Bula do Simeprevir Sódico

Simeprevir Sódico, associado a outros medicamentos, é indicado para o tratamento da hepatite C crônica (HCC) em adultos.

Simeprevir Sódico, não foi estudado em pacientes que falharam em terapias prévias com inibidores de protease do VHC, incluindo Simeprevir Sódico.

As contraindicações ao uso dos medicamentos administrados concomitantemente com Simeprevir Sódico para o tratamento da hepatite C crônica também se aplicam ao uso de Simeprevir Sódico no tratamento combinado. Consulte a lista de contraindicações destes medicamentos nas respectivas bulas.

Simeprevir Sódico deve ser administrado por via oral, uma vez ao dia com a refeição. O tipo de alimento não afeta a exposição ao Simeprevir Sódico. A cápsula deve ser deglutida inteira.

Simeprevir Sódico deve ser usado em combinação com outros medicamentos para o tratamento da hepatite C. Consulte a bula destes medicamentos usados em combinação com Simeprevir Sódico, quanto às instruções específicas de dosagem.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Simeprevir Sódico não deve ser administrado como monoterapia. Simeprevir Sódico deve ser administrado associado a outros medicamentos para o tratamento da hepatite C crônica.

Consulte a posologia dos medicamentos usados concomitantemente com Simeprevir Sódico nas respectivas bulas.

Posologia

Adultos (≥18 anos)

A dose recomendada de Simeprevir Sódico é 150 mg uma vez ao dia, durante 12 semanas, administrada com a refeição.

Os medicamentos recomendados para coadministração e a duração do tratamento para o tratamento combinado com Simeprevir Sódico estão na Tabela 15.

A duração do tratamento depende da resposta do paciente ao tratamento e de suas características basais.

Tabela 15: Medicamentos coadministrados e duração do tratamento recomendados para o tratamento associado ao Simeprevir Sódico

População de pacientes	Histórico de tratamento	Esquema e Duração do Tratamento
Este medicamento associado à alfapeginterferona e ribavirina
Pacientes com ou sem cirrose, monoinfectados por VHC genótipo 1 ou 4	Virgens de tratamento ou com recidiva anterior1	12 semanas deste medicamento associado à alfapeginterferona e ribavirina seguido por 12 semanas adicionais de alfapeginterferona e ribavirina (duração total do tratamento de 24 semanas)2
Pacientes com ou sem cirrose monoinfectados por VHC genótipo 1 ou 4	Não respondedores a terapia prévia3 (incluindo aqueles com resposta parcial e resposta nula)	12 semanas deste medicamento associado à alfapeginterferona e ribavirina seguido por 36 semanas adicionais de alfapeginterferona e ribavirina (duração total do tratamento de 48 semanas)2
Pacientes coinfectados por VHC genótipo 1/ HIV-1, sem cirrose	Virgens de tratamento ou com recidiva anterior1	12 semanas deste medicamento associado à alfapeginterferona e ribavirina seguido por 12 semanas adicionais de alfapeginterferona e ribavirina (duração total do tratamento de 24 semanas)2
Pacientes coinfectados por VHC genótipo 1/ HIV-1	Não respondedores a terapia prévia3 (incluindo aqueles com resposta parcial e resposta nula), ou com cirrose (independente do histórico de tratamento)	12 semanas deste medicamento associado à alfapeginterferona e ribavirina seguido por 36 semanas adicionais de alfapeginterferona e ribavirina (duração total do tratamento de 48 semanas)2
Este medicamento associado ao sofosbuvir
Pacientes com VHC genótipo 1, com ou sem cirrose, sem coinfecção por HIV	Virgens de tratamento, com recidiva anterior e sem resposta anterior3(incluindo aqueles com resposta parcial e resposta nula)	12 semanas deste medicamento + sofosbuvir (com ou sem ribavirina)4,5

¹ Recidiva após tratamento anterior com interferona (peguilada ou não-peguilada), com ou sem ribavirina.
² Duração recomendada do tratamento desde que o paciente não preencha uma regra de interrupção do tratamento (consulte seu médico para informações sobre as regras de interrupção do tratamento).
³ Sem resposta após tratamento anterior com interferona (peguilada ou não-peguilada), com ou sem ribavirina.
⁴ Nenhuma regra de interrupção se aplica à combinação deste medicamento com sofosbuvir.
⁵ Este medicamento com sofosbuvir deve ser usado apenas por pacientes intolerantes ou inelegíveis a terapia com alfapeginterferona ou quando outra terapia não esteja disponível. A ribavirina pode ser utilizada baseada em avaliação clínica individual e uma duração de tratamento mais longa (até 24 semanas) deste medicamento com sofosbuvir (com ou sem ribavirina) deve ser considerada baseada em características individuais. A segurança e a eficácia deste medicamento + sofosbuvir estão sendo estabelecidas em estudo clínico fase III (Optimist-1 e Optimist-2)

Veja as regras para a interrupção do tratamento em pacientes que estão recebendo Simeprevir Sódico associado à alfapeginterferona e ribavirina na Tabela 16.

Interrupção do tratamento em pacientes com resposta virológica inadequada durante o tratamento

Simeprevir Sódico em combinação com alfapeginterferona e ribavirina

É improvável que os pacientes com resposta virológica inadequada durante o tratamento alcancem uma resposta virológica sustentada (RVS). Portanto, a interrupção do tratamento é recomendada nestes pacientes.

Os limites de RNA VHC que determinam a interrupção do tratamento (isto é, as regras para interrupção do tratamento) em pacientes recebendo Simeprevir Sódico associado à alfapeginterferona e ribavirina são apresentadas na Tabela 16.

Tabela 16: Regras para a interrupção do tratamento em pacientes com resposta virológica inadequada durante o tratamento, que estão recebendo Simeprevir Sódico associado à alfapeginterferona e ribavirina

RNA VHC	Ação
4ª semana de tratamento: ≥ 25 UI/mL	Interromper Simeprevir Sódico, alfapeginterferona e ribavirina
12ª semana de tratamento: ≥ 25 UI/mL1	Interromper alfapeginterferona e ribavirina (o tratamento com Simeprevir Sódico é completado na 12ª semana)
24ª semana de tratamento: ≥ 25 UI/mL1	Interromper a alfapeginterferona e a ribavirina

¹É recomendável reavaliar o RNA VHC no caso de RNA VHC ≤ 25 UI/mL após nível anterior não detectável para confirmar os níveis de RNA VHC antes de interromper o tratamento da hepatite C.

Simeprevir Sódico em combinação com sofosbuvir

Não foram observadas falhas virológicas durante o tratamento em pacientes recebendo Simeprevir Sódico associado ao sofosbuvir. Portanto, as regras para interrupção do tratamento não se aplicam ao tratamento combinado de Simeprevir Sódico e sofosbuvir.

Ajuste da dose ou interrupção do tratamento com Simeprevir Sódico

Para evitar a falha do tratamento, a dose de Simeprevir Sódico não deve ser reduzida ou interrompida. Se o tratamento com Simeprevir Sódico for descontinuado devido a reações adversas ou resposta virológica não adequada, o tratamento com Simeprevir Sódico não deve ser reiniciado.

Ajuste da dose ou interrupção do tratamento com outros medicamentos usados em combinação com Simeprevir Sódico para o tratamento da hepatite C crônica

Se reações adversas potencialmente relacionadas aos outros medicamentos usados em combinação com Simeprevir Sódico para o tratamento da hepatite C crônica exigirem o ajuste da dose ou a interrupção do(s) medicamento(s), consulte as instruções nas respectivas bulas.

Se algum dos outros medicamentos usados em combinação com Simeprevir Sódico para o tratamento da hepatite C crônica for descontinuado permanentemente por qualquer razão, a descontinuação de Simeprevir Sódico deve ser considerada. Simeprevir Sódico não deve ser administrado como monoterapia.

Dose esquecida

Se houver esquecimento de uma dose de Simeprevir Sódico e o paciente se lembrar dentro de 12 horas após o horário usual da administração, o paciente deve tomar a dose esquecida o quanto antes com alimento e, então, a próxima dose de Simeprevir Sódico deve ser tomada no horário habitual. Se dose de Simeprevir Sódico foi esquecida durante mais de 12 horas, o paciente não deve tomar a dose esquecida e a próxima dose de Simeprevir Sódico deve ser administrada no horário normal programado com alimento.

Populações especiais

Pacientes pediátricos (idade inferior a 18 anos)

A segurança e a eficácia de Simeprevir Sódico não foram estabelecidas em pacientes pediátricos.

Pacientes idosos (idade acima de 65 anos)

Os dados de segurança e eficácia de Simeprevir Sódico em pacientes com mais de 65 anos de idade são limitados. Não é necessário ajustar a dose de Simeprevir Sódico em pacientes idosos.

Pacientes com insuficiência renal

Não é necessário ajustar a dose de Simeprevir Sódico em pacientes com insuficiência renal leve, moderada ou severa (vide Propiedades farmacocinéticas). A segurança e a eficácia de Simeprevir Sódico não foram estudadas em pacientes infectados pelo vírus da hepatite C com insuficiência renal severa (depuração de creatinina inferior a 30 mL/min) ou doença renal terminal, incluindo pacientes que necessitam de diálise. O Simeprevir Sódico tem ligação alta às proteínas plasmáticas e, portanto, não é provável que a diálise resulte em remoção significativa do Simeprevir Sódico.

Consulte as recomendações de uso dos medicamentos usados em combinação com Simeprevir Sódico para pacientes com insuficiência renal nas respectivas bulas.

Pacientes com insuficiência hepática

Não é necessário ajustar a dose de Simeprevir Sódico em pacientes com insuficiência hepática leve (Child-Pugh A). A segurança e a eficácia de Simeprevir Sódico não foram estabelecidas em pacientes infectados pelo VHC com insuficiência hepática moderada ou severa (Child-Pugh B ou C). Simeprevir Sódico não é recomendado para pacientes com insuficiência hepática moderada ou severa (Child-Pugh B ou C).

Consulte as bulas dos medicamentos usados em combinação Simeprevir Sódico quanto ao uso em pacientes com insuficiência hepática. A combinação com alfapeginterferona é contraindicada em pacientes com cirrose descompensada (Child-Pugh B ou C).

Raça

Não é necessário ajuste de dose baseado na raça.

Infecção concomitante pelo vírus tipo 1 da imunodeficiência humana (HIV-1) e VHC

Não é necessário ajustar a dose de Simeprevir Sódico em pacientes com infecção concomitante pelo VHC e pelo HIV-1.

Simeprevir Sódico em combinação com sofosbuvir: Os pacientes infectados com o HCV / VIH 1 devem ser tratados durante o mesmo período de tempo que os pacientes com mono-infecção pelo HCV.

Simeprevir Sódico associado à alfapeginterferona e ribavirina: pacientes com infecção concomitante por VHC/HIV-1, devem ser tratados da mesma duração que os pacientes com infecção apenas pelo VHC, exceto os pacientes com infecção concomitante com cirrose que devem receber 36 semanas de tratamento com alfapeginterferona e ribavirina após completar 12 semanas de tratamento com Simeprevir Sódico, alfapeginterferona e ribavirina (duração total do tratamento de 48 semanas).

Para informações sobre interações com agentes antirretrovirais vide ”Precauções do Simeprevir Sódico Sódico” e ”Interação Medicamentosa do Simeprevir Sódico Sódico”.

Simeprevir Sódico deve ser administrado em combinação com outros medicamentos para o tratamento da hepatite C crônica. Consulte as informações relativas às reações adversas destes medicamentos nas respectivas bulas.

As reações adversas são apresentadas ao longo desta seção. As reações adversas são eventos adversos que foram considerados razoavelmente associados ao uso de Simeprevir Sódico, com base na avaliação abrangente da informação disponível de eventos adversos.

Uma relação causal com Simeprevir Sódico não pode ser estabelecida de forma confiável em casos individuais. Além disso, como os estudos clínicos são conduzidos sob condições amplamente variáveis, as taxas de reações adversas observadas nos estudos clínicos de um medicamento não podem ser comparadas diretamente com as taxas nos estudos clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática clínica.

O perfil de segurança global de Simeprevir Sódico é baseado nos dados de 1486 pacientes infectados pelo VHC genótipo 1 que receberam Simeprevir Sódico (ou placebo) em combinação com alfapeginterferona e ribavirina (dados agrupados dos estudos de fase 2 C205 e C206 e estudo de fase 3 C208, C216 e HPC3007) e 580 pacientes infectados pelo genótipo 1 que receberam Simeprevir Sódico em combinação com sofosbuvir com ou sem ribavirina (dados agrupados dos estudos fase 2 HPC2002 e estudos clínicos fase 3 HPC3017 e HPC3018).

Simeprevir Sódico em combinação com alfapeginterferona e ribavirina

O perfil de segurança de Simeprevir Sódico em combinação com alfapeginterferona e ribavirina em pacientes com infecção pelo VHC genótipo 1 é baseado nos dados agrupados dos estudos fase 2 e fase 3 C205, C206, C208, C216 e HPC3007, que incluíram 924 pacientes que receberam 150 mg de Simeprevir Sódico uma vez ao dia durante 12 semanas e 540 pacientes que receberam placebo com alfapeginterferona e ribavirina.

A Tabela 17 apresenta uma lista de reações adversas de severidade pelo menos moderada (≥ Grau 2) relatadas em pacientes durante as 12 semanas de tratamento com 150 mg de Simeprevir Sódico uma vez ao dia ou placebo, em combinação com alfapeginterferona e ribavirina, nos estudos de fase 3 agrupados (estudos C208, C216 e HPC3007). As reações adversas estão listadas por classe de sistema orgânico (SOC) e frequência. Não foram identificadas reações adversas adicionais em outros estudos clínicos.

