa atividade intrínseca no receptor D₂ e do potente efeito antipsicótico, o brexpiprazol demonstrou pouca suscetibilidade para catalepsia (modelo animal para efeitos adversos extrapiramidais) e para indução de discinesia tardia (indicador de aumento da sensibilidade pós-sináptica dos receptores D₂). O potencial desses efeitos foi similar ou menor que o de outros agentes antipsicóticos. O brexpiprazol demonstrou uma tendência muito fraca para induzir ptose (modelo animal para sedação) e sua relativamente baixa afinidade de ligação ao receptor H1 comparada à afinidade para o receptor D₂ sugeriria ainda um baixo potencial de efeito sedativo relacionado ao receptor H1.

O brexpiprazol não prolongou QTcI ou QTcF médios na faixa de dose clínica (4 mg) ou supra terapêutica (12 mg), e não foi observada correlação entre as concentrações de brexpiprazol e o prolongamento de QTcI ou QTcF. Não foram observadas alterações categóricas aparentes dose-dependentes no QTc e na dose do brexpiprazol.

Mecanismo de ação

O brexpiprazol é um modulador da atividade serotoninérgica-dopaminérgica.

O brexpiprazol liga-se com alta afinidade a múltiplos receptores de serotonina, dopamina e receptores noradrenérgicos.

Embora o mecanismo de ação preciso do brexpiprazol no tratamento de transtornos psiquiátricos seja desconhecido, acredita-se que a farmacologia do brexpiprazol seja mediada por uma combinação de alta afinidade de ligação e atividades funcionais em múltiplos receptores monoaminérgicos. Ele apresenta uma atividade moduladora nos sistemas dopaminérgico e serotoninérgico que combina uma atividade agonista parcial nos receptores serotoninérgico 5-HT1a e dopaminérgico D₂ com uma atividade antagonista nos receptores serotoninérgicos 5-HT_2a, com altas afinidades semelhantes em todos esses receptores (Ki: 0,1-0,5 nM). O brexpiprazol também apresenta atividade antagonista no sistema noradrenérgico α_1b/2c com uma afinidade na mesma faixa de Ki subnanomolar (Ki: 0,2-0,6 nM). A atividade agonista parcial 5 HT_1a/D₂ em combinação com o antagonismo dos receptores 5¬HT_2a e α_1b/2c do brexpiprazol pode contribuir para a sua eficácia antipsicótica e antidepressiva.

Farmacocinética

Absorção

horas após a administração de uma dose única e, biodisponibilidade oral absoluta do comprimido de 95,1%. As concentrações de brexpiprazol no estado de equilíbrio são atingidas em cerca de 10-12 dias após a administração. O brexpiprazol pode ser administrado com ou sem alimentos. A administração da dose de 4 mg do brexpiprazol com uma refeição padrão com alto teor de gordura não afetou significativamente a concentração máxima (C_máx) ou a AUC do brexpiprazol. Após administração única diária e múltiplas administrações uma vez ao dia, a exposição ao brexpiprazol (C_máx e AUC) aumenta em proporção à dose administrada. Estudos in vitro de brexpiprazol não indicam que o brexpiprazol seja um substrato de transportadores de efluxo, como MDRI (glicoproteína-P) e BCRP.

Distribuição

O volume de distribuição do brexpiprazol após administração intravenosa é alto (1.56±0.418 L/kg), indicando uma distribuição extravascular. O brexpiprazol é altamente ligado às proteínas plasmáticas (maior que 99%), à albumina sérica e à glicoproteína α1-ácida, e sua ligação às proteínas não é afetada por insuficiência renal ou hepática. Com base nos resultados de estudos in vitro, a ligação do brexpiprazol às proteínas não é afetada pela varfarina, diazepam e digitoxina.

