Roteas 15mg, caixa com 14 comprimidos revestidos

Você não deve usar este medicamento se apresentar sangramento ou se tiver doença no fígado associada à alteração na coagulação sanguínea ou risco de sangramento.

Você não deve usar este medicamento se for alérgico ou sensível a qualquer componente deste produto.

Roteas^® deve ser utilizado por via oral, engolido inteiro com água potável, com ou sem alimentos. Caso o paciente tenha dificuldade em engolir comprimidos inteiros, o médico poderá orientá-lo a macerar o comprimido e misturá-lo com água ou purê de maçã. A mistura deve ser administrada imediatamente por via oral.

A dose diária recomendada do medicamento é de 60 mg por via oral, sendo recomendada a redução da dose (30 mg) em pacientes com perda moderada à grave da função renal (CrCL de 15-50 mL/min), peso inferior ou igual a 60 kg ou que utilize medicamentos específicos chamados Inibidores da P-gp, exceto amiodarona. A função renal do paciente deve ser monitorada periodicamente pelo médico.

O tratamento com Roteas^® pode ser iniciado ou continuado em pacientes que possam necessitar de cardioversão. Neste caso, siga corretamente as orientações do seu médico. 

Roteas^® pode ser suspenso em casos específicos e, se essa suspensão for necessária, deve ocorrer se possível por um ou mais dias antes de qualquer cirurgia ou procedimento médico/odontológico. Se for preciso parar de tomar Roteas^® por qualquer motivo, converse com o médico que lhe prescreveu Roteas^® para saber quando deve parar de tomá-lo. O seu médico irá lhe dizer quando começar a tomar o medicamento novamente após a cirurgia ou procedimento.

Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser mastigado.

Caso você se esqueça de tomar Roteas^®, deverá tomar o comprimido esquecido assim que possível no mesmo dia. A administração deve ser retomada no dia seguinte, no horário em que normalmente você toma o medicamento. Não se deve tomar 2 comprimidos (dosagem dobrada) com o objetivo de compensar aquele que foi esquecido.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Roteas^® aumenta o risco de sangramento e pode causar sangramento sério e até fatal.

Durante o uso do medicamento alguns cuidados devem ser tomados como os descritos a seguir:

Gravidez

• Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem a orientação médica. Informe imediatamente o seu médico no caso de suspeita de gravidez.

Lactação

• Informe ao seu médico se estiver amamentando. O médico deverá decidir se descontinua a amamentação ou o uso de Roteas^®.

Uso em crianças

• Não foram estabelecidas a eficácia e segurança em pacientes menores de 18 anos, portanto o uso do medicamento não é recomendado nesses pacientes.

Uso em idosos

• Nos estudos clínicos, a eficácia e a segurança de Roteas^® em idosos (65 anos ou mais) foram semelhantes às observadas nos pacientes com menos de 65 anos.

Pacientes com perda da função do fígado

• Durante o tratamento com Roteas^® a função do fígado deve ser avaliada pelo médico de acordo com a prática clínica. Não é necessário reduzir a dose em pacientes com alterações leves ou moderadas. O uso não foi estudado em pacientes com alterações graves. Não se recomenda o uso em pacientes com doença no fígado associada a alterações de coagulação.

Pacientes com perda da função dos rins

• É necessário reduzir a dose em 50% em pacientes com alterações moderadas e graves.

Pacientes com síndrome antifosfolípide (distúrbio autoimune que provoca o aumento do risco de coágulos)

• Informe ao seu médico. Ele deverá decidir se o tratamento precisa ser alterado.

Baixo peso

• A dose deve ser reduzida em 50% em pacientes com peso inferior a 60 kg. Roteas^® pode ser ingerido com ou sem alimentos.

Não foram observadas alterações nas medições de sinais vitais (pressão, batimentos cardíacos e eletrocardiograma) com o uso de Roteas^®.

Em pacientes com fibrilação atrial não valvar e elevada função renal, Roteas^® deve ser administrado somente após uma avaliação individual cuidadosa do risco de sangramento e formação de coágulo.

Avaliação da função renal

A função renal deve ser monitorada no início do tratamento em todos os pacientes e, posteriormente, quando indicado clinicamente.

Os pacientes só devem receber a dose de 30 mg uma vez ao dia se atenderem a um ou mais dos três critérios para redução de dose descritos na seção "Como usar o Roteas?" e conforme orientação médica.

Caso você vá ser submetido à anestesia, punção ou colocação de cateteres na coluna (espinhal ou epidural), avise seu médico do uso de Roteas^®.

Assim como com qualquer medicamento, podem aparecer alguns efeitos indesejáveis durante o uso de Roteas^®.

A seguir são relatadas as reações observadas durante os estudos clínicos do medicamento:

• Reações comuns (maior ou igual a 1/100 e menor que 1/10; de/ou igual a 1% a 10%): anemia, sangramento no nariz, sangramento do trato gastrointestinal superior, sangramento do trato gastrointestinal inferior, sangramento na boca e/ou na faringe, sangramento subcutâneo, erupção cutânea, presença visível de sangue na urina, sangramento vaginal, sangramento no local da punção, alteração nos testes de funcionamento do fígado, aumento nos níveis de bilirrubina no sangue, aumento de níveis de enzima hepática (gama glutamil transferase), tontura, dor de cabeça, dor abdominal, enjoo e coceira.
• Reações incomuns (maior ou igual a 1/1.000 e menor que 1/100; de/ou igual a 0,1% a 1%): sangramento dentro da cabeça, sangramento da conjuntiva e/ou esclera, sangramento dentro dos olhos, outros sangramentos, presença de sangue no muco (sangramento nos pulmões ou brônquios eliminado pela tosse), sangramento no local da cirurgia, diminuição da quantidade de plaquetas, alergia, aumento de enzimas do fígado (fosfatase alcalina, transaminase e aspartato aminotransferase) e urticária.
• Reação rara (maior ou igual a 1/10.000 e menor que 1/1.000; de/ou igual a 0,01% a/ou igual a 0,1%): sangramento subaracnóide, sangramento em uma membrana do coração (pericárdio), sangramento abdominal atrás do peritônio, sangramento muscular, sangramento dentro da articulação, sangramento subdural, sangramento por procedimento, reação alérgica exacerbada (reação anafilática) e inchaço alérgico.

A seguir são relatadas as reações observadas durante o período pós-comercialização do medicamento:

• Reações comuns* (maior ou igual a 1/100 e menor que 1/10; de/ou igual a 1% a 10%): tontura, dor de cabeça, dor abdominal.

*Frequência de acordo com dados dos estudos clínicos Fase 3.

As seguintes reações adversas também foram observadas após o início da comercialização de edoxabana:

Não é possível estimar a frequência de ocorrência destas reações adversas.

• Distúrbios linfáticos e do sangue: diminuição no número de plaquetas.
• Distúrbios gastrointestinais: dor abdominal.
• Distúrbios do sistema imune: inchaço alérgico, alergia.
• Distúrbios do sistema nervoso: tontura, dor de cabeça.
• Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo: urticária (alergia na pele).
• Distúrbios renais e urinários: nefropatia relacionada ao anticoagulante - secundária a sangramento grave (uma disfunção da função renal causada por um sangramento grave por conta do efeito anticoagulante).

Em um estudo clínico realizado com Roteas^®, o sangramento vaginal foi relacionado mais frequentemente aos ciclos menstruais e, portanto, mais comum em mulheres com idade inferior a 50 anos. Sintomas como:

• Fraqueza, palidez, tonturas, baixa pressão arterial, dor de cabeça ou inchaço inexplicável, falta de ar e choque inexplicável, podem ser sinais de sangramentos não visíveis. Contate seu médico caso observe algum desses sinais.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Comprimidos revestidos

Embalagens com 14 ou 30 comprimidos revestidos nas concentrações de 30 mg ou 60 mg e em embalagens com 14 comprimidos revestidos na concentração de 15 mg.