Nos dados de segurança agrupados da fase 3, a maioria das reações adversas relatadas durante 12 semanas de tratamento com Simeprevir Sódico eram de grau 1 ou 2.

Reações adversas de grau 3 ou 4 foram relatadas em 2,8% dos pacientes recebendo Simeprevir Sódico com alfapeginterferona e ribavirina versus 0,5% dos pacientes recebendo placebo com alfapeginterferona e ribavirina.

Reações adversas graves foram relatadas em 0,3% dos pacientes tratados com Simeprevir Sódico e em nenhum dos pacientes recebendo placebo com alfapeginterferona e ribavirina.

A descontinuação de Simeprevir Sódico ou placebo devido a reações adversas ocorreu em 0,9% e 0,3% dos pacientes recebendo Simeprevir Sódico com alfapeginterferona e ribavirina e pacientes recebendo placebo com alfapeginterferona e ribavirina, respectivamente.

O perfil de segurança de Simeprevir Sódico é comparável entre pacientes com infecção pelo VHC genótipo 4 (N=107) e genótipo 1.

Tabela 17: Reações adversas de severidade pelo menos moderada (graus 2 a 41 ) relatadas em pacientes adultos com infecção por VHC genótipo 1 (Estudos de fase 3 agrupados C208, C216 e HPC3007; primeiras 12 semanas de tratamento; análise da intenção de tratar)

Classe de sistema orgânico, Termo agrupado	Simeprevir Sódico + alfapeginterferona e ribavirina N=781 n(%)	Placebo + alfapeginterferona e ribavirina N=397 n(%)
Distúrbios gastrintestinais
Constipação2	2 (0,3%)	2 (0,5%)
Distúrbios hepatobiliares
Aumento da bilirrubina no sangue3	42 (5,4%)	9 (2,3%)
Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo
Rash4	59 (7,6%)	15 (3,8%)
Prurido5	24 (3,1%)	3 (0,8%)
Reação de fotossensibilidade6	6 (0,8%)	0 (0,0%)

¹De acordo com a escala de graduação da toxicidade da OMS.
²O termo agrupado “constipação” incluiu o termo preferido constipação.
³O termo agrupado “aumento da bilirrubina no sangue” incluiu os termos preferidos aumento da bilirrubina conjugada, aumento da bilirrubina no sangue, aumento da bilirrubina não conjugada e hiperbilirrubinemia.
⁴O termo agrupado “rash” incluiu os termos preferidos bolha, erupção medicamentosa, eritema, eritema de pálpebra, rash esfoliativo, eritema generalizado, mácula, eritema palmar, pápula, pitiríase rosácea, erupção polimórfica à luz, rash, rash eritematosa, rash folicular, rash generalizado, rash macular, rash maculopapular, rash morbiliforme, rash papular, rash pruriginoso, rash pustular, eritema escrotal, esfoliação da pele, irritação da pele, reação de pele, rash tóxico, eritema umbilical e rash vasculitico.
⁵O termo agrupado “prurido” incluiu os termos preferidos prurido palpebral, prurigo, prurido e prurido generalizado.
⁶O termo agrupado “reação de fotossensibilidade” incluiu os termos preferidos fotodermatose, reação de fotossensibilidade, dermatite solar e queimadura do sol.

Simeprevir Sódico em combinação com sofosbuvir

O perfil de segurança de Simeprevir Sódico em combinação com sofosbuvir em pacientes com infecção pelo VHC genótipo 1 com ou sem cirrose, é baseado em dados agrupados dos estudos fase 2 HPC2002 e dos estudos fase 3 HPC3017 e HPC3018 que incluíram 472 pacientes que receberam Simeprevir Sódico com sofosbuvir sem ribavirina (155, 286 e 31 pacientes receberam 8, 12 ou 24 semanas de tratamento respectivamente) e 108 pacientes que receberam Simeprevir Sódico com sofosbuvir e ribavirina (54 pacientes receberam 12 semanas e 54 pacientes receberam 24 semanas de tratamento).

A tabela 18, lista as reações adversas (todos os graus) reportados em pacientes durante 12 ou 24 semanas de tratamento com Simeprevir Sódico 150 mg uma vez ao dia em combinação com sofosbuvir 400 mg uma vez ao dia sem ribavirina (dados de 12 semanas: dados agrupados dos estudos HPC2002, HPC3017 e HPC3018; dados de 24 semanas: estudo HPC2002). As reações adversas são listadas pelo sistema de classe e órgãos (SOC) e frequência.

A maioria das reações adversas reportadas foram Grau 1 em severidade. Reações adversas Grau 2 e 3 foram reportados em 3,5% (n=10) e 0,3% (n=1) dos pacientes, respectivamente, recebendo 12 semanas de Simeprevir Sódico com sofosbuvir; nenhuma reação adversa Grau 4 foi reportada. Em pacientes recebendo 24 semanas de Simeprevir Sódico com sofosbuvir, não foram reportadas reações adversas Grau 2 ou 3; um paciente (3,2%) experimentou uma reação adversa Grau 4 (“aumento de bilirrubina no sangue”).

Não foram reportadas reações adversas graves. Um paciente (0,3%) no grupo de tratamento por 12 semanas e nenhum dos pacientes no grupo de tratamento por 24 semanas descontinuou o tratamento devido a reações adversas.

Tabela 18: Reações adversas (todos os graus) em pacientes adultos com infecção pelo genótipo 1 VHC recebendo 12 ou 24 semanas com Simeprevir Sódico em combinação com sofosbuvir (12 semanas: estudos agrupados HPC2002, HPC3017 e HPC3018; 24 semanas: Estudo HPC2002; Análise de Intenção de Tratar)

Classe de sistema orgânico, Termo agrupado1	Simeprevir Sódico + alfapeginterferona e ribavirina N=286 n(%)	Placebo + alfapeginterferona e ribavirina N=31 n(%)
Distúrbios gastrintestinais
Constipação	18 (6,3%)	1 (3,2%)
Distúrbios hepatobiliares
Aumento da bilirrubina no sangue	3 (1,0%)	1 (3,2%)
Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo
Rash	23 (8,0%)	4 (12,9%)
Prurido	24 (8,4%)	1 (3,2%)
Reação de fotossensibilidade	9 (3,1%)	2 (6,5%)

¹Termos agrupados: vide Tabela 17. O termo agrupado “prurido” também inclui o termo preferencial “prurido alérgico”.

Descrição de reações adversas selecionadas

Rash e prurido

A maioria dos eventos de rash e prurido em pacientes tratados com Simeprevir Sódico foram de severidade leve ou moderada (Grau 1 ou 2).

Simeprevir Sódico em combinação com alfapeginterferona e ribavirina

Durante as 12 semanas de tratamento com Simeprevir Sódico foram observados rash e prurido em 21,8% e 21,9% dos pacientes tratados com Simeprevir Sódico comparados a 16,6% e 14,6% em pacientes tratados com placebo, respectivamente (todos os graus; fase 3 agrupada). Rash e prurido de grau 3 ocorreram em 0,5% e 0,1% dos pacientes tratados com Simeprevir Sódico, respectivamente. Não houve relatos de rash ou prurido de grau 4. A descontinuação de Simeprevir Sódico devido a ocorrência de rash ou prurido ocorreu em 0,8% e 0,1% dos pacientes tratados com Simeprevir Sódico, comparado a 0,3% e 0% dos pacientes tratado com placebo, respectivamente.

Simeprevir Sódico em combinação com sofosbuvir

Rash Grau 3 foi reportado em um paciente (0,3%: grupo de tratamento 12 semanas) que levou a descontinuação do tratamento; nenhum dos pacientes experimentou rash Grau 4. Não houve relato de prurido Grau 3 ou 4; nenhum dos pacientes descontinuou o tratamento devido ao prurido.

Dispneia

Durante 12 semanas de tratamento com Simeprevir Sódico, foi relatada dispneia em 12% dos pacientes tratados, comparado com 8% dos pacientes tratados com placebo (todos os graus; estudos de fase 3 agrupados). Todos os eventos de dispneia relatados nos pacientes tratados com Simeprevir Sódico foram de severidade leve ou moderada (Grau 1 ou 2). Não houve relatos de eventos de dispneia Graus 3 ou 4 e nenhum paciente descontinuou o tratamento com Simeprevir Sódico devido à dispneia. Sessenta e um por cento (61%) dos eventos de dispneia ocorreram nas primeiras 4 semanas de tratamento com Simeprevir Sódico.

Aumento da bilirrubina no sangue

As elevações na bilirrubina direta e indireta têm sido observadas em pacientes tratados com Simeprevir Sódico e foram em sua maioria de severidade leve a moderada e reversíveis. Elevações de bilirrubina foram geralmente não associadas com elevações em transaminases hepáticas e são atribuídas a redução na eliminação de bilirrubina relacionada a inibição dos transportadores de hepatócitos OATP1B1 e MRP2 pelo Simeprevir Sódico. Essas elevações isoladas de bilirrubina não foram consideradas clinicamente relevantes.

Simeprevir Sódico em combinação com alfapeginterferona e ribavirina

Durante as 12 semanas de tratamento com Simeprevir Sódico, “aumento da bilirrubina no sangue” foi relatado em 7,4% dos pacientes tratados com Simeprevir Sódico comparado a 2,8% dos pacientes tratados com placebo (todos os graus; fase 3 agrupada). “Aumento da bilirrubina no sangue” de grau 3 ou 4 foi relatado em 2% e 0,3% dos pacientes tratados com Simeprevir Sódico, respectivamente (estudos de fase 3 agrupados). A descontinuação de Simeprevir Sódico devido a “aumento da bilirrubina no sangue” foi rara (0,1%; n=1).

Simeprevir Sódico em combinação com sofosbuvir

“Aumento da bilirrubina no sangue” Grau 2 foi reportado em um paciente (0,3%) recebendo 12 semanas de tratamento. Não houve eventos Grau 3 reportados. Um paciente (3,2%) recebendo 24 semanas de tratamento experimentou um evento Grau 4 de “aumento de bilirrubina no sangue”. Nenhum dos pacientes descontinuou o tratamento devido a “aumento de bilirrubina no sangue”.

Reações de fotossensibilidade

Simeprevir Sódico em combinação com alfapeginterferona e ribavirina

Durante as 12 semanas de tratamento com Simeprevir Sódico foram relatadas reações de fotossensibilidade em 4,7% dos pacientes tratados com Simeprevir Sódico comparado a 0,8% dos pacientes tratados com placebo (todos os graus; fase 3 agrupada). A maioria das reações de fotossensibilidade em pacientes tratados com Simeprevir Sódico foi de severidade leve ou moderada (grau 1 ou grau 2). 0,1% dos pacientes tratados com Simeprevir Sódico experimentaram reações de fotossensibilidade de grau 3. Não houve relatos de reações de fotossensibilidade de grau 4. Nenhum dos pacientes descontinuou o tratamento devido a reações de fotossensibilidade.

Simeprevir Sódico em combinação com sofosbuvir

A maioria das reações de fotossensibilidade foi de severidade leve (Grau 1); Reações de fotossensibilidade Grau 2 foram reportados em dois pacientes (0,7%) recebendo 12 semanas de tratamento. Não houve eventos Grau 3 e Grau 4 reportados e nenhum paciente descontinuou o tratamento devido a reações de fotossensibilidade.

Anormalidades de laboratório

Simeprevir Sódico em combinação com alfapeginterferona e ribavirina

Não houve diferença na hemoglobina, neutrófilos ou plaquetas entre ambos os grupos de tratamento. São fornecidas na Tabela 19 as anormalidades de laboratório resultantes do tratamento que foram observadas em incidência maior nos pacientes tratados com Simeprevir Sódico do que nos pacientes tratados com placebo, alfapeginterferona e ribavirina.

Tabela 19: Anormalidades de laboratório resultantes do tratamento (Graus 1 a 4 de pior toxicidade da OMS) observadas em maior incidência nos pacientes tratados com Simeprevir Sódico (estudos de fase 3 agrupados C208, C216 e HPC3007; primeiras 12 semanas de tratamento; análise de intenção de tratar)

ULN = limite superior do normal.

Não foram observadas alterações de grau 3 ou 4 na fosfatase alcalina.

Simeprevir Sódico em combinação com sofosbuvir

Anormalidades laboratoriais como amilase e lipase resultantes do tratamento tem sido observadas em pacientes tratados com Simeprevir Sódico em combinação com sofosbuvir (tabela20). O aumento de amilase e lipase foi transitório e a maioria de severidade leve ou moderada. As elevações de amilase e lipase não foram associadas à pancreatite.

Tabela 20: Anormalidades de laboratório em amilase e lipase resultantes do tratamento (Graus 1 a 4 de pior toxicidade da OMS) em pacientes recebendo 12 ou 24 semanas de tratamento com Simeprevir Sódico em combinação com sofosbuvir (12 semanas: estudos agrupados HPC2002, HPC3017 e HPC3018; 24 semanas: Estudo HPC2002; Intenção de tratar)

ULN = limite superior do normal.

Não foram observadas alterações de grau 4 na amilase.

Informação adicional para populações especiais

Pacientes coinfectados com HIV-1

O perfil de segurança de Simeprevir Sódico associado à alfapeginterferona e ribavirina é comparável em pacientes com infecção por VHC genótipo 1 com (N=106) e sem coinfecção por HIV-1.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Avaliação in vitro das interações

A principal enzima envolvida no metabolismo do Simeprevir Sódico é a CYP3A (vide Propiedades farmacocinéticas) e podem ocorrer efeitos clinicamente relevantes de outros medicamentos na farmacocinética do Simeprevir Sódico via CYP3A.

