Bula do Sandostatin

Acromegalia

Controle dos sintomas e redução dos níveis de hormônios que estão aumentados (hormônio de crescimento e IGF-1) em pacientes com acromegalia.

Tumores neuroendócrinos

Alívio dos sintomas associados com tumores endócrinos gastroenteropancreáticos funcionais

• Tumores carcinoides com características da síndrome carcinoide.
• VIPomas.
• Glucagonomas.
• Gastrinomas/síndrome de Zollinger-Ellison, geralmente em associação com terapia inibidores da bomba de prótons ou com antagonista-H2, com ou sem antiácidos.
• Insulinomas, para controle pré-operatório de hipoglicemia e terapia de manutenção.
• GHRHomas. Sandostatin^® não constitui terapia antitumoral e não tem efeito curativo em tais pacientes.
• Controle de diarreia refratária associada com AIDS.
• Prevenção de complicações após cirurgia pancreática.
• Controle emergencial para cessar o sangramento e proteger contra o ressangramento causado por varizes gastroesofágicas em pacientes com cirrose. Sandostatin^® deve ser usado em associação com tratamento específico, como a escleroterapia endoscópica.

Sandostatin^® apresenta como substância ativa a octreotida, derivado sintético da somatostatina, que atua como inibidor da liberação de hormônio do crescimento, glucagon e insulina.

Os pacientes que apresentarem reações alérgicas à octreotida ou a qualquer componente da formulação não devem utilizar Sandostatin^®.

Dependendo da condição sendo tratada, Sandostatin^® é administrado através de injeção subcutânea (sob a pele) ou infusão intravenosa (em uma veia). Seu médico ou enfermeira irá explicar como aplicar Sandostatin^® sob a pele, mas a infusão em uma veia deve ser sempre realizada por um profissional de saúde.

Injeção subcutânea

Os braços, coxas e abdômen são boas áreas para a injeção subcutânea.

Escolha um novo local para cada injeção subcutânea para não irritar uma área específica. Pacientes que irão aplicar a injeção em si mesmos devem receber instruções precisas do médico ou enfermeiro.

Para reduzir a dor no local da injeção recomenda-se que, se mantida na geladeira, a ampola/frasco deve atingir a temperatura ambiente. Você pode aquecê-lo em sua mão, mas não utilizar calor.

Infusão intravenosa (para profissionais de saúde)

Sandostatin^® (acetato de octreotida) é fisicamente e quimicamente estável por 24 horas em soluções estéreis de soro fisiológico estéril ou soluções de dextrose (glicose) 5% em água. No entanto, Sandostatin^® pode afetar a homeostase da glicose, recomenda-se o uso de soluções de soro fisiológico em vez de dextrose. As soluções diluídas são física e quimicamente estáveis durante pelo menos 24 horas, abaixo de 25°C. Do ponto de vista microbiológico, a solução diluída deve preferencialmente ser utilizada imediatamente. Se a solução não for usada imediatamente, o armazenamento antes da utilização é de responsabilidade de quem for administrar e deve ser feito entre 2 a 8° C. Antes da administração, a solução deve atingir novamente à temperatura ambiente.

O tempo utilizado entre a reconstituição, diluição com os meios de infusão, armazenamento em geladeira e o final da administração não deve ser superior a 24 horas.

Quando Sandostatin^® for administrado como infusão intravenosa, o conteúdo de uma ampola de 0,5 mg deve normalmente ser diluído em 60 mL de solução salina, e a solução resultante deve ser administrada por meio de uma bomba de infusão. Isto deve ser repetido quantas vezes forem necessárias até que a duração prevista do tratamento seja alcançada.

Antes de utilizar uma ampola de Sandostatin^®, verificar se há partículas na solução ou mudança de cor. Não utilizá-la se você verificar algo incomum.

Para evitar a contaminação da tampa dos frascos multidose, o mesmo não deve ser perfurado mais que 10 vezes.

A dose de Sandostatin^® depende da condição a ser tratada.

Acromegalia

O tratamento geralmente é iniciado com 0,05 a 0,1 mg a cada 8 ou 12 horas por injeção subcutânea. Em seguida, é alterado de acordo com o seu efeito e alívio dos sintomas (tais como cansaço, suor e dor de cabeça). Na maioria dos pacientes a dose ótima diária vai ser de 0,1 mg 3 vezes/dia. A dose máxima de 1,5 mg/dia não deve ser ultrapassada.

Tumores do trato gastrointestinal

O tratamento geralmente é iniciado com 0,05 mg uma ou duas vezes ao dia por via subcutânea. Dependendo da resposta e tolerabilidade, a dose pode ser gradualmente aumentada para 0,1 mg a 0,2 mg 3 vezes/dia. Em tumores carcinóides, o tratamento deve ser interrompido se não houver melhora após 1 semana de tratamento com a dose máxmia tolerada.

Diarreia resistente ao tratamento convencional em pacientes que sofrem de AIDS

A dose inicial sugerida é de 0,1 mg 3 vezes/dia por via subcutânea. Se a diarreia não for controlada após 1 semana de tratamento, a dose pode ser aumentada lentamente até 0,25 mg 3 vezes/dia, se necessário. Se, depois de 1 semana com esta dose, não houver melhora, o tratamento deve ser interrompido.

Complicações após cirurgia pancreática

A dose habitual é de 0,1 mg 3 vezes/dia por via subcutânea durante 1 semana, começando pelo menos 1 hora antes da operação.

Varizes gastroesofágicas sangrantes

A dosagem recomendada é de 25 microgramas/hora, durante 5 dias por infusão intravenosa contínua. O acompanhamento do nível de açúcar no sangue é necessário durante o tratamento.

Se você tiver cirrose hepática (doença hepática crônica), seu médico pode achar necessário ajustar a dose de manutenção. Se você tem a impressão de que o efeito de Sandostatin^® é forte demais ou fraco demais, fale com o seu médico ou farmacêutico.

