Bula do Romiplostim

Romiplostim é indicado para púrpura trombocitopênica imunológica (idiopática) crônica (PTI) em pacientes a partir de um ano de idade que são refratários a outros tratamentos (por exemplo: corticosteroides, imunoglobulinas) e que apresentam risco de sangramento.

Descrição

O Romiplostim, membro da classe mimética da trombopoietina (TPO), é uma proteína de fusão Fc-peptídeo (pepticorpo) que sinaliza e ativa as vias transcripcionais intracelulares pelo receptor de TPO (também conhecido como c-Mpl) para aumentar a produção de plaquetas. A molécula do pepticorpo é composta por um domínio Fc da imunoglobulina IgG1 humana, com a extremidade C-terminal de cada subunidade ligada de forma covalente a uma cadeia peptídica contendo dois domínios de ligação ao receptor de trombopoietina. O Romiplostim é produzido por tecnologia de DNA recombinante em Escherichia coli (E. coli).

Romiplostim é um pó liofilizado, estéril, branco, sem conservante para reconstituição e para administração como injeção subcutânea (SC).

Este medicamento é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida a produtos derivados de E. coli‚ ao Romiplostim‚ ou a qualquer outro componente do produto.

O tratamento deve ser feito sob orientação de um médico especialista.

O Romiplostim é administrado por via subcutânea. A dose inicial recomendada para Romiplostim é 1 mcg/kg, com base no peso corporal real, administrada uma vez por semana na forma de injeção subcutânea. A dose deve ser ajustada para que pacientes atinjam e mantenham suas contagens plaquetárias dentro do intervalo recomendado de 50 x 109/L a 200 x 109/L.

Adultos

Nos estudos controlados por placebo (Estudo 1 [20030212] e Estudo 2 [20030105]), a dose semanal mais frequentemente usada para pacientes esplenectomizados ficou entre 2 e 7 mcg/kg (25º e 75º percentil, respectivamente; mediana de 3 mcg/kg) e para pacientes não esplenectomizados ficou entre 1 e 3 mcg/kg (25º e 75º percentil, respectivamente; mediana de 2 mcg/kg). A dose máxima de 10 mcg/kg não deve ser excedida.

Crianças

No estudo controlado por placebo (Estudo 5 [20060195]), a dose semanal mais frequentemente usada ficou entre 3 e 10 mcg/kg (25º e 75º percentil, respectivamente; mediana de 5,5 mcg/kg). A dose máxima de 10 mcg/kg não deve ser excedida.

Cálculo da Dosagem

O volume administrado é calculado com base no peso corporal, dose necessária e concentração do produto.

Recomendações para Calcular a Dose Individual do Paciente e Volume de Romiplostim a Administrar

Dose Individual do Paciente

Dose Individual do Paciente (mcg) = Peso (kg) x Dose em mcg/kg.

O peso atual do paciente no início do tratamento deve sempre ser utilizado ao calcular a dose inicial.

• Em adultos, futuros ajustes de dose são baseados apenas nas alterações das contagens de plaquetas.
• Em pacientes pediátricos, futuros ajustes de dose são baseados nas alterações das contagens de plaquetas e alterações no peso corporal. Recomenda-se reavaliação do peso corporal a cada 12 semanas.

Se a Dose Individual do Paciente ≥ 23 mcg

Reconstituir o produto liofilizado conforme descrito na seção “Reconstituição”. A concentração resultante será de 500 mcg/mL.

Volume a Administrar (mL) = Dose individual do paciente (mcg)/500 mcg/mL (Volume arredondado ao centésimo de mL mais próximo).

Se a Dose Individual do Paciente < 23 mcg

Diluição será necessária a fim de assegurar a dose correta. Reconstituir o produto liofilizado conforme descrito na seção “Reconstituição” e então diluir o produto conforme descrito em“Diluição”. A concentração resultante será de 125 mcg/mL.

Volume a Administrar (mL) = Dose individual do paciente (mcg)/125 mcg/mL (Volume arredondado ao centésimo de mL mais próximo).

Exemplo

Paciente de 10 kg é iniciado a 1 mcg/kg de Romiplostim.

Dose individual do paciente (mcg) = 10 kg x 1 mcg/kg = 10 mcg.

Uma vez que a dose é < 23 mcg, é necessária uma diluição para assegurar a precisão da dosagem. Reconstituir o produto liofilizado conforme descrito em “Reconstituição” e, posteriormente, diluir conforme descrito em “Diluição”. A concentração final é 125 mcg/ml.

Volume a Administrar (mL) = 10 mcg / 125 mcg/mL = 0.08 mL.

Ajustes de dose

Deve ser usado o peso corporal atual do indivíduo no início da terapia para calcular a dose. A dose semanal de Romiplostim deve ser aumentada com incrementos de 1 mcg/kg até o paciente atingir uma contagem de plaquetas ≥ 50 x 109/L. A contagem de plaquetas deve ser analisada semanalmente até se atingir uma contagem de plaquetas estável (≥ 50 x 109/L durante pelo menos 4 semanas sem ajuste da dose). Deve ser feita mensalmente uma contagem de plaquetas e ajustes de dose apropriados, de acordo com a tabela de ajuste da dose (Tabela 5) de forma a manter a contagem de plaquetas dentro dos valores recomendados. Vide abaixo Tabela 5 para ajuste e monitoramento da dose. Uma dose semanal máxima de 10 mcg/kg não deve ser excedida.

Tabela 5 - Recomendações para Ajuste de Dose Baseado na Contagem de Plaquetas

Devido à variabilidade interindividual da resposta plaquetária, em alguns pacientes a contagem de plaquetas pode cair abruptamente abaixo de 50 x 109/L após redução da dose ou descontinuação do tratamento. Nestes casos, se clinicamente apropriado, pode ser considerado um valor de referência mais elevado na contagem de plaquetas para redução de dose (200 x 109/L) e interrupção do tratamento (400 x 109/L), de acordo com o critério médico.

Descontinuação do Tratamento A recorrência de trombocitopenia deve ser esperada com a descontinuação do tratamento. Os pacientes devem ser avaliados clinicamente periodicamente e a continuação do tratamento deve ser decidida pelo médico caso a caso, em pacientes não esplenectomizados, isso deve incluir avaliação relacionada à esplenectomia.

Descontinuar Romiplostim se a contagem de plaquetas não aumentar a um nível suficiente para evitar hemorragia clinicamente significativa, após 4 semanas com a dose máxima semanal de 10 mcg/kg.

Uso de Romiplostim com Terapias Clínicas Concomitantes para o Tratamento da PTI
As terapias clínicas para tratamento da PTI, usadas em combinação com Romiplostim nos estudos clínicos, incluíram corticosteroides, danazol, azatioprina, imunoglobulina normal (IVIG) e imunoglobulina Rho anti-D. Corticosteroides, danazol e azatioprina foram reduzidos ou descontinuados quando administrados em combinação com Romiplostim.

Método de Administração

Injeção subcutânea.

Instruções de Reconstituição (vide reconstituição)

Incompatibilidades

Romiplostim deve ser reconstituído apenas com Água Estéril para Injeção. Não misture com outras soluções medicinais. Não use soro fisiológico ou água bacteriostática.

Romiplostim não deve ser misturado com outros produtos medicinais ou administrado na forma de infusão. Nenhum outro medicamento deve ser adicionado a soluções que contenham Romiplostim.

Quando a diluição for necessária (vide Diluição), deve-se usar apenas cloreto de sódio 0,9% estéril e sem conservantes. Não use dextrose (5%) na água ou Água Estéril para Injeção. Nenhum outro diluente foi testado.

