RotaTeq

Resultados de Eficácia

Os sorotipos de rotavírus humanos (G1, G2, G3, G4 e P1A[8]) foram selecionados para Vacina Rotavírus Humano/Bovino G1, G2, G3, G4 e P1 [8] (Atenuada) porque essas cepas causaram mais de 90% dos casos da doença por rotavírus na América do Norte, Europa e Austrália e mais de 88% dos casos de doença por rotavírus em todo o mundo entre 1973 e 2003.

Eficácia

A eficácia protetora de Vacina Rotavírus Humano/Bovino G1, G2, G3, G4 e P1 [8] (Atenuada) foi avaliada de duas formas:

• A eficácia de Vacina Rotavírus Humano/Bovino G1, G2, G3, G4 e P1 [8] (Atenuada) para prevenção da gastroenterite por rotavírus foi avaliada entre 6.983 lactentes que receberam a vacina (n= 3.484) ou placebo (n= 3.499) em 2 estudos: Estudo de Segurança e Eficácia contra Rotavírus (Rotavirus Efficacy and Safety Trial – REST) e o Estudo 007. Foram avaliadas a eficácia contra gastroenterite por rotavírus de qualquer gravidade e a eficácia contra gastroenterite grave por rotavírus.
• A redução dos atendimentos médicos devido à gastroenterite por rotavírus, incluindo hospitalizações e consultas em pronto-socorros foi avaliada entre 68.038 lactentes no estudo REST e em um subgrupo de 20.736 lactentes de um estudo de extensão finlandês do REST. Os lactentes foram acompanhados por até 2 anos após a vacinação no REST e os lactentes do estudo de extensão finlandês do REST continuaram sendo acompanhado por até 3 anos após a vacinação. Não foram coletados dados de segurança durante o estudo de extensão. As reduções das consultas médicas de rotina e das faltas ao trabalho dos pais/tutores dos lactentes, também foi avaliada no estudo REST.

A terceira dose da vacina ou placebo foi administrada aos lactentes com até 32 semanas de idade.

Em todos os estudos de fase III foi permitida a administração concomitante de outras vacinas infantis licenciadas, exceto para a vacina poliomielite 1, 2, 3 (atenuada).

A eficácia contra a gastroenterite de qualquer gravidade causada pela infecção natural do rotavírus dos sorotipos G (G1-G4), incluído na vacina foi de 73,8%, e a eficácia contra a gastroenterite grave por rotavírus foi de 98,2% ocorridas durante a primeira temporada de rotavírus após o término da vacinação. Vacina Rotavírus Humano/Bovino G1, G2, G3, G4 e P1 [8] (Atenuada) também forneceu proteção contra sorotipos G não incluídos na vacina. Com base em dados limitados, a eficácia contra a gastroenterite de qualquer gravidade causada pelo sorotipo (G9) não incluído na vacina foi de 74,1%. A eficácia de Vacina Rotavírus Humano/Bovino G1, G2, G3, G4 e P1 [8] (Atenuada) ocorrida durante as duas temporadas de rotavírus após o término da vacinação contra gastroenterite por rotavírus de qualquer gravidade foi de 71,3%.

Vacina Rotavírus Humano/Bovino G1, G2, G3, G4 e P1 [8] (Atenuada) reduziu a taxa de hospitalizações, consultas em pronto-socorro, consultas em consultório e perdas de dias de trabalho pelos pais/tutores da criança.

As taxas de redução nos atendimentos médicos (hospitalizações e consultas em pronto-socorro) causados pelos sorotipos G1-G4 nos estudos combinados REST e de extensão foram as seguintes:

• 94,4% para hospitalizações e consultas em pronto-socorro (Vacina Rotavírus Humano/Bovino G1, G2, G3, G4 e P1 [8] (Atenuada) n=34.035 lactentes, placebo n=34.003 lactentes;
• 94,3% para hospitalizações, e;
• 94,4% para consultas em pronto-socorro.

Durante 3 anos (Vacina Rotavírus Humano/Bovino G1, G2, G3, G4 e P1 [8] (Atenuada) n=3.112 lactentes, placebo n=3.126 lactentes) não ocorreram atendimentos médicos devido à gastroenterite por rotavírus no grupo da vacina e ocorreu apenas um (não tipável) atendimento no grupo do placebo. Consultas médicas sem urgência e perdas de dias de trabalho pelos pais/tutores da criança foram avaliados por até 2 anos pós-vacinação no estudo REST. As taxas de redução foram as seguintes:

• 86,0% para consultas médicas sem ugência (Vacina Rotavírus Humano/Bovino G1, G2, G3, G4 e P1 [8] (Atenuada) n=2.834 lactentes, placebo n=2.839 lactentes), e;
• 86,6% para perdas de dias de trabalho pelos pais/tutores legais (Vacina Rotavírus Humano/Bovino G1, G2, G3, G4 e P1 [8] (Atenuada) n=34.035 lactentes, placebo n=34.003 lactentes).