A duração do tratamento é conforme orientação médica.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Administre uma dose logo que se lembrar e continue como de costume. Não haverá mal nenhum se você esquecer uma dose, mas alguns sintomas temporários poderão reaparecer. Não tome uma dose dupla para compensar doses individuais esquecidas.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Os pacientes tratados com Sandostatin^® devem ser cuidadosamente monitorados, pois eventualmente pode ocorrer expansão dos tumores hipofisários secretores de hormônio do crescimento. Nestes casos procedimentos alternativos devem ser tomados.

• Informe seu médico se estiver tomando outros medicamentos para controlar a pressão arterial (betabloqueadores ou bloqueadores de canais de cálcio) ou agentes que controlam o balanço hídrico e eletrolítico. Ajustes de dose podem ser necessários.
• Se você tem cálculos biliares, ou já teve no passado, ou sofre complicações como febre, calafrios, dor abdominal ou amarelamento da pele ou dos olhos, informe seu médico, já que o uso prolongado de Sandostatin^® pode resultar na formação de cálculos biliares. Seu médico pode querer verificar sua vesícula biliar periodicamente.
• Informe ao seu médico caso você tenha diabetes, Sandostatin^® pode afetar os níveis de açúcar no sangue. Se você é diabético, seus níveis sanguíneos de açúcar devem ser checados regularmente.
• Quando Sandostatin^® é usado para tratar o sangramento de varizes gastro-esofágicas, o acompanhamento do nível de açúcar no sangue é obrigatório.
• Se você tem histórico de deficiência de vitamina B₁₂, seu médico pode querer verificar o seu nível de vitamina B₁₂ periodicamente.
• Se você receber tratamento a longo prazo com Sandostatin^® seu médico pode querer verificar o funcionamento da sua tireoide periodicamente.

Crianças e adolescentes (18 anos ou menos)

Sandostatin^® pode ser administrado em crianças, mas a experiência é limitada.

Idosos (65 anos ou mais)

A experiência com Sandostatin^® tem demonstrado que não existem requisitos especiais para pacientes de 65 anos ou mais.

Gravidez e lactação

Sandostatin^® só deve ser utilizado durante a gravidez se necessário.

Informe o seu médico se estiver grávida, ou pretende engravidar.

Não se sabe se Sandostatin^® passa para o leite materno. No entanto, você não deve amamentar o seu filho enquanto estiver utilizando Sandostatin^®.

Pergunte a seu médico ou farmacêutico antes de usar outro medicamento.

Seu médico irá discutir com você os potenciais riscos de Sandostatin^® durante a gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Mulheres em idade fértil

Mulheres em idade fértil devem usar um método contraceptivo eficaz durante o tratamento.

Como todos os medicamentos, pacientes tratados com Sandostatin^® podem apresentar efeitos colaterais, embora nem todas as pessoas possam manifestá-los. Se você tiver qualquer um destes sintomas, informe o seu médico.

Algumas pessoas sentiram dor no local da injeção subcutânea, que normalmente é de curta duração. Se isso ocorrer, você pode aliviá-la com fricção suave no local da injeção durante alguns segundos após a aplicação.

Os efeitos indesejáveis podem ser reduzidos pela aplicação de Sandostatin^® entre as refeições ou antes de dormir.

Alguns efeitos colaterais podem ser graves e podem precisar de cuidados médicos imediatos.

Alguns efeitos colaterais são muito comuns (Esses efeitos colaterais podem ocorrer em 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Cálculos biliares, levando ao aparecimento súbito de dor nas costas.
• Aumento do açúcar no sangue.

Alguns efeitos colaterais são comuns (Esses efeitos colaterais podem ocorrer entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Diminuição da atividade da tireoide (hipotireoidismo), provocando alterações no ritmo cardíaco, no apetite ou no peso, cansaço, sensação de frio, ou inchaço na parte frontal do pescoço.
• Alterações nos testes da função da tireoide.
• Inflamação da vesícula biliar (colecistite).
• Grande redução do açúcar no sangue.
• Tolerância à glicose prejudicada.
• Batimento cardíaco lento.

Alguns efeitos colaterais são incomuns (Esses efeitos colaterais podem ocorrer entre 0,1% e 1% )

• Sede, baixa produção de urina, urina escura, pele seca e corada.
• Batimento cardíaco rápido.

Outros efeitos colaterais graves

Se você tiver qualquer um destes, informe o seu médico imediatamente:

• Hipersensibilidade (alergia), incluindo erupção cutânea.
• Um tipo de reação alérgica (anafilaxia), que pode causar dificuldade na deglutição ou respiração, inchaço ou formigamento, possível com queda da pressão arterial com tonturas ou perda da consciência.
• Inflamação do pâncreas (pancreatite).
• Inflamação do fígado (hepatite), os sintomas podem incluir amarelamento da pele e dos olhos (icterícia), náuseas, vômitos, perda de apetite, sensação geral de mal-estar, coceira, urina de cor clara.
• Batimento cardíaco irregular.
• Baixo nível de contagem de plaquetas sanguíneas, isto pode resultar em hemorragias ou hematomas.

Outros efeitos colaterais

Os efeitos secundários listados abaixo são geralmente leves e tendem a desaparecer no decorrer do tratamento:

Alguns efeitos colaterais são muito comuns (Esses efeitos colaterais podem ocorrer em 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Diarreia.
• Dor abdominal.
• Náuseas.
• Constipação.
• Flatulência.
• Dor de cabeça.
• Dor no local da injeção.