Uso oral.

Uso adulto.

Cada comprimido revestido de Roteas^® 15 mg contém:

Tosilato de edoxabana monoidratado	20,2 mg, correspondentes a 15 mg de edoxabana
Excipientes q.s.p.	1 comprimido

Excipientes: manitol, amido, crospovidona, hiprolose, estearato de magnésio, cera de carnaúba, hipromelose, talco, macrogol, dióxido de titânio e óxido férrico vermelho e amarelo.

Cada comprimido revestido de Roteas^® 30 mg contém:

Tosilato de edoxabana monoidratado	40,4 mg, correspondentes a 30 mg de edoxabana
Excipientes q.s.p.	1 comprimido

Excipientes: manitol, amido, crospovidona, hiprolose, estearato de magnésio, cera de carnaúba, hipromelose, talco, macrogol, dióxido de titânio e óxido férrico vermelho.

Cada comprimido revestido de Roteas^® 60 mg contém:

Tosilato de edoxabana monoidratado	80,8 mg, correspondentes a 60 mg de edoxabana
Excipientes q.s.p.	1 comprimido

Excipientes: manitol, amido, crospovidona, hiprolose, estearato de magnésio, cera de carnaúba, hipromelose, talco, macrogol, dióxido de titânio e óxido férrico amarelo.

O uso de uma quantidade maior que a indicada aumenta o risco de sangramento. A experiência com casos de superdose é muito limitada.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Não é requerida a alteração na dose de Roteas^® quando administrado junto com digoxina, esomeprazol e atorvastatina. Roteas^® pode ser utilizado junto com doses baixas de ácido acetilsalicílico (menor ou igual a 100 mg ao dia). O uso de Roteas^® junto com outros anticoagulantes, bem como o uso prolongado do naproxeno e Roteas^®, não é recomendado devido ao risco aumentado de sangramento. O uso concomitante de Roteas^® com rifampicina deve ser evitado. O uso concomitante com alguns antidepressivos (inibidores seletivos da recaptação de serotonina ou inibidores seletivos da recaptação de serotonina e noradrenalina) pode aumentar o risco de sangramento.

O uso ao mesmo tempo dos seguintes medicamentos exige redução na dose de Roteas^®:

• Ciclosporina, dronedarona, eritromicina, cetoconazol, quinidina ou verapamil.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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ENGAGE AF-TIMI 48

O estudo ENGAGE-AF TIMI 48 foi multicêntrico, multinacional, randomizado, duplo-cego, de não inferioridade que comparou a eficácia e a segurança deEdoxabana 60 mg e 30 mg com as da varfarina (titulada para INR de 2,0 a 3,0) na redução do risco de acidente vascular cerebral (AVC) e eventos embólicos sistêmicos (EES) em pacientes com fibrilação atrial não-valvar(FANV) e com moderado ou alto risco de AVC e EES.

No total, 21.105 pacientes com um score CHADS2 médio de 2,8 foram randomizados para receber Edoxabana (30 mg ou 60 mg) uma vez ao dia, ou varfarina.

Os pacientes de ambos os grupos (30 mg e 60 mg) de tratamento com Edoxabana tiveram a dose diminuída à metade caso presentes um ou mais dos fatores a seguir:

• Insuficiência renal moderada (CrCL de 30-50 mL/min), baixo peso corpóreo (≤60 kg) ou uso concomitante de inibidores específicos da P-gp (verapamil, quinidina, dronedarona). Aproximadamente 25% dos pacientes em todos os grupos de tratamento receberam dose reduzida após randomização e, em outros 7%, a dose foi reduzida durante o estudo.

O desfecho primário de eficácia foi o composto de AVC e EES. Os desfechos secundários de eficácia incluíram:

• O composto de AVC, EES e mortalidade de causas cardiovasculares; evento adverso cardiovascular maior (EACM), que é o composto de infarto do miocárdio não-fatal, AVC não-fatal, EES não-fatal, e morte por evento cardiovascular ou sangramento; e o composto de AVC, EES e mortalidade por todas as causas.

O tempo mediano de exposição à droga estudada para todos os grupos em uso de Edoxabana (60 mg e 30 mg) e varfarina foi 2,5 anos. O tempo mediano de follow up para todos os grupos em uso de Edoxabana (60 mg e 30 mg) e varfarina foi de aproximadamente 2,8 anos. A mediana de pacientes expostos anualmente à droga foi de 15.471, 15.840 e 15.569 para os grupos de tratamento com Edoxabana 60 mg, 30 mg e varfarina respectivamente. A mediana de exposição nos anos de follow up foi de 19.191 e 19.216 para os grupos de tratamento com Edoxabana 60 mg e 30 mg, e 19.080 para o grupo de tratamento com varfarina. Os principais critérios para exclusão foram fibrilação atrial devido a causa reversível; clearance estimado de creatinina inferior a 30 mL por minuto; risco alto de sangramento; uso de terapia antiplaquetária dupla, estenose mitral moderada a grave; pacientes recebendo terapia antirretroviral bem como ciclosporina; outras indicações para terapia de anticoagulação, síndrome coronariana aguda, revascularização coronariana ou Acidente Vascular Cerebral (AVC) dentro de 30 dias antes da randomização; e incapacidade para aderir aos procedimentos do estudo.

Os indivíduos em todos os 3 grupos de tratamento tinham uma idade mediana de 72 anos. A porcentagem de indivíduos com idade ≥ 75 anos foi de aproximadamente 40% e de aproximadamente 17% em indivíduos com idade ≥80 anos. A maioria dos indivíduos era branca (81%) e do sexo masculino (62%). Quarenta e um por cento dos pacientes eram naive (“virgens”) ao antagonista da vitamina K (ou seja, nunca tomaram antagonista ao antagonista da vitamina K tiveram menos de 2 meses de exposição ao antagonista da vitamina K).

O peso médio dos pacientes era de 84 kg, com 10% com peso corpóreo ≤60 kg. As doenças concomitantes dos pacientes neste estudo incluíram hipertensão (94%), insuficiência cardíaca congestiva (58%), eepisódio anterior de AVC ou ataque isquêmico transitório (28%), histórico anterior de diabetes (36%) e histórico anterior de IM (infarto do miocárdio), DAC (doença arterial coronária) ou CRM (cirurgia de revascularização miocárdica) (33%). Na randomização, aproximadamente 30% dos pacientes estavam recebendo ácido acetilsalicílico e aproximadamente 2%, tienopiridina.

Os pacientes randomizados para a varfarina apresentaram TTR (tempo na faixa terapêutica, INR de 2,0 a 3,0) mediano de 68,4%.

Análise Intenção de tratamento modificado (mITT) (período em tratamento)

No ENGAGE-AF-TIMI 48 (Tabela 1), o grupo de tratamento de Edoxabana 60 mg foi não- inferior à varfarina na população mITT, período de tratamento, com limites superiores à IC de 97,5% abaixo da margem de 1,38, pré-especificada para a não-inferioridade. No grupo varfarina, a mediana de TTR (tempo na faixa terapêutica, INR de 2.0 a 3.0) foi de 68.,4%.

Na população de mITT, período em tratamento, AVC e EES ocorreram em 182 pacientes no grupo Edoxabana 60 mg (1,18% ao ano), e em 232 pacientes no grupo varfarina (1,50% ao ano). Em comparação aos pacientes tratados com varfarina, a razão de risco (HR) no grupo Edoxabana 60 mg foi 0,79 (IC 97,5%: 0,63, 0,99, p<0,0001 para não inferioridade).