O Simeprevir Sódico não induz a CYP1A2 ou a CYP3A4 em hepatócitos humanos. Estudos in vitro mostram que o Simeprevir Sódico é um inibidor moderado de CYP2A6, CYP2C8 e CYP2D6 (valores de CI₅₀ > 32 mcg/mL) e um inibidor leve de CYP2C19 e CYP3A (valores de CI₅₀> 64 mcg/mL). O Simeprevir Sódico não é um inibidor clinicamente relevante da atividade da enzima catepsina A (IC₅₀ > 37 mcg/mL).

Os experimentos in vitro mostram que o Simeprevir Sódico é um substrato para os transportadores de medicamentos glicoproteína-P (P-gp), MRP2, BCRP, OATP1B1/3 e OATP2B1. O Simeprevir Sódico inibe os transportadores de captação OATP1B1/3 e NTCP e os transportadores de efluxo P-gp/MDR1, MRP2, BCRP e BSEP e não inibe OCT2. O OATP1B1/3 e MRP2 estão envolvidos no transporte de bilirrubina para dentro e para fora dos hepatócitos.

Avaliação in vivo das interações

Estudos específicos de interações com drogas foram conduzidos para investigar os efeitos de inibidores ou indutores de enzimas CYP na farmacocinética do Simeprevir Sódico. A administração concomitante de Simeprevir Sódico com inibidores moderados ou fortes da CYP3A pode aumentar significativamente a exposição plasmática do Simeprevir Sódico, enquanto que a coadministração com indutores moderados ou fortes da CYP3A pode diminuir significativamente a exposição plasmática do Simeprevir Sódico e levar à perda da eficácia (Tabela 14). Portanto, a coadministração de Simeprevir Sódico com substâncias que inibem ou induzem moderadamente ou fortemente a CYP3A não é recomendada.

Um estudo de interação medicamentosa foi conduzido em indivíduos sadios para avaliar os efeitos do Simeprevir Sódico em várias enzimas CYP via administração simultânea de substratos da CYP1A2 (cafeína, oral), CYP2C9 (varfarina, oral), CYP2C19 (omeprazol, oral), CYP2D6 (dextrometorfano, oral) e CYP3A4 (midazolam, oral e intravenoso para investigar o efeito na atividade da CYP3A intestinal e hepática, respectivamente).

O Simeprevir Sódico não afeta a CYP2C9. A inibição da CYP2C19 e CYP2D6 observada in vitro não é observada in vivo. O Simeprevir Sódico inibe levemente a atividade da CYP1A2 e a atividade da CYP3A4 intestinal, ao passo que não afeta a atividade da CYP3A4 hepática. A coadministração de Simeprevir Sódico com medicamentos que são metabolizadas principalmente pela CYP3A4 pode resultar em aumento das concentrações plasmáticas de tais medicamentos (Tabela 14).

Um estudo de interação medicamentosa conduzido em indivíduos sadios mostrou que a coadministração de rosuvastatina ou digoxina com o Simeprevir Sódico resultou em aumento da exposição plasmática desses medicamentos, devido, provavelmente, à inibição de OATP1B1/3 e BCRP (rosuvastatina), e P-gp (digoxina) pelo Simeprevir Sódico. A coadministração de Simeprevir Sódico com medicamentos que são substratos para o transporte por OATP1B1/3, P-gp e BCRP pode resultar em aumento das concentrações plasmáticas de tais medicamentos (Tabela 14).

Interações conhecidas e teóricas entre o Simeprevir Sódico e medicamentos selecionados estão listadas na Tabela 14 (as razões da média dos mínimos quadrados com intervalos de confiança de 90% são apresentadas; o aumento é indicado por “↑”, a redução por “↓”, sem alteração por “↔” e não avaliado por “NA”). Estudos de interação foram realizados em adultos sadios com a dose recomendada de 150 mg de Simeprevir Sódico uma vez ao dia, exceto se indicado de outra forma.

Consulte as informações relativas às interações nas bulas dos outros medicamentos usados com Simeprevir Sódico para o tratamento da hepatite C crônica.

Tabela 14: Resumo de Interações Medicamentosas com Simeprevir Sódico

A direção da flecha (↑ = aumento, ↓ = diminuição, ↔ = sem alteração) para cada parâmetro farmacocinético é baseado no intervalo de confiança de 90% da razão da média geométrica situado dentro (↔), abaixo (↓) ou acima (↑) do intervalo de 0,80-1,25.

¹A interação entre Simeprevir Sódico e o medicamento foi avaliada em um estudo de farmacocinética em adultos sadios. Todas as outras interações apresentadas são previstas.
²Este estudo de interação foi realizado com uma dose maior que a dose recomendada de Simeprevir Sódico para avaliar o efeito máximo no medicamento coadministrado. A recomendação posológica é aplicável para a dose recomendada de 150 mg de Simeprevir Sódico uma vez ao dia.
³Comparação baseada em controles de históricos. A interação entre Simeprevir Sódico e o medicamento foi avaliada em um subestudo de farmacocinética dentro de um estudo de fase 2 em 22 pacientes infectados pelo VHC.
⁴A interação entre Simeprevir Sódico e o medicamento foi avaliada em um estudo farmacocinético em 20 pacientes infectados pelo VHC, comparando à exposição ao Simeprevir Sódico após o tratamento com Simeprevir Sódico + 90/400 mg de ledipasvir/sofosbuvir versus Simeprevir Sódico + dose de 400 mg de sofosbuvir e comparando à exposição ao ledipasvir após Simeprevir Sódico + dose de 90/400 mg de ledipasvir/sofosbuvir versus dose de 90/400 mg de ledipasvir/sofosbuvir.
⁵Neste estudo de interação a dose de Simeprevir Sódico foi 50 mg quando coadministrado em combinação com darunavir/ritonavir comparada a 150 mg no grupo de tratamento com Simeprevir Sódico isolado.
⁶Dose do paciente individualizada a critério do médico, de acordo com a prática clínica local.
⁷Comparação baseada nos controles históricos. Dados de um estudo de Fase 2 em 9 pacientes infectados pelo VHC após transplante de fígado.
⁸Comparação baseada nos controles históricos. Dados de um estudo de Fase 2 em 11 pacientes infectados pelo VHC após transplante de fígado.
⁹A interação entre Simeprevir Sódico e o medicamento foi avaliada em um estudo de farmacocinética em adultos dependentes de opioides em tratamento de manutenção estável com metadona.

Gerais

Simeprevir Sódico não deve ser administrado isolado, Simeprevir Sódico deve ser prescrito em combinação com outros medicamentos para o tratamento da hepatite C crônica. Portanto, as bulas destes medicamentos devem ser consultadas antes de iniciar o tratamento com Simeprevir Sódico.

As advertências e precauções de outros medicamentos usados com Simeprevir Sódico para o tratamento da hepatite C crônica também se aplicam ao tratamento em combinação com Simeprevir Sódico.

Descompensação hepática e insuficiência hepática

Descompensação hepática e insuficiência hepática, incluindo casos fatais, foram reportadas na experiência póscomercialização em pacientes tratados com Simeprevir Sódico em combinação com alfapeginterferona e ribavirina e em combinação com sofosbuvir. A maioria dos casos foi reportada em pacientes com cirrose avançada e/ou descompensada que tem risco aumentado para descompensação hepática ou insuficiência hepática. Como esses eventos foram reportados voluntariamente durante a prática clínica, estimativas de frequência não puderam ser feitas e uma relação causal entre o tratamento com Simeprevir Sódico e esses eventos não foi estabelecida.

Em estudos clínicos de Simeprevir Sódico pequenos aumentos nos níveis de bilirrubina foram observados sem impactos na função hepática e geralmente não foram associados com elevações das transaminases do fígado.

Para pacientes que tem risco aumentado de descompensação hepática ou insuficiência hepática, os testes laboratoriais do fígado devem ser monitorados antes e, conforme clinicamente indicado, durante o tratamento combinado com Simeprevir Sódico.

Uso de Simeprevir Sódico em pacientes infectados com VHC genótipo 1a

Simeprevir Sódico em combinação com alfapeginterferona e ribavirina

As taxas de resposta virológica sustentada de Simeprevir Sódico em combinação com a alfapeginterferona e a ribavirina foram reduzidas em pacientes com hepatite C genótipo 1a com polimorfismo NS3 Q80K, comparados aos pacientes sem polimorfismo Q80K.

Quando estiver acessível, recomenda-se a realização do teste para polimorfismo Q80K em pacientes com VHC genótipo 1a e esta informação deve ser levada em conta quando se considera o tratamento com Simeprevir Sódico em combinação com alfapeginterferona e ribavirina. Na ausência de informação sobre Q80K, os pacientes podem ser conduzidos utilizando as regras de interrupção do tratamento.

As taxas de RVS por níveis de VHC RNA na semana 4 são apresentadas no item “Propriedades farmacodinâmicas - Efeito dos polimorfismos basais do VHC na resposta ao tratamento”.

Pacientes infectados por VHC genótipo 1a com polimorfismo Q80K na NS3 podem apresentar redução da eficácia antiviral do tratamento combinado de Simeprevir Sódicocom peginterferona e ribavirina.

A monoterapia com Simeprevir Sódico não é recomendada.

Simeprevir Sódico em combinação sofosbuvir

Em pacientes infectados pelo VHC genótipo tipo 1a com cirrose, teste para polimorfismo Q80K podem ser considerados antes do início da terapia com Simeprevir Sódico em combinação com sofosbuvir.

Em pacientes infectados pelo VHC genótipo 1a sem cirrose, a eficácia de Simeprevir Sódico em combinação com sofosbuvir na duração de tratamento recomendada de 12 semanas não foi impactada pela presença do polimorfismo de NS3 Q80K.

Fotossensibilidade

Reações de fotossensibilidade (a maioria leve ou moderada) foram observadas durante o tratamento combinado com Simeprevir Sódico.

Usar medidas adequadas de proteção solar durante o tratamento com Simeprevir Sódico. Evitar exposição excessiva ao sol e o uso de equipamentos de bronzeamento durante o tratamento com Simeprevir Sódico.

Exames de laboratório durante o tratamento com Simeprevir Sódico, alfapeginterferona e ribavirina

Os níveis de RNA VHC devem ser monitorados na 4ª e 12ª semanas e conforme clinicamente indicado (ver também as orientações para a duração do tratamento e as regras para a interrupção do tratamento.

O uso de um teste quantitativo sensível para o monitoramento dos níveis de RNA VHC é recomendável durante o tratamento.

Consulte as informações da bula da alfapeginterferona e da ribavirina relacionadas aos requisitos de exames de laboratório antes, durante o tratamento e após o tratamento, incluindo hematologia, bioquímica (incluindo enzimas hepáticas e bilirrubina) e os requisitos para o teste de gravidez.

Uso em pacientes que falharam ao tratamento anterior com antivirais de ação direta contra VHC

A segurança e a eficácia de Simeprevir Sódico não foram estudadas em pacientes que falharam ao tratamento anterior com Simeprevir Sódico ou com outros antivirais de ação direta contra o VHC.

Uso em pacientes com outros genótipos do VHC

Os dados clínicos não são suficientes para sustentar o uso de Simeprevir Sódico em pacientes com os genótipos 2, 3, 5 ou 6 do VHC.

Interações com medicamentos

A administração concomitante de Simeprevir Sódico com substâncias que induzem ou inibem moderadamente ou fortemente o citocromo P450 3A (CYP3A) não é recomendada, pois pode levar à exposição significativamente menor ou maior do Simeprevir Sódico, respectivamente.

A coadministração de amiodarona com Simeprevir Sódico em combinação com sofosbuvir não é recomendada. Casos póscomercialização de bradicardia sintomática e casos necessitando de marca-passo foram reportados quando amiodarona é coadministrada com sofosbuvir em combinação com outro antiviral de ação direta contra VHC, incluindo Simeprevir Sódico. A bradicardia geralmente ocorreu dentro de horas ou dias, mas foram observados casos até 2 semanas após o início do tratamento para VHC.

A bradicardia geralmente se resolveu após a descontinuação do tratamento para VHC. Pacientes que também estão recebendo betabloqueadores ou aqueles com comorbidades cardíacas subjacentes e/ou doença avançada do fígado podem apresentar risco aumentado de bradicardia sintomática com a coadministração de amiodarona. O mecanismo para o efeito da bradicardia é desconhecido.

Para informações sobre interações com medicamentos, vide Interações medicamentosas.

Infecção concomitante com o vírus da hepatite B (VHB)

A segurança e a eficácia de Simeprevir Sódico para o tratamento da infecção por VHC em pacientes coinfectados com VHB não foram estudadas.

Foram notificados casos de reativação do VHB, alguns deles fatais, durante ou após o tratamento com antivirais de ação direta para VHC em pacientes coinfectados com VHC/VHB que não estavam recebendo terapêutica antiviral contra o VHB. A triagem para VHB deve ser realizada em todos os pacientes antes do início do tratamento com Simeprevir Sódico. Os pacientes coinfectados pelo VHB/VHC estão em risco de reativação do VHB e, por conseguinte, devem ser monitorados durante e após o tratamento com Simeprevir Sódico e acompanhados de acordo com as diretrizes clínicas vigentes.

Transplante de órgãos

A segurança e a eficácia de Simeprevir Sódico não foram estabelecidas em pacientes submetidos a transplante de órgãos.

A administração concomitante de Simeprevir Sódico com ciclosporina não é recomendada, pois pode levar à exposição significativamente mais elevada ao Simeprevir Sódico.

Efeitos na capacidade de dirigir e operar máquinas

Simeprevir Sódico não tem efeito conhecido na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas. Não foram realizados estudos específicos dos efeitos de Simeprevir Sódico na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas.

O tratamento combinado com Simeprevir Sódico pode afetar a capacidade de dirigir e operar máquinas do paciente.