Alguns efeitos colaterais são comuns (Esses efeitos colaterais podem ocorrer entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Desconforto gástrico após a refeição (dispepsia).
• Vômitos.
• Sensação de saciedade no estômago.
• Fezes gordurosas.
• Perda de fezes.
• Descoloração das fezes.
• Tonturas.
• Perda de apetite.
• Alteração nos testes da função hepática.
• Perda de cabelo.
• Falta de ar.
• Fraqueza.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Solução para injeção (subcutânea) ou concentrado de solução para infusão (infusão intravenosa)

Embalagem com 5 ampolas de 0,05 mg/mL, 0,1 mg/mL ou 0,5 mg/mL.

Via subcutânea/intravenosa.

Uso adulto.

Cada ampola de 0,05 mg/mL contém:

0,05 mg de octreotida (equivalente a 0,056 mg de acetato de octreotida).

Excipientes: ácido lático, manitol, bicarbonato de sódio e água para injetáveis (sc e iv).

Cada ampola de 0,1 mg/mL contém:

0,1 mg de octreotida (equivalente a 0,112 mg de acetato de octreotida).

Excipientes: ácido lático, manitol, bicarbonato de sódio e água para injetáveis (sc e iv).

Cada ampola de 0,5 mg/mL contém:

0,5 mg de octreotida (equivalente a 0,56 mg de acetato de octreotida).

Excipientes: ácido lático, manitol, bicarbonato de sódio e água para injetáveis (sc e iv).

Os sintomas de sobredosagem podem incluir:

• Batimento cardíaco irregular, pressão arterial baixa, parada cardíaca, hipóxia cerebral, dor de estômago severa, pele e olhos amarelados, náuseas, perda de apetite, diarreia, fraqueza, cansaço, falta de energia, perda de peso, dor abdominal, inchaço, desconforto, acidose láctica e bloqueio cardíaco completo.

Se você acha que ocorreu uma overdose e sentir estes sintomas, procure seu médico.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Informe seu médico ou farmacêutico se estiver tomando qualquer outro medicamento. Isto inclui qualquer medicamento que você tenha comprado sem receita médica.

Geralmente você pode continuar tomando outros medicamentos enquanto usa Sandostatin^®. No entanto, certos medicamentos, como a cimetidina, ciclosporina, bromocriptina, quinidina e terfenadina podem ser afetados por Sandostatin^®.

Se você usa medicamento para controlar a pressão arterial (ex. Betabloqueadores ou bloqueacor do canal de cálcio) ou um agente para controle de fluido e balanço eletrolítico, seu médico pode ter a necessidade de fazer ajuste de dose.

Se você é diabético, seu médico pode achar necessário ajustar a dose de seus medicamentos.

Usando Sandostatin^® com alimentos

Evite refeições perto da hora da administração de Sandostatin^®.

A aplicação de Sandostatin^® entre as refeições ou ao se deitar é melhor. Isto pode reduzir os efeitos colaterais gastrointestinais de Sandostatin^®.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use este medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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Solução Injetável

Em animais, a octreotida é um inibidor mais potente que a somatostatina da liberação de hormônio do crescimento, glucagon e insulina, com maior seletividade para a supressão de GH e glucagon.

Em indivíduos sadios Octreotida inibe:

• A liberação de hormônio do crescimento (GH) estimulada por arginina e hipoglicemia induzida por exercício e insulina;
• A liberação pós-prandial de insulina, glucagon, gastrina e outros peptídeos do sistema GEP e a liberação de insulina e glucagon estimulada pela arginina;
• A liberação do hormônio de estimulação da tireoide (TSH), estimulada pelo hormônio de liberação da tirotrofina (TRH).

Ao contrário da somatostatina, a octreotida inibe a secreção de GH preferencialmente à insulina e a administração de octreotida não é seguida por uma reação de hipersecreção de hormônios (isto é, GH em pacientes acromegálicos).

Em pacientes acromegálicos, Octreotida reduz os níveis plasmáticos do hormônio de crescimento (GH) e IGF-1. A redução em mais de 50% do valor do GH sérico ocorre em até 90% dos pacientes, e a redução do GH sérico para < 5 ng/mL pode ser atingida em cerca da metade dos casos. Este atinge índice de redução < 5 ng/mL na metade dos casos. Na maioria dos pacientes, Octreotida reduz acentuadamente os sintomas clínicos da doença, tais como cefaleia, edema da pele e tecidos moles, hiper-hidrose, artralgia e parestesia. Em pacientes com grande adenoma hipofisário, o tratamento com Octreotida pode resultar em alguma diminuição da massa tumoral.

Em pacientes com tumores funcionais do sistema endócrino gastroenteropancreático, Octreotida, por seus diferentes efeitos endócrinos, modifica diversas características clínicas. Ocorre melhora clínica e benefício sintomático em pacientes que ainda apresentam sintomas relacionados aos seus tumores, apesar das terapias anteriores, que podem incluir cirurgia, embolização da artéria hepática e vários quimioterápicos, por exemplo, estreptozotocina e 5- fluorouracil.

Referências Bibliográficas

1. McGregor AM, 1992. Sandostatin (octreotide). Expert Report on Clinical Documentation. Sandostatin in the longterm treatment of patients with acromegaly. Doc No 701-321. [21] (dados em arquivo).

Pó para Suspensão Injetável

Em animais, a octreotida é um inibidor mais potente do que a somatostatina na liberação do hormônio de crescimento, do glucagon e da insulina, com maior seletividade para a supressão de GH e glucagon.

Em indivíduos sadios, a octreotida^1,2, assim como a somatostatina, inibe:

• A liberação do hormônio de crescimento (GH) estimulada pela arginina, exercício e hipoglicemia induzida pela insulina;
• A liberação pós-prandial de insulina, glucagon, gastrina, outros peptídeos do sistema GEP e a liberação de insulina e glucagon estimulada pela arginina;
• A liberação do hormônio de estimulação da tireoide (TSH) estimulada pelo hormônio de liberação da tirotrofina (TRH).