A eficácia de Vacina Rotavírus Humano/Bovino G1, G2, G3, G4 e P1 [8] (Atenuada) contra a gastroenterite por rotavírus ao longo da primeira temporada inteira de rotavírus após a vacinação completa e a redução das hospitalizações e consultas a pronto-socorro devido à gastroenterite por rotavírus por até 3 anos pós-vacinação por sorotipo G são mostradas nas tabelas 1 a 3.

Tabela 1 Eficácia de Vacina Rotavírus Humano/Bovino G1, G2, G3, G4 e P1 [8] (Atenuada) contra gastroenterite de qualquer gravidade e gastroenterite grave por rotavírus G1-G4 durante a primeira temporada de rotavírus pós-vacinação no REST

*Gastroenterite grave definida por um sistema de pontuação clínico com base na intensidade e duração dos sintomas de febre, vômito, diarreia a alterações comportamentais.
^† Análise ITT inclui todos os lactentes na coorte de eficácia que receberam pelo menos uma dose da vacina (ITT – Intenção-de-tratamento).

Tabela 2 Eficácia de Vacina Rotavírus Humano/Bovino G1, G2, G3, G4 e P1 [8] (Atenuada) na redução de hospitalizações de gastroenterite por rotavírus G1-G4 no REST

* Análise ITT inclui todos os lactentes que receberam pelo menos uma dose da vacina.

Tabela 3 Eficácia de Vacina Rotavírus Humano/Bovino G1, G2, G3, G4 e P1 [8] (Atenuada) contra gastroenterite de qualquer gravidade e gastroenterite grave por rotavírus G1-G4 durante a primeira temporada de rotavírus pós-vacinação no estudo 007

* Gastroenterite grave definida por um sistema de pontuação clínico com base na intensidade e duração dos sintomas de febre, vômito, diarreia a alterações comportamentais.
^† Análise ITT inclui todos os lactentes na coorte de eficácia que receberam pelo menos uma dose da vacina.

As análises também foram realizadas para avaliar a eficácia de Vacina Rotavírus Humano/Bovino G1, G2, G3, G4 e P1 [8] (Atenuada) contra a gastroenterite por rotavírus causada pelos sorotipos G1, G2, G3 e G4 em qualquer momento após a primeira dose até a primeira temporada de rotavírus pós-vacinação entre lactentes que receberam pelo menos uma dose da vacina (ITT – Intenção-de-tratamento).

No estudo REST, a eficácia primária de qualquer gravidade de gastroenterite por rotavírus causada pela ocorrência natural dos sorotipos G1, G2, G3 ou G4 até a primeira temporada de rotavírus após a vacinação foi 74,0% (IC 95%: 66,8 a 79,9) e a eficácia ITT foi 60,0% (IC 95%: 51,5 a 67,1).

A eficácia primária contra a gastroenterite grave por rotavírus causada pela ocorrência natural dos sorotipos G1, G2, G3 ou G4 até a primeira temporada de rotavírus após a vacinação foi 98,0% (IC 95%: 88,3 a 100,0), e eficácia ITT foi de 96,4% (IC 95%: 86,2 a 99,6).

A eficácia de Vacina Rotavírus Humano/Bovino G1, G2, G3, G4 e P1 [8] (Atenuada) contra a doença grave também foi demonstrada pela redução nas hospitalizações por gastroenterite por rotavírus entre todos os participantes do estudo REST.

Vacina Rotavírus Humano/Bovino G1, G2, G3, G4 e P1 [8] (Atenuada) reduziu as hospitalizações por gastroenterite por rotavírus causada pelos sorotipos G1, G2, G3, G4 durante os primeiros dois anos após a terceira dose em 95,8% (IC 95 %: 90,5 a 98,2).

A eficácia ITT na redução de hospitalizações foi de 94,7% (IC 95%: 89,3 a 97,3). No estudo 007, a eficácia primária de qualquer gravidade de gastroenterite por rotavírus causada pela ocorrência natural dos sorotipos G1, G2, G3 ou G4 até a primeira temporada de rotavírus após a vacinação foi de 72,5% (IC 95%: 50,6 a 85,6) e a eficácia ITT foi de 58,4% (IC 95%: 33,8 a 74,5).