Consulte as informações relativas ao efeito potencial sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas, nas bulas dos medicamentos usados com Simeprevir Sódico para o tratamento da hepatite C crônica.

Gravidez

Categoria de Gravidez:

• Terapia combinada com alfapeginterferona e ribavirina: Categoria X;
• Simeprevir Sódico: Categoria B. Atenção: este medicamento não é recomendado em monoterapia.

Gravidez e contraceptivos

Não há estudos adequados e bem controlados com Simeprevir Sódico em mulheres grávidas. Estudos em animais indicam efeitos sobre a reprodução.

Simeprevir Sódico só de ser usado durante a gravidez se o benefício potencial justificar o risco potencial. As mulheres em idade reprodutiva devem usar métodos contraceptivos eficazes.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento (vide Categoria X da ribavirina).

Uma vez que Simeprevir Sódico deve ser usado em combinação com outros medicamentos para o tratamento da hepatite C crônica, as contraindicações e advertências aplicáveis a estes medicamentos também se aplicam ao tratamento combinado com Simeprevir Sódico.

Efeitos significativos teratogênicos ou letais para o embrião foram demonstrados em todas as espécies animais expostas à ribavirina. Deve-se tomar extremo cuidado para evitar a gravidez em pacientes do sexo feminino e em companheiras de pacientes do sexo masculino.

As pacientes em idade reprodutiva potencial, bem como seus parceiros e os pacientes com companheiras em idade reprodutiva potencial devem usar dois métodos contraceptivos eficazes durante o tratamento com a ribavirina e após a conclusão do tratamento com a ribavirina, pelo período especificado na bula da ribavirina.

Lactação

Consulte as informações sobre lactação nas bulas dos outros medicamentos para o tratamento da hepatite C crônica, usados com Simeprevir Sódico.

Não se sabe se o Simeprevir Sódico ou seus metabólitos são excretados no leite humano. Quando administrado em ratas em lactação, o Simeprevir Sódico foi detectado no plasma de ratos lactentes, provavelmente devido à excreção do Simeprevir Sódico no leite. Um risco para o recém-nascido/lactente não pode ser excluído. Deve-se decidir entre descontinuar a amamentação ou descontinuar/não realizar o tratamento com Simeprevir Sódico, levando em conta o benefício da amamentação para a criança e o benefício do tratamento para a mãe.

Fertilidade

Não há dados sobre o efeito do Simeprevir Sódico sobre a fertilidade humana. Não foram observados efeitos na fertilidade em estudos em animais.

Informações não clinicas

Em cães, o Simeprevir Sódico foi associado com necrose hepatocelular multifocal reversível com aumentos associados de TGP, TGO, fosfatase alcalina e/ou bilirrubina. Este efeito foi observado em exposições sistêmicas mais altas (11 vezes) do que aquelas em seres humanos, na dose recomendada de 150 mg uma vez ao dia.

In vitro, o Simeprevir Sódico foi muito levemente irritante para os olhos. In vitro, Simeprevir Sódico induziu uma resposta fototóxica após a exposição aos raios UVA. O Simeprevir Sódico não foi irritante para a pele de coelho e não é provável que cause sensibilização cutânea.

Não houve efeitos adversos do Simeprevir Sódico nas funções vitais (cardíaca, respiratória e do sistema nervoso central) em estudos em animais.

Carcinogenicidade e mutagenicidade

O Simeprevir Sódico não foi genotóxico em uma série de testes in vitro e in vivo. Não foram conduzidos estudos de carcinogenicidade com Simeprevir Sódico.

Toxicologia reprodutiva

O Simeprevir Sódico não teve efeito na fertilidade, sobre o embrião e o feto e no desenvolvimento pré-natal e pós-natal em ratos, em exposição sistêmica semelhante a ou menor que aquela observada em humanos na dose recomendada de 150 mg, uma vez ao dia. Costelas supranumerárias e atraso na ossificação foram relatadas em camundongos em exposições 4 vezes maiores do que aquelas observadas em humanos na dose recomendada de 150 mg uma vez ao dia.

Em ratas grávidas, as concentrações do Simeprevir Sódico na placenta, no fígado fetal e no feto foram menores em comparação àquelas observadas no sangue. Quando administrado a ratas em lactação, o Simeprevir Sódico foi detectado no plasma de ratos lactentes provavelmente devido à excreção do Simeprevir Sódico através do leite.

Resultados de eficácia

A eficácia deste medicamento em combinação com alfapeginterferona e ribavirina, em pacientes com infecção pelo vírus da hepatite C (VHC) genótipo 1 foi avaliada em dois estudos de fase 3 de pacientes virgens de tratamento (Estudos C208 e C216), um estudo de fase 3 em pacientes com recidiva anterior após o tratamento anterior com interferona (Estudo HPC3007), um estudo de fase 2 em pacientes que falharam ao tratamento anterior com peginterferona e ribavirina (incluindo pacientes com recidiva anterior, resposta parcial e resposta nula) (Estudo C206) e um estudo de fase 3 em pacientes com infecção concomitante por VHC genótipo 1 e HIV-1, que eram virgens de tratamento para VHC ou que haviam falhado ao tratamento anterior para VHC (Estudo C212).

A eficácia deste medicamento em associação com alfapeginterferona e ribavirina, em pacientes com infecção pelo VHC genótipo 4 foi avaliada em um estudo de fase 3 em pacientes virgens de tratamento ou pacientes que haviam falhado ao tratamento anterior com peginterferona e ribavirina (Estudo HPC3011).

Recidiva anterior foi definida como pacientes que tinham níveis de RNA VHC não detectáveis ao final do tratamento prévio com interferona e níveis detectáveis de RNA VHC durante o seguimento.

Os pacientes com resposta parcial prévia eram aqueles com redução ≥ 2 log10 no RNA VHC basal na semana 12 durante o tratamento prévio e RNA VHC detectável no final do tratamento prévio com peginterferona e ribavirina. Pacientes com resposta nula eram aqueles com redução < 2 log10 no RNA VHC basal na semana 12 durante o tratamento prévio com peginterferona e ribavirina. Nestes estudos os pacientes tinham doença hepática compensada (incluindo cirrose), RNA VHC de ao menos 10.000 UI/mL e histopatologia hepática consistente com hepatite C crônica.

Em pacientes virgens de tratamento e pacientes com recidiva anterior, a duração global do tratamento com alfapeginterferona e ribavirina nos estudos de fase 3 foi guiada pela resposta. Nestes pacientes, a duração total planejada do tratamento do VHC era de 24 semanas se os seguintes critérios de tratamento guiado pela resposta (TGR), definidos no protocolo, fossem atendidos: RNA VHC < 25 UI/mL detectável ou não na semana 4 e RNA VHC não detectável na semana 12.. As regras para a interrupção do tratamento para VHC foram usadas para garantir que os pacientes com resposta virológica inadequada durante o tratamento descontinuassem o mesmo em tempo hábil.

No estudo de fase 3 C212, em pacientes com infecção concomitante por VHC/HIV-1, a duração total do tratamento com alfapeginterferona e ribavirina em pacientes com cirrose virgens de tratamento e com recidiva anterior não foi orientada pela resposta. Estes pacientes receberam uma duração total fixa do tratamento para VHC de 48 semanas.

A duração total do tratamento com alfapeginterferona e ribavirina em pacientes sem cirrose coinfectados por VHC/HIV-1, virgens de tratamento ou com recidiva anterior, foi orientada pela resposta utilizando os mesmos critérios.

A eficácia deste medicamento como parte de um esquema sem interferona, sem ou com ribavirina, foi avaliada em um estudo de fase 2 em pacientes infectados pelo VHC genótipo 1 com resposta nula anterior, com pontuação METAFIR F0-F4 de fibrose ou pacientes virgens de tratamento com pontuação METAFIR F3-F4 de fibrose e doença hepática compensada (Estudo HPC2002). E dois estudos de Fase 3 em pacientes com ou sem cirrose (Estudo HPC3018 e Estudo HPC3017, respectivamente) virgens de tratamento ou tratamento experimentado para VHC (após tratamento prévio com interferona [peguilado o no-peguilado], com ou sem ribavirina).

A RVS (cura virológica) foi definida como RNA VHC < 25 IU/mL detectável ou não detectável 12 semanas (SVR12) ou 24 semanas (SVR24) após o fim do tratamento planejado (Estudos C206, C208, C212, C216, HPC2002, HPC3007 e HPC3011) ou após o fim do tratamento (Estudos HPC3017 e HPC3018). Os níveis plasmáticos de RNAVHC foram medidos utilizando o teste Roche COBAS TaqMan HCV (versão 2.0) para uso com o Sistema Puro-Puro (LLOQ de 25 IU/mL e limite de detecção de 15 UI/mL).

Tratamento com este medicamento associado à alfapeginterferona e ribavirina

Eficácia em adultos com infecção por VHC genótipo 1 virgens de tratamento

A eficácia deste medicamento em pacientes virgens de tratamento com infecção por VHC genótipo 1 foi demonstrada em dois estudos de fase 3, multicêntricos, randomizadosduplo-cegos, controlados por placebo, de 2 braços [Estudo C208 (QUEST 1) e Estudo C216 (QUEST 2)]. O desenho de ambos os estudos era semelhante.

Os pacientes receberam 12 semanas de tratamento uma vez ao dia com 150 mg deste medicamento ou placebo, mais alfapeginterferona 2a (Estudos C208 e C216) ou alfapeginterferona 2b (Estudo C216) e ribavirina, seguido por 12 ou 36 semanas de tratamento com alfapeginterferona e ribavirina de acordo com os critérios de tratamento guiado pela resposta, definidos no protocolo. Os pacientes nos grupos controle receberam 48 semanas de alfapeginterferona 2a ou 2b e ribavirina.

Na análise agrupada dos Estudos C208 e C216, os 785 pacientes incluídos tinham idade mediana de 47 anos (variação: 18 a 73 anos, com 2% acima de 65 anos); 56% eram do sexo masculino; 91% eram brancos, 7% negros ou afro-americanos, 1% asiáticos e 17% hispânicos; 23% tinham Índice de Massa Corpórea (IMC)  30 kg/m2; 78% tinham níveis basais de RNA VHC > 800.000 UI/mL; 74% tinham pontuação METAFIR F0, F1 ou F2 de fibrose, 16% pontuação METAFIR F3 de fibrose e 10% pontuação METAFIR F4 de fibrose (cirrose); 48% tinham VHC genótipo 1a e 51% VHC genótipo 1b; 17% da população global e 34% dos pacientes com genótipo 1a tinham polimorfismo Q80K no momento basal; 29% tinham genótipo IL28B CC, 56% genótipo IL28B CT e 15% genótipo IL28B TT. No Estudo C208, todos os pacientes receberam alfapeginterferona 2a; no Estudo C216, 69% dos pacientes receberam alfapeginterferona 2a e 31% receberam alfapeginterferona 2b.

A proporção de pacientes que descontinuaram todos os tratamentos devido a um evento adverso foi 2% no grupo de tratamento deste medicamento com alfapeginterferona e ribavirina comparado a 1% no grupo de tratamento placebo com alfapeginterferona e ribavirina. A descontinuação deste medicamento ou placebo isolado devido a um evento adverso foi de 1% em ambos os grupos de tratamento.

A Tabela 1 apresenta as taxas de resposta em pacientes adultos virgens de tratamento com infecção por VHC genótipo 1.

Tabela 1: Desfecho do tratamento em pacientes adultos virgens de tratamento com infecção por VHC genótipo 1 (Dados agrupados dos Estudos C208 e C216; Análise de 60 semanas; Conjunto de Análise da intenção de tratar)

Desfecho do tratamento	Este medicamento N=521 % (n/N)	Placebo N=264 % (n/N)
RVS12 global	80% (419/521)1	50% (132/264)
Desfecho para pacientes sem RVS12
Falha em tratamento2	8% (42/521)	33% (87/264)
Recidiva viral3	11% (51/470)	23% (39/172)
Não atinge RVS12 4	3% (13/521)	2% (6/264)

Simeprevir Sódico: 150 mg de Simeprevir Sódico durante 12 semanas com alfapeginterferona 2a ou 2b e ribavirina por 24 ou 48 semanas; Placebo: placebo durante 12 semanas com alfapeginterferona 2a ou 2b e ribavirina por 48 semanas. RVS12: resposta virológica sustentada 12 semanas após o final do tratamento planejado (EOT).
¹p<0,001.
²Falha durante o tratamento foi definida como a proporção de pacientes com RNA VHC detectável confirmado no final do tratamento (incluindo, mas não limitado aos pacientes que atenderam às regras de interrupção do tratamento especificadas no protocolo e/ou experimentaram escape viral).
³As taxas de recidiva viral são calculadas com um denominador de pacientes com RNA VHC não detectável no final do tratamento real. Inclui 4 pacientes tratados com este medicamento que apresentaram recidiva após RVS12.
⁴Pacientes com dados faltantes no momento da avaliação da RVS.

Oitenta e oito por cento (n=459/521) dos pacientes tratados com este medicamento eram elegíveis para uma duração total do tratamento de 24 semanas ao preencher os critérios de tratamento orientado pela resposta, definidos pelo protocolo (RNA VHC < 25 UI/mL detectável ou não detectável na semana 4 e RNA VHC não detectável na semana 12). Nestes pacientes a taxa de RVS12 foi de 88%.

Setenta e nove por cento (n=404/509) dos pacientes tratados com este medicamento tinham RNA VHC não detectável na semana 4 (RVR). Nestes pacientes a taxa de RVS12 era de 90%. A proporção de pacientes tratados com este medicamento com RNA VHC < 25 UI/mL detectável na semana 4 foi de 14% (n=70/509); 67% obtiveram RVS12. Sete por cento (n=35/509) dos pacientes tratados com este medicamento tinham RNA VHC ≥ 25 UI/mL na semana 4. Nestes pacientes a taxa de RVS12 foi de 20%.