Ao contrário da somatostatina, a octreotida inibe preferencialmente o GH à insulina e a administração de octreotida não é seguida por uma hipersecreção hormonal de rebote (isto é, GH em pacientes com acromegalia)^1,2.

Em pacientes acromegálicos, Octreotida pó para suspensão injetável, uma formulação galênica de octreotida para administração repetida em intervalos de 4 semanas, fornece concentrações séricas significativas e terapêuticas de octreotida, reduzindo consistentemente o GH e normalizando o Fator de Crescimento semelhante à insulina 1 (IGF-1) na maioria dos pacientes. Na maioria dos pacientes, Octreotida pó para suspensão injetável reduz acentuadamente os sintomas clínicos da doença, tais como cefaleia, transpiração, fadiga, osteoartralgia, parestesia e síndrome do túnel do carpo^1,5,7. Em pacientes com adenomas secretores de GH sem nenhum tratamento prévio, o uso de Octreotida pó para suspensão injetável resultou em redução maior que 20% da massa tumoral em uma proporção significante de pacientes (50%)⁸.

Referências Bibliográficas

1 - Sandostatin LAR. Expert Report on clinical documentation. Acromegaly. Sandoz Pharma Ltd. Basle, Switzerland. 01 Jun 94.
2 - Sandostatin in the long-term treatment of patients with acromegaly. Expert Report on the Clinical Documentation. Sandoz Pharma Ltd. Basle, Switzerland. 26 Oct 92.
3 - A double-blind, dose-finding, dose-proportionality study assessing the pharmacokinetics, pharmacodynamics, safety and tolerability of single doses (20 mg or 30 mg) of microencapsulated Sandostatin (Sandostatin LAR) given intramuscularly (i.m.) to acromegalic patients. Sandoz Pharma Ltd. Basle, Switzerland. 07 Jun 94.
4 - An open extension study assessing the efficacy, safety and tolerability of repeated doses of microencapsulated Octreotida (Octreotida LAR®) given intramuscularly (i.m.) to acromegalic patients. Sandoz Pharma Ltd. Basle, Switzerland. 07 Jun 94.
5 - A double-blind, dose-finding, dose-proportionality study assessing the pharmacokinetics, pharmacodynamics, safety and tolerability of microencapsulated Octreotida (Octreotida LAR®) 10, 20 and 30 mg given intramuscularly to acromegalic patients. An open extension study assessing the efficacy, safety and tolerability of repeated doses of microencapsulated Octreotida (Octreotida LAR®) given intramuscularly (i.m.) to acromegalic patients. Sandoz Pharma Ltd. Basle, Switzerland. 07 Jun 94.
6 - An open, 6-months extension study assessing the long-term efficacy, tolerability and safety of single doses (20, 30 and 40 mg) of microencapsulated Octreotida (Octreotida LAR®) given intramuscularly (i.m.) to acromegalic patients. Sandoz Pharma Ltd. Basle, Switzerland. 07 Jun 94.
7 - Supplement to the expert report on clinical documentation for Sandostatin LAR. Novartis Pharma AG. Basle, Switzerland. 04 Jul 97.
8 - Sandostatin LAR/octreotide acetate (powder and solvent for suspension for injection). Clinical Overview for Acromegaly Tumor Shrinkage. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 21 Nov 07.

Características Farmacológicas

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Solução Injetável

Farmacodinâmica

Grupo farmacoterapêutico: anti-hormônio do crescimento.
Código: ATC H01CB02.

Mecanismo de ação

A octreotida é um octapeptídio sintético, derivado da somatostatina natural, com efeitos farmacológicos similares, mas com duração de ação consideravelmente prolongada. Inibe a secreção patologicamente aumentada do hormônio de crescimento (GH), de peptídeos e da serotonina produzidos dentro do sistema endócrino gastroenteropancreático (GEP).

Os efeitos de Octreotida nos diferentes tipos de tumores são os seguintes:

• Tumores carcinoides: A administração de Octreotida pode causar melhora dos sintomas, particularmente rubor e diarreia. Em muitos casos isto se acompanha de queda na serotonina plasmática e excreção urinária reduzida do ácido 5- hidroxiindol acético.
• VIPomas: A característica bioquímica desses tumores é a superprodução de peptídeo intestinal vasoativo (VIP). Na maioria dos casos, a administração de Octreotida causa alívio da diarreia secretória grave típica da afecção, com consequente melhora na qualidade de vida. Isto se acompanha de uma melhora nas anormalidades eletrolíticas associadas, p. ex., hipocalemia, permitindo que a suplementação enteral e parenteral de fluidos e eletrólitos seja retirada. Em alguns pacientes, o mapeamento por tomografia computadorizada sugere retardamento ou interrupção da progressão do tumor, ou mesmo sua diminuição, particularmente nas metástases hepáticas. A melhora clínica é em geral acompanhada por redução nos níveis plasmáticos de VIP, que podem reduzir-se a níveis dentro da faixa normal de referência.
• Glucagonomas: A administração de Octreotida, na maioria dos casos, resulta em melhora substancial do exantema migratório necrolítico, característico da afecção. O efeito de Octreotida sobre diabetes mellitus leve, que frequentemente ocorre, não é acentuado e, em geral, não reduz as necessidades de insulina ou de agentes hipoglicemiantes orais. Octreotida melhora a diarreia e, portanto, o ganho de peso nos pacientes afetados. Embora a administração de Octreotida, com frequência, cause redução imediata nos níveis plasmáticos de glucagon, esse decréscimo geralmente não se mantém durante períodos prolongados de administração, apesar da melhora sintomática mantida.
• Gastrinomas/síndrome de Zollinger-Ellison: Embora inibidores da bomba de prótons ou a terapia com agentes bloqueadores do receptor-H2 controlem a ulceração péptica recorrente resultante da hipersecreção de ácido gástrico estimulada pela gastrina, tal controle pode ser incompleto. A diarreia pode também constituir sintoma proeminente não aliviado por esta terapia. Octreotida isolado ou em associação com inibidores da bomba de prótons ou com antagonistas do receptor-H2 pode reduzir a hipersecreção de ácido gástrico e melhorar os sintomas, inclusive a diarreia. Outros sintomas, possivelmente causados pela produção de peptídeo pelo tumor, p. ex., rubor, podem também ser aliviados. Os níveis plasmáticos de gastrina diminuem em alguns pacientes.
• Insulinomas: A administração de Octreotida produz queda na insulina imunorreativa circulante, que pode, entretanto, ser de curta duração (cerca de 2 horas). Em pacientes com tumores operáveis, Octreotida pode ajudar a restaurar e manter a normoglicemia no pré-operatório. Em pacientes com tumores malignos ou benignos inoperáveis, o controle glicêmico pode ser melhorado, sem a redução concomitante dos níveis circulantes de insulina.
• GHRHomas: Estes raros tumores são caracterizados pela produção do fator de liberação do hormônio de crescimento (GHRH) isolada ou juntamente com outros peptídios ativos. Octreotida melhora as características e sintomas da acromegalia resultante. Isso provavelmente é causado pela inibição da secreção do GHRH e do hormônio de crescimento e pode ser seguido por uma redução no aumento hipofisário.