O desfecho primário do estudo foi a ocorrência de AVC (tanto isquêmico como hemorrágico) ou de evento embólico sistêmico (EES) que ocorreu durante o tratamento ou com menos de 3 dias após a última dose tomada. Os resultados do estudo, apresentados na Tabela 1, demonstraram que ambos ostratamentos com Edoxabana foram não inferiores à varfarina para o desfecho primário de eficácia de AVC ou EES. Entretanto, o braço do tratamento de edoxabana 30 mg (redução de dose 15 mg) foi numericamente menos efetivo que a varfarina para o desfecho primário, e também foi inferior na redução da taxa de AVC isquêmico.

Tabela 1: Resultados de Eficácia do Estudo ENGAGE AF-TIMI 48 (mITT no Período de Tratamento):

Desfecho primário	Edoxabana 30 mg (redução de dose 15 mg) (N=7002)	Edoxabana 60 mg (redução de dose 30 mg) (N=7012)	Varfarina (N=7012)
Primeiro AVC ou EES
n, (%/ano)a	253 (1,61)	182 (1,18)	232 (1,50)
HR (IC 97.5%)	1,07 (0,874; 1,314)	0,79 (0,63; 0,99)	---
Valor de p b	0,0055	<0,0001	---
Primeiro AVC isquêmicoc
n, (%/ano)a	226 (1,43)	135 (0,87)	144 (0,93)
HR (IC 95%)	1,54 (1,253; 1,903)	0,94 (0,75; 1,19)	---
Primeiro AVC hemorrágicoc
n, (%/ano)a	18 (0,11)	40 (0,26)	76 (0,49)
HR (IC 95%)	0,23 (0,139; 0,389)	0,53 (0,36; 0,78)	---
Primeiro Evento Embolico Sistêmicoc
n, (%/ano)a	11 (0,07)	8 (0,05)	13 (0,08)
HR (IC 95%)	0,83 (0,370; 1,850)	0,62 (0,26; 1,50)	---

Abreviaturas: HR = Razão de Risco versus varfarina, IC = Intervalo de Confiança, n = número de pacientes com eventos, mITT = Intenção de Tratamento Modificado, N=número de pacientes na população mITT, AVC= Acidente Vascular Cerebral, EES = Evento Embólico Sistêmico.

^a A taxa de evento (%/ano) é calculada como nº de pacientes com eventos/exposição em pacientes-anos.
^b Valor baseado na margem de não inferioridade de 1,38.
^c ITT = População com intenção de tratamento.

Figura 1: Curva de Kaplan-Meier – Estimativa de Taxa de Eventos Cumulativos para o Desfecho Primário (Primeira ocorrência de AVS ou EES) (mITT*):

Tabela 2: Desfecho Secundário, Conjuntos de Análises ITT – Período Geral do Estudo:

Desfecho secundário	Edoxabana 30 mg (redução de dose 15 mg) (N=7034)	Edoxabana 60 mg (redução de dose 30 mg) (N=7035)	Varfarina (N=7012)
AVC, EES, ou mortalidade cardiovascular
n, (%/ano)a	796 (4,23)	728 (3,85)	831 (4,43)
HR (IC 95%)	0,95 (0,866; 1,052)	0,87 (0,786; 0,959)	---
ECAM
n, (%/ano)a	913 (4,90)	827 (4,41)	926 (4,98)
HR (IC 95%)	0,98 (0,898; 1,078)	0,89 (0,806; 0,972)	---
AVC, EES, ou todas as causas de mortalidade
n, (%/ano)a	985 (5,23)	949 (5,01)	1046 (5,57)
HR (IC 95%)	0,94 (0,860; 1,023)	0,90 (0,823; 0,981)	---

Abreviaturas: HR = Razão de Risco versus varfarina, IC = Intervalo de Confiança, n = número de pacientes com eventos, ITT = Intenção de Tratamento, N=número de pacientes na população ITT, EES = Evento Embólico Sistêmico.
^a A taxa de evento (%/ano) é calculada como nº de pacientes com eventos/exposição em pacientes-anos.

O desfecho secundário é apresentado na Tabela 2. menos pacientes do grupo edoxabana 60 mg (redução de dose 30 mg) e do grupo edoxabana 30 mg (redução de dose 15 mg) apresentaram o desfecho composto de AVC, EES, e mortalidade cardiovascular, comparado com a varfarina (3,85%, 4,23% e 4,43% ao ano, respectivamente). Resultados semelhantes foram obtidos para os grupos de edoxabana 60 mg (redução de dose 30 mg) e edoxabana 30 mg (redução de dose 15 mg) comparado com varfarina para ECAM (4,41%, 4,90% e 4,98% ao ano, respectivamente), e o desfecho composto de AVC, EES e mortalidade por todas as causas (5,01%, 5,23% e 5,57% ao ano, respectivamente).

O grupo de tratamento edoxabana 30 mg (redução de dose 15 mg) foi estatisticamente não- inferior à varfarina, no entanto, numericamente menos efetivo que varfarina devido à inferioridade observada na redução da taxa de AVC isquêmico. Portanto, a dose de 30 mg não é recomendada a não ser que o paciente atenda os critérios para redução de dose.

A dose de 30 mg deve ser utilizada somente por pacientes que necessitem de redução de dose devido à insuficiência renal (clearance de creatinina 15-50 mL/min), baixo peso corpóreo (≤ 60 kg) ou que fazem uso concomitante de inibidores de P-gp, exceto amiodarona.

Os pacientes do grupo edoxabana 60 mg (redução de dose 30 mg), que receberam a dose reduzida de Edoxabana 30 mg tiveram uma taxa de eventos de 1,79% por ano no desfecho primário, em comparação à 2,21% por ano em relação ao grupo de pacientes que recebeu a varfarina [HR (95%) 0,81 (0,58, 1,13)].

O tratamento com Edoxabana 60 mg resultou em uma taxa significativamente menor de óbito cardiovascular [HR (IC de 95%): 0,86 (0,77, 0,97), p= 0,013 para superioridade)] do que o tratamento com a varfarina, principalmente devido à redução dos óbitos por sangramento. As taxas de óbito não-vascular foram semelhantes entre os grupos de tratamento. Em comparação ao grupo varfarina, a proporção de indivíduos com hospitalização devido à condição cardiovascular foi menor no grupo Edoxabana 60 mg (18,9%) do que no grupo varfarina (21,7%), com uma diferença de 2,8% (diferença % (IC de 95%): −4,17, −1,48).

Transição para Outros anticoagulantes no Estudo ENGAGE AF-TIMI 48

No Estudo ENGAGE AF-TIMI 48, os esquemas de transição, foram eficazes na transição para antagonistas da vitamina K, inibidores do fator Xa e IIa ao término do estudo. O esquema de transição incluiu o uso de Edoxabana incluiu o uso de metade da dose por até 14 dias concomitante aos inibidores da vitamina K, após a última dose do estudo em regime cego do medicamento. Todos os pacientes foram acompanhados por 30 dias após a última dose do medicamento do estudo. A taxa de AVC e EES durante os 30 dias após a última dose do medicamento do estudo em regime cego foi semelhante para os que trocaram para descontinuação de Edoxabana e para os que trocaram para descontinuação da varfarina. No grupo Edoxabana 60 mg, 7 (0,2%) dos 4.529 pacientes e no grupo Edoxabana 30 mg, 7 (0,2%) dos 4616 pacientes apresentaram AVC ou EES em comparação a 7 (0,2%) dos 4.506 do grupo varfarina.

Análise de segurança no tratamento – ENGAGE AF-TIMI 48

O desfecho primário de segurança foi sangramento maior. Os desfechos secundários de segurança incluíram sangramento maior ou sangramento menor clinicamente relevante (SMCR). Outras avaliações de segurança incluíam, mas não se limitavam a, todos os EAs hemorrágicos ou não hemorrágicos (incluindo doenças malignas, fraturas ósseas, hepáticos e todos os outros EAs), avaliações laboratoriais e sinais vitais. A tabela 2 resume os eventos hemorrágicosrelacionados à análise de segurança do período de tratamento. Pacientes do grupo Edoxabana 60 mg demonstraram significativamente menos eventos de sangramento em todas as categorias(sangramento maior, SMCR, e qualquersangramento), comparado à varfarina.