Em ambos os Estudos C208 e C216, a adição deste medicamento a alfapeginterferona e a ribavirina não aumentou a severidade da fadiga relatada pelo paciente, sintomas de depressão ou do comprometimento do trabalho e das atividades diárias além do observado em pacientes tratados com alfapeginterferona e ribavirina isoladas.

Adicionalmente, os pacientes tratados com este medicamento tiveram redução significativa do tempo (semanas) com fadiga e comprometimento do trabalho e da atividade diária comparados com aqueles tratados com alfapeginterferona e ribavirina isoladas.

As taxas de RVS12 foram estatística e significativamente maiores para o grupo de tratamento com este medicamento comparado ao grupo de tratamento com placebo por sexo, idade, raça, IMC, subtipo de genótipo do VHC, RNA VHC basal (menor ou igual a 800.000 UI/mL, maior que 800.000 UI/mL), pontuação METAFIR de fibrose e genótipo IL28B.

A Tabela 2 apresenta as taxas de RVS por pontuação METAFIR de fibrose e genótipo IL28B.

Tabela 2: Taxas de RVS12 por pontuação METAFIR de fibrose e genótipo IL28B em pacientes adultos virgens de tratamento com infecção por VHC genótipo 1 (Dados agrupados dos Estudos C208 e C216; Análise de 60 semanas; Conjunto de Análise da Intenção de Tratar)

Subgrupo	Este medicamento % (n/N)	Placebo % (n/N)
Pontuação METAFIR de fibrose
F0-2	84% (317/378)	55% (106/192)
F3-4	68% (89/130)	36% (26/72)
F4	60% (29/48)	34% (11/32)
Genótipo IL28B
CC	95% (144/152)	80% (63/79)
CT	78% (228/292)	41% (61/147)
TT	61% (47/77)	21% (8/38)

Simeprevir Sódico: 150 mg de Simeprevir Sódico durante 12 semanas com alfapeginterferona 2a ou 2b e ribavirina por 24 ou 48 semanas; Placebo: placebo durante 12 semanas com alfapeginterferona 2a ou 2b e ribavirina por 48 semanas; RVS12: resposta virológica sustentada 12 semanas após o final do tratamento planejado.

As taxas de RVS12 foram estatística e significativamente maiores em pacientes recebendo este medicamento com alfapeginterferona 2a ou alfapeginterferona 2b e ribavirina (88% e 78%, respectivamente) comparados aos pacientes recebendo placebo com alfapeginterferona 2a ou alfapeginterferona 2b e ribavirina (62% e 42%, respectivamente) (Estudo C216).

Eficácia em adultos com infecção por VHC genótipo 1 que falharam ao tratamento anterior

O Estudo HPC3007 (PROMISE) foi um estudo de fase 3, randomizado duplo-cego, controlado por placebo, de 2 braços, multicêntrico em pacientes com infecção por VHC genótipo 1 que apresentaram recidivas após tratamento anterior baseado em interferona.

Os pacientes receberam 12 semanas de tratamento uma vez ao dia com 150 mg deste medicamento ou placebo, mais alfapeginterferona 2a e ribavirina, seguido por 12 ou 36 semanas de tratamento com alfapeginterferona 2a e ribavirina de acordo com os critérios de tratamento guiado pela resposta, definidos pelo protocolo. Os pacientes no grupo controle receberam 48 semanas de alfapeginterferona 2a e ribavirina.

Os 393 pacientes incluídos no Estudo HPC3007 tinham idade mediana de 52 anos (variação: 20 a 71 anos, com 3% acima de 65 anos); 66% eram do sexo masculino; 94% eram brancos, 3% negros ou afro-americanos, 2% asiáticos e 7% hispânicos; 26% tinham IMC ≥ 30 kg/m2; 84% tinham níveis basais de RNA VHC > 800.000 UI/mL; 69% tinham pontuação METAFIR F0, F1 ou F2 de fibrose, 15% pontuação METAFIR F3 de fibrose e 15% pontuação METAFIR F4 de fibrose (cirrose); 42% tinham VHC genótipo 1a e 58% VHC genótipo 1b; 13% da população global e 31% da população de pacientes com genótipo 1a tinham polimorfismo Q80K no momento basal; 24% tinham genótipo IL28B CC, 64% genótipo IL28B CT e 12% genótipo IL28B TT. O tratamento anterior para VHC baseado em interferona foi alfapeginterferona 2a/ribavirina (68%) ou alfapeginterferona 2b/ribavirina (27%).

A proporção de pacientes que descontinuaram todos os tratamentos devido a um evento adverso foi 0,4% no grupo de tratamento com este medicamento mais alfapeginterferona e ribavirina, comparado a zero no grupo de tratamento placebo mais alfapeginterferona e ribavirina. Nenhum dos pacientes descontinuou este medicamento isolado devido a um evento adverso.

A Tabela 3 apresenta as taxas de resposta para os grupos de tratamento com este medicamento e placebo em pacientes adultos com infecção por VHC genótipo 1 que apresentaram recidivas após tratamento prévio baseado em interferona.

Tabela 3: Desfecho do tratamento em pacientes adultos com infecção por VHC genótipo 1 que tiveram recidivas após tratamento prévio baseado em interferona (Estudo HPC3007; Análise de 60 semanas; Conjunto de Análise da Intenção de Tratar)

Desfecho do tratamento	Este medicamento N=260 % (n/N)	Placebo N=133 % (n/N)
RVS12 global	79% (206/260)1	37% (49/133)
Desfecho para pacientes sem RVS12
Falha em tratamento2	3% (8/260)	27% (36/133)
Recidiva viral3	19% (46/249)	48% (45/93)
Não atinge RVS124	2% (5/260)	4% (5/133)

Simeprevir Sódico: 150 mg de Simeprevir Sódico durante 12 semanas com alfapeginterferona 2a e ribavirina por 24 ou 48 semanas; Placebo: placebo durante 12 semanas com alfapeginterferona 2a e ribavirina por 48 semanas. RVS12: resposta virológica sustentada 12 semanas após o final do tratamento planejado.
¹p<0,001.
²Falha durante o tratamento foi definida como a proporção de pacientes com RNA VHC detectável confirmado no final do tratamento (incluindo, mas não limitado aos pacientes que atenderam às regras de interrupção do tratamento especificadas no protocolo e/ou experimentaram escape viral).
³As taxas de recidiva viral são calculadas com um denominador de pacientes com RNA VHC não detectável no final do tratamento planejado real e com ao menos uma avaliação de seguimento do RNA VHC. Inclui 5 pacientes tratados com este medicamento que apresentaram recidivas após RVS12.
⁴Pacientes com dados faltantes no momento da avaliação da RVS.

Noventa e três por cento (n=241/260) dos pacientes tratados com este medicamento eram elegíveis para uma duração total do tratamento de 24 semanas ao preencher os critérios de tratamento guiado pela resposta, definidos no protocolo (RNA VHC < 25 UI/mL detectável ou não detectável na semana 4 e RNA VHC não detectável na semana 12). Nestes pacientes a taxa de RVS12 foi 83%.

Setenta e sete por cento (n=200/259) dos pacientes tratados com este medicamento tinham RNA VHC não detectável na semana 4 (RVR). Nestes pacientes a taxa de RVS12 foi de 87%. A proporção de pacientes tratados com este medicamento com RNA VHC < 25 UI/mL detectável na semana 4 foi de 18% (n=47/259); 60% obtiveram RVS12. Cinco por cento (n=12/259) dos pacientes tratados com este medicamento tinham RNA VHC  25 UI/mL na semana 4. Nestes pacientes a taxa de RVS12 era de 42%.

No Estudo HPC3007, o aumento na severidade da fadiga, sintomas depressivos e comprometimento do trabalho e das atividades diárias relatadas pelo paciente foram comparáveis em ambos os grupos de tratamento. Os aumentos foram de duração maior nos pacientes tratados com alfapeginterferona e ribavirina isoladas.

As taxas de RVS12 foram estatística e significativamente maiores para o grupo de tratamento deste medicamento comparado ao grupo de tratamento placebo por sexo, idade, raça, IMC, subtipo de genótipo do VHC, RNA VHC basal (≤ 800.000 UI/mL, > 800.000 UI/mL), tratamento anterior para VHC, pontuação METAFIR de fibrose e genótipo IL28B.

A Tabela 4 apresenta as taxas de RVS por pontuação METAFIR de fibrose e genótipo IL28B.

Tabela 4: Taxas de RVS12 por pontuação METAFIR de fibrose e genótipo IL28B em pacientes adultos com infecção por VHC genótipo 1 que tiveram recidiva após tratamento anterior baseado em interferona (Estudo HPC3007; Análise de 60 semanas; Conjunto de Análise da Intenção de Tratar)

Subgrupo	Este medicamento % (n/N)	Placebo % (n/N)
Pontuação METAFIR de fibrose
F0-2	82% (137/167)	41% (40/98)
F3-4	73% (61/83)	24% (8/34)
F4	74% (29/39)	26% (5/19)
Genótipo IL28B
CC	89% (55/62)	53% (18/34)
CT	78% (131/167)	34% (28/83)
TT	65% (20/31)	19% (3/16)

Simeprevir Sódico: 150 mg de Simeprevir Sódico durante 12 semanas com alfapeginterferona 2a e ribavirina por 24 ou 48 semanas; Placebo: placebo durante 12 semanas com alfapeginterferona 2a e ribavirina por 48 semanas; RVS12: resposta virológica sustentada 12 semanas após o final do estudo planejado.

O Estudo C206 (ASPIRE) foi um estudo de fase 2, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, de 7 braços, em pacientes com infecção por VHC genótipo 1, que falharam ao tratamento anterior com alfapeginterferona e ribavirina (incluindo pacientes com recidiva, resposta parcial ou resposta nula anterior). Os pacientes receberam 12, 24 ou 48 semanas de 100 mg ou 150 mg deste medicamento em combinação com 48 semanas de alfapeginterferona 2a e ribavirina ou 48 semanas de placebo em combinação com 48 semanas de alfapeginterferona 2a e ribavirina.

Os 462 pacientes incluídos no Estudo C206 tinham idade mediana de 50 anos (variação: 20 a 69 anos, com 3% acima de 65 anos); 67% eram do sexo masculino; 93% eram brancos, 5% negros ou afro-americanos e 2% asiáticos; 25% tinham IMC ≥30 kg/m2; 86% tinham níveis basais de RNA VHC > 800.000 UI/mL; 63% tinham pontuação METAFIR F0, F1 ou F2 de fibrose, 19% pontuação METAFIR F3 de fibrose e 18% pontuação METAFIR F4 de fibrose (cirrose); 41% tinham VHC genótipo 1a e 58% VHC genótipo 1b; 12% da população global e 27% dos pacientes com genótipo 1a tinham polimorfismo Q80K no momento basal; 18% tinham genótipo IL28B CC, 65% genótipo IL28B CT e 18% genótipo IL28B TT (informação disponível para 328 pacientes).

Quarenta por cento dos pacientes tinham apresentado previamente recidiva, 35% resposta parcial e 25% resposta nula após tratamento prévio com alfapeginterferona e ribavirina. Cento e noventa e nove pacientes receberam 150 mg deste medicamento uma vez ao dia (análise agrupada), 66 dos quais receberam este medicamento por 12 semanas e 66 pacientes receberam placebo em combinação com alfapeginterferona e ribavirina.

A proporção de pacientes que descontinuaram todo o tratamento devido a um evento adverso foi 5% nos grupos de tratamento 150 mg este medicamento por 12 semanas e placebo. Nenhum dos pacientes descontinuou este medicamento ou placebo isolado.

A Tabela 5 apresenta as taxas de resposta para os grupos de tratamento com este medicamento e placebo em pacientes com resposta anterior parcial e nula.

Tabela 5: Desfecho do tratamento em pacientes adultos com infecção por VHC genótipo 1 que falharam ao tratamento anterior com alfapeginterferona e ribavirina (Estudo C206; pacientes com resposta parcial e resposta nula; Conjunto de Análise da Intenção de Tratar)

Simeprevir Sódico 150 mg: 150 mg de Simeprevir Sódico durante 12 semanas com alfapeginterferona 2a e ribavirina por 48 semanas; Simeprevir Sódico 150 mg agrupado: 150 mg de Simeprevir Sódico por 12, 24 ou 48 semanas com alfapeginterferona 2a e ribavirina por 48 semanas; Placebo: placebo com alfapeginterferona 2a e ribavirina por 48 semanas. RVS24: resposta virológica sustentada definida como RNA VHC não detectável 24 semanas após o final do tratamento planejado.
¹p<0,001.
²p=0,001.
³Falha virológica durante o tratamento foi definida como a proporção de pacientes que atenderam às regras de interrupção do tratamento especificadas no protocolo (incluindo a regra de interrupção devido ao escape viral) ou que tinham RNA VHC detectável no final do tratamento (para os pacientes que completaram o tratamento).
⁴As taxas de recidiva viral são calculadas com um denominador de pacientes com RNA VHC não detectável no final do tratamento e pelo menos uma avaliação de seguimento do RNA VHC.

No Estudo C206, não foram observadas diferenças relacionadas ao tratamento na severidade da fadiga relatada pelo paciente. A fadiga aumentou em extensão semelhante e retornou para os níveis basais após a semana 48 em todos os braços de tratamento.

As taxas de RVS24 foram maiores nos pacientes tratados com este medicamento comparados aos pacientes que receberam placebo em combinação com alfapeginterferona e ribavirina, independente do genótipo/subtipo de VHC, pontuação METAFIR de fibrose e genótipo IL28B.