Em pacientes com diarreia refratária relacionada à síndrome de imunodeficiência adquirida (AIDS), Octreotida controla parcial ou completamente o débito de fezes em cerca de um terço dos pacientes com diarreia que não respondem aos agentes antidiarreicos e/ou anti-infecciosos convencionais.

Em pacientes submetidos à cirurgia pancreática, a administração peri e pós-operatória de Octreotida reduz a incidência das complicações típicas pós-operatórias (por exemplo, fístula pancreática, abscesso e sépsis subsequente e pancreatite aguda pós-operatória).

Em pacientes que apresentam varizes gastroesofágicas sangrantes decorrentes de cirrose subjacente, a administração de Octreotida, em combinação com tratamento específico (como por exemplo, escleroterapia), está associada com melhor controle do sangramento e ressangramento precoce, redução da necessidade de transfusão e melhor sobrevivência no 5º dia. Enquanto o modo preciso de ação de Octreotida não estiver totalmente elucidado, considerase que Octreotida reduza o fluxo sanguíneo esplâncnico por meio da inibição dos hormônios vasoativos (como por exemplo, VIP e glucagon).

Farmacocinética

Absorção

Após injeção subcutânea, Octreotida é rápido e completamente absorvido. As concentrações plasmáticas máximas são alcançadas dentro de 30 minutos.

Distribuição

O volume de distribuição é de 0,27 L/kg e o clearance (depuração) orgânico total de 160 mL/min. A ligação proteica no plasma totaliza 65%. A quantidade de Octreotida ligada às células sanguíneas é insignificante.

Eliminação

A meia-vida de eliminação após administração subcutânea é de 100 min. Após injeção i.v. a eliminação é bifásica, com meias-vidas de 10 e 90 minutos, respectivamente. A maior parte do peptídeo é eliminado pelas fezes enquanto aproximadamente 32% é excretado inalterado na urina.

População de pacientes especiais

Alterações da função renal não afetam a exposição total (AUC) da octreotida administrada por injeção subcutânea. A capacidade de eliminação pode estar reduzida em pacientes com cirrose hepática, mas não em pacientes com degeneração gordurosa do fígado.

Dados de segurança não clínicos

Toxicidade com doses repetidas

Um estudo inicial com duração de 26 semanas realizados em cães que receberam doses acima de 0,5 mg/kg duas vezes ao dia revelaram mudanças proliferativas/degenerativas nas células hipofisárias acidófilas contendo prolactina. Maiores investigações mostraram que isto está dentro do âmbito fisiológico das espécies utilizadas. Femeas Rhesus que receberam 0,5 mg/kg duas vezes ao dia por três semanas não revelaram mudanças na hipófise e não houve alterações nos níveis plasmáticos basais do hormônio do crescimento, prolactina ou glicose.

Enquanto o veículo ácido produziu inflamação e fibroplasia em repetidas injeções subcutâneas em ratos, não houve evidências de que Octreotida causasse reações de hipersensibilidade tipo tardia quando injetado intradermicamente em guinea pigs (porquinho da Índia) diluído a 0,1% em soluções salinas estéreis a 0,9%.

Genotoxicidade

A octreotida e/ou seus metabólitos foram isentos de potencial mutagênico quando investigados in vitro em sistemas celulares e bacterianos de testes validados. Em um estudo um aumento na frequência das aberrações em cromossomos de células foi observado em hamster chinês V79 in vitro apenas em altas concentrações citotóxicas. Não houve aumento de aberrações cromossômicas em linfócitos humanos incubados com Octreotida. In vivo não foi observada atividade clastogênica na medula óssea de camundongos tratados com octreotida intravenosa (teste de micronúcleos) e não foram obtidas evidências de genotoxicidade em camundongos machos usando um ensaio de reparação de DNA da cabeça de espermatozoide.

Carcinogenicidade/toxicidade crônica

Em ratos que receberam Octreotida em doses diárias superiores a 1,25 mg/kg de peso corpóreo foram observados fibrosarcomas, predominantemente em animais machos, no local da injeção subcutânea após 52, 104 e 113/116 semanas. Tumores locais também ocorreram em ratos controles, entretanto o desenvolvimento destes tumores foi atribuído a desordens de fibroplasia produzida pelos efeitos irritantes contínuos nos locais das injeções, agravado pelo veículo ácido láctico/manitol. Esta reação não específica do tecido pareceu ser particular aos ratos. Não foram observadas lesões neoplásicas em camundongos que receberam diariamente injeções subcutâneas de octreotida em doses superiores de 2 mg/kg por até 99 semanas, nem em cachorros tratados diariamente por 52 semanas com doses subcutâneas da droga.