No estudo 007, a eficácia primária contra a gastroenterite grave por rotavírus causada pela ocorrência natural dos sorotipos G1, G2, G3 ou G4 até a primeira temporada de rotavírus após a vacinação foi de 100% (IC 95%: 13,0 a 100,0) e eficácia ITT contra a doença grave por rotavírus foi 100% (IC 95%: 30,2 a 100,0).

Gastroenterite por rotavírus independente do sorotipo

Os sorotipos de rotavírus identificados no subgrupo de eficácia do REST e do estudo 007 foram G1P1A[8]; G2P1[4]; G3P1A[8]; G4 P1A[8]; e G9P1A[8].

No REST, a eficácia de Vacina Rotavírus Humano/Bovino G1, G2, G3, G4 e P1 [8] (Atenuada) contra qualquer gastroenterite por rotavírus natural, de qualquer gravidade e independentemente do sorotipo foi de 71,8% (IC 95%: 64,5 a 77,8) e a eficácia contra a doença grave por rotavírus foi de 98,0% (IC 95%: 88,3 a 99,9). A eficácia ITT a partir da dose 1 foi de 51,0% (IC 95%: 41,7 a 58,9) para qualquer doença por rotavírus de qualquer gravidade foi de 96,4% (IC 95%: 86,4 a 99,6) para doença grave por rotavírus.

No estudo 007, a eficácia primária de Vacina Rotavírus Humano/Bovino G1, G2, G3, G4 e P1 [8] (Atenuada) contra qualquer gastroenterite por rotavírus, de qualquer gravidade e independentemente do sorotipo foi de 72,7% (IC 95%: 51,9 a 85,4) e a eficácia contra a doença grave por rotavírus foi de 100% (IC 95%: 12,7 a 100). A eficácia ITT a partir da dose 1 foi de 48,0% (IC 95%: 21,6 a 66,1) para qualquer doença por rotavírus de qualquer gravidade foi de 100% (IC 95%: 31,0 a 100,0) para doença grave por rotavírus.

Eficácia e segurança em lactentes prematuros

Em um estudo controlado por placebo, Vacina Rotavírus Humano/Bovino G1, G2, G3, G4 e P1 [8] (Atenuada) ou placebo foram administrados a 2.070 lactentes prematuros (25 a 36 semanas de idade gestacional), sendo que 1.007 receberam Vacina Rotavírus Humano/Bovino G1, G2, G3, G4 e P1 [8] (Atenuada), de acordo com sua idade cronológica. Entre um subgrupo de 308 lactentes prematuros acompanhados para todas as reações adversas, o perfil de segurança foi geralmente semelhante para o grupo que recebeu Vacina Rotavírus Humano/Bovino G1, G2, G3, G4 e P1 [8] (Atenuada) em comparação com o que recebeu placebo. A incidência de febre, vômitos, diarreia ou irritabilidade foi geralmente semelhante entre os que receberam a vacina e os que receberam placebo.

Em um subgrupo de 204 lactentes vacinados (99 no grupo da vacina), a eficácia protetora medida pela redução da incidência de gastroenterite por rotavírus de qualquer gravidade causada pelos sorotipos G1-G4 da vacina que ocorreu pelo menos 14 dias após a terceira dose da vacina durante a primeira temporada inteira de rotavírus após a vacinação, foi de 70,3% [IC 95%: < 0 a 94,7].

Em 2.070 lactentes vacinados (1.007 no grupo da vacina) no estudo REST, a eficácia protetora medida pela redução da taxa de hospitalizações e consultas em pronto-socorro devido a gastroenterite por rotavírus causada pelos sorotipos G1-G4 no período de 14 dias até 2 anos após a terceira dose foi de 100% [IC 95%: 74 a 100].

Da mesma forma, a eficácia protetora medida na redução da taxa de hospitalizações e consultas em pronto-socorro devido a gastroenterite por rotavírus causada por qualquer sorotipo no período de 14 dias até 2 anos após a terceira dose foi de 100% [IC 95%: 82 a 100].

Efetividade

Os resultados dos três estudos de efetividade da vacina pós-comercialização, apresentados na Tabela 4, demonstraram redução elevada e consistente nas hospitalizações, consultas em pronto-socorro ou em consultório relacionadas a gastroenterites por rotavírus ou por todas as causas. Estes dados de efetividade da vacina nos Estados Unidos e na França também mostraram que Vacina Rotavírus Humano/Bovino G1, G2, G3, G4 e P1 [8] (Atenuada) possui efetividade específica contra a cepa G12P[8] e proteção sustentada contra hospitalizações relacionadas ao rotavírus e consultas em pronto-socorros de crianças até o sétimo ano de vida.