A Tabela 6 apresenta as taxas de RSV por pontuação METAFIR de fibrose.

Tabela 6: Taxas de RVS24 por pontuação METAFIR de fibrose em pacientes adultos com infecção por VHC genótipo 1 que falharam ao tratamento anterior com alfapeginterferona e ribavirina (Estudo C206; pacientes com resposta anterior parcial e nula; Conjunto de Análise da Intenção de Tratar)

Simeprevir Sódico 150 mg agrupado: 150 mg de Simeprevir Sódico durante 12, 24 ou 48 semanas com alfapeginterferona 2a e ribavirina por 48 semanas; Placebo: placebo durante 12 semanas com alfapeginterferona 2a e ribavirina por 48 semanas. RVS24: resposta virológica sustentada definida como RNA VCH não detectável 24 semanas após o final do tratamento planejado.

Eficácia a longo prazo em adultos com infecção por VHC genótipo 1

Os dados interinos de um estudo de seguimento de 3 anos em andamento (Estudo HPC3002), em pacientes que obtiveram RVS com esquema baseado neste medicamento em estudos anteriores de fase 2, mostraram que todos os pacientes (n=166) mantiveram RNA VHC não detectável durante uma mediana de seguimento de 16 meses.

Eficácia em adultos com infecção por VHC genótipo 1 e coinfecção por HIV-1

O Estudo C212 é um estudo de fase 3, aberto, de braço único, em pacientes com HIV-1 coinfectados com VHC genótipo 1, que são virgens de tratamento ou que falharam ao tratamento anterior para VHC com alfapeginterferona e ribavirina (incluindo pacientes com recidiva, resposta parcial ou resposta nula anterior).

Pacientes sem cirrose, virgens de tratamento ou com recidiva anterior, receberam 12 semanas de tratamento uma vez ao dia com 150 mg deste medicamento mais alfapeginterferona 2a e ribavirina, seguido por 12 ou 36 semanas de tratamento com alfapeginterferona 2a e ribavirina de acordo com os critérios de tratamento guiado pela resposta, definidos no protocolo.

Os pacientes que não responderam anteriormente (resposta parcial e resposta nula) e todos os pacientes com cirrose (pontuação METAFIR F4 de fibrose) receberam 36 semanas de alfapeginterferona 2a e ribavirina após as 12 semanas iniciais deste medicamento em combinação com alfapeginterferona 2a e ribavirina.

Os 106 pacientes incluídos no Estudo C212 tinham idade mediana de 48 anos (variação: 27 a 67 anos, com 2% acima de 65 anos); 85% eram do sexo masculino; 82% eram brancos, 14% negros ou afro-americanos, 1% asiáticos e 6% hispânicos; 12% tinham IMC  30 kg/m2; 86% tinham níveis basais de RNA VHC > 800.000 UI/mL; 68% tinham pontuação METAFIR F0, F1 ou F2 de fibrose, 19% pontuação METAFIR F3 de fibrose e 13% pontuação METAFIR F4 de fibrose; 82% tinham VHC genótipo 1a e 17% VHC genótipo 1b; 28% da população global e 34% dos pacientes com genótipo 1a tinham polimorfismo Q80K no momento basal; 27% tinham genótipo IL28B CC, 56% genótipo IL28B CT e 17% genótipo IL28B TT; 50% (n=53) eram virgens de tratamento para VHC, 14% (n=15) tiveram recidiva anterior, 9% (n=10) tiveram resposta parcial anterior e 26% (n=28) tiveram resposta nula ao tratamento anterior. Oitenta e oito por cento (n=93) dos pacientes estavam sob tratamento antirretroviral altamente ativo (TARV) com inibidores da transcriptase reversa análogos de nucleosídeos e o inibidor de integrase, sendo o raltegravir o antirretroviral mais usado para HIV. A mediana dos níveis basais de RNA HIV-1 e a contagem de células CD4+ em pacientes que não estavam recebendo TARV era 4,18 log10 cópias/mL (variação: 1,3-4,9 log10 cópias/mL) e 677 x 106 células/L (variação: 489-1076 x 106 células/L), respectivamente. A mediana da contagem basal de células CD4+ em pacientes com TARV era 561 x 106 células/mL(variação: 275-1407 x 106 células/mL).

A proporção de pacientes que descontinuaram todo o tratamento devido a um evento adverso foi 3%. A proporção de pacientes que descontinuaram este medicamento isolado devido a um evento adverso foi 1%

A Tabela 7 apresenta as taxas de resposta em pacientes virgens de tratamento, com recidiva anterior, resposta parcial anterior e reposta nula.

Tabela 7: Desfecho do tratamento em pacientes adultos com infecção concomitante pelo VHC genótipo 1 e HIV-1 (Estudo C212; Análise Final; Conjunto de Análise da Intenção de tratar)

150 mg de Simeprevir Sódico durante 12 semanas com alfapeginterferona 2a e ribavirina por 24 ou 48 semanas. RVS12: resposta virológica sustentada 12 semanas após o final do tratamento planejado.
¹p < 0,001 comparado ao controle histórico de alfapeginterferona e ribavirina.
²Falha durante o tratamento foi definida como a proporção de pacientes com RNA VHC detectável ao final do tratamento (incluindo, mas não limitado aos pacientes que preencheram as regras de interrupção do tratamento definidas no protocolo e/ou apresentaram escape viral).
³As taxas de recidiva viral são calculadas com um denominador de pacientes com RNA VHC não detectável ao final do tratamento real e com pelo menos uma avaliação de seguimento do RNA VHC. Inclui um paciente com resposta anterior nula que apresentou recidiva após RVS12.
⁴Pacientes com dados faltando no momento da avaliação da RVS.

Oitenta e nove por cento (n=54/61) dos pacientes virgens de tratamento e com recidiva anterior, sem cirrose, tratados com este medicamento eram elegíveis para o tratamento de 24 semanas ao preencher os critérios para tratamento orientado pela resposta definidos no protocolo (RNA VHC <25 UI/mL detectável ou não detectável na semana 4 e RNA VHC não detectável na semana 12). Nestes pacientes a taxa de RVS12 foi 87%.

Setenta e um por cento (n=37/52), 93% (n=14/15), 80% (n=8/10) e 36% (n=10/28) dos pacientes virgens de tratamento, com recidiva anterior, resposta parcial anterior e resposta nula anterior, tratados com este medicamento, tinha RNA VHC não detectável na semana 4 (RVR). Nestes pacientes, as taxas de RVS12 foram 89%, 93%, 75% e 90%, respectivamente.

Seis por cento (n=3/52), 0% (n=0/15), 20% (n=2/10) e 25% (n=7/28) dos pacientes virgens de tratamento, com recidiva anterior, resposta parcial anterior e resposta nula anterior, tratados com este medicamento, tinham RNA VHC ≥ 25 UI/mL na semana 4. As taxas de RVS12 foram 0% em pacientes virgens de tratamento, com recidiva anterior e com resposta nula anterior e 50% (1/2) em pacientes com resposta parcial anterior.

A Tabela 8 apresenta as taxas de RVS por pontuação METAFIR de fibrose e genótipo IL28B.

Tabela 8: Taxas de RVS12 por pontuação METAFIR de fibrose e genótipo IL28B em pacientes adultos com infecção concomitante pelo VHC genótipo 1 e HIV-1 (Estudo C212; Análise Final; Conjunto de Análise da Intenção de Tratar)

150 mg deste medicamento durante 12 semanas com alfapeginterferona 2a e ribavirina por 24 ou 48 semanas. RVS12: resposta virológica sustentada 12 semanas após o final do tratamento planejado.

Dois pacientes tiveram falha virológica do HIV, definida como RNA HIV-1 ≥ 200 cópias/mL confirmado após < 50 cópias/mL anterior. Estas falhas ocorreram 36 e 48 semanas após o término do tratamento com este medicamento.

Eficácia em adultos com infecção por VHC genótipo 4

O Estudo HPC3011 (RESTORE) é um estudo de fase 3, aberto, de braço único, em pacientes com infecção pelo VHC genótipo 4 que são virgens de tratamento ou que falharam ao tratamento anterior com alfapeginterferona e ribavirina (incluindo pacientes com recidiva, resposta parcial ou resposta nula anterior).

Os pacientes virgens de tratamento ou com recidiva prévia receberam tratamento uma vez ao dia com 150 mg deste medicamento mais alfapeginterferona 2a e ribavirina durante 12 semanas, seguido por 12 ou 36 semanas de tratamento com alfapeginterferona 2a e ribavirina, de acordo com os critérios de tratamento guiado pela resposta, definidos no protocolo.

Os pacientes que não responderam anteriormente (resposta parcial e resposta nula) receberam tratamento uma vez ao dia com 150 mg deste medicamento mais alfapeginterferona 2a e ribavirina por 12 semanas, seguido por 36 semanas de alfapeginterferona 2a e ribavirina.

Os 107 pacientes incluídos no Estudo HPC3011 tinham idade mediana de 49 anos (variação: 27 a 69 anos, com 5% acima de 65 anos); 79% eram do sexo masculino; 72% eram brancos, 28% negros ou afro-americanos e 7% hispânicos; 14% tinham IMC ≥ 30 kg/m2; 60% tinham níveis basais de RNA VHC > 800.000 UI/mL; 57% tinham pontuação METAFIR F0, F1 ou F2 de fibrose, 14% pontuação METAFIR F3 de fibrose e 29% pontuação METAFIR F4 de fibrose; 42% tinham VHC genótipo 4a e 24% tinham VHC genótipo 4d.; 8% tinham genótipo IL28B CC, 58% genótipo IL28B CT e 35% genótipo IL28B TT; 33% (n=35) eram pacientes virgens de tratamento para VHC, 21% (n=22) tiveram recidiva anterior, 9% (n=10) resposta parcial anterior e 37% (n=40) resposta nula anterior.

A proporção de pacientes que descontinuaram este medicamento devido a um evento adverso foi 1%.

A Tabela 9 apresenta as taxas de resposta em pacientes virgens de tratamento, com recidiva anterior, resposta parcial anterior e resposta nula. A Tabela 10 apresenta as taxas de RVS por pontuação METAFIR de fibrose e genótipo IL28B.

Tabela 9: Desfecho do tratamento em pacientes adultos com infecção pelo VHC genótipo 4 (Estudo HPC3011; Análise Final; Conjunto de Análise da Intenção de Tratar)

150 mg de Simeprevir Sódico durante 12 semanas com alfapeginterferona 2a e ribavirina por 24 ou 48 semanas. RVS12: resposta virológica sustentada 12 semanas após o final do tratamento planejado.
¹Falha durante o tratamento foi definida como a proporção de pacientes com RNA VHC detectável confirmado ao final do tratamento (incluindo, mas não limitado aos pacientes que atenderam as regras de interrupção do tratamento definidas no protocolo e/ou apresentaram escape viral).
²As taxas de recidiva viral são calculadas com um denominador de pacientes com RNA VHC não detectável (ou detectável não confirmado) ao final do tratamento real.
³Pacientes com dados faltando no momento da avaliação da RVS.

Tabela 10: Taxas de RVS12 por pontuação METAFIR de fibrose e genótipo IL28B em pacientes adultos com infecção pelo VHC genótipo 4 (Estudo HPC3011; Análise Final; Conjunto de Análise da Intenção de Tratar)

150 mg de Simeprevir Sódico durante 12 semanas com alfapeginterferona 2a e ribavirina por 24 ou 48 semanas. RVS12: resposta virológica sustentada 12 semanas após o final do tratamento planejado.

Tratamento com este medicamento com um esquema sem interferona

Eficácia em adultos com infecção pelo VHC genótipo 1

A eficácia deste medicamento (150 mg uma vez por dia) em combinação com sofosbuvir (400 mg uma vez por dia) no tratamento de pacientes infectados pelo VHC genótipo 1 virgens de tratamento ou com tratamento prévio com ou sem cirrose foi confirmada num estudo de Fase 2 (estudo HPC2002) e duas fases 3 Estudos (Estudos HPC3017 e HPC3018).

Fase 2

O Estudo HPC2002 (COSMOS) é um estudo de fase 2, aberto, randomizado, em pacientes infectados pelo VHC genótipo 1, com resposta nula anterior e pontuação METAFIR F0-F2 de fibrose (N=80; Coorte 1) ou pacientes virgens de tratamento e com resposta nula anterior, com pontuação METAFIR F3-F4 de fibrose e doença hepática compensada (N=87; Coorte 2). Os pacientes receberam 12 ou 24 semanas deste medicamento com sofosbuvir com ou sem ribavirina.

Os 167 pacientes incluídos no estudo HPC2002 tinham idade mediana de 57 anos (variação: 27 a 70 anos, com 5% acima de 65 anos); 64% eram do sexo masculino; 81% eram brancos, 19% negros ou afro-americanos e 21% hispânicos; 37% tinham IMC ≥ 30% kg/m2; O nível basal mediano de RNA VHC foi de 6,7 log10 IU / mL; 20%, 28% e 28% tinham pontuação METAFIR F0-1, F2 e F3 de fibrose, respectivamente, e 25% tinham pontuação METAFIR F4 de fibrose (cirrose); 78% tinham VHC genótipo 1a, dos quais 45% continham Q80K na linha de base e 22% tinham VHC genótipo 1b; 14% tinham genótipo ILB28B CC, 63% genótipo IL28B CT e 23% genótipo IL28B TT; 76% foram respondedores nulos anteriores ao peginterferon alfa e ribavirina, e 24% foram virgens de tratamento.

Nenhum dos pacientes dos grupos de tratamento durante 12 semanas e 5% dos pacientes dos grupos de tratamento durante 24 semanas descontinuou o tratamento devido a um evento adverso.