Houve uma significante redução de risco de sangramentos maiores em favor dos grupos Edoxabana 60 mg e Edoxabana 30 mg em comparação ao grupo varfarina (2,75%, 1,61% e 3,43%, ao ano, respectivamente), com HR de 0,80 (p=0,0009) no grupo Edoxabana 60 mg e HR de 0,47 (p<0,0001) no grupo Edoxabana 30 mg, com benefícios similares para o subconjunto de pacientes apresentando hemorragia intracraniana (HIC) (HR 0,47 e 0,30, respectivamente, p<0,0001).

A incidência de sangramentos fatais foi significantemente menor para ambos os grupos Edoxabana 60 mg e 30 mg comparados ao grupo varfarina (HR 0,55 e 0,35, respectivamente, p=0,0059 e p<0,0001, respectivamente), primeiramente devido ao menor número de eventos de sangramentos HIC fatais (HR 0,58 e 0,28, respectivamente, p=0,0312 e p<0,0001, respectivamente).

Tabela 3. Eventos Hemorrágicos no ENGAGE AF-TIMI 48 – na análise do tratamento:

Resultados de segurança	Edoxabana 30 mg (redução de dose 15 mg) N=7002	Edoxabana 60 mg (redução de dose 30 mg) N=7012	Varfarina N=7012
Sangramento Maior
N	254	418	524
Eventos (%/ano) a	1,61	2,75	3,43
HR (IC 95%)	0,47 (0,406; 0,548)	0,80 (0,71; 0,91)	---
Valor de p	<0,0001	0,0009	---
- HICb
n	41	61	132
Eventos (%/ano)	0.26	0,39	0,85
HR (IC 95% CI)	0,30 (0,215; 0,433)	0,47 (0,34; 0,63)	---
Fatal
N	21	32	59
Eventos (%/ano)	0,13	0,21	0,38
HR (IC 95% CI)	0,35 (0,212; 0,574)	0,55 (0,36; 0.84)	---
- HICb
N	12	24	42
Eventos (%/ano)	0,08	0,15	0,27
HR (IC 95%)	0,28 (0,147; 0,532)	0,58 (0,35; 0,95)	---
SMCR
N	969	1214	1396
Eventos (%/ano)	6,60	8,67	10,15
HR (IC 95%)	0,66 (0,605; 0,712)	0,86 (0,80; 0,93)	---
Valor de p	<0,0001	0,0001	---
Qualquer sangramento i)
N	1499	1865	2114
Eventos (%/ano)	10,68	14,15	16,40
HR (IC 95%)	0,66 (0,619; 0,706)	0,87 (0,82; 0,92)	---
Valor de p	<0,0001	<0,0001	---

Abreviaturas: HIC = Hemorragia Intracraniana, HR = Razão de Risco versus varfarina, IC = Intervalo de Confiança, n = número de pacientes com eventos, N=número de pacientes na População de segurança.

^a A taxa de evento (%/ano) é calculada como nº de eventos/exposição em pacientes-anos.
^b HIC inclui AVC hemorrágico primário, hemorragia subaracnóide, hemorragia epi/subdural e AVC isquêmico com conversão hemorrágica maior. Todas as HICs relatadas nas Fichas Clínicas eletrônicas de Sangramento Cerebrovascular e Não-Intracraniano foram avaliados e confirmados por Avaliadores são incluídas nas contagens de HIC.
^c Qualquer Sangramento Confirmado' inclui os que o avaliador definiu como clinicamente manifesto.

Nota: Um indivíduo pode ser incluído em múltiplas subcategorias se tiver apresentado um evento nessas categorias. O primeiro evento de cada categoria incluído na análise.

Figura 2: Curva de Kaplan-Meier – Estimativa de Proporção Cumulativa de Pacientes com Sangramento maior (Análise de segurança*):

Pacientes que receberam Edoxabana 30 mg (devido à redução de dose do grupo Edoxabana 60 mg) apresentaram uma taxa de 3,05% ao ano de sangramentos maiores, comparados com 4,85% ao ano dos que tiveram doses reduzidas no grupo varfarina. Comparados aos pacientes tratados com varfarina, o HR de Edoxabana 30 mg (devido à redução de dose do grupo Edoxabana 60 mg) foi 0,63 (IC 95%: 0,50, 0,81).

A incidência de pancreatite aguda foi comparável entre os três grupos de tratamento; 0,5%, 0,4% e 0,5% para edoxabana 30 mg, 60 mg e varfarina, respectivamente, no período de tratamento. A ocorrência de doença pulmonar intersticial também foi comparável entre ostrês grupos: 0,6%, 0,7% e 0,6% para os grupos edoxabana 30 mg, 60 mg e varfarina no período de tratamento, respectivamente. O percentual de indivíduos nos grupos edoxabana 30 mg, 60 mg e varfarina diagnosticados com dano hepatocelular por um hepatologista independente foi de 1,0%, 1,2% e 1,2%, respectivamente no período de tratamento. A porcentagem de pacientes com novas fraturas ósseas foi comparável entre os grupos de tratamento (5,4%, 4,5% e 5,1% nos grupos edoxabana 30 mg, 60 mg e varfarina, respectivamente) no período de tratamento.

A taxa anual de eventos de doença maligna diagnosticada durante o estudo, incluindo relatos de progressão de doença maligna pré-existente, reportados pelo investigador foi similar entre os grupos de tratamento (2,5, 2,68 e 2,64 para edoxabana 30 mg, 60 mg e varfarina respectivamente por cem pacientes ano) para o período geral de estudo.

As últimas avaliações de cada um dos sinais vitais mais importantes foram pressão arterial sistólica, pressão arterial diastólica, frequência cardíaca e resultados de ECG. Não foram observadas alterações significativas relacionadas com o uso de edoxabana.

HOKUSAI VTE

O estudo HOKUSAI VTE foi multicêntrico, multinacional, randomizado, duplo-cego e de não inferioridade comparando a eficácia e a segurança de Edoxabana com às da varfarina para o tratamento de pacientes com tromboembolismo venoso sintomático agudo (TEV) confirmado por exame de imagem diagnóstico adequado no Período Basal.

No total, 8.292 pacientes (59% com TVP apenas; 41% com EP com ou sem TVP) foram randomizados para receber Edoxabana (60 mg uma vez por dia) ou varfarina (titulada para INR de 2,0-3,0). Todos os pacientes receberam terapia inicial de pelo menos 5 dias com heparina de baixo peso molecular (HBPM) (como enoxaparina 1,0 mg/kg duas vezes ao dia SC, enoxaparina 1,5 mg/kg uma vez ao dia) ou heparina não-fracionada (bolus de 5000 UI e infusão 1300 UI/h com dosagem ajustada baseada na tromboplastina parcial ativada (TTPA) [a mediana do grupo Edoxabana 60 mg foi de 7 dias e do grupo varfarina foi de 8,0 dias] e até que a INR (simulada ou real) fosse ≥ 2,0 em duas mensurações. Os pacientes do grupo varfarina foram iniciados com uso concomitante da terapia inicial com heparina e os com Edoxabana, após a descontinuação da heparina inicial. Os pacientes randomizados para o grupo Edoxabana recebiam 30 mg uma vez por dia, se atendessem a um ou mais dos seguintes critérios: comprometimento renal moderado (CrCL de 30-50 mL/min), peso corpóreo ≤60 kg ou uso concomitante de inibidores da P-gp específicos (verapamil ou quinidina). A duração do tratamento foi de 3 meses até 12 meses, determinada pelo investigador com base nas características clínicas do paciente. Os pacientes recebendo terapia antirretroviral bem como ciclosporina foram excluídos do estudo HOKUSAI VTE. Os pacientes eram excluídos se necessitassem de trombectomia, inserção de um filtro de veia cava na cava ou uso de um agente fibrinolítico, apresentassem clearance da creatinina <30 mL/min, doença hepática significativa, sangramento ativo ou uso de outros inibidores P-gp. Outros critérios de exclusão foram contra-indicações para heparina ou varfarina, ter recebido tratamento por mais de 48 horas com doses terapêuticas de heparina, ter recebido mais de uma dose de um antagonista de vitamina K, ter apresentado câncer em que o tratamento a longo prazo com heparina de baixo peso molecular foi previsto, ter tido outra indicação para a terapia com warfarina ou ter continuado a receber tratamento com ácido acetilsalicílico numa dose maior que 100 mg por dia ou terapia antiplaquetária dupla.

