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Monoterapia

Fosfato de Sitagliptina é indicado como adjuvante à dieta e à prática de exercícios para melhorar o controle glicêmico em pacientes com diabetes mellitus tipo 2.

Terapia combinada com metformina

Fosfato de Sitagliptina é indicado para pacientes com diabetes mellitus tipo 2 para melhorar o controle glicêmico em combinação com a metformina como terapia inicial ou quando o tratamento com agente único, associado a dieta e exercícios, não proporciona controle glicêmico adequado.

Terapia combinada com sulfonilureia

Fosfato de Sitagliptina é indicado para pacientes com diabetes mellitus tipo 2 para melhorar o controle glicêmico em combinação com uma sulfonilureia quando o tratamento com agente único, associado a dieta e exercícios, não proporciona controle glicêmico adequado.

Terapia combinada com agonistas do PPARγ

Fosfato de Sitagliptina é indicado para pacientes com diabetes mellitus tipo 2 para melhorar o controle glicêmico em combinação com agonistas do PPARγ (tiazolidinedionas) como terapia inicial ou quando o tratamento com agente único, mais dieta e exercícios, não proporciona controle glicêmico adequado.

Terapia combinada com metformina e uma sulfonilureia

Fosfato de Sitagliptina é indicado para pacientes com diabetes mellitus tipo 2 para melhorar o controle glicêmico em combinação com metformina e uma sulfonilureia quando a terapia dupla com esses agentes, mais dieta e exercícios, não proporciona controle glicêmico adequado.

Terapia combinada com metformina e um agonista do PPARγ

Fosfato de Sitagliptina é indicado para pacientes com diabetes mellitus tipo 2 para melhorar o controle glicêmico em combinação com metformina e um agonista do PPARγ quando a terapia dupla com esses agentes, mais dieta e exercícios, não proporciona controle glicêmico adequado.

Terapia combinada com insulina

Fosfato de Sitagliptina é indicado para pacientes com diabetes mellitus tipo 2 como adjuvante a dieta e exercícios para melhorar o controle glicêmico em combinação com insulina (associado ou não à metformina).

Fosfato de Sitagliptina é contraindicado para pacientes com hipersensibilidade a qualquer um dos seus componentes.

A dose recomendada de Fosfato de Sitagliptina é de 100 mg em dose única diária como monoterapia ou em terapia combinada com metformina, uma sulfonilureia, insulina (associada ou não com metformina), um agonista de PPARγ (tiazolidinedionas), metformina e uma sulfonilureia, ou metformina e um agonista de PPARγ. Fosfato de Sitagliptina pode ser tomado com ou sem alimentos.

Quando Fosfato de Sitagliptina for usado em combinação com uma sulfonilureia ou com insulina, deve-se considerar uma dose menor de sulfonilureia ou de insulina, para reduzir o risco de hipoglicemia induzida por sulfonilureia ou por insulina.

Pacientes com Insuficiência Renal

Para pacientes com insuficiência renal leve (clearance de creatinina [CrCl] ≥ 50 mL/min, correspondendo aproximadamente a níveis séricos de creatinina ≤ 1,7 mg/dL em homens e ≤ 1,5 mg/dL em mulheres), não é necessário ajuste posológico de Fosfato de Sitagliptina.

Para pacientes com insuficiência renal moderada (CrCl ≥ 30 a < 50 mL/min, correspondendo aproximadamente a níveis séricos de creatinina > 1,7 a ≤ 3,0 mg/dL em homens e > 1,5 a ≤ 2,5 mg/dL em mulheres), a posologia de Fosfato de Sitagliptina é de 50 mg em dose única diária.

Para pacientes com insuficiência renal grave (CrCl < 30 mL/min, correspondendo aproximadamente a níveis séricos de creatinina > 3,0 mg/dL em homens e > 2,5 mg/dL em mulheres) ou com IRT que necessitam de hemodiálise ou diálise peritoneal, a dose de Fosfato de Sitagliptina é de 25 mg em dose única diária. Fosfato de Sitagliptina pode ser administrado independentemente dos horários da diálise.

Como há um ajuste de dose com base na função renal, recomenda-se a avaliação da função renal antes do início do tratamento com Fosfato de Sitagliptina e periodicamente a partir de então.