Metabolismo e eliminação

Com base nos estudos de metabolismo in vitro do brexpiprazol usando citocromo P450 humano recombinante (CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4), demostrou-se que o metabolismo do brexpiprazol é mediado principalmente por CYP3A4 e CYP2D6. Também foi avaliado o potencial inibitório in vitro do brexpiprazol sobre MDR1 (glicoproteína-P), OAT1, OAT3, OCT2, transportador de extrusão de múltiplos fármacos e toxinas (MATE1), MATE2-K, OATP1B1, OATP1B3 e OCT1; o brexpiprazol foi identificado somente como um possível inibidor do transportador de efluxo BCRP, mas não foi considerado um inibidor dos outros transportadores testados.

In vivo, o brexpiprazol é metabolizado principalmente pelas enzimas CYP3A4 e CYP2D6. Após administrações de doses únicas e múltiplas, o brexpiprazol e um metabólito principal, DM 3411, são as porções predominantes do fármaco na circulação sistêmica. Em estado de equilíbrio, DM-3411 representa 23,1-47,7% da exposição ao brexpiprazol (AUC) no plasma. Deve-se observar que estudos pré-clínicos in vivo demonstraram que em exposições plasmáticas ao brexpiprazol clinicamente relevantes, as exposições cerebrais a DM-3411 estavam abaixo do limite de detecção. Portanto, considera-se que DM-3411 não contribui para os efeitos terapêuticos do brexpiprazol.

Com base nos resultados dos dados in vitro, o brexpiprazol demonstrou pouca a nenhuma inibição das isoenzimas do CYP450.

Após uma única dose oral de brexpiprazol radiomarcado com [ ¹⁴C], aproximadamente 24,6% e 46% da radioatividade administrada foram recuperadas na urina e fezes, respectivamente. Menos de 1% de brexpiprazol inalterado foi excretado na urina e aproximadamente 14% da dose oral foram recuperados na forma inalterada nas fezes. O clearance oral aparente do comprimido de brexpiprazol após uma única administração diária é de 19,8 (±11,4) ml/h/kg. Após múltiplas administrações uma vez ao dia do brexpiprazol, a meia-vida de eliminação terminal dele e de seu principal metabólito, DM-3411, é de 91,4 horas e 85,7 horas, respectivamente.

Populações Especiais

Idade/ Gênero

Após administração de dose única do brexpiprazol (2 mg), indivíduos idosos (com idade superior a 65 anos) apresentaram exposição sistêmica do brexpiprazol (C_máx e AUC) similar à observada em comparação com indivíduos adultos (18-45 anos) e indivíduos do sexo feminino apresentaram exposição sistêmica do brexpiprazol (C_máx e AUC) aproximadamente 40-50% maior à observada em comparação com indivíduos do sexo masculino. A avaliação farmacocinética da população identificou idade e sexo feminino como covariáveis estatisticamente significativas que afetam a farmacocinética do brexpiprazol, mas os efeitos na farmacocinética não foram considerados clinicamente relevantes.

Raça

Embora nenhum estudo farmacocinético específico tenha sido conduzido para investigar os efeitos da raça na disposição do brexpiprazol, a avaliação farmacocinética populacional não revelou evidência de diferenças clinicamente significativas relacionadas à raça na farmacocinética do brexpiprazol.

Metabolizadores pobres CYP2D6

Aproximadamente 8% dos brancos e 3-8% dos negros/afro-americanos não têm capacidade para metabolizar os substratos da CYP2D6 e são classificados como metabolizadores pobres (PM), enquanto os outros são considerados metabolizadores extensivos (EM). A avaliação farmacocinética da população mostra que os PM de CYP2D6 têm exposição 47% maior ao brexpiprazol em comparação à observada nos EMs.

Tabagismo

Com base em estudos que utilizam enzimas hepáticas humanas in vitro, o brexpiprazol não é um substrato para CYP1A2. Portanto, o tabagismo não deve ter efeito sobre a farmacocinética do brexpiprazol.

A ingestão de alimentos não tem efeito sobre a farmacocinética do brexpiprazol.

• Bula do Profissional do Medicamento Rexulti^®.