O estudo de carcinogênese em ratos tratados por 116 semanas com injeções subcutâneas de octreotida também revelaram adenocarcinomas uterinos endometriais. Sua incidência só alcança significado estatístico em doses subcutâneas altas de 1,25 mg/kg por dia. Este achado foi associado ao aumento da incidência de endometrite, diminuição no número de corpos lúteos ovarianos, redução de adenomas mamários e a presença de dilatação glandular e luminal do útero, sugerindo um estado de desbalanço hormonal. As informações disponíveis indicam claramente que a descoberta de tumores mediados pelo sistema endócrino em ratos são espécie específicos e não são relevantes para o uso de drogas em humanos.

Reprodução

Estudos de reprodução foram realizados em ratos e coelhos em doses parenterais acima de 1 mg/kg do peso corpóreo por dia. O retardo do crescimento fisiológico observado em filhotes de ratas foi transitório e provavelmente atribuível a inibição de GH decorrente da excessiva atividade farmacodinâmica. Não houve evidência de teratogenicidade embrio/fetal ou outros efeitos devido à octreotida.

Pó para Suspensão Injetável

Grupo farmacoterapêutico: anti-hormônio do crescimento.
Código: ATC H01CB02.

Propriedades farmacodinâmicas

A octreotida é um derivado sintético octapeptídeo da somatostatina de ocorrência natural com efeitos farmacológicos similares, mas com duração de ação consideravelmente prolongada. Inibe a secreção patologicamente aumentada do hormônio de crescimento (GH) e dos peptídeos e serotonina produzidos pelo sistema endócrino gastroenteropancreático (GEP).

Em animais, a octreotida é um inibidor mais potente do que a somatostatina na liberação do hormônio de crescimento, do glucagon e da insulina, com maior seletividade para a supressão de GH e glucagon.

Em indivíduos sadios, a octreotida, assim como a somatostatina, inibe:

• A liberação do hormônio de crescimento (GH) estimulada pela arginina, exercício e hipoglicemia induzida pela insulina;
• A liberação pós-prandial de insulina, glucagon, gastrina, outros peptídeos do sistema GEP e a liberação de insulina e glucagon estimulada pela arginina;
• A liberação do hormônio de estimulação da tireoide (TSH) estimulada pelo hormônio de liberação da tirotrofina (TRH).

Ao contrário da somatostatina, a octreotida inibe preferencialmente o GH à insulina e a administração de octreotida não é seguida por uma reação de hipersecreção rebote de hormônios (isto é, GH em pacientes com acromegalia).

Em pacientes acromegálicos, Octreotida pó para suspensão injetável, uma formulação galênica adequada de octreotida para administração repetida em intervalos de 4 semanas, permite a liberação de concentrações séricas significativas e terapêuticas de octreotida, assim, ocorre redução clinicamente relevante do GH e pode ser alcançada normalização da concentração sérica do Fator de Crescimento semelhante à insulina 1 (IGF-1) na maioria dos pacientes. Na maioria dos pacientes, Octreotida pó para suspensão injetável reduz acentuadamente os sintomas clínicos da doença tais como cefaleia, transpiração, parestesia, fadiga, osteoartralgia, parestesia e síndrome do túnel do carpo. Em pacientes com adenomas secretores de GH sem nenhum tratamento prévio, o uso de Octreotida pó para suspensão injetável resultou em redução maior que 20% da massa tumoral em uma proporção significante de pacientes (50%).

Em pacientes com tumores funcionais do sistema endócrino gastroenteropancreático, Octreotida pó para suspensão injetável permite um controle contínuo dos sintomas relacionados à doença subjacente.

Os efeitos da octreotida nos diferentes tipos de tumores gastroenteropancreáticos são os seguintes:

Tumores carcinoides

A administração de octreotida pode resultar em melhora dos sintomas, particularmente rubor e diarreia. Em muitos casos, isto é acompanhado de uma queda na serotonina plasmática e excreção urinária reduzida do ácido 5-hidroxi-indol acético.

VIPomas

A característica bioquímica desses tumores é a superprodução de peptídeo intestinal vasoativo (VIP). Na maioria dos casos, a administração de octreotida resulta em alívio da diarreia secretória grave típica da afecção, com consequente melhora na qualidade de vida. Isto é acompanhado de uma melhora nas anormalidades eletrolíticas associadas, p.ex.: hipocalemia, permitindo que os líquidos parenteral e enteral e a suplementação eletrolítica sejam retirados. Em alguns pacientes, o mapeamento por tomografia computadorizada sugere um retardamento ou contenção da progressão do tumor ou mesmo sua diminuição, particularmente nas metástases hepáticas. A melhora clínica é, em geral, acompanhada por redução nos níveis plasmáticos de VIP, que podem reduzir-se a níveis dentro da faixa normal de referência.

Glucagonomas

A administração de octreotida resulta, na maioria dos casos, em melhora substancial do exantema migratório necrolítico, característico da afecção. O efeito de octreotida sobre o estado de diabetes mellitus leve, que frequentemente ocorre, não é acentuado e, em geral, não resulta em redução das necessidades de insulina ou agentes hipoglicemiantes orais. A octreotida produz melhora da diarreia e, portanto, ganho de peso nos pacientes afetados. Embora a administração de octreotida, com frequência, leve a uma redução imediata nos níveis plasmáticos de glucagon, este decréscimo geralmente não é mantido durante período prolongado de administração, apesar da melhora sintomática continuada.