Reconstituição

O frasco de uso único de 250 mcg deve ser reconstituído com 0,72 mL de Água Estéril para Injeção, rendendo uma concentração de 500 mcg/mL (a dose total extraível por frasco é 250 mcg em 0,50 mL). Um excesso é incluído em cada frasco para garantir que as 250 mcg de Romiplostim possam ser administradas (Tabela 6).

Como o volume da injeção pode ser bem pequeno, uma seringa com graduações de 0,01 mL deve ser utilizada. Água Estéril para Injeção deve ser usada apenas na reconstituição do medicamento. Soluções de cloreto de sódio e água bacteriostática não devem ser utilizadas na reconstituição do medicamento.

Durante a reconstituição, o conteúdo do frasco deve ser gentilmente agitado e invertido.

Evite agitação excessiva e rigorosa: não sacuda. Geralmente, a dissolução de Romiplostim leva menos de 2 minutos. A solução de Romiplostim reconstituída deve ser clara e transparente. Inspecione visualmente a solução reconstituída quanto a material particulado e/ou descoloração. Não administre Romiplostim se houver material particulado e/ou descoloração. O produto reconstituído deve ser administrado dentro de 24 horas, uma vez que não contém conservantes.

O produto reconstituído pode ser refrigerado de 2°C a 8°C por até 24 horas antes da administração. O produto reconstituído deve ser protegido da luz.

Descarte qualquer porção não utilizada. Não junte porções não utilizadas dos frascos. Não administre mais de uma dose de um frasco.

Tabela 6 - Teor do Frasco e Reconstituição de Frascos de Uso Único de Romiplostim

Diluição (exigida quando a dose individual do paciente calculada for menor que 23 mcg)

A reconstituição inicial de Romiplostim com os volumes designados de Água Estéril para Injeção resulta em uma concentração de 500 mcg/mL Se a dose individual do paciente for menor que 23 mcg, será necessária uma etapa de diluição adicional para 125 mcg/mL com cloreto de sódio 0,9% estéril e sem conservantes para garantir o volume preciso (vide tabela abaixo).

Tabela 7 - Diretrizes de Diluição

O cloreto de sódio 0,9% estéril e sem conservantes deve ser utilizado apenas para diluição. Dextrose (5%) na água ou Água Estéril para Injeção não devem ser utilizadas para diluição. Nenhum outro diluente foi testado.

Após a Diluição

A estabilidade química e física durante o uso foi demonstrada por 4 horas em refrigerador (2°C a 8°C) quando o produto diluído foi mantido no frasco original.

De um ponto de vista microbiológico, o produto reconstituído deve ser usado imediatamente. Se não usado imediatamente, as condições e os prazos de armazenamento antes do uso são de responsabilidade do usuário e normalmente não ultrapassariam 4 horas em refrigerador (2°C a 8°C) nos frascos originais, protegidos da luz.

Resumo do Perfil de Segurança

Baseado na análise de todos os pacientes adultos com PTI que receberam Romiplostim em 4 estudos controlados e 5 estudos não controlados, a incidência global de todas as reações adversas para os pacientes tratados com Romiplostim foi de 91,5% (248/271). A duração média de exposição ao Romiplostim, na população estudada, foi de 50 semanas.

As reações adversas mais graves que podem ocorrer durante o tratamento com Romiplostim incluem:

Recorrência de trombocitopenia e hemorragia após a interrupção do tratamento, aumento de reticulina na medula óssea, complicações trombóticas/tromboembólicas, erros de medicamento e progressão de SMD existente para LMA. As reações adversas mais comuns observadas incluem reações de hipersensibilidade (incluindo casos de prurido, urticária e angioedema) e dores de cabeça.

Tabela de Reações Adversas

As frequências foram definidas como:

Muito comum (≥ 1/10), comum (≥ 1/100 a < 1/10), incomum (> 1/1.000 a < 1/100), raro (> 1/10.000 a < 1/1.000), muito raro (< 1/10.000) e não conhecido (não pode ser estimado a partir dos dados disponíveis). Os efeitos indesejáveis são apresentados em ordem decrescente de incidência, de acordo com cada sistema de classificação MedDRa (classe órgão sistema) e grupo de frequência.

* Vide “Resultados de eficácia”.
** Reações de hipersensibilidade incluindo casos de erupção, urticária e angiodema.
*** Reações adversas adicionais observadas em estudos pediátricos.

População Pediátrica

Nos estudos pediátricos, 282 pacientes com PTI foram tratados com Romiplostim em 2 estudos controlados e 3 estudos não controlados. A duração mediana da exposição foi 65,4 semanas. O perfil de segurança geral foi semelhante àquele observado em adultos.
As reações adversas mais comuns em pacientes pediátricos com PTI a partir de 1 ano de idade (incidência ≥ 5% maior para Romiplostim em comparação com grupo placebo e pelo menos 5% de incidência nos pacientes tratados com Romiplostim) foram infecção no trato respiratório superior, rinite, tosse, dor orofaríngea, dor no abdômen superior, diarreia, prurido, pirexia, contusão (muito comumente informadas (≥ 1/10), e, faringite, conjuntivite, infecção de ouvido, gastroenterite, sinusite, púrpura, inchaço periférico e urticante (comumente informadas (≥ 1/100 a < 1/10)).

Dor orofaríngea, dor no abdômen superior, rinite, faringite, conjuntivite, infecção de ouvido, sinusite e edema periférico e urticante foram reações adversas adicionais observadas em estudos pediátricos em comparação com aquelas observadas em estudos com adultos.

Algumas das reações adversas observadas em adultos foram informadas com mais frequência em pacientes pediátricos, como nasofaringite, tosse, diarreia, prurido, pirexia e contusão, muito comumente informadas (≥ 1/10) em pacientes pediátricos, e púrpura e urticária, comumente informadas (≥ 1/100 a < 1/10) em pacientes pediátricos

Descrição de Outras Reações Adversas

Os eventos listados abaixo também foram considerados como relacionados ao tratamento com Romiplostim.

Eventos de Hemorragia

Em dois estudos clínicos pivotais fase 3 em adultos com PTI, uma relação inversa entre eventos de hemorragia e contagem de plaquetas foi observada. Todos os eventos de hemorragia clinicamente significativos (≥ grau 3) ocorreram com contagem de plaquetária de < 20 x 109/L. Todos os eventos de hemorragia > grau 2 ocorreram com contagem plaquetária < 50 x 109/L. Não foram observadas diferenças estatisticamente significantes na incidência global de eventos de hemorragia entre pacientes tratados com Romiplostim e placebo.

Em dois estudos com adultos placebo-controlados, 9 pacientes reportaram eventos de hemorragia que foram considerados sérios (5 [6,0%] Romiplostim, 4 [9,8%] placebo; razão de possibilidade [Romiplostim/placebo] = 0,59; 95% IC = (0,15, 2,31)). Eventos de hemorragia de grau 2 ou maior foram reportados por 15% dos pacientes tratados com Romiplostim e 34% por pacientes tratados com placebo (razão de possibilidades; [Romiplostim/placebo] = 0,35; 95% IC = (0,14, 0,85)).

Em um estudo pediátrico fase 3, o número médio (DP) de episódios de hemorragia foi 1,9 (4,2) para o grupo tratado com Romiplostim e 4,0 (6,9) para o grupo tratado com placebo.

Trombocitose

Baseado na análise de todos os pacientes adultos com PTI que receberam Romiplostim em 4 estudos controlados e 5 estudos não controlados (n = 271), foram relatados 3 eventos de trombocitose. Não foram relatadas sequelas clínicas em associação com o aumento da contagem de plaquetas em nenhum dos três indivíduos.

Trombocitose em pacientes pediátricos ocorreu de forma incomum (≥ 1/1.000 a < 1/100), com incidência de 1 (0,4%) indivíduo. A incidência foi 1 (0,4%) indivíduo para trombocitose tanto de grau ≥ 3 quanto grave.