O clearance de creatinina pode ser estimado a partir da creatinina sérica utilizando-se a fórmula de Cockcroft-Gault.

Fosfato de Sitagliptina não deve ser utilizado por pacientes com diabetes tipo 1 ou para o tratamento de cetoacidose diabética.

Pancreatite

Houve relatos de pancreatite aguda, incluindo pancreatite hemorrágica ou necrosante fatal e não fatal, em pacientes que tomaram Fosfato de Sitagliptina. Os pacientes devem ser informados do sintoma característico da pancreatite aguda: dor abdominal grave e persistente. A resolução da pancreatite foi observada após a descontinuação do tratamento com Fosfato de Sitagliptina. Se houver suspeita de pancreatite, Fosfato de Sitagliptina e outros medicamentos potencialmente suspeitos devem ser interrompidos.

Uso em pacientes com insuficiência renal

Fosfato de Sitagliptina é excretado por via renal. Para atingir as concentrações plasmáticas de Fosfato de Sitagliptina semelhantes às de pacientes com função renal normal, são recomendadas doses mais baixas para pacientes com insuficiência renal moderada e grave, bem como para pacientes com IRT com necessidade de hemodiálise ou diálise peritoneal.

Hipoglicemia na combinação com uma sulfonilureia ou com insulina

Nos estudos clínicos de Fosfato de Sitagliptina como monoterapia e como parte da terapia combinada com agentes não conhecidos por causar hipoglicemia (por exemplo, metformina ou agonistas do PPARγ [tiazolidinedionas]), a incidência de hipoglicemia relatada com Fosfato de Sitagliptina foi semelhante à observada em pacientes que recebiam placebo. A exemplo de outros agentes anti-hiperglicêmicos, quando Fosfato de Sitagliptina foi utilizado em combinação com uma sulfonilureia ou insulina, medicamentos que sabidamente causam hipoglicemia, a incidência de hipoglicemia induzida por sulfonilureia ou insulina foi maior em relação ao placebo. Portanto, para reduzir o risco de hipoglicemia induzida por sulfonilureia ou insulina, deve-se considerar a redução da dose de sulfonilureia ou insulina.

Reações de hipersensibilidade

Após a comercialização, houve relatos de reações graves de hipersensibilidade em pacientes tratados com Fosfato de Sitagliptina. Essas reações incluem anafilaxia, angioedema e condições exfoliativas da pele, inclusive síndrome de StevensJohnson. Como estas reações são relatadas voluntariamente por uma população de tamanho incerto, geralmente não é possível estimar de forma confiável a frequência ou estabelecer relação causal com a exposição ao medicamento. O início destas reações ocorreu nos primeiros 3 meses após o início do tratamento com Fosfato de Sitagliptina, com alguns relatos após a primeira dose. Se houver suspeita de reação de hipersensibilidade, deve-se descontinuar Fosfato de Sitagliptina, avaliar outras causas possíveis para o evento e instituir um tratamento alternativo para o diabetes.

Penfigoide bolhoso

Após a comercialização, houve relatos de casos de penfigoide bolhoso relacionados ao uso de inibidores de DPP-4, que exigiram hospitalização. Nos casos relatados, os pacientes geralmente se recuperaram com a administração de imunossupressores tópicos ou sistêmicos e a descontinuação dos inibidores de DPP-4. Oriente os pacientes a relatarem o desenvolvimento de bolhas ou erosões na pele enquanto estiverem recebendo Fosfato de Sitagliptina. Em caso de suspeita de penfigoide bolhoso, Fosfato de Sitagliptina deve ser descontinuado, e deve-se considerar o encaminhamento do paciente ao dermatologista, para que ele receba diagnóstico e tratamento apropriados.

Gravidez: categoria de risco B

O Fosfato de Sitagliptina não foi teratogênica para ratos em doses orais de até 250 mg/kg ou para coelhos que receberam 125 mg/kg durante a organogênese (até 32 e 22 vezes, respectivamente, a exposição humana com base na dose diária recomendada de 100 mg/dia para humanos adultos). Em ratos, observou-se discreto aumento da incidência de malformações das costelas fetais (ausência, hipoplasia e costelas flutuantes) com doses orais de 1.000 mg/kg/dia (aproximadamente 100 vezes a exposição em humanos com base na dose diária recomendada de 100 mg/dia para humanos adultos). Na prole de ratos que receberam doses orais de 1.000 mg/kg/dia, foi observada discreta redução do peso corporal médio pré-desmame em ambos os sexos e ganho de peso corporal pós-desmame em machos. No entanto, estudos de reprodução animal nem sempre são preditivos da resposta humana.