Gastrinomas/síndrome de Zollinger-Ellison

Embora a terapia com inibidores da bomba de prótons ou agentes bloqueadores do receptor-H2 controle a ulceração péptica recorrente que resulta da hipersecreção de ácido gástrico estimulada pela gastrina, tal controle pode ser incompleto. A diarreia pode também constituir sintoma proeminente não aliviado por esta terapia. A octreotida isolada ou em associação à inibidores da bomba de prótons ou antagonistas do receptor-H2 pode reduzir a hipersecreção de ácido gástrico e melhorar os sintomas, inclusive diarreia. Outros sintomas possivelmente causados por produção de peptídeo pelo tumor, p.ex.: rubor, podem também ser aliviados. Os níveis plasmáticos de gastrina diminuem em alguns pacientes.

Insulinomas

A administração de octreotida produz queda na insulina imunorreativa circulante. Em pacientes com tumores operáveis, a octreotida pode ajudar a restaurar e manter a normoglicemia no pré-operatório. Em pacientes com tumores malignos ou benignos inoperáveis, o controle glicêmico pode ser melhorado mesmo sem uma redução mantida concomitante nos níveis circulantes de insulina.

GHRHomas

Estes raros tumores são caracterizados pela produção de fator de liberação do hormônio de crescimento (GHRH), isolada ou juntamente com outros peptídeos ativos. A octreotida produz melhora nas características e nos sintomas da acromegalia resultante. Isto provavelmente se deve à inibição da secreção do hormônio de crescimento e do GHRH, podendo ser seguido por uma redução no aumento hipofisário.

Tumores neuroendócrinos avançados de midgut ou cuja localização primária seja desconhecida

Um estudo de Fase III, placebo-controlado, duplo-cego, randomizado (PROMID) demonstrou que Octreotida pó para suspensão injetável inibe o crescimento do tumor em pacientes com tumores neuroendócrinos avançados de midgut.

Oitenta e cinco pacientes foram randomizados para receber Octreotida pó para suspensão injetável 30 mg a cada 4 semanas (n = 42) ou placebo (n = 43) por 18 meses, ou até progressão tumoral ou morte.

Os principais critérios de inclusão foram: pacientes virgens de tratamento; diagnóstico confirmado histologicamente de tumor/carcinoma neuroendócrino; funcionalmente ativo ou inativo; localmente inoperável ou metastático bemdiferenciado; com tumor primário localizado no midgut ou origem desconhecida, mas suspeito de ser de origem no midgut se um tumor primário no pâncreas, tórax ou de qualquer outro local foi excluído.

O objetivo principal foi o tempo para progressão do tumor ou morte relacionada ao tumor (TTP), com base na revisão radiológica central, utilizando os critérios da OMS.

Octreotida pó para suspensão injetável foi superior ao placebo em tempo para a progressão tumoral (TTP) com 26 progressões no grupo de Octreotida pó para suspensão injetável e 38 progressões ou mortes relacionadas ao tumor no grupo de placebo (RR = 0,36; IC de 95%, 0,21 a 0,61; valor de p = 0,0001) (vide Figura 1).

O tempo médio para progressão tumoral foi de 14,3 meses (IC 95%, 11,0 a 28,8 meses) no grupo de Octreotida pó para suspensão injetável e 5,9 meses (IC 95%, 3,7 a 9,2 meses) no grupo placebo.

Figura 1 - Estimativa de Kaplan-Meier para o tempo de progressão por grupo de tratamento (análise completa)

O valor-p é duplo lado e é significativo ao nível de 0,0122.

Log-rank e Cox são estratificados na randomização por tumor funcional, conforme documentado no CRF.

O efeito do tratamento foi similar em pacientes com tumores funcionais (RR = 0,41; IC 95%, 0,18 a 0,92) e tumores não funcionais (RR = 0,32; IC 95%, 0,15 a 0,66).

Baseado no benefício clínico significativo de Octreotida pó para suspensão injetável observado na análise interina pré-planejada, o recrutamento foi interrompido.

Após mais 4,5 anos de acompanhamento, a taxa de risco de Octreotida pó para suspensão injetável versus placebo para a sobrevida global foi de 0,86 (IC 95%: 0,46, 1,60), favorecendo Octreotida pó para suspensão injetável. Os resultados de sobrevida global devem ser interpretados com cautela, devido ao baixo número de eventos e ao grande número de pacientes no grupo placebo que receberam a terapia de acompanhamento com análogos da somatostatina.

A segurança de Octreotida pó para suspensão injetável neste estudo foi consistente com seu perfil de segurança já estabelecido.

Propriedades farmacocinéticas

Após a administração de uma única dose por injeção intramuscular de Octreotida pó para suspensão injetável, a concentração sérica de octreotida atinge um pico rápido e transitório dentro de 1 hora após a administração, seguido por decréscimo progressivo até um nível indetectável de octreotida dentro de 24 horas. Após o pico no primeiro dia, a octreotida permanece em níveis subterapêuticos por um período de 7 dias, na maioria dos pacientes. Em seguida, as concentrações de octreotida aumentam novamente, atingem um platô, ao redor do 14º dia e permanecem relativamente constantes durante 3 a 4 semanas seguintes. O nível máximo durante o 1º dia é menor que os níveis alcançados durante a fase de platô e não mais que 0,5% do total do fármaco é liberado durante o 1º dia. Após 42 dias, aproximadamente, a concentração de octreotida diminui lentamente, concomitantemente à fase terminal de degradação da matriz polimérica da formulação.

Em pacientes com acromegalia, as concentrações médias de octreotida no platô após a administração de doses únicas de 10 mg, 20 mg e 30 mg de Octreotida pó para suspensão injetável correspondem a 358 ng/L, 926 ng/L e 1.710 ng/L, respectivamente. As concentrações séricas de octreotida no estado de equilíbrio, obtidas após 3 injeções em intervalos de 4 semanas, são maiores por um fator de aproximadamente 1,6 a 1,8 e correspondem a 1.557 ng/L e a 2.384 ng/L após injeções múltiplas de 20 mg e 30 mg de Octreotida pó para suspensão injetável, respectivamente.