Trombocitopenia Após Interrupção do Tratamento

Baseado na análise de todos os pacientes adultos com PTI que receberam Romiplostim em 4 estudos controlados e 5 estudos não controlados (n = 271), 4 eventos de trombocitopenia após a interrupção do tratamento foram relatados.

Progressão das Síndromes Mielodisplásicas (SMD) Existentes

Em um estudo randomizado controlado por placebo em pacientes adultos com SMD, o tratamento com Romiplostim foi prematuramente interrompido devido a um aumento numérico de casos de progressão de SMD para LMA e aumentos transientes nas contagens de blastos em pacientes tratados com Romiplostim em comparação com placebo. Dos casos de progressão de SMD para LMA observados, pacientes com classificação RAEB-1 da SMD na linha basal foram mais suscetíveis a apresentar progressão da doença para LMA. A sobrevida global foi semelhante à do placebo.

Aumento da Reticulina na Medula Óssea

Em estudos clínicos em adultos, o tratamento com Romiplostim foi descontinuado em 4 dos 271 pacientes devido à deposição da reticulina na medula óssea. Em 6 outros pacientes, a reticulina foi observada por biópsia da medula óssea.

Imunogenicidade

Estudos clínicos em pacientes adultos com PTI examinaram anticorpos contra Romiplostim.
Embora 5,8% e 3,9% dos indivíduos tenham apresentado resultado positivo para o desenvolvimento de anticorpos ligantes a Romiplostim e TPO, respectivamente, apenas 2 indivíduos (0,4%) apresentaram resultado positivo para anticorpos neutralizantes de Romiplostim, mas tais anticorpos não reagiram de forma cruzada com TPO endógeno. Ambos os indivíduos apresentaram resultados negativos para anticorpos neutralizantes de Romiplostim 4 meses depois do final da administração. A incidência de anticorpos pré-existentes a Romiplostim e TPO foi 8,0% e 5,4%, respectivamente.

Em estudos pediátricos, a incidência de anticorpos ligantes a Romiplostim foi de 7,8% (22/282). Dos 22 pacientes, 2 pacientes apresentaram anticorpos de Romiplostim, não neutralizantes, de ligação pré-existentes na linha de base. Adicionalmente, 2,5% (7/282) desenvolveram anticorpos neutralizantes contra Romiplostim. Um total de 3,2% (9/282) pacientes tinham anticorpos de ligação a TPO a qualquer momento durante o tratamento com Romiplostim. Destes 9 pacientes, 2 pacientes apresentaram anticorpos não neutralizantes de ligação pré-existentes para TPO. Todos os indivíduos foram negativos para a atividade de neutralização de TPO.

No estudo de registro pós-comercialização, 19 pacientes pediátricos confirmados foram incluídos. A incidência de anticorpos ligantes pós-tratamento foi 16% (3/19) para Romiplostim, dos quais 5,3% (1/19) apresentaram resultados positivos para anticorpos neutralizantes de Romiplostim. Não foram detectados anticorpos contra TPO. Foram incluídos 184 pacientes adultos confirmados nesse estudo; para esses pacientes, a incidência de anticorpos ligantes pós-tratamento foi 3,8% (7/184) para Romiplostim, dos quais 0,5% (1/184) apresentou resultados positivos para anticorpos neutralizantes de Romiplostim. Um total de 2,2% (4/184) pacientes adultos desenvolveu anticorpos ligantes e não neutralizantes contra TPO.
Como todas as proteínas terapêuticas, há um potencial para imunogenicidade.

Atenção: Este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em http://portal.anvisa.gov.br/servicos/notivisa , ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal. Informe também à empresa através do seu Serviço de Atendimento.

Reações Adversas por Notificação Espontânea

A categoria de frequência de reações adversas identificadas de notificações espontâneas que não foram reportadas em ensaios clínicos não pode ser estimada (frequência: não conhecida).

As reações adversas identificadas por notificação espontânea incluem:

• Eritromelalgia.
• Hipersensibilidade.
• Angioedema.

Não foram realizados estudos formais de interação medicamentosa com Romiplostim.

As terapias clínicas para tratamento de PTI, usadas em combinação com Romiplostim nos estudos clínicos, incluíram corticosteroides, danazol e/ou azatioprina, imunoglobulina normal (IVIG) e imunoglobulina Rho anti-D. A contagem de plaquetas deve ser monitorada quando se combina Romiplostim com outras terapias clínicas para tratamento de PTI, para evitar contagens de plaquetas fora da faixa recomendada.

Efeitos sobre os Testes Laboratoriais

Não foram identificadas interações com os testes laboratoriais e diagnósticos.

Foram observadas as seguintes advertências e precauções especiais ou efeitos teóricos da classe de estimuladores do receptor de TPO.

Recorrência de Trombocitopenia Após a Interrupção do Tratamento

É provável que a trombocitopenia ocorra novamente com a descontinuação de Romiplostim; trombocitopenia de maior gravidade do que a apresentada antes de Romiplostim pode ocorrer em adultos e crianças. Há um risco maior de hemorragia se Romiplostim for descontinuado na presença de agentes anticoagulantes ou antiplaquetários. Os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados quanto à diminuição da contagem de plaquetas e controlados clinicamente para evitar hemorragia após a descontinuação de Romiplostim. Após a descontinuação de Romiplostim, realize hemogramas semanalmente, incluindo contagem de plaquetas, por pelo menos 2 semanas e considere tratamentos alternativos para o agravamento da trombocitopenia, de acordo com as diretrizes atuais de tratamento.

Recomenda-se que, caso o tratamento com Romiplostim seja descontinuado, o tratamento para PTI seja reiniciado de acordo com as diretrizes atuais de tratamento. O controle clínico adicional pode incluir a suspensão de anticoagulantes e/ou da terapia antiplaquetária, reversão da anticoagulação, ou suporte de plaquetas.

Aumento da Reticulina na Medula Óssea

Foi observada reticulina na medula óssea de alguns pacientes com PTI, antes do tratamento com Romiplostim, que parece aumentar em alguns pacientes tratados com Romiplostim. Considera-se que o aumento da reticulina da medula óssea possa ser resultado do estímulo do receptor de TPO que leva ao aumento do número de megacariócitos na medula óssea que podem subsequentemente liberar citocinas. Nos estudos clínicos com Romiplostim, a reticulina não foi associada com sequelas clínicas adversas, casos de mielofibrose idiopática crônica (FMIC), ou mielofibrose secundária, e pode melhorar com a descontinuação de Romiplostim. O aumento de reticulina pode ser sugerido por alterações morfológicas nas células periféricas do sangue e pode ser detectado por meio da biópsia da medula óssea. Portanto, recomendam-se exames de anormalidades morfológicas celulares por meio de esfregaço de sangue periférico e hemograma completo antes e durante o tratamento com Romiplostim.

Caso seja observada uma perda de eficácia e um esfregaço de sangue periférico anormal nos pacientes, a administração de Romiplostim deve ser descontinuada, um exame físico realizado e uma biópsia da medula óssea com marcação apropriada para reticulina considerada. Se disponível, uma comparação com uma biópsia anterior da medula óssea deve ser feita. Caso a eficácia seja mantida e o esfregaço de sangue periférico anormal seja observado nos pacientes, o médico deve seguir o julgamento clínico adequado, incluindo consideração de uma biópsia da medula óssea, e o risco-benefício de Romiplostim e opções de tratamento alternativo para PTI devem ser reavaliados.