Tabela 4 Estudos pós-comercialização demonstrando a efetividade de Vacina Rotavírus Humano/Bovino G1, G2, G3, G4 e P1 [8] (Atenuada) na prevenção de gastroenterite

*Wang FT, et al. Effectiveness of the pentavalent rotavirus vaccine in preventing gastroenteritis in the United States. Pediatrics.125 (e208). 2009-1246. 2010.
† GER = Gastroenterite por rotavírus
‡ Gagneur, A, et al. Impact of rotavirus vaccination on hospitalizations for rotavirus diarrhea: The IVANHOE study. Vaccine. (29). 3753- 3759. 2011.
§ Payne DC, et al. Long-term consistency in rotavirus vaccine protection: RV5 and RV1 vaccine effectiveness in US children, 2012-2013. Clin Infect Dis.1-7. 2015.
¶ Controles com gastroenterite aguda negativa para rotavírus.

Estudos com outras vacinas

A imunogenicidade de Vacina Rotavírus Humano/Bovino G1, G2, G3, G4 e P1 [8] (Atenuada) e da vacina adsorvida difteria, tétano e pertussis (acelular) (DTPa), da vacina de poliomielite 1, 2, 3 (inativada) (IPV), da vacina conjugada de Haemophilus influenzae B (HiB), da vacina hepatite B (recombinante) e da vacina pneumocócica (conjugada) foram avaliadas em 1.358 lactentes. A resposta imune às vacinas especificadas não foi afetada por Vacina Rotavírus Humano/Bovino G1, G2, G3, G4 e P1 [8] (Atenuada). Além disso, os estudos demonstraram a eficácia de Vacina Rotavírus Humano/Bovino G1, G2, G3, G4 e P1 [8] (Atenuada) (89,5%) quando administrada com essas vacinas.

A administração concomitante de Vacina Rotavírus Humano/Bovino G1, G2, G3, G4 e P1 [8] (Atenuada) com a vacina poliomielite 1, 2, 3 (atenuada) (OPV) não afetou a resposta imune aos antígenos da poliomielite em um estudo controlado que envolveu 735 lactentes vacinados. Embora a administração concomitante da OPV tenha reduzido algumas das respostas imunológicas à Vacina Rotavírus Humano/Bovino G1, G2, G3, G4 e P1 [8] (Atenuada), as taxas de resposta sorológica (elevação ≥ 3 vezes em relação ao nível basal) para IgA sérica anti-rotavírus foram > 93%. Houve evidência de manutenção de alto nível de eficácia contra a gastroenterite grave por rotavírus. A resposta imune à Vacina Rotavírus Humano/Bovino G1, G2, G3, G4 e P1 [8] (Atenuada) não foi afetada quando a OPV é administrada duas semanas após Vacina Rotavírus Humano/Bovino G1, G2, G3, G4 e P1 [8] (Atenuada).

O perfil de segurança, incluindo a incidência de febre, vômito, diarreia e irritabilidade foi geralmente semelhante entre os lactentes que receberam as vacinas especificadas concomitantemente com Vacina Rotavírus Humano/Bovino G1, G2, G3, G4 e P1 [8] (Atenuada) e os lactentes que receberam as vacinas especificadas concomitantemente com placebo.

Em um estudo, 7.367 lactentes receberam uma vacina hexavalente (DTPa, IPV, HiB e hepatite B) concomitantemente à Vacina Rotavírus Humano/Bovino G1, G2, G3, G4 e P1 [8] (Atenuada). A frequência total de reações adversas graves (EAGs), independe da relação causal, foi de 2,9% nos que receberam Vacina Rotavírus Humano/Bovino G1, G2, G3, G4 e P1 [8] (Atenuada) e de 3,2% nos que receberam placebo. Informações de segurança mais detalhadas foram avaliadas entre um subgrupo de 638 lactentes que receberam Vacina Rotavírus Humano/Bovino G1, G2, G3, G4 e P1 [8] (Atenuada) com uma vacina hexavalente. O perfil de segurança, incluindo a incidência de febre, vômito, diarreia e irritabilidade, foi em geral semelhante entre os lactentes que receberam uma vacina hexavalente com Vacina Rotavírus Humano/Bovino G1, G2, G3, G4 e P1 [8] (Atenuada) e os lactentes que receberam uma vacina hexavalente com placebo.