O uso de ribavirina e o histórico prévio de tratamento (virgens de tratamento ou resposta nula anterior) não afetaram o resultado do tratamento. A taxa global de RVS12 foi 91% (98/108) e 95% (56/59) em pacientes que receberam este medicamento associado ao sofosbuvir com ou sem ribavirina respectivamente quando ambos os Coortes e duração do tratamento foram agrupados.

A Tabela 11 apresenta as taxas de resposta para pacientes sem cirrose (pontuação METAFIR F0-3) recebendo 12 semanas deste medicamento em combinação com sofosbuvir; o prolongamento do tratamento até 24 semanas não aumentou as taxas de resposta em comparação com o tratamento de 12 semanas.

As taxas de resposta para pacientes com cirrose (pontuação METAFIR F4) recebendo 12 ou 24 semanas deste medicamento em combinação com sofosbuvir são mostradas na Tabela 22.

Tabela 11: Desfecho do tratamento em adultos com infeção pelo VHC genótipo 1 sem cirrose (pontuação METAVIR F0-3) recebendo 12 semanas de Simeprevir Sódico em combinação com sofosbuvir com o sem ribavirina (Estudo HPC2002; Análise Final; Coorte 1 e Coorte 2 agrupado, Conjunto de Análise da Intenção de Tratar)

Desfecho do tratamento	12 Semanas
	Simeprevir Sódico + sofosbuvir N=21 % (n/N)	Simeprevir Sódico + sofosbuvir + ribavirina N=43 % (n/N)
RVS12​	95% (20/21)	95% (41/43)
Desfecho para pacientes sem RVS12
Falha durante o tratamento1	0% (0/21)	0% (0/43)
Recidiva viral2	5% (1/21)	5% (2/43)

OLYISO 150 mg uma vez ao dia por 12 semanas com 400 mg de sofosbuvir, uma vez ao dia, sem ou com ribavirina. RVS12: resposta virológica sustentada 12 semanas após o término do tratamento planejado. 1 Falha durante o tratamento foi definida como a proporção de pacientes com RNA VHC detectável confirmado ao final do tratamento (incluindo, mas não limitado aos pacientes que atenderam as regras de interrupção do tratamento definidas no protocolo).
¹Falha durante o tratamento foi definida como a proporção de pacientes com RNA VHC detectável confirmado ao final do tratamento (incluindo, mas não limitado aos pacientes que atenderam as regras de interrupção do tratamento definidas no protocolo).
²As taxas de recidiva viral são calculadas com um denominador de pacientes com RNA VHC não detectável ao final de tratamento e com pelo menos uma avaliação de seguimento do RNA VHC.

Tabela 12: Desfecho do tratamento em adultos com infeção pelo VHC genótipo 1 com cirrose (pontuação METAVIR F0-4) recebendo 12 ou 24 semanas de Simeprevir Sódico em combinação com sofosbuvir com o sem ribavirina (Estudo HPC2002; Coorte 2; Análise Final; Conjunto de Análise da Intenção de Tratar)

OLYISO 150 mg uma vez ao dia por 12 ou 24 semanas com 400 mg de sofosbuvir sem ou com ribavirina. RVS12: resposta virológica sustentada 12 semanas após o término do tratamento planejado.
¹Falha durante o tratamento foi definida como a proporção de pacientes com RNA VHC detectável confirmado ao final do tratamento (incluindo, mas não limitado aos pacientes que atenderam as regras de interrupção do tratamento definidas no protocolo).
²As taxas de recidiva viral são calculadas com um denominador de pacientes com RNA VHC não detectável ao final de tratamento e com pelo menos uma avaliação de seguimento do RNA VHC.

Características Farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

O Simeprevir Sódico é um inibidor da protease NS3/4A do VHC, a qual é essencial para a replicação viral. Em um ensaio bioquímico, o Simeprevir Sódico inibiu a atividade proteolítica das proteases NS3/4A do VHC genótipo 1a e 1b recombinantes, com mediana de K_i de 0,5 nM e 1,4 nM, respectivamente.

Atividade antiviral

A mediana dos valores de EC₅₀ e EC₉₀ do Simeprevir Sódico contra um replicon do VHC genótipo 1b foi 9,4 nM (7,05 ng/mL) e 19 nM (14,25 ng/mL), respectivamente. Replicons quiméricos carregando as sequências NS3 derivadas de pacientes com genótipo 1a e genótipo 1b, virgens de tratamento com inibidores de protease do VHC, resultou em mediana de alteração (“fold change”, FC) dos valores de EC50 de 1,4 (N=78) e 0,4 (N=59) comparado ao replicon de genótipo 1b de referência, respectivamente. Os isolados de genótipo 1a e 1b com polimorfismo basal Q80K resultaram em FC mediana no EC50 do Simeprevir Sódico de 11 (N=33) e 8,4 (N=2), respectivamente. A mediana dos valores de FC do Simeprevir Sódico contra os isolados basais de genótipo 2 e genótipo 3 testados foi 25 (N=4) e 1014 (N=2), respectivamente. A mediana dos valores de FC do Simeprevir Sódico contra os isolados basais do genótipo 4a, genótipo 4d e outros genótipos 4 foram 0,5 (N=38); 0,4 (N=24), e 0,8 (N=29), respectivamente.

A presença de 50% de soro humano reduziu a atividade do replicon do Simeprevir Sódico em 2,4 vezes. In vitro, a combinação do Simeprevir Sódico com interferona, ribavirina, inibidores de NS5A ou NS5B resultou em efeitos aditivos ou sinérgicos.

Resistência

Resistência em cultura celular

A resistência ao Simeprevir Sódico foi caracterizada em células contendo replicon de VHC genótipo 1a e 1b. Noventa e seis por cento dos replicons de genótipo 1 selecionados pelo Simeprevir Sódico carregavam uma ou múltiplas substituições de aminoácidos nas posições 43, 80, 155, 156 e/ou 168 da protease NS3, sendo as substituições na posição D168 da NS3 observadas com mais frequência (78%). Adicionalmente, a resistência ao Simeprevir Sódico foi avaliada nos ensaios de replicon do VCH genótipo 1a e 1b usando mutantes direcionados para o sítio e replicons quiméricos carregando as sequências de NS3 derivadas dos isolados clínicos. As substituições de aminoácidos nas posições 43, 80, 122, 155, 156 e 168 da NS3 reduziram a atividade do Simeprevir Sódico.

Em geral, substituições tais como D168V ou A e R155K foram associadas à falha ao tratamento com Simeprevir Sódico e mostraram nível alto de resistência ao Simeprevir Sódico (FC em EC50 > 50), ao passo que outras substituições, tais como Q80K ou R, S122R e D168E, mostraram nível baixo de resistência (FC em EC50 entre 2 e 50). Outras substituições, como Q80G ou L, S122G, N ou T, não reduziram a atividade do Simeprevir Sódico (FC em EC50 ≤ 2). As substituições de aminoácidos nas posições 80, 122, 155 e/ou 168 da NS3, associadas ao nível baixo de resistência ao Simeprevir Sódico quando ocorreu isoladamente, reduziram a atividade do Simeprevir Sódico em mais de 50 vezes quando presentes, em combinação.

Resistência em estudos clínicos

Em uma análise agrupada de pacientes tratados com 150 mg deste medicamento em combinação com alfapeginterferona e ribavirina que não atingiram RVS nos estudos clínicos controlados de fase 2 e fase 3 (Estudo C205, C206, C208, C216, HPC3007), substituições de aminoácidos emergentes nas posições 80, 122, 155 e/ou 168 da NS3 foram observadas em 180 de 197 (91%) pacientes.

As substituições D168V e R155k isoladas ou em combinação com outras mutações nestas posições emergiram com mais frequência (Tabela 12). A maioria destas substituições demonstrou reduzir a atividade anti-VHC do Simeprevir Sódico em ensaios de replicons em culturas celulares.

Os padrões das substituições de aminoácido emergentes do tratamento com Simeprevir Sódico específicos do subtipo do VHC genótipo 1 foram observados em pacientes que não alcançaram RVS. Os pacientes com VHC genótipo 1a tinham, predominantemente, R155K emergente isolado ou em combinação com substituições de aminoácidos nas posições 80, 122 e/ou 168 da NS3, enquanto os pacientes com o VHC genótipo 1b tinham mais frequentemente substituição D168V emergente (Tabela 12). Em pacientes com VHC genótipo 1a com substituição de aminoácido Q80K no momento basal, a substituição R155K emergente foi observada mais frequentemente na falha.

Tabela 12: Substituições de aminoácidos emergentes do tratamento em estudos de fase 2- e fase 3 agrupados: pacientes que não alcançaram RVS com 150 mg deste medicamento em combinação com alfapeginterferona e ribavirina

¹ Pode incluir poucos pacientes com VHC não genótipo 1a/1b.
² Isolado ou em combinação com outras substituições (inclui misturas).
³ Substituições observadas apenas em combinação com outras substituições emergentes em uma ou mais das posições 80, 122, 155 e/ou 168 da NS3.
⁴ Pacientes com estas combinações também estão incluídos em outras linhas descrevendo as substituições individuais. X representa aminoácidos múltiplos. Outras mutações duplas ou triplas foram observadas com frequências menores.
⁵ Dois pacientes tiveram emergência de substituição I170T única.

Nota: substituições na posição 43 e 156 da NS3 associadas com atividade reduzida do Simeprevir Sódico in vitro não foram observadas na época da falha.

No Estudo HPC3011 em pacientes infectados com VHC pelo genótipo 4, 28 de 32 (88%) pacientes que não alcançaram RVS tinham substituições de aminoácidos emergentes nas posições 80, 122, 155, 156 e/ou 168 da NS3 [principalmente substituições na posição 168; 24 de 32 (75%) pacientes], que eram semelhantes às substituições de aminoácidos emergentes observadas em pacientes infectados pelo genótipo 1.

A maioria dos pacientes infectados com VHC tratados com este medicamento em combinação com sofosbuvir (com ou sem ribavirina) por 12 ou 24 semanas que não atingiram RVS devido a razões virológicas e com dados de sequenciamento disponíveis apresentaram substituições de aminoácidos NS3 na posição 168 e ou emergiram com R155K: 5 de 6 pacientes no estudo HPC2002, 1 de 3 pacientes no estudo HPC3017 e 11 de 13 pacientes no estudo HPC3018.

As substituições emergentes de aminoácidos foram similares aquelas observadas em pacientes que não atingiram o RVS após o tratamento com este medicamento em combinação com alfapeginterferona e ribavirina. Nenhuma substituição de aminoácido NS5B emergente foi observada associada à resistência ao sofosbuvir em pacientes que não alcançaram o RVS seguindo o tratamento deste medicamento em combinação com sofosbuvir (com ou sem ribavirina) por 12 ou 24 semanas.

Persistência da Resistência – Substituições Associadas

A persistência de substituições de aminoácidos da NS3 resistentes ao Simeprevir Sódico foi avaliada depois da falha ao tratamento.

Na análise agrupada de pacientes recebendo 150 mg deste medicamento em combinação com alfapeginterferona e ribavirina nos estudos controlados de fase 2 e fase 3, as variantes com resistência ao Simeprevir Sódico emergentes do tratamento não eram mais detectáveis em 90 de 180 pacientes (50%) no final do estudo após mediana de seguimento de 28 semanas (intervalo de 0 a 70 semanas). Em 32 de 48 pacientes (67%) com D168V emergente isolada e em 34 de 66 (52%) pacientes com R155K emergente isolada, as respectivas variantes emergentes não foram mais detectadas no final dos estudos.

Os dados do estudo de seguimento a longo prazo em andamento (Estudo HPC3002), em pacientes que não atingiram RVS com um esquema baseado neste medicamento em um estudo fase 2 anterior, demonstraram que em 70% (16/23) destes pacientes as mutações emergentes não eram mais detectadas após mediana de seguimento de 88 semanas (intervalo de 47 a 147 semanas).

O impacto clínico a longo prazo da emergência ou persistência de substituições associadas à resistência ao Simeprevir Sódico é desconhecido.

Efeito dos polimorfismos basais do VHC na resposta ao tratamento

Análises foram conduzidas para explorar a associação entre as substituições de aminoácidos da NS3/4 (polimorfismos) de ocorrência natural no momento basal e o desfecho do tratamento.

Os polimorfismos basais nas posições 43, 80, 122, 155, 156 e/ou 168 da NS3, associados com atividade reduzida do Simeprevir Sódico in vitro, foram, em geral, incomuns (1,3%) em pacientes com infecção pelo VHC genótipo 1 nos estudos controlados de fase 2 e fase 3 (n=2007, Estudos C205, C206, C208, C216, HPC3007), com exceção da substituição Q80K de nível baixo de resistência. A prevalência de polimorfismo Q80K observada no momento basal na população global com VHC genótipo 1 dos estudos de fase 2 e fase 3 foi de 14%, 30% em pacientes com VHC genótipo 1a e 0,5% em pacientes com VHC genótipo 1b.

Polimorfismo Q80K não foi observado em pacientes com VHC genótipo 4.

Na análise agrupada dos estudos de fase 3 C208 e C216 e no Estudo HPC3007, a presença de Q80K no momento basal foi associada com taxas de RVS menores nos pacientes com VHC genótipo 1 tratados com este medicamento em combinação com alfapeginterferona e ribavirina comparados aos pacientes com VHC genótipo 1a sem Q80K tratados com este medicamento em combinação com alfapeginterferona e ribavirina (Tabela 13).