Complicações Trombóticas/Tromboembólicas

As contagens de plaquetas acima do intervalo normal apresentam risco de complicações trombóticas / tromboembólicas. A incidência de eventos trombóticos / tromboembólicos observados em estudos clínicos foi de 6,0% com Romiplostim e 3,6% com placebo. Deve-se ter cuidado ao administrar Romiplostim a pacientes com fatores de risco conhecidos para tromboembolismo, incluindo, mas não limitados a fatores hereditários (por exemplo, Factor V Leiden) ou fatores de risco adquiridos (por exemplo, deficiência de ATIII, síndrome antifosfolipídica), idade avançada, pacientes com períodos prolongados de imobilização, malignidades, contraceptivos e terapia de reposição hormonal, cirurgia / trauma, obesidade e tabagismo.

Casos de eventos tromboembólicos (ETEs), incluindo trombose da veia porta, foram relatados em pacientes com doença hepática crônica que receberam Romiplostim. O Romiplostim deve ser usado com cautela nessas populações. As diretrizes de ajuste da dose devem ser seguidas.

Progressão de Síndromes Mielodisplásicas (SMD) Existentes

Os agonistas do receptor de TPO são fatores de crescimento hematopoiético que levam à expansão das células progenitoras da trombopoiese, à diferenciação e à produção de plaquetas. O receptor da TPO é expresso predominantemente na superfície das células da linhagem mielóide; não existe expressão confirmada do receptor de TPO nos tumores sólidos. Para os estimuladores do receptor da TPO existe uma preocupação teórica que eles possam estimular a progressão de SMD existentes.

Em estudos clínicos em adultos para tratamento com Romiplostim em pacientes com SMD, foram reportados casos de progressão de leucemia mielóide aguda (LMA), um potencial desfecho clínico da SMD. Além disso, houve casos de aumento transitório de células blásticas, os quais não evoluíram para LMA.

O perfil de risco benefício de Romiplostim não foi estabelecido em SMD ou em outras populações de pacientes não portadores de PTI.

Perda de Resposta ao Romiplostim

A perda de resposta ou falência em manter a resposta de plaquetas com Romiplostim dentro do intervalo de dose recomendado deve motivar a procura de fatores causais, incluindo a imunogenicidade e aumento de reticulina na medula óssea.

Efeitos de Romiplostim sobre Glóbulos Vermelhos e Brancos

Alterações nos parâmetros de glóbulos vermelhos (diminuição) e brancos (aumento) foram observadas em estudos de toxicologia não clínica (ratos e macacos), bem como em pacientes com PTI. Anemia e leucocitose concomitantes (dentro de uma janela de 4 semanas) podem ocorrer em pacientes independentemente do estado de esplenectomia, mas foram observadas com mais frequência em pacientes que passaram por esplenectomia.

O monitoramento destes parâmetros deve ser considerado em pacientes tratados com Romiplostim.

Erros de Medicação

Erros na medicação incluindo superdose e subdosagem foram reportados em pacientes recebendo Romiplostim. Em alguns pacientes pediátricos, a dosagem precisa depende de uma etapa adicional de diluição após a reconstituição. Superdose pode resultar em um aumento excessivo de contagem de plaquetas associados com complicações Trombóticas/Tromboembólicas. Se a contagem de plaquetas for excessivamente aumentada, descontinuar o uso do Romiplostim e monitorar a contagem de plaquetas. Reiniciar tratamento com Romiplostim de acordo com a dosagem e administração recomendadas. Subdosagem pode resultar em uma contagem de plaquetas menor do que o esperado e potencial sangramento. Contagem de plaquetas deve ser monitorada em pacientes recebendo Romiplostim.

Precaução de Administração

Deve-se ter cautela na preparação do Romiplostim ao calcular a dose e reconstituição com o volume correto de água para injeção estéril. Atenção especial deve ser tomada para garantir que o volume apropriado de Romiplostim seja retirado do frasco para administração subcutânea.

Outras Advertências e Precauções

Os pacientes devem ser informados que Romiplostim contém pequenas quantidades de açúcar (manitol 4% e sacarose 2%).

Os dados de uso de Romiplostim na população ≥ 1 a 6 anos são escassos e o médico deve considerar o uso do produto apenas em pacientes refratários a outros tratamentos, antes ou após a esplenectomia, e após uma avaliação sobre a probabilidade de o paciente apresentar remissão espontânea da PTI crônica.

Efeitos sobre a Capacidade de Dirigir e Operar Máquinas

Os efeitos de Romiplostim sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas são moderados. Em estudos clínicos, ocorreram episódios transitórios de tonturas ligeiras a moderadas em alguns pacientes.

Pacientes com Insuficiência Hepática

O Romiplostim não deve ser utilizado em pacientes com insuficiência hepática moderada a grave (classificação ≥ 7 na escala de Child-Pugh) exceto se os benefícios esperados excederem os riscos identificados de trombose da veia porta nos pacientes com trombocitopenia associada a insuficiência hepática tratados com agonistas da trombopoietina (TPO). Se a utilização de Romiplostim for considerada necessária, a contagem de plaquetas deve ser monitorada cuidadosamente para minimizar o risco de complicações tromboembólicas.

Pacientes com Insuficiência Renal

Não foram efetuados quaisquer estudos clínicos formais nestas populações de pacientes. Romiplostim deve ser utilizado com precaução nestas populações.

Efeitos sobre a Fertilidade

Não foi observado efeito de Romiplostim sobre a fertilidade de ratos machos e fêmeas com doses subcutâneas de até 100 mcg/kg, administradas 3 vezes por semana (correspondente a até 9 vezes a AUC sérica em humanos, recebendo a dose clínica máxima recomendada). Todavia, o valor preditivo deste estudo animal é limitado, devido ao desenvolvimento frequente de anticorpos neutralizantes contra a droga.

Uso na Gravidez

Não existe informação, ou existe informação limitada sobre o uso de Romiplostim em mulheres grávidas. Os estudos em animais revelaram que Romiplostim atravessa a placenta e que há um aumento na contagem de plaquetas fetais. Nos estudos com animais também ocorreram abortos após implantação e um ligeiro aumento na mortalidade perinatal em crias. O Romiplostim não é recomendado durante a gravidez e em mulheres com potencial para engravidar que não utilizam métodos contraceptivos.

Categoria C para Gravidez - Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Uso na Lactação

Não se sabe se Romiplostim está presente no leite materno. Muitos medicamentos estão presentes no leite materno, e devido ao potencial para efeitos adversos do Romiplostim em crianças lactentes, deve-se tomar uma decisão sobre descontinuar o aleitamento ou descontinuar o medicamento, levando em consideração o benefício potencial do medicamento à mãe ou o benefício potencial da amamentação ao bebê.

Uso Pediátrico

A segurança e eficácia de Romiplostim em pacientes pediátricos a partir de 1 ano de idade foram avaliadas em dois estudos randomizados controlados por placebo, um estudo de Fase 1/2 (Estudo 5, 20060195) e um estudo de Fase 3 (Estudo 4, 20080279).

Os resultados do estudo para o Estudo pivotal 4 mostram que a incidência de resposta individual durável de plaquetas é 10,0% no grupo de placebo e 52,4% no grupo de Romiplostim. A diferença e o IC 95% da taxa de incidência é 42,4% (22,4%, 62,4%). A razão de probabilidade para Romiplostim versus placebo é 9,05 (IC 95%: 1,90, 43,20, valor-p = 0,0018).

De forma semelhante aos dados dos estudos com adultos com PTI, Romiplostim induziu altas taxas de resposta de plaquetas durável e geral com um perfil de eficácia semelhante em crianças com trombocitopenia imune sintomática de mais de 6 meses de duração.

Uso em Idosos

Dos 271 pacientes que receberam Romiplostim nos estudos clínicos com PTI, 55 (20%) tinham 65 anos de idade ou mais e 27 (10%) tinham 75 anos de idade ou mais. Não foi observada diferença global na segurança ou eficácia entre pacientes idosos e mais jovens nos estudos de Fase 3.

Carcinogenicidade

O potencial carcinogênico do Romiplostim não foi investigado. Existe uma preocupação teórica de que o Romiplostim pode estimular a proliferação de células neoplásicas já existentes que expressem o receptor de TPO.