O desfecho primário de eficácia foi TEV sintomático, definido como o composto de TVP recorrente, EP sintomática não-fatal e EP fatal durante o período do estudo de 12 meses. Os resultados secundários de eficácia incluíram o desfecho clínico composto de TEV recorrente e mortalidade por todas as causas. O desfecho primário de segurança foi definido como o composto de sangramento maior ou menor clinicamente relevante ocorrido durante ou em até três dias da interrupção do tratamento do estudo. Outras avaliações de segurança incluíram, mas não se limitavam a, todas as hemorragias, análises de laboratório clínico, sinais vitais, exames físicos com eletrocardiogramas (ECGs), EAs, eventos adversos graves (EAGs), óbitos e outros eventos cardiovasculares. As enzimas hepáticas e as anormalidades da bilirrubina foram avaliadas como eventos de segurança de interesse especial.

A duração média do tratamento foi de 252 dias para Edoxabana e 250 dias para a varfarina. O tempo mediano de acompanhamento do estudo foi de 374 dias para Edoxabana e 373 dias para a varfarina. A exposição média do grupo de estudo foi de 265 dias para Edoxabana e 261 dias para a varfarina. A exposição-ano-paciente total foi de 2.822 para Edoxabana e 2.803 para a varfarina. A idade média foi de aproximadamente 56 anos. 17,3% dos pacientes tinham idade ≥ 75 anos e/ou peso ≤ 50 kg e ou CrCl < 50 mL/min. A população foi composta por 57% de homens, 70% de brancos, 21% de asiáticos e cerca de 4% de negros. O diagnóstico de apresentação foi EP (com ou sem TVP) em 40,6% e 40,7% dos pacientes com Edoxabana e varfarina, respectivamente, e TVP em 59,4% e 59,3%, respectivamente. No Basal, 27,5% dos pacientes com Edoxabana e 27,7% dos com varfarina apresentaram apenas fatores de risco temporários (p. ex., trauma, cirurgia, imobilização, terapia estrogênica). No total, 9,4% tinham história de câncer e 31,4% dos pacientes tinham NT-ProBNP ≥ 500 pg/mL. O ácido acetilsalicílico foi tomado como medicamento antitrombótico concomitante ao tratamento por aproximadamente 9% dos pacientes de ambos os grupos. A história clínica no período basal foi geralmente comparável entre os grupos de tratamento com edoxabana e varfarina.

As diferenças na história clínica no período basal incluíram as seguintes categorias clinicamente relevantes que apresentaram uma porcentagem marginalmente maior de indivíduos randomizados para varfarina:

• História de sangramento (0,6% para edoxabana vs 0,9% para varfarina, respectivamente), hipertensão (38,6% vs. 40,6%, respectivamente), diabetes (10,3% vs 10,7%, respectivamente), doença valvular (3,2% vs 3,6%, respectivamente) e transtorno cardiovascular (13,3% vs 14,0%, respectivamente).

No grupo varfarina, o TTR mediano (tempo na faixa terapêutica, INR de 2,0 a 3,0) foi de 65,6%.

Edoxabana demonstrou não-inferioridade à varfarina para o desfecho primário de TEV recorrente [HR (IC de 95%): 0,89 (0,70, 1,13), p=0,0001 para não inferioridade margem de não inferioridade de 1,5)] (Tabela 3). Edoxabana demonstrou superioridade à varfarina no desfecho primário de segurança de sangramento clinicamente relevante, composto pelo primeiro sangramento maior ou sangramento menor clinicamente relevante (SMCR), ocorrido em 349 dos 4.118 pacientes (8,5%) no grupo Edoxabana e 423 dos 4.122 pacientes (10,3%) no grupo varfarina [HR (IC de 95%): 0,81 (0,71 a 0,94); p=0,004 para superioridade].

Tabela 4: Resultados do Desfecho Primário Composto de Eficácia no HOKUSAI VTE (mITT, Período Total do Estudo):

Desfecho Primário	Edoxabana a	Varfarina	Edoxabana vs. Varfarina HR (IC de 95%)
Todos os pacientes com TEV recorrente sintomático b , n/N (%)	130/4.118 (3,2)	146/4.122 (3,5)	0,89 (0,70,1,13) Valor de p para não-inferioridade < 0,0001
EP com ou sem TVP	73/4.118 (1,8)	83/4.122 (2,0)	---
EP fatal e Óbito, onde EP não pode ser excluída	24/4.118 (0,6)	24/4.122 (0,6)	---
EP Não-fatal	49/4.118 (1,2)	59/4.122 (1,4)	---
Apenas TVP	57/4.118 (1,4)	63/4.122 (1,5)	---
Todos os Indivíduos com EP Índice c , n/N (%)	47/1.650 (2,8)	65/1.669 (3,9)	0,73 (0,50, 1,06)
Indivíduos apenas com TVP Índice, n/N (%)	83/2468 (3.4)	81/2453 (3.3)	1.02 (0.75, 1.38)

Abreviaturas: mITT = intenção de tratamento modificado; HR =razão de risco vs. varfarina; IC=intervalo de confiança; N=número de pacientes na população mITT; n = número de eventos.

^a Inclui pacientes com redução da dose para 30 mg.
^b Desfecho Primário de Eficácia: TEV recorrente sintomático (ou seja, desfecho composto de TVP, EP não-fatal e EP fatal).
^c Indivíduos com EP Índice (com ou sem TVP).

Figura 3: Curva de Kaplan-Meier – Estimativa de Taxa de Eventos Cumulativos para TEV Recorrente Adjudicado (análise mITT – durante o tratamento):

Tabela 5: Resultados do Desfecho Secundário Composto de Eficácia no HOKUSAI VTE (mITT, Período Total do Estudo):

Desfecho Secundário	Edoxabana a	Varfarina	Edoxabana vs. Varfarina HR (IC de 95%)
Todos os indivíduos com TEV recorrente ou mortalidade por causa, n / N (%)	228/4118 ( 5,5)	228/4122 ( 5,5)	1.0 (0,832; 1,200) Valor p 0,9933e
Tipo de TEV inicial recorrente ou Mortalidade Total, n / N (%)	---	---	---
Todas as causas de mortalidade	122/4118 ( 3,0)	106/4122 ( 2,6)	---
TEV relacionado ao óbito	24/4118 ( <0,1)	24/4122 ( <0,1)	---
EP fatal	4/4118 ( <0,1)	3/4122 ( <0,1)	---
Óbito sem explicação (TEV não pode ser descartada)	20/4118 ( 0,5)	21/4122 ( 0,5)	---
Outros óbitosf	98/4118 ( 2,4)	82/4122 ( 2,0)	---
EP não fatal	49/4118 ( 1,2)	59/4122 ( 1,4)	---
Com TVP	2/4118 ( <0,1)	2/4122 ( <0,1)	---
Sem TVP	47/4118 ( 1,1)	57/4122 ( 1,4)	---
TVP apenas	57/4118 ( 1,4)	63/4122 ( 1,5)	---

^d O desfecho secundário de eficácia é o TEV sintomático recorrente (isto é, o desfecho composto da TVP sintomático recorrente, EP sintomático recorrente não fatal e mortalidade por todas as causas).
^e O HR e IC de dois lados são baseados no modelo de regressão de riscos proporcionais de Cox, incluindo o tratamento e os seguintes fatores de estratificação de randomização como co-variáveis: apresentação de diagnóstico (EP com ou sem TVP, TVP somente), fatores de risco basais (fatores temporários, todos os outros) , e a necessidade de 30 mg de edoxabana / edoxabana placebo na randomização (sim, não), valor p α = 0,01 [de dois lados].
Nota: Os eventos estão incluídos no período de estudo geral se eles ocorreram após a data de randomização até o dia 365.
^f De "Outras Mortes", a doença infecciosa foi a causa da morte em 25 (0,6%) indivíduos no grupo Edoxabana vs 12 (0,2%) no grupo da varfarina (Tabela 12.21).