Em um estudo subsequente de segurança e imunogenicidade multicêntrico, randomizado, duplo-cego e controlado por placebo com 403 lactentes saudáveis, a administração concomitante de Vacina Rotavírus Humano/Bovino G1, G2, G3, G4 e P1 [8] (Atenuada) com a vacina hexavalente não interferiu nas respostas dos anticorpos séricos ou nas taxas de soroproteção contra qualquer um dos antígenos presentes na vacina hexavalente ou em Vacina Rotavírus Humano/Bovino G1, G2, G3, G4 e P1 [8] (Atenuada). A administração concomitante de Vacina Rotavírus Humano/Bovino G1, G2, G3, G4 e P1 [8] (Atenuada) e da vacina hexavalente foi bem tolerada.

Um estudo de segurança e imunogenicidade multicêntrico, randomizado, aberto, comparativo do uso concomitante de Vacina Rotavírus Humano/Bovino G1, G2, G3, G4 e P1 [8] (Atenuada) e a vacina meningocócica C (conjugada) foi conduzido com 246 lactentes saudáveis. A administração concomitante não afetou a resposta imune às vacinas, e ambas vacinas foram bem toleradas.

Imunogenicidade

O mecanismo imunológico pelo qual Vacina Rotavírus Humano/Bovino G1, G2, G3, G4 e P1 [8] (Atenuada) protege contra a gastroenterite por rotavírus é desconhecido. A relação entre as respostas de anticorpos à Vacina Rotavírus Humano/Bovino G1, G2, G3, G4 e P1 [8] (Atenuada) e a proteção contra gastroenterite por rotavírus não foi estabelecida. No entanto Vacina Rotavírus Humano/Bovino G1, G2, G3, G4 e P1 [8] (Atenuada) induz anticorpos que neutralizam os sorotipos G1, G2, G3, G4 e P1A[8]. Nos estudos fase III, 92,9% a 100% dos receptores de Vacina Rotavírus Humano/Bovino G1, G2, G3, G4 e P1 [8] (Atenuada) obtiveram uma elevação significativa de IgA sérica anti-rotavírus após um esquema de três doses.

Características Farmacológicas

O rotavírus é a principal causa de gastroenterite aguda grave em lactentes e crianças pequenas em países industrializados e em desenvolvimento. A gastroenterite por rotavírus é uma doença universal que afeta mais de 95% dos lactentes e crianças pequenas até 5 anos de idade, independentemente de status socioeconômico ou de condições ambientais. Estima-se que, em todo o mundo, 138 milhões de crianças desenvolvam gastroenterite por rotavírus a cada ano, resultando em 25 milhões de consultas médicas, 2,1 milhões de hospitalizações e 352 mil a 592 mil óbitos. Nos EUA, estima-se que 3,5 milhões de crianças desenvolvam gastroenterite por rotavírus a cada ano, resultando em 500 mil consultas médicas, 55 mil hospitalizações e 20 a 102 óbitos. Nos EUA, 1 em cada 8 crianças irá procurar atendimento médico e 1 em cada 73 crianças será hospitalizada em razão de gastroenterite por rotavírus até 5 anos de idade. A proporção mais alta de hospitalizações ocorre entre lactentes e crianças pequenas de 6 a 24 meses de idade. Se não for tratada com administração adequada de líquidos via oral ou intravenosa, a gastroenterite por rotavírus pode causar desidratação fatal.

A gastroenterite por rotavírus é uma doença sazonal em climas temperados, com epidemias que ocorrem nos meses de inverno. A gastroenterite por rotavírus é geralmente endêmica em regiões de clima tropical e subtropical. O rotavírus é responsável por aproximadamente 28% a 71% de todas as hospitalizações por diarreia em todo o mundo, independente da região geográfica e da temporada do ano. Vacina Rotavírus Humano/Bovino G1, G2, G3, G4 e P1 [8] (Atenuada) é uma vacina de vírus vivo atenuado que se replica no intestino delgado e induz à imunidade.

Mecanismo de ação

A proteção contra a infecção natural pelo rotavírus é amplamente sorotipo-específica. Os sorotipos humanos de rotavírus (G1, G2, G3, G4 e P1A[8]) foram selecionados para Vacina Rotavírus Humano/Bovino G1, G2, G3, G4 e P1 [8] (Atenuada) porque essas cepas causaram quase 90% das doenças por rotavírus nos EUA entre 1996-1999 e mais de 88% das doenças por rotavírus em todo o mundo entre 1973 e 2003. O mecanismo imunológico exato pelo qual Vacina Rotavírus Humano/Bovino G1, G2, G3, G4 e P1 [8] (Atenuada) protege contra gastroenterite por rotavírus é desconhecido. Estudos sugerem que uma combinação de fatores é importante na imunidade contra rotavírus, incluindo anticorpos neutralizantes contra as proteínas G do capsídeo externo, IgA sérica e secretória e outras respostas locais da mucosa.