Genotoxicidade

O potencial genotóxico de Romiplostim não foi investigado.

Atenção: Este medicamento contém açúcar, portanto, deve ser usado com cautela em portadores de diabetes.

Resultados de Eficácia

Adultos

A segurança e eficácia deRomiplostim foram avaliadas em dois estudos duplo-cegos, controlados com placebo, em adultos com PTI crônica que haviam completado pelo menos um tratamento antes da entrada no estudo e são representativos do espectro completo desses pacientes com PTI.

O Estudo 1 (20030212) avaliou pacientes não esplenectomizados e apresentaram resposta inadequada ou eram intolerantes a terapias prévias. Os pacientes haviam sido diagnosticados com PTI há uma média de aproximadamente 2 anos quando entraram no estudo. Os pacientes apresentavam uma mediana de 3 tratamentos (variação de 1 a 7) para PTI, antes da entrada no estudo. Tratamentos prévios incluíram corticosteroides (90% de todos os pacientes), imunoglobulinas (76%), rituximabe (29%), terapias citotóxicas (21%), danazol (11%), e azatioprina (5%). Pacientes tiveram uma contagem mediana de plaquetas de 19 x 109/L na entrada do estudo.

O Estudo 2 (20030105) avaliou pacientes esplenectomizados que continuaram apresentando trombocitopenia. Os pacientes haviam sido diagnosticados com PTI há uma média de aproximadamente 8 anos quando entraram no estudo. Além da esplenectomia, os pacientes apresentavam uma mediana de 6 tratamentos (variação de 3 a 10) para PTI antes da entrada no estudo. Tratamentos prévios incluíram corticosteroides (98% de todos os pacientes), imunoglobulinas (97%), rituximabe (71%), danazol (37%), terapias citotóxicas (68%), e azatioprina (24%). Pacientes tiveram uma contagem mediana de plaquetas de 14 x 109/L na entrada do estudo.

Ambos estudos foram desenhados similarmente. Os pacientes (≥ 18 anos de idade) foram randomizados na proporção 2:1 para receber uma dose inicial deRomiplostim de 1 mcg/kg ou placebo. Os pacientes receberam uma única injeção SC semanal durante 24 semanas. As doses foram ajustadas para manter a contagem de plaquetas (50 a 200 x 109/L). Em ambos estudos, a eficácia foi determinada pelo aumento na proporção de pacientes que alcançaram resposta plaquetária durável nos pacientes tratados com Romiplostim comparados aos pacientes tratados com placebo. Nestes estudos controlados com placebo, a dose semanal mais frequentemente usada por pacientes esplenectomizados durante as semanas 17 a 24 ficou entre 2 a 7 mcg/kg (25° a 75° percentil, respectivamente; mediana de 3 mcg/kg) e para os pacientes não esplenectomizados, a dose ficou entre 1 a 3 mcg/kg (25°a 75° percentil, respectivamente; mediana de 2 mcg/kg).

Conforme pode ser visto na Tabela 1, o tratamento comRomiplostim demonstrou melhora significante em comparação ao placebo em ambos estudos clínicos para todos os desfechos de eficácia.

Após descontinuação deRomiplostim durante o Estudo 1 e o Estudo 2, sete pacientes mantiveram a contagem de plaquetas de ≥ 50 x 109/L até a semana 36 e não foram incluídos no estudo de extensão.

Tabela 1 - Resumo dos Resultados de Eficácia dos Estudos Controlados com Placebo

^a Resposta de plaquetas duradoura foi definida como uma contagem semanal de plaquetas de ≥ 50 x 109/L, durante 6 ou mais vezes, para as semanas 18 a 25 do estudo, na ausência de terapia de resgate, em qualquer ocasião, durante o período de tratamento.
^b Resposta de plaquetas global foi definida como ter alcançado resposta de plaquetas duradoura ou transitória. A resposta de plaquetas transitória foi definida como uma contagem semanal de plaquetas ≥ 50 x 109/L, durante 4 ou mais vezes, durante as semanas 2 a 25 do estudo, mas sem resposta de plaquetas duradoura. Os pacientes podiam não apresentar uma resposta semanal dentro de 8 semanas após receber terapia de resgate.
^c O número de semanas com resposta de plaquetas foi definido como número de semanas com contagem de plaquetas ≥ 50 x 109/L durante as semanas 2 a 25 do estudo. Os pacientes podiam não apresentar uma resposta semanal dentro de 8 semanas após receber a terapia de resgate.
^d Terapias de resgate foram definidas como qualquer terapia administrada para aumentar a contagem de plaquetas. Os pacientes que necessitaram da terapia de resgate não foram considerados para a resposta de plaquetas duradoura. As terapias de resgate permitidas no estudo foram imunoglobulina humana normal (IVIG), transfusões de plaquetas, imunoglobulina anti-RhD e corticosteroides.
^e A dose estável foi definida como dose mantida dentro de ± 1 mcg/kg durantes as últimas 8 semanas de tratamento.

Em ambos os estudos de Fase 3, 30% dos pacientes tratados comRomiplostim alcançaram uma contagem de plaquetas acima de 50 x 109/L na semana 2, 54% na semana 4, e 50% a 70% dos pacientes mantiveram a contagem de plaquetas ≥ 50 x 109/L pelo período remanescente dos estudos de Fase 3. No grupo placebo, 0% a 7% dos pacientes foram capazes de alcançar uma resposta da contagem de plaquetas durante os 6 meses de tratamento. A Figura 1 mostra a mediana da contagem semanal de plaquetas ao longo dos 6 meses de tratamento nos estudos de Fase 3.

Figura 1 - Mediana (Q1, Q3) da Contagem Semanal de Plaquetas nos Estudos de Fase 3

O conjunto completo da análise inclui todos os pacientes randomizados, excluindo a contagem de plaquetas dentro de 8 semanas após a terapia de resgate.
Valor basal de plaquetas (BL) = média da contagem de plaquetas nos dias -6,-2 e pré-dose no dia 1.

Crianças

A segurança e a eficácia de Romiplostim foram avaliadas em dois estudos duplo-cegos controlados por placebo. O Estudo 4 (20080279) foi um estudo de Fase 3 com 24 semanas de tratamento com Romiplostim, e o Estudo 5 (20060195) foi um estudo de Fase 1/2com 12 semanas de tratamento com Romiplostim (até 16 semanas para respondentes elegíveis que entraram em um período de avaliação farmacocinética de 4 semanas).

Os dois estudos inscreveram pacientes pediátricos (≥ 1 ano a < 18 anos de idade) com trombocitopenia (definida por uma média de 2 contagens de plaquetas ≤ 30 x 109/L, sendo nenhuma das contagens > 35 x 109/L nos dois estudos) com PTI, independentemente do estado de esplenectomia.

Estudo 4, 62 indivíduos foram randomizados a uma razão de 2:1 para receber Romiplostim (n = 42) ou placebo (n = 20) e estratificados em 1 de 3 coortes por idade. A dose inicial de Romiplostim foi 1 mcg/kg, e as doses foram ajustadas para manter a contagem de plaquetas (50 a 200 x 109/L). A dose semanal mais frequentemente usada foi de 3 a 10 mcg/kg e a dose máxima permitida no estudo foi 10 mcg/kg. Os pacientes receberam injeções subcutâneas únicas semanalmente por 24 semanas. Dos 62 pacientes, 48 pacientes tinham PTI > 12 meses de duração (32 pacientes receberam Romiplostim e 16 pacientes receberam placebo).