Em uma análise de subgrupo pré-especificada de pacientes com EP, 447 (30,6%) e 483 (32,2%) dos pacientes com Edoxabana e varfarina, respectivamente, foram identificados como tendo um EP mais grave com base em NT-proBNP ≥ 500pg/mL. O resultado primário de eficácia ocorreu em 14 (3,1%) e 30 (6,2%) dos pacientes com Edoxabana e varfarina, respectivamente [HR (IC de 95%); 0,50 (0,26, 0,94)].

Para os pacientes que receberam a dose de 30 mg (predominantemente os com peso corpóreo ≤60 kg ou insuficiência renal moderada), 22 (3,0%) dos pacientes com Edoxabana e 30 (4,2%) com varfarina apresentaram TEV recorrente [HR (IC de 95%): 0,73 (0,42, 1,26)].

Análise de segurança no tratamento – HOKUSAI VTE

O desfecho primário de segurança foi sangramento, definido como o composto de sangramento maior ou menor clinicamente relevante (SMCR), ocorrido durante ou em até três dias da interrupção do tratamento do estudo.

A tabela 4 resume os eventos hemorrágicos relacionados à análise de segurança do período de tratamento. Edoxabana demonstrou ser superior à varfarina para o desfecho primário de segurança, composto de sangramento maior ou SMCR, que ocorreu em 349 dos 4118 pacientes (8,5%) no grupo Edoxabana e em 423 dos 4122 pacientes (10,3%) no grupo varfarina [HR (IC 95%): 0,81 (0,71 a 0,94); p=0,004 para superioridade].

Tabela 6: Eventos Hemorrágicos no HOKUSAI VTE:

---	Edoxabana 60 mg (redução de dose 30 mg ) (N=4118)	varfarina (N=4122)	Edoxabana vs varfarina HR (IC 95%)
Sangramentos Clinicamente Relevantes (Sangramento Maior e SMCR)a , n (%)	349 (8.5)	423 (10.3)	0.81 (0.71, 0.94) Valor de p =0.004 (para superioridade)
Sangramento maior n (%)	56 (1.4)	66 (1.6)	---
Localização crítica	---	---	---
HIC fatal	0	6 (0.1)	---
HIC não-fatal	5 (0.1)	12 (0.3)	---
Retroperitoneal	0 (0.0)	4 (<0.1)	---
Retroperitoneal fatal	0 (0.0)	1 (<0.1)	---
Pericardial	1 (<0.1)	1 (<0.1)	---
Intraocular	1 (<0.1)	4 (<0.1)	---
Intra-Articular	4 (<0.1)	4 (<0.1)	---
Intramuscular com síndrome compartimental	0 (0.0)	0 (0.0)	---
Intraespinhal	0 (0.0)	1 (<0.1)	---
Outrosb	2 (<0.1)	0 (0.0)	---
SMCR	298 (7.2)	368 (8.9)	---
Qualquer sangramento	895 (21.7)	1056 (25.6)	---
Sangramento maior e SMCR adjudicadoc	---	---	---
Característica do eventoc	---	---	---
Sangramento fatal	2 (<0.1)	10 (0.2)	---
Clinicamente evidente	349 (8.5)	423 (10.3)	---
Diminuição de hemoglobina ≥	40 (1.0)	33 (0.8)	---
Transfusões ≥ 2 unidades	28 (0.7)	22 (0.5)	---

Abreviaturas: HIC = hemorragia intracraniana; HR =razão de risco vs. varfarina;IC =intervalo de confiança; N=número de pacientes na população com intenção de tratamento modificada; n = número de eventos.
^aSMCR = sangramento menor clinicamente relevante.
^b Um intra-abdominal, umpleural.
^c Sangramento maior e SMCR e características do evento são avaliações adjudicadas.

Figura 4: Curva de Kaplan Meier – Estimativa de Proporção Cumulativa de Pacientes com Sangramento Maior e SMCR (Análise de segurança – durante o tratamento):

Edoxabana demonstrou menos sangramentos clinicamente relevantes comparado a varfarina. Pacientes que receberam Edoxabana 30 mg (devido à redução de dose do grupo Edoxabana 60 mg) apresentaram uma taxa de 7,9% de sangramentos clinicamente relevantes, comparados com 12,8% dos que tiveram doses reduzidas no grupo varfarina. Comparados aos pacientes tratados com varfarina o HR de Edoxabana 30 mg (devido à redução de dose do grupo Edoxabana 60 mg) foi 0,62 (IC 95%: 0,44, 0,86).

A incidência de pancreatite aguda foi maior no grupo edoxabana 60 mg (0,2%) quando comparado ao grupo varfarina (<0,1%) durante o período de tratamento. A ocorrência de doença pulmonar intersticial foi maior no grupo edoxabana comparado ao grupo varfarina: 0,4% e 0,2% no período de tratamento. O número de pacientes com eventos de dano hepático confirmados por especialistas hepáticos independentes foi 62 (1,5%) no grupo edoxabana e 52 (1,3%) no grupo varfarina durante o período de tratamento. Em função do baixo número de pacientes que apresentaram estes eventos adversos, não houve análise estatística para estas diferenças numéricas. O número de indivíduos que reportaram fratura óssea durante o tratamento foi igual nos grupos de tratamento com edoxabana e varfarina (1,6%), com distribuição similar de locais fraturados e circunstâncias que levaram à fratura (isto é a maioria resultou de queda ou trauma). Os relatos de doença maligna diagnosticada durante o estudo, incluindo relatos de progressão de doença pré- existente, reportados pelo investigador foram similares entre os grupos: 2,8% no grupo edoxabana 60 mg versus 3,3% no grupo varfarina no período geral de estudo.

As últimas avaliações de cada um dos sinais vitais mais importantes foram a pressão arterial sistólica, pressão arterial diastólica, frequência cardíaca e resultados de ECG. Não foram observadas alterações significativas relacionadas com o uso de edoxabana.

HOKUSAI VTE Câncer

Tratamento de TEV e prevenção de TVP recorrente e EP em pacientes com câncer

No estudo HOKUSAI VTE Câncer, 1050 indivíduos foram randomizados para receber Edoxabana 60 mg uma vez ao dia (dose de 30 mg reduzida pelo regime de ajuste de dose usado nos estudos ENGAGE-AF-TIMI 48 e HOKUSAI VTE) após pelo menos 5 dias de tratamento com heparina de baixo peso molecular ou dalteparina (200 UI / kg dia 0-30; 150 UI / kg dia 30 - fim do tratamento). A duração do tratamento foi de no mínimo 6 meses e até 12 meses.

O desfecho primário foi o desfecho composto de TEV recorrente ou sangramento maior (análise mITT – período total do estudo). O estudo foi desenhado para demonstrar a não-inferioridade de Edoxabana vs dalteparina para o desfecho primário. O principal resultado secundário de eficácia foi TEV recorrente (análise mITT - período total do estudo) e o desfecho primário de segurança foi sangramento maior (análise de segurança – durante o tratamento).