Tabela 13 Taxas¹ de RVS12 por genótipo/subtipo de VHC e presença ou ausência de polimorfismo Q80K no momento basal em pacientes com VHC genótipo 1 tratados com este medicamento/placebo em combinação com alfapeginterferona e ribavirina (Conjunto de Análise da Intenção de Tratar)

¹ RVS para o Estudo C206.
² Pode incluir poucos pacientes com VHC não genótipo 1a/1b.
³ Número de pacientes no grupo de tratamento com este medicamento: apenas pacientes com dados de sequência disponíveis.
⁴ Grupo de tratamento com 150 mg deste medicamento agrupado.

Nota: nos Estudos C208, C216, HPC3007 e C206, três pacientes infectados por VHC genótipo 1b tinham polimorfismo basal Q80K. Os três pacientes tinham RVS12.
RVS12/24: resposta virológica sustentada 12/24 semanas após o final do estudo planejado.

Na análise agrupada dos Estudos C208 e C216, 69% (n=58/84) dos pacientes infectados por VHC genótipo 1a, com polimorfismo Q80K no momento basal, tratados com este medicamento associado à alfapeginterferona e ribavirina eram elegíveis para uma duração total do tratamento de 24 semanas ao atingir os critérios de tratamento orientado pela resposta definidos pelo protocolo (VHC RNA < 25 UI/mL) detectável ou não detectável na semana 4 e VHC RNA não detectável na semana 12); nestes pacientes a RVS12 foi de 78%.

Sessenta e cinco por cento (n=53/81) dos pacientes infectados por VHC genótipo 1a tratados com este medicamento associado à alfapeginterferona e ribavirina, com Q80K, tinham RNA VHC não detectável na semana 4 (Resposta Virológica Rápida; RVR) e 79% destes pacientes (n=42/53) alcançaram RVS12. Entre os pacientes com genótipo 1a com Q80K, tratados com este medicamento associado à alfapeginterferona e ribavirina, e RNA VHC < 25 UI/mL detectável na semana 4 (14%; n=11/81), 45% (n=5/11) obtiveram RVS12. Vinte e um por cento (n=17/81) dos pacientes infectados com VHC genótipo 1a com Q80K, tratados com este medicamento em combinação com alfapeginterferona e ribavirina, tinham VHC RNA ≥ 25UI/mL na semana 4; nestes pacientes a taxa de RVS12 era de 12%.

No Estudo HPC3007, 80% (24/30) dos pacientes infectados pelo VHC genótipo 1a com polimorfismo Q80K no momento basal, tratados com este medicamento associado à alfapeginterferona e ribavirina, eram elegíveis para uma duração total do tratamento de 24 semanas ao atingir os critérios de tratamento orientado pela resposta definidos pelo protocolo (RNA VHC < 25 UI/mL detectável ou não detectável na semana 4 e RNA VHC não detectável na semana 12). Nestes pacientes a RVS12 foi de 58%.

Quarenta e cinco por cento (n=13/29) dos pacientes infectados pelo VHC genótipo 1a com Q80K, tratados com este medicamento associado à alfapeginterferona e ribavirina tinham RNA VHC não detectável na semana 4 (RVR), e 77% destes pacientes (n=10/13) obtiveram RVS12. Entre os pacientes com genótipo 1a com Q80K, tratados com este medicamento associado à alfapeginterferona e ribavirina e RNA VHC < 25 UI/mL detectável na semana 4 (41%; n=12/29), 33% (n=4/12) obtiveram RVS12. Quatorze por cento (n=4/29) dos pacientes com VHC genótipo 1a com Q80K, tratados com este medicamento associado à alfapeginterferona e ribavirina, tinham RNA VHC ≥ 25 UI/mL na semana 4. Nenhum destes pacientes alcançou RVS12.

Resistência cruzada

Algumas das substituições de aminoácidos da NS3 emergentes do tratamento detectadas em pacientes tratados com este medicamento que não obtiveram RVS em estudos clínicos (por exemplo, R155K) demonstraram reduções da atividade anti-VHC do telaprevir, boceprevir e outros inibidores de protease NS3/4A.

O impacto da exposição prévia ao Simeprevir Sódico em pacientes que não obtiveram RVS na eficácia dos esquemas subsequentes de tratamento do VHC a base de inibidores de protease NS3/4A não foi estabelecido. Não há dados clínicos de eficácia deste medicamento em pacientes com história de exposição aos inibidores de protease NS3/4A telaprevir ou boceprevir.

Resistência cruzada não é esperada entre agentes antivirais de ação direta com diferentes mecanismos de ação. As variantes estudadas resistentes ao Simeprevir Sódico se mantiveram sensíveis aos inibidores representativos de polimerase nucleosídeos e não nucleosídeos do VHC e inibidores de NS5A.

As variantes portadoras de substituições de aminoácidos que conferem sensibilidade reduzida aos inibidores de NS5A (L31F/V, Y93C/H), inibidores de polimerase nucleosídeos (S282T) e inibidores de polimerase não nucleosídeos (C316N, M414I/L, P495A) permaneceram sensíveis ao Simeprevir Sódico in vitro.

Estudo clínico de avaliação do intervalo QT

O efeito de 150 mg de Simeprevir Sódico uma vez ao dia e 350 mg uma vez ao dia por 7 dias no intervalo QT foi avaliado em um estudorandomizado, duplo-cego, controlado por placebo e por ativo (moxifloxacino 400 mg, uma vez ao dia), cruzado em 4 vias em 60 indivíduos sadios. Não foram observadas alterações significativas no intervalo QT com a dose recomendada de 150 mg uma vez ao dia ou a dose supraterapêutica de 350 mg uma vez ao dia.

Propriedades Farmacocinéticas

As propriedades farmacocinéticas do Simeprevir Sódico foram avaliadas em indivíduos adultos sadios e em pacientes adultos com infecção por VHC. A C_máx plasmática e a área sob a curva de concentração plasmática versus tempo (ASC) aumentou de maneira mais do que proporcional à dose após doses múltiplas entre 75 mg e 200 mg uma vez ao dia, com ocorrência de acúmulo após administração repetida.

O estado de equilíbrio foi alcançado após 7 dias de administração uma vez ao dia. A exposição plasmática do Simeprevir Sódico (ASC) em pacientes com infecção por VHC foi cerca de 2 a 3 vezes maior comparada com aquela observada em indivíduos sadios. A C_máx plasmática e a ASC do Simeprevir Sódico foram semelhantes durante a coadministração de Simeprevir Sódico com alfapeginterferona e ribavirina comparada com a administração de Simeprevir Sódico isolado.

Absorção

A biodisponibilidade absoluta média do Simeprevir Sódico após uma dose única oral de 150 mg deste medicamento em condições pós-prandiais é de 62%. As concentrações plasmáticas máximas (C_máx) são alcançadas, tipicamente, entre 4 a 6 horas após a administração.

Experimentos in vitro em células Caco-2 humanas indicaram que o Simeprevir Sódico é um substrato de P-gp.

Para informações sobre o potencial de inibição do Simeprevir Sódico nos transportadores vide “Interações medicamentosas”.

Efeito do alimento na absorção

Em comparação com a ingestão sem alimento, a administração do Simeprevir Sódico com um alimento em indivíduos sadios aumentou a ASC em 61% após o café da manhã com alto teor lipídico e calórico (928 kcal) e em 69% após um café da manhã calórico normal (533 kcal), e retardou a absorção em 1 hora e 1,5 horas, respectivamente.

Distribuição

O Simeprevir Sódico se liga extensivamente às proteínas plasmáticas (>99,9%), principalmente à albumina e, em menor extensão, à alfa-1 glicoproteína ácida. A ligação à proteína plasmática não é alterada de forma significativa em pacientes com comprometimento renal ou hepático.

Em animais, o Simeprevir Sódico é amplamente distribuído para o intestino e tecidos hepáticos (proporção fígado: sangue de 29:1 no rato).

Metabolismo

O Simeprevir Sódico é metabolizado no fígado. Experimentos in vitro com microssomas hepáticos humanos indicaram que o Simeprevir Sódico sofre, principalmente, metabolismo oxidativo pelo sistema do CYP3A hepático. O envolvimento da CYP2C8 e CYP2C19 não pode ser excluído.

Para informação sobre os efeitos dos inibidores e indutores do CYP na farmacocinética do Simeprevir Sódico e informação sobre o potencial de inibição do Simeprevir Sódico nas enzimas do CYP.

Após a administração de dose oral única de 200 mg de Simeprevir Sódico marcado com ¹⁴C em indivíduos sadios, a maior parte da radioatividade no plasma (até 98%) foi representada pela droga inalterada e uma pequena parte da radioatividade no plasma estava relacionada aos metabólitos (nenhum metabólito principal). Os metabólitos identificados nas fezes foram formados via oxidação na porção macrocíclica ou na metade aromática ou em ambas e pela O-desmetilação seguida por oxidação.

Eliminação

A eliminação do Simeprevir Sódico ocorre via excreção biliar. A depuração renal representa um papel insignificante em sua eliminação. Após a administração oral única de 200 mg de Simeprevir Sódico marcado com ¹⁴C em indivíduos sadios, em média, 91% da radioatividade total foi recuperada nas fezes. Menos de 1% da dose administrada foi recuperada na urina. O Simeprevir Sódico inalterado nas fezes representou, em média, 31% da dose administrada.

A meia-vida de eliminação terminal do Simeprevir Sódico foi de 10 a 13 horas em indivíduos sadios e 41 horas em pacientes infectados pelo VHC recebendo 200 mg de Simeprevir Sódico.

Pacientes pediátricos (idade inferior a 18 anos)

Não foram conduzidos estudos de caracterização da farmacocinética do Simeprevir Sódico em pacientes pediátricos.

Pacientes idosos (idade acima de 65 anos)

Os dados sobre o uso deste medicamento em pacientes com idade acima de 65 anos são limitados. A idade (18-73 anos) não teve efeito clinicamente significativo na farmacocinética do Simeprevir Sódico com base na análise da farmacocinética da população de pacientes infectados pelo VHC tratados com este medicamento. Não é necessário ajustar a dose deste medicamento em pacientes idosos.

Insuficiência renal

A eliminação renal do Simeprevir Sódico é insignificante.

Em comparação aos indivíduos sadios com função renal normal [classificados usando a fórmula de eGFR da Modificação da Dieta na Doença Renal (MDRD); eGFR ≥ 80 mL/min], a ASC média no estado de equilíbrio do Simeprevir Sódico foi 62% maior em indivíduos com insuficiência renal severa (eGFR < 30 mL/min).

Em uma análise da farmacocinética da população de pacientes infectados pelo VHC, com insuficiência renal leve ou moderada, tratados com 150 mg deste medicamento uma vez ao dia, a depuração de creatinina não demonstrou influenciar os parâmetros farmacocinéticos do Simeprevir Sódico. Portanto, não é esperado que a insuficiência renal terá efeito clinicamente relevante na exposição ao Simeprevir Sódico e não é necessário ajustar a dose deste medicamento em pacientes com insuficiência renal leve, moderada ou severa.

A segurança e a eficácia deste medicamento não foram estudadas em pacientes infectados pelo VHC com insuficiência renal severa ou doença renal terminal, incluindo pacientes que necessitam de diálise.

Como o Simeprevir Sódico apresenta ligação alta às proteínas plasmáticas, não é provável que ele seja removido de maneira significante pela diálise.

Consulte as informações das bulas dos medicamentos usados em associação com este medicamento em relação ao uso em pacientes com insuficiência renal.

Insuficiência hepática

O Simeprevir Sódico é metabolizado principalmente pelo fígado.

A exposição plasmática do Simeprevir Sódico em pacientes infectados pelo VHC é cerca de 2-3 vezes maior comparada àquela observada em indivíduos sadios.

Em comparação aos indivíduos sadios com função hepática normal, a média da ASC no estado de equilíbrio do Simeprevir Sódico foi 2,4 vezes maior em pacientes com insuficiência hepática moderada (Child-Pugh B) não infectados por VHC e 5,2 vezes maior em pacientes com insuficiência hepática severa (Child-Pugh C) não infectados pelo VHC.

Não é necessário ajustar a dose deste medicamento em pacientes com insuficiência hepática leve. A segurança e a eficácia deste medicamento não foram estabelecidas em pacientes infectados pelo VHC com insuficiência hepática moderada ou severa (Child-Pugh B ou C). Este medicamento não é recomendado para pacientes com insuficiência hepática moderada ou severa (Child-Pugh B ou C).

Com base na análise da farmacocinética da população de pacientes infectados por VHC tratados com este medicamento, o estágio da fibrose hepática não teve efeito clinicamente relevante na farmacocinética do Simeprevir Sódico.

Consulte as informações das bulas dos medicamentos usados em associação com este medicamento em relação ao uso em pacientes com insuficiência hepática.

Outras populações

Não é necessário ajustar a dose com base no gênero, peso corporal ou índice de massa corporal. Estas características não têm efeito clinicamente relevante na farmacocinética do Simeprevir Sódico com base na análise da farmacocinética da população de pacientes infectados pelo VHC tratados com este medicamento.

Pacientes com infecção concomitante pelo HIV-1

Os parâmetros farmacocinéticos do Simeprevir Sódico foram comparáveis entre os pacientes com infecção por VHC genótipo 1 com ou sem infecção concomitante por HIV-1.

Raça

Não é necessário ajustar a dose com base na raça.

As estimativas de exposição da farmacocinética da população do Simeprevir Sódico foram comparáveis entre pacientes caucasianos e negros/afro-americanos infectados por VHC.

Nos estudos de fase 3 realizados na China e na Coreia do Sul, a exposição plasmática média do Simeprevir Sódico em pacientes asiáticos infectados por VHC foi 2.1 vezes maior em comparação aos pacientes não asiáticos infectados por VHC para a população da fase 3 agrupada a partir de estudos globais.