O desfecho primário foi a incidência de resposta duradoura, definida como resultado de, pelo menos, 6 contagens plaquetárias semanais de ≥ 50 x 109/L durante as semanas de tratamento 18 a 25. No geral, uma proporção significativamente maior de indivíduos no braço de Romiplostim alcançou o desfecho primário em comparação com os indivíduos no braço de placebo (p = 0,0018). Um total de 22 indivíduos (52%) apresentaram resposta duradoura de plaquetas no braço de Romiplostim em comparação com 2 indivíduos (10%) no braço de placebo: ≥ 1 a < 6 anos 38% versus 25%; ≥ 6 a < 12 anos 56% versus 11%; ≥ 12 a < 18 anos 56% versus 0.

O número de pacientes em cada grupo etário foi:

≥ 1 a < 6 anos – 8 pacientes (braço Romiplostim) e 4 pacientes (braço placebo), ≥ 6 a < 12 anos – 18 pacientes (braço Romiplostim) e 9 pacientes (braço placebo ) e ≥ 12 a < 18 anos – 16 pacientes (braço Romiplostim) e 7 pacientes (braço placebo).

No subconjunto de pacientes com PTI > 12 meses de duração, a incidência da duração da resposta foi também significativamente maior no braço de Romiplostim comparativamente ao braço de placebo (p = 0,0022). Um total de 17 pacientes (53,1%) tiveram uma resposta plaquetária duradoura no braço de Romiplostim comparativamente com 1 paciente (6,3%) no braço de placebo: ≥ 1 a < 6 anos 28,6% versus 25%; ≥ 6 a < 12 anos 63,6% versus 0%; ≥ 12 a < 18 anos 57,1% versus 0%.

O episódio de hemorragia foi definido como evento de hemorragia clinicamente significativo ou o uso de medicamento de resgate para prevenir um evento clínico de hemorragia significativo durante as semanas de tratamento 2 a 25. Um evento de hemorragia clinicamente significativo foi definido de acordo com os Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos (CTCAE) versão 3.0, como evento de hemorragia grau ≥ 2. A quantidade média (DP) de episódios de hemorragia foi 1,9 (4,2) para o braço de Romiplostim e 4,0 (6,9) para o braço de placebo com uma mediana (Q1, Q3) de eventos de hemorragia de 0,0 (0; 2) para o braço de Romiplostim e 0,5 (0; 4,5) no braço de placebo. No subgrupo de pacientes com PTI > 12 meses de duração, a média (DP) de episódios hemorrágicos compostos foi 2,1 (4,7) para o braço de Romiplostim e 4,2 (7,5) para o braço de placebo, com uma mediana (Q1, Q3) do número de episódios hemorrágicos de 0,0 (0,2) para o braço de Romiplostim e 0,0 (0,4) para o braço de placebo. Uma vez que o teste estatístico para incidência do uso de medicamento de resgate não foi significante, não se realizou teste estatístico para o desfecho de quantidade de episódios de hemorragia.

Estudo 5, 22 indivíduos foram randomizados em uma razão de 3:1 para receber Romiplostim (n = 17) ou placebo (n = 5). As doses foram aumentadas em incrementos de 2 mcg/kg a cada 2 semanas e a contagem alvo de plaquetas foi ≥ 50 x 109/L. O tratamento com Romiplostim resultou em uma incidência estatística e significativamente maior da resposta de plaquetas em comparação com placebo (p = 0,0008). Destes 22 pacientes, 17 pacientes tinham PTI > 12 meses de duração (14 pacientes receberam Romiplostim e 3 pacientes receberam placebo). O tratamento com Romiplostim resultou numa maior incidência, com significância estatística, de resposta plaquetária comparativamente com o placebo (p = 0,0147).
Aos pacientes pediátricos que tinham completado anteriormente um estudo com Romiplostim (incluindo o Estudo 4) foi permitida a participação no Estudo 6 (20090340), um estudo de extensão aberto para avaliar a segurança e eficácia da administração a longo prazo de Romiplostim em pacientes pediátricos trombocitopênicos com PTI.

Um total de 66 pacientes foram incluídos neste estudo, incluindo 54 pacientes (82%) que tinham completado o Estudo 4. Destes, 65 pacientes (98,5%) receberam pelo menos 1 dose de Romiplostim. A mediana (Q1, Q3) da duração do tratamento foi 135,0 semanas (95,0 semanas, 184,0 semanas). A mediana (Q1, Q3) da dose semanal foi 4,82 mcg/kg (1,88 mcg/kg, 8,79 mcg/kg). A mediana (Q1, Q3) da dose mais frequentemente recebida pelos pacientes durante o período de tratamento foi 5,0 mcg/kg (1,0 mcg/kg, 10,0 mcg/kg). Dos 66 pacientes incluídos no estudo, 63 pacientes tinham PTI > 12 meses de duração. Todos os 63 pacientes receberam pelo menos 1 dose de Romiplostim. A mediana (Q1, Q3) da duração do tratamento foi 138,0 semanas (91,1 semanas, 186,0 semanas). A mediana (Q1, Q3) da dose semanal foi 4,82 mcg/kg (1,88 mcg/kg, 8,79 mcg/kg). A mediana (Q1, Q3) da dose mais frequentemente recebida pelos pacientes durante o período de tratamento foi 5,0 mcg/kg (1,0 mcg/kg, 10,0 mcg/kg).

Ao longo do estudo a incidência global de resposta plaquetária por paciente (1 ou mais contagens de plaquetas ≥ 50 x 109/L na ausência de terapia de resgate) foi 93,8% (n = 61) e foi similar em todas as faixas etárias. Considerando todos os pacientes, a mediana (Q1, Q3) do número de meses com resposta plaquetária foi 30,0 meses (13,0 meses; 43,0 meses) e a mediana (Q1, Q3) do tempo no estudo foi 34,0 meses (24,0 meses; 46,0 meses). Considerando todos os pacientes, a mediana (Q1, Q3) da porcentagem de meses com resposta plaquetária foi 93,33% (67,57%; 100,00%) e foi similar em todas as faixas etárias.

No subgrupo de pacientes com PTI > 12 meses de duração, a incidência global de resposta plaquetária por paciente foi 93,7% (n = 59) e foi similar em todas as faixas etárias. Considerando todos os pacientes, a mediana (Q1, Q3) do número de meses com resposta plaquetária foi 30,0 meses (13,0 meses; 43,0 meses) e a mediana (Q1, Q3) do tempo no estudo foi 35,0 meses (23,0 meses; 47,0 meses). Considerando todos os pacientes, a mediana (Q1, Q3) da porcentagem de meses com resposta plaquetária foi 93,33% (67,57%; 100,00%) e foi similar em todas as faixas etárias.

Um total de 31 pacientes (47,7%) utilizaram terapia concomitante para PTI durante o estudo, incluindo 23 pacientes (35,4%) que utilizaram terapia de resgate, e 5 pacientes (7,7%) que utilizaram terapia concomitante desde o início do estudo para PTI.

A prevalência de pacientes que utilizaram terapia concomitante para a PTI demonstrou uma tendência de redução durante o decorrer do estudo:

De 30,8% (semanas 1 a 12) a < 20,0% (semanas 13 a 240), e 0% a partir da semana 240 até ao fim do estudo.

No subgrupo de pacientes com PTI > 12 meses de duração, 29 pacientes (46,0%) utilizaram terapia concomitante para PTI durante o estudo, incluindo 21 pacientes (33,3%) que utilizaram terapia de resgate e 5 pacientes (7,9%) que utilizaram terapia concomitante desde o início do estudo para PTI.

A prevalência de pacientes que utilizaram terapia concomitante para a PTI demonstrou uma tendência de redução durante o decorrer do estudo:

De 31,7% (semanas 1 a 12) a < 20,0% (semanas 13 a 240), e 0% a partir da semana 240 até ao fim do estudo.