No estudo HOKUSAI VTE Câncer, Edoxabana foi não-inferior à dalteparina para o desfecho primário de TEV recorrente ou sangramento maior:

• 12,8% (67/522) dos indivíduos do grupo Edoxabana e 13,5% (71/524) dos indivíduos do grupo dalteparina (HR 0,97 (0,70-1,36) p = 0,0056) apresentaram eventos de desfecho primário.

TEV recorrente ocorreu em 7,9% (41/522) e 11,3% (59/524) dos indivíduos nos grupos Edoxabana e dalteparina, respectivamente. Sangramento maior ocorreu em 6,1% (32/522) e 3,1% (16/524) dos indivíduos nos grupos Edoxabana e dalteparina, respectivamente. A maioria dos sangramentos maiores no grupo Edoxabana ocorreu no trato gastrointestinal (GI). O sangramento GI maior adjudicado ocorreu em 4,2% (22/522) e 1,0% (5/524) dos indivíduos nos grupos Edoxabana e dalteparina, respectivamente.

Não houve sangramentos fatais no grupo Edoxabana e dois sangramentos fatais foram observados no grupo dalteparina (1 hemorragia intracraniana (HIC) e 1 GIinferior). Dois indivíduos apresentaram HIC no grupo Edoxabana em comparação com 3 indivíduos no grupo dalteparina.

Em indivíduos com câncer GI na randomização, o TEV recorrente ocorreu em 9,6% (13/136) no grupo Edoxabana e 12,8% (16/125) no grupo dalteparina. Em indivíduos sem câncer GI na randomização, o TEV recorrente ocorreu em 7,3% (28/386) no grupo Edoxabana e 10,8% (43/399) no grupo dalteparina.

Em indivíduos com câncer GI na randomização, o sangramentomaior ocorreu em 13,2% (18/136) no grupo Edoxabana e em 2,4% (3/125) no grupo dalteparina. Em indivíduos sem câncer GI na randomização, sangramento maior ocorreu em 3,6% (14/386) no grupo Edoxabana e 3,3% (13/399) no grupo dalteparina.

A maioria dos eventos de sangramento maior ocorreu em indivíduos com câncer gastrointestinal durante a randomização.

Pacientes submetidos à cardioversão

Um estudo multicêntrico, prospectivo, randomizado, aberto com avaliação de desfecho cego (ENSURE-AF) foi conduzido e randomizou 2199 indivíduos (pré-tratados e nunca tratados com anticoagulantes orais) com fibrilação atrial não-valvular e com cardioversão programada, para comparar Edoxabana 60 mg uma vez ao dia à varfarina com dose ajustada para manter um INR terapêutico de 2,0-3,0 (randomizado 1:1), para a prevenção de eventos cardiovasculares. Um total de 2149 indivíduos foram tratados com Edoxabana (N = 1067) ou varfarina (N = 1082).

Os indivíduos do grupo de tratamento com Edoxabana receberam 30 mg uma vez ao dia se um ou mais dos seguintes fatores clínicos estivessem presentes:

• Insuficiência renal moderada (ClCr 30 - 50 mL/min), baixo peso corporal (≤ 60 kg) ou uso concomitante de inibidores da P-gp, exceto amiodarona. A maioria dos indivíduos nos grupos Edoxabana e varfarina foram submetidos à cardioversão (83,7% e 78,9%, respectivamente) ou foram auto-convertidos (6,6% e 8,6%, respectivamente). Foi realizada a cardioversão guiada por ecocardiografia transesofágica (em até 3 dias do início do tratamento) ou a cardioversão convencional (pelo menos 21 dias de pré-tratamento). Os indivíduos receberam tratamento durante 28 dias após a cardioversão.

O desfecho primário de eficácia consistiu em um composto de todos os acidentes vasculares cerebrais, eventos embólicos sistêmicos, infarto do miocárdio e mortalidade cardiovascular. Um total de 5 (0,5%) eventos ocorreram em indivíduos do grupo Edoxabana (N = 1095) e 11 (1,0%) eventos do grupo varfarina (N = 1104); OR 0,46 (IC 95% 0,12 - 1,43); População ITT, período de estudo total.

O desfecho primário de segurança foi um composto de sangramento maior e SMCR. Um total de 16 (1,5%) eventos ocorreram em indivíduos do grupo Edoxabana (N = 1067) e 11 (1,0%) eventos do grupo varfarina (N = 1082); OR 1,48 (IC 95% 0,64 - 3,55) ITT, período de tratamento. Não houve sangramento intracranial em nenhum dos grupos de tratamento. Todos os eventos de sangramento foram relatados em 32 indivíduos (3,0%) do grupo Edoxabanae 35 indivíduos (3,2%) do grupo varfarina, respectivamente.

Referências Bibliográficas:

1. Giugliano RP et al. Edoxaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. NEJM. 2013;doi:10.1056/NEJMoa1310907.
2. Buller HR et al. Edoxaban versus warfarin for the treatment of symptomatic venous thromboembolism. NEJM. 2013;369:1406-15.
3. Raskob et al 2018. HOKUSAI VTE Cancer Investigators. Edoxaban for the treatment of cancer-associated venous thromboembolism. NEJM. 2018;378(07): 615–624.
4. Goette A, et al. Edoxaban versus enoxaparin-warfarin in patients undergoing cardioversion of atrial fibrillation (ENSURE-AF): a randomised, open-label, phase 3b trial. Lancet. 2016;388(10055):1995-2003.

Características Farmacológicas

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Farmacologia clínica

Mecanismo de Ação

Nos estudos farmacodinâmicos primários, foram realizados testes in vitro para elucidar o mecanismo de ação. Edoxabana possui função inibidora altamente seletiva, direta e reversível do fator Xa (FXa), a serina protease localizada na via comum final da cascata de coagulação. Edoxabana inibe o FXa livre e a atividade da protrombinase. A inibição do FXa na cascata de coagulação reduz a geração de trombina, prolonga o tempo de coagulação e reduz o risco de formação de trombo.

Farmacodinâmica

Em pacientes saudáveis, edoxabana produz um início rápido dos efeitos farmacodinâmicos em 1-2 horas, que corresponde às concentrações máximas de edoxabana (Cmáx). Os estudos in vitro demonstraram que os efeitos farmacodinâmicos mensurados pelo ensaio de anti-FXa são previsíveis e correlacionados com a dose e a concentração de edoxabana. Como um resultado da inibição do FXa, o modelo de estudos em animais demonstrou que edoxabana prolonga os testes do tempo de coagulação, como o tempo de protrombina (TP) e o tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPa). As alterações observadas de TP, INR e TTPa na dose terapêutica esperada, no entanto, são pequenas, sujeitas a um grau elevado de variabilidade e irrelevantes na monitoração do efeito anticoagulante de edoxabana.

Efeitos dos marcadores de coagulação na troca de rivaroxabana, dabigatrana e apixabana para edoxabana

Nos estudos de farmacologia clínica, indivíduos saudáveis receberam rivaroxabana 20 mg uma vez por dia, dabigatrana 150 mg duas vezes por dia ou apixabana 5 mg duas vezes por dia, seguidos de uma dose única de edoxabana 60 mg no Dia 4. Após a troca para edoxabana no Dia 4, os efeitos sobre TP, TTPa e anti-FXa (rivaroxabana ou apixabana) foram equivalentes aos observados quando edoxabana foi administrada isoladamente por 4 dias. Após a troca de dabigatrana para edoxabana, os valores do TTPa foram equivalentes aos observados com dabigatrana. Com base nesses dados, a primeira dose de edoxabana pode ser iniciada na dose programada seguinte do anticoagulante anterior.

As variantes dos genes VKORC1 e CYP2C9, que são conhecidos por afetarem a sensibilidade de varfarina, não tiveram efeito sobre o sangramento nos pacientes tratados com edoxabana.