Não existem estudos adequados e bem controlados conduzidos em mulheres grávidas, portanto, não se conhece a segurança de Fosfato de Sitagliptina nessa população. O uso de Fosfato de Sitagliptina, assim como o de outros agentes anti-hiperglicêmicos orais, não é recomendado na gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Lactação

O Fosfato de Sitagliptina é secretada no leite de ratas lactantes. Não se sabe se o Fosfato de Sitagliptina é secretada no leite humano, portanto Fosfato de Sitagliptina não deve ser utilizado por lactantes.

Uso pediátrico

A segurança e a eficácia de Fosfato de Sitagliptina em pacientes pediátricos com menos de 18 anos não foram estabelecidas.

Uso em idosos

Nos estudos clínicos, a segurança e a eficácia de Fosfato de Sitagliptina em idosos (≥ 65 anos, N = 409) foram comparáveis às observadas em pacientes mais jovens (< 65 anos). Não é necessário ajuste posológico com base na idade. A probabilidade de pacientes idosos apresentarem insuficiência renal é maior; assim como para outros pacientes, podem ser necessários ajustes posológicos para os idosos na presença de insuficiência renal significativa.

Dirigir e operar máquinas

Não foi realizado nenhum estudo sobre os efeitos de Fosfato de Sitagliptina sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas. No entanto, não se espera que Fosfato de Sitagliptina afete a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas.

Fosfato de Sitagliptina foi geralmente bem tolerado nos estudos clínicos controlados tanto em monoterapia como em terapia combinada e a descontinuação da terapia devido a eventos adversos clínicos também foi semelhante à observada com o placebo.

Em quatro estudos clínicos controlados com placebo, tanto em monoterapia (um estudo de 18 e outro de 24 semanas) como em tratamento combinado aditivo à metformina ou pioglitazona (ambos com duração de 24 semanas), 1.082 pacientes receberam 100 mg/dia de Fosfato de Sitagliptina e 778 pacientes receberam placebo. (Dois destes estudos também incluíram 456 pacientes que receberam 200 mg/dia de Fosfato de Sitagliptina, dose que corresponde a duas vezes a recomendada.) Não foram relatadas reações adversas relacionadas ao medicamento que tenham ocorrido com incidência ≥1% em pacientes que receberam Fosfato de Sitagliptina 100 mg. Em geral, o perfil de segurança da dose diária de 200 mg/dia foi semelhante ao da dose de 100 mg/dia.

Em uma análise combinada preespecificada dos estudos acima, a incidência geral de eventos adversos de hipoglicemia em pacientes que receberam Fosfato de Sitagliptina 100 mg foi semelhante à observada com o placebo (1,2% vs. 0,9%, respectivamente). A incidência de eventos adversos gastrintestinais selecionados em pacientes que receberam cada uma das doses de Fosfato de Sitagliptina ou placebo foram: dor abdominal (Fosfato de Sitagliptina, 2,3%; placebo, 2,1%), náuseas (1,4%, 0,6%), vômitos (0,8%, 0,9%) e diarreia (3,0%, 2,3%).

Em todos os estudos, as reações adversas de hipoglicemia foram baseadas em todos os relatos de hipoglicemia sintomática; não foi solicitada necessariamente uma avaliação concomitante da glicemia.

Terapia Aditiva Combinada com uma Sulfonilureia

Em um estudo de 24 semanas, controlado com placebo, de Fosfato de Sitagliptina 100 mg em combinação com glimepirida ou com glimepirida e metformina (Fosfato de Sitagliptina, N = 222; placebo, N = 219), a reação adversa relacionada ao medicamento relatada em ≥ 1% dos pacientes tratados com Fosfato de Sitagliptina e mais comumente do que em pacientes tratados com placebo foi hipoglicemia (Fosfato de Sitagliptina, 9,5%; placebo, 0,9%).

Terapia Aditiva Combinada com Metformina e um Agonista do PPARγ

Em um estudo controlado com placebo de Fosfato de Sitagliptina 100 mg em combinação com metformina e rosiglitazona