A prevalência de pacientes que utilizaram terapia de resgate demonstrou uma tendência de redução durante o decorrer do estudo de:

24,6% (semanas 1 a 12) a < 13,0% (semanas 13 a 216), e 0% após a semana 216 até ao fim do estudo.

Foi observada uma redução similar na prevalência de pacientes que utilizaram terapia de resgate durante o decorrer do estudo no subgrupo de pacientes com PTI > 12 meses de duração de:

25,4% (semanas 1 a 12) a ≤ 13,1% (semanas 13 a 216), e 0% após a semana 216 até ao fim do estudo.

Redução nas Terapias Médicas Simultâneas Permitidas para Tratamento da PTI

Adultos

Em ambos os estudos, os pacientes que já estavam recebendo terapias médicas para PTI, em um programa de dose constante, foram autorizados a continuar recebendo esses tratamentos médicos durante todo o estudo (por exemplo: corticosteróides, danazol e/ou azatioprina). Vinte e um pacientes não esplenectomizados e 18 esplenectomizados receberam tratamentos médicos para PTI (principalmente corticosteroides) no início do estudo. Todos os pacientes esplenectomizados que estavam recebendoRomiplostim conseguiram reduzir a dose em mais de 25% ou descontinuar as terapias médicas simultâneas para PTI até o final do período de tratamento. Setenta e três por cento dos pacientes não esplenectomizados, que receberamRomiplostim, puderam reduzir a dose em mais de 25% ou interromper as terapias médicas simultâneas para PTI até o final do estudo. A Tabela 2 descreve a quantidade de pacientes do estudo de Fase 3 que conseguiram reduzir a dose em mais de 25% ou que descontinuaram as terapias de PTI da linha basal até a semana 25 (final do tratamento), para o Estudo 1 (20030212), Estudo 2 (20030105) e os dois estudos combinados.

^a Porcentagem calculada com base na quantidade de pacientes com terapia concomitante para PTI na linha basal.
^b Pacientes contados em descontinuação não foram contados novamente em redução.
^c Se um paciente se retirou precocemente do estudo, foi usado o último registro do medicamento concomitante para PTI na linha basal.
^d Para múltiplas terapias concomitantes para PTI na linha basal, pelo menos uma terapia com > 25% de redução da dose foi observada sem aumento em outras terapias para PTI.
^e Para múltiplas terapias concomitantes para PTI na linha basal, todas as terapias tiveram de ser descontinuadas.

Crianças

Na análise integrada, a prevalência do indivíduo no uso de terapia concomitante para PTI foi 39,7% (89 de 224 indivíduos) em qualquer momento durante o tratamento, e houve tendência para a redução do uso de medicamento concomitante ao longo do tempo.

Uso de Terapias de Resgate

Adultos

As terapias de resgate (por exemplo: corticosteroides, IVIG, transfusões de plaquetas, imunoglobulina Rho anti-D) foram permitidas em situações de hemorragia, púrpura com efusão, ou caso o paciente estivesse sob risco imediato de hemorragia. A incidência total do uso de terapia de resgate foi consideravelmente maior para os pacientes tratados com placebo do que para os pacientes tratados com Romiplostim, tanto em pacientes esplenectomizados quanto em pacientes não esplenectomizados (vide Tabela 1. Resumo dos Resultados de Eficácia dos Estudos Controlados com Placebo).

Crianças

A incidência individual de uso de medicamento de resgate foi 32,6% (73 de 224 indivíduos) em qualquer momento durante o tratamento, e houve tendência para a redução do uso de medicamento de resgate ao longo do tempo.

Resultados de uma análise de dados integrados para todos os 5 estudos (n = 282 pacientes pediátricos; 33,7% uso de terapia de resgate no grupo Romiplostim) também mostraram uma tendência de redução no uso de terapia de resgate ao longo do tempo. Essa tendência de redução no uso de terapia de resgate ao longo do tempo também foi observada para cada subgrupo de idade basal (vide Tabela 3).

Tabela 3 - Incidência do Uso de Terapia de Resgate por Período de Tempo (Conjunto de Eficácia Pediátrica de PTI)

O conjunto de eficácia pediátrica de PTI consiste em todos os pacientes pediátricos que receberam pelo menos uma dose de Romiplostim em um estudo de PTI (20060195, 20080279, 20030213, 20090340 ou 20101221).

Terapia de resgate é definida como qualquer medicação ou transfusão usada com a finalidade de aumentar a contagem de plaquetas. A administração da terapia de resgate é definida de acordo com cada estudo individual para alinhar com seus objetivos primários.

Medicamentos de resgate são atribuídos ao período de tempo em que eles começaram. As porcentagens são baseadas no número de pacientes que iniciam o período de tempo relevante (N).

Uso deRomiplostim em Pacientes Não Esplenectomizados com PTI Comparado com Terapia Padrão (SOC = Standard of Care)

Adultos

O Estudo 3 (20060131) foi um estudo com duração de 52 semanas, randomizado, em pacientes que receberamRomiplostim ou tratamento médico por padrão de tratamento (SOC). Este estudo avaliou pacientes não esplenectomizados com PTI e contagem de plaquetas < 50 x 109/L.Romiplostim foi administrado a 157 indivíduos por injeção subcutânea (SC), uma vez por semana, começando com uma dose de 3 mcg/kg e ajustado ao longo do estudo dentro de uma faixa de 1 a 10 mcg/kg a fim de manter a contagem de plaquetas entre 50 e 200 x 109/L, 77 indivíduos receberam tratamento SOC de acordo com a prática institucional padrão ou diretrizes terapêuticas.

A incidência global de pacientes com esplenectomia foi de 8,9% (14 de 157 pacientes) no grupo de Romiplostim comparado com 36,4% (28 de 77 pacientes) no grupo SOC, com a razão de probabilidade (Romiplostim versus SOC) de 0,17 (IC 95%: 0,08, 0,35).

A incidência global nos pacientes de falha no tratamento foi de 11,5% (18 de 157 pacientes) no grupo Romiplostim comparado com 29,9% (23 de 77 pacientes) no grupo SOC, com a razão de probabilidade (Romiplostim versus SOC) de 0,31 (IC 95%: 0,15, 0,61).

Dos 157 pacientes randomizados do grupoRomiplostim, três indivíduos não receberam Romiplostim. Entre 154 indivíduos que receberam Romiplostim, a exposição média total foi de 52 semanas e variou de 2 a 53 semanas. A dose semanal mais frequentemente utilizada foi entre 3 a 5 mcg/kg (25º a 75º percentil respectivamente; média de 3 mcg/kg).

Dos 77 indivíduos randomizados ao grupo SOC, dois indivíduos não receberam nenhum SOC. Entre os 75 indivíduos que receberam pelo menos uma dose de SOC, a exposição média total ao SOC foi 51 semanas e variou de 0,4 a 52 semanas.

Estudo aberto de Eficácia de Longo Prazo

Adultos

Pacientes que completaram estudos prévios comRomiplostim (incluindo estudos de Fase 3) foram autorizados a participar do estudo de extensão aberto de longo prazo.Romiplostim foi administrado por injeção subcutânea, uma vez por semana, começando com a mesma dose recebida no final do tratamento do estudo anterior ou com uma dose de 1 mcg/kg (para pacientes que receberam placebo no estudo anterior). Pacientes que entraram no estudo de extensão que haviam saído do estudo há > 24 semanas começaram com uma dose de 1 mcg/kg. Entre os 291 pacientes adultos que receberam posteriormente Romiplostim no estudo de extensão, a contagem de plaquetas foi aumentada e sustentada independente se eles haviam recebido Romiplostim ou placebo no estudo placebo-controlado anterior. A maioria dos pacientes atingiram a contagem média de plaquetas de 50 x 109/L depois de receber uma a três doses deRomiplostim, e esta contagem de plaquetas ficou mantida ao longo do estudo com uma duração média de tratamento comRomiplostim de 78 semanas e máxima duração de 277 semanas.