Em pacientes com tumores carcinoides, as concentrações séricas médias (e medianas) de octreotida no steady-state (estado de equilíbrio) após injeções múltiplas de 10 mg, 20 mg e 30 mg administradas em intervalos de 4 semanas também aumentaram linearmente com a dose e foram de 1.231 (894) ng/L, 2.620 (2.270) ng/L e 3.928 (3.010) ng/L, respectivamente.

Não há acúmulo de octreotida além daquele esperado a partir dos perfis sobrepostos de liberação ocorridos após um período superior a 28 injeções mensais de Octreotida pó para suspensão injetável.

O perfil farmacocinético da octreotida após injeção de Octreotida pó para suspensão injetável reflete o perfil de liberação da matriz polimérica e a sua biodegradação. Após a liberação no sistema circulatório, a octreotida é distribuída de acordo com suas propriedades farmacocinéticas, conforme a descrição para a administração subcutânea. O volume de distribuição no steady-state (estado de equilíbrio) é 0,27 L/kg e o clearance (depuração) total é 160 mL/min. A ligação proteica no plasma totaliza 65% e a quantidade de medicamento ligado às células sanguíneas é insignificante.

Dados de segurança não clínicos

Toxicidade em doses repetidas

Em dois estudos de doses repetidas realizado em ratos através de injeção intramuscular de 2,5 mg de Octreotida pó para suspensão injetável referentes a 50 mg de microesferas, administrada em intervalos de 4 semanas por um período de 21/24 semanas, não foram obtidos achados de necrópsia relacionados ao medicamento. Os únicos achados histopatológicos considerados significativos localizaram-se no próprio sítio da injeção em animais-controle e em animais que receberam o medicamento, nos quais as microesferas provocaram uma miosite granulomatosa reversível.

Genotoxicidade

A octreotida e/ou seus metabólitos não demonstraram potencial mutagênico em estudos realizados in vitro em sistemas validados para testes com células bacterianas e de mamíferos. Em um estudo foi observado crescimento da frequência de alterações cromossômicas em células de hamsters chineses V79, apenas em altas concentrações citotóxicas. Entretanto, não houve aumento das aberrações cromossômicas em linfócitos humanos incubados com Octreotida. In vivo, não se observou atividade clastogênica na medula óssea de camundongos tratados com octreotida por via intravenosa (teste de micronúcleo) e não foi evidenciado sinal de genotoxicidade em camundongos machos através do ensaio de reparo de DNA nas cabeças de espermatozoides. As microesferas estiveram isentas de potencial mutagênico quando as mesmas foram submetidas a um teste padrão de genotoxicidade.

Carcinogenicidade/toxicidade crônica

Em estudos em ratos onde Octreotida pó para suspensão injetável foi administrado por via subcutânea em doses diárias de até 1,25 mg/kg de peso corpóreo, observou-se fibrosarcomas, predominantemente em certo número de animais machos, no local da injeção subcutânea após 52, 104 e 113/116 semanas. Os tumores localizados ocorreram também nos ratos-controle, entretanto, seu desenvolvimento foi atribuído à fibroplasia desordenada produzida por estímulos irritantes constantes nos sítios de injeção, incrementada ainda pelos veículos, manitol e ácido lático. Essa reação tecidual não específica parece ser atribuída apenas aos ratos. As lesões neoplásicas não foram observadas nem em camundongos que recebiam injeções diárias de Octreotida pó para suspensão injetável por via subcutânea em doses acima de 2 mg/kg por até 99 semanas, nem em cães tratados com doses diárias subcutâneas do medicamento por 52 semanas.

O estudo de carcinogenicidade de 116 semanas em ratos que receberam Octreotida pó para suspensão injetável por via subcutânea também demonstrou que a incidência de adenocarcinomas endometriais uterinos somente alcança níveis estatísticos significantes em doses subcutâneas maiores que a dose diária de 1,25 mg/kg. O resultado foi associado a uma maior incidência de endometrite, a um decréscimo do número de corpos lúteos ovarianos, a uma redução nos adenomas mamários e a presença de uma dilatação luminal e glandular do útero, sugerindo um estado de desequilíbrio hormonal. As informações disponíveis indicam claramente que os resultados dos tumores mediados por hormônios endócrinos em ratos são específicos da espécie e, portanto, não são relevantes para o uso do medicamento em seres humanos.

Toxicidade na reprodução

Estudos de reprodução foram realizados com Octreotida pó para suspensão injetável em ratos e coelhos com doses parenteraisde até 1 mg/kg de peso corpóreo por dia. Certo retardamento no crescimento fisiológico em filhotes de ratos foi transitório e, provavelmente, atribuído à inibição de GH ocorrida por uma excessiva atividade farmacodinâmica. Não há evidências de efeitos teratogênicos, embrio/fetal ou outros efeitos na reprodução relacionados à octreotida.

As microesferas foram desprovidas de efeitos toxicológicos reprodutivos quando testadas em estudos convencionais de toxicidade reprodutiva em ratos e coelhos.

Para armazenamento prolongado, as ampolas de Sandostatin^® devem ser mantidas sob refrigeração (entre 2 a 8ºC).

Proteger da luz. Não congelar. Para uso diário podem ser armazenados à temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC), por até 2 semanas.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aspecto físico

A solução para injeção é límpida e incolor.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS - 1.0068.0009

Farm. Resp.:
Flavia Regina Pegorer 
CRF-SP 18.150

Importado por:
Novartis Biociências S.A.
Av. Prof. Vicente Rao, 90
São Paulo – SP
CNPJ: 56.994.502/0001-30
Indústria Brasileira.

Fabricado por:
Novartis Pharma Stein AG, Stein, Suíça.
Ou
Delpharm Dijon, Quetigny, França (vide cartucho).

^® = Marca registrada de Novartis AG, Basileia, Suíça.

Venda sob prescrição médica.