Outro Medicamentos

Ácido acetilsalicílico em dose baixa (≤100 mg) em voluntários saudáveis não alterou significativamente a exposição à edoxabana, mas foi sugerido maior risco de sangramento a partir dos dados de farmacodinâmica com ácido acetilsalicílico concomitante.

Farmacocinética

Edoxabana apresenta farmacocinética aproximadamente proporcional à dose para as doses de 15- 60 mg em indivíduos saudáveis.

Absorção

Edoxabana é absorvida com concentrações plasmáticas máximas em até 1-2 horas. A biodisponibilidade absoluta é de 62%. Edoxabana é predominantemente absorvida no trato gastrintestinal superior, com aproximadamente 12% de absorção no cólon. Os alimentos aumentam a exposição máxima em níveis variados, mas apresentam efeito mínimo sobre a exposição total. Edoxabana foi administrada com ou sem alimentos nos Estudos ENGAGE-AF TIMI 48 e HOKUSAI VTE. Edoxabana é pouco solúvel em pH de 6,0 ou maior. Assim, os medicamentos ou as doenças que aumentam o pH estomacal ou aumentam o esvaziamento gástrico e a motilidade intestinal têm a possibilidade de reduzir a dissolução e a absorção de edoxabana. No entanto, a administração concomitante dos inibidores da bomba de próton não tem impacto sobre a exposição à edoxabana.

Em um estudo com 30 indivíduos saudáveis, os valores médios de área sob a curva (AUC) e Cmax para Edoxabana 60 mg administrada como comprimido macerado por via oral misturado em purê de maçã ou via sonda nasogástrica suspenso em água foram bioequivalentes ao comprimido intacto.

Distribuição

A disposição é bifásica. O volume de distribuição é de 107 (19,9) L [média (DP)]. In vitro, a ligação a proteínas plasmáticas é de aproximadamente 55%. Não há acúmulo clinicamente relevante de edoxabana (razão de acúmulo de 1,14) com a administração única diária. As concentrações no estado de equilíbrio são atingidas em até 3 dias.

Metabolismo

Edoxabana inalterada é a forma predominante no plasma. Edoxabana é metabolizada via hidrólise (mediada por carboxilesterase 1), conjugação ou oxidação pela CYP3A4 (<10%). O metabólito predominante M-4 é formado por hidrólise, é específico de humanos, é ativo e atinge menos de 10% da exposição do fármaco-mãe em indivíduos saudáveis. A exposição a outros metabólitos é de menos de 5% da exposição à edoxabana.

Eliminação

Em indivíduos saudáveis, estima-se que o clearance total de edoxabana seja de 22 (±3) L/hora; 50% é depurado por via renal (11 L/hora). O clearance renal representa aproximadamente 35% da dose administrada. O metabolismo e a excreção biliar/intestinal representam o restante do clearance. O t½ terminal para a administração oral é de 10 a 14 horas.

Populações Especiais

Insuficiência Hepática

Os pacientes com insuficiência hepática leve ou moderada (classificada como Child Pugh A ou Child Pugh B) apresentaram farmacocinética e farmacodinâmica equivalentes às do seu grupo controle saudável correspondente. Não há experiência clínica com edoxabana em pacientes com insuficiência hepática grave.

Insuficiência Renal

As AUCs plasmáticas para os indivíduos com insuficiência renal leve (>50-80 mL/min), moderada (30-50 mL/min) e grave (<30 mL/min e não submetidos à hemodiálise) aumentaram em 32%, 74% e 72%, respectivamente, em relação aos indivíduos com função renal normal.

Hemodiálise

Uma sessão de hemodiálise de 4 horas reduziu a exposição total de edoxabana em menos de 7%.

Uso Geriátrico

Após considerar a função renal e o peso corpóreo, a idade não teve efeito clinicamente significativo adicional sobre a farmacocinética de edoxabana em uma análise de farmacocinética populacional do Estudo ENGAGE AF-TIMI 48.

Baixo Peso Corpóreo

Em uma análise de farmacocinética populacional do Estudo ENGAGE AF-TIMI 48, Cmax e AUC em pacientes com peso corpóreo mediano baixo (55 kg) aumentaram em 40% e 13%, respectivamente, em comparação aos pacientes com peso corpóreo mediano elevado (84 kg). Nos Estudos ENGAGE-AF TIMI 48 e HOKUSAI VTE, os pacientes com peso corpóreo ≤60 kg tiveram uma redução da dose de edoxabana de 50%.

Sexo

Após considerar o peso corpóreo, o sexo não teve efeito clinicamente significativo adicional sobre a farmacocinética de edoxabana em uma análise de farmacocinética populacional do Estudo ENGAGE AF-TIMI 48.

Raça

Em uma análise de farmacocinética populacional do Estudo ENGAGE AF-TIMI 48, as exposições máxima e total nos pacientes asiáticos e não-asiáticos foram equivalentes.

Farmacogenômica

As variantes do gene ABCB1, que codifica a P-gp, não tiveram efeito sobre a farmacocinética de edoxabana em indivíduos saudáveis.

Prolongamento do QT/QTc

Em um estudo de QT completo em homens e mulheres saudáveis de 19-45 anos, não foi observado prolongamento do intervalo QTc com edoxabana (90 mg e 180 mg).

Toxicologia não clínica

Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento da Fertilidade

Carcinogênese

Edoxabana não foi carcinogênica quando administrada em camundongos e ratos porsonda oral diariamente por até 104 semanas. A maior dose testada (500 mg/kg/dia) em camundongos foi até 6,9 vezes a exposição humana na DHMR (dose humana máxima recomendada) de 60 mg/dia com base nas comparações de AUC e a maior dose testada (600/400 mg/kg/dia) em ratos foi até 15,6 vezes a exposição humana na DHMR de 60 mg/dia com base em comparações da AUC.

Mutagênese

Edoxabana e seu metabólito específico humano, o M-4, demonstraram resposta positiva nos testes de aberração cromossômica in vitro, mas foram negativos no teste de mutação reversa bacteriana in vitro (teste deAmes), no teste in vitro de micronúcleo de linfócitos de humanos, no teste in vivo de micronúcleo da medula óssea de ratos, no teste in vivo de micronúcleo de fígado de ratos e nos testes in vivo de síntese não-programada de DNA.

Comprometimento da Fertilidade e gravidez

Edoxabana não demonstrou efeitos sobre a fertilidade e o desenvolvimento embrionário inicial nas doses até 1.000 mg/kg/dia em ratos (aproximadamente 162 vezes maior que a dose DHMR de 60 mg/dia com base na área de superfície corpórea total em mg/m²).

Edoxabana foi excretada no leite de ratas lactantes.

Nos estudos de reprodução em animais, os coelhos demonstraram maior incidência de variações de vesícula biliar de uma dose de 200 mg/kg [aproximadamente 65 vezes a dose humana máxima recomendada (DHMR) de 60 mg/dia com base na área de superfície corpórea total em mg/m²].

Ocorreram mais perdas de gravidez pós-implantação em ratos na dose de 300 mg/kg/dia [aproximadamente 49 vezes a DHMR de 60 mg/dia com base na área de superfície corpórea total em mg/m²] e em coelhos na dose de 200 mg/kg/dia [aproximadamente 65 vezes a DHMR de 60 mg/dia com base na área de superfície corpórea total em mg/m²], respectivamente.

Roteas^® deve ser armazenado em temperatura ambiente (entre 15ºC e 30ºC).

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Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento

• Os comprimidos de Roteas^® 15 mg são redondos, revestidos por uma película laranja.
• Os comprimidos de Roteas^® 30 mg são redondos, revestidos por uma película rosa.
• Os comprimidos de Roteas^® 60 mg são redondos, revestidos por uma película amarela.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

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