Após o período inicial de ajuste de dose, a maioria dos pacientes adultos foram capazes de manter sua dose dentro de 2 mcg/kg, sugerindo a manutenção do efeito clínico ao longo do tempo na ausência de aumento significante na dose de Romiplostim. A incidência global de pacientes que utilizaram terapia de resgate em pacientes adultos foi 33,3%. Aproximadamente 13% (37/291) dos pacientes adultos recebiam neste estudo com terapia para PTI concomitante no momento da entrada no estudo. Vinte (54,1%) destes pacientes descontinuaram a terapia para PTI concomitante no final do estudo. Dos 38 pacientes que tiveram biopsias de medula óssea, nenhuma evidência de colágeno tipo I foi observada, no entanto, a coloração tricrômio para o colágeno tipo I foi inconsistentemente realizada.

Crianças

Uma extensão do estudo de Fase 1/2 (Estudo 5) foi conduzida em 20 pacientes pediátricos (Estudo 6) [213 (Inscrição aberta para o Estudo 5)], e Romiplostim foi administrado uma vez por semana. A administração começou com a mesma dose recebida no final do tratamento do estudo anterior ou uma dose de 1 mcg/kg (para indivíduos que receberam placebo em um estudo anterior).

A resposta das plaquetas (≥ 50 x 109/L em qualquer momento durante o estudo) foi alcançada em 100,0% dos pacientes pediátricos (IC 95%: 83,2%, 100,0%). Uma contagem de plaquetas de ≥ 100 x 109/L foi alcançada em 90,0% dos pacientes pediátricos, e um pico de contagem de plaquetas de ≥ 150 x 109/L foi alcançado em 85,0% dos pacientes pediátricos. A incidência geral individual do uso de medicamento de resgate na população pediátrica foi 20,0% (4 indivíduos).

Estudo Aberto que Avalia Alterações na Reticulina e Colágeno da Medula Óssea

Adultos

Um estudo aberto avaliou prospectivamente as medulas ósseas para formação de reticulina e fibrose de colágeno em pacientes adultos com PTI que recebiam tratamento com Romiplostim. A escala de graduação de Bauermeister modificada foi usada para ambas as avaliações. Os pacientes receberam Romiplostim por injeção SC uma vez por semana por até 3 anos. Com base na designação de coorte no momento da inclusão no estudo, os pacientes foram avaliados para reticulina e colágeno da medula óssea no ano 1 (coorte 1), ano 2 (coorte 2) ou ano 3 (coorte 3) em comparação à medula óssea basal no início do estudo. No total, 1,5% (2 de 132) dos pacientes com um resultado de coloração tricrômica avaliável da medula óssea desenvolveu colágeno. Não houve colágeno detectável em um paciente submetido a testes repetidos 12 semanas após a descontinuação de Romiplostim. A progressão da formação de fibra de reticulina de mais do que ou igual a 2 graus ou mais alteração ou aumento de colágeno para grau 4 foi relatada em 6,9% (9/131) dos pacientes.

Crianças

Em um estudo clínico pediátrico em andamento, dos pacientes com uma biópsia de medula óssea avaliável, 5 de 27 pacientes (18,5%) apresentaram reticulina aumentada no coorte 1 e 2 de 4 pacientes (50,0%) apresentaram reticulina aumentada no coorte 2. Entretanto, nenhum paciente apresentou qualquer anormalidade na medula óssea que não fosse consistente com um diagnóstico subjacente de PTI basal ou em tratamento.

Características Farmacológicas

Farmacodinâmica

O Romiplostim aumenta a produção de plaquetas pela ligação e ativação do receptor da trombopoietina, um mecanismo análogo ao da trombopoietina endógena (TPOe).

O receptor da TPO é expresso predominantemente nas células da linhagem mielóide, tais como:

As células progenitoras de megacariócitos, megacariócitos e plaquetas.

Nos estudos clínicos, o tratamento comRomiplostim resultou em aumentos dose-dependentes na contagem de plaquetas. O pico das contagens de plaquetas em pacientes com púrpura trombocitopênica imunológica (idiopática) [PTI], que receberam uma dose única subcutânea deRomiplostim de 1 a 10 mcg/kg, foi de 1,3 a 14,9 vezes maiores do que a contagem basal de plaquetas ao longo de um período de 2 a 3 semanas; a resposta foi variável entre os pacientes. As contagens de plaquetas de pacientes com PTI, que receberam doses deRomiplostim de 1 ou 3 mcg/kg a intervalos semanais de 6 semanas, estavam dentro da faixa de 50 a 450 x 109/L para a maioria dos pacientes, mas a resposta era variável. Recomenda-se realizar ajustes individuais das doses deRomiplostim, e o ajuste de dose deve ser baseado na contagem de plaquetas observada.

Farmacocinética

Adultos

A farmacocinética do Romiplostim envolve a disposição mediada pelo alvo, através da ligação aos receptores de TPO nas plaquetas e megacariócitos. Isto resulta em volume não linear de distribuição e de eliminação (clearance).

A concentração sérica de Romiplostim, administrado em doses farmacologicamente ativas (< 3 mcg/kg), não foi mensurável na maioria das amostras coletadas de voluntários saudáveis e de pacientes com PTI, apesar do uso de um teste ELISA bastante específico e sensível, com um limite inferior de quantificação de 18 pg/mL.

Em pacientes com PTI, que receberam tratamento crônico semanal comRomiplostim, por via subcutânea, (mediana da duração do tratamento de 39 semanas, com até 84 semanas para 100 pacientes), a farmacocinética do Romiplostim, ao longo da faixa de dose de 3 a 15 mcg/kg, indicou que as concentrações séricas máximas foram observadas em 7 a 50 horas pós-dose (mediana: 14 horas). Os valores da meia-vida variaram de 1 a 34 dias (mediana: 3,5 dias). As concentrações séricas variaram entre os pacientes e não se correlacionaram com a dose administrada. A eliminação do Romiplostim sérico é parcialmente dependente do receptor de TPO nas plaquetas. Como resultado, para uma dose administrada, a contagem alta de plaquetas nos pacientes está associada com concentração sérica baixa de Romiplostim e vice-versa. Em outro estudo clínico de PTI, não foi observado acúmulo na concentração sérica, após a administração semanal deRomiplostim, na dose de 3 mcg/kg durante 6 semanas.

Crianças

Os dados farmacocinéticos de Romiplostim foram coletados de dois estudos em 21 pacientes pediátricos com PTI. No estudo 5 (2006195), as concentrações séricas de Romiplostim de 17 pacientes estavam disponíveis com doses variando de 1 a 10 mcg/kg. Em um estudo de extensão aberto de longo prazo que avaliou a segurança e eficácia da dose de Romiplostim em pacientes pediátricos com púrpura trombocitopênica imunológica (idiopática) (Estudo 2009340), concentrações de Romiplostim foram avaliadas em 4 pacientes (2 a 7 mcg/kg e 2 a 9 mcg/kg). As concentrações séricas de Romiplostim em crianças com PTI ficaram dentro do intervalo observado em pacientes adultos com PTI que receberam o mesmo intervalo de dose de Romiplostim. Assim como com adultos com PTI, a farmacocinética de Romiplostim é altamente variável em pacientes pediátricos com PTI, não sendo confiável e preditiva. Os dados são insuficientes para tirar qualquer conclusão significativa em relação ao impacto da dose e da idade sobre a farmacocinética de Romiplostim.

Populações Especiais

Idosos

O perfil farmacocinético não foi avaliado em idosos.

Insuficiência Hepática

O perfil farmacocinético não foi avaliado em pacientes com insuficiência hepática.

Insuficiência Renal

O perfil farmacocinético não foi avaliado em pacientes com insuficiência renal.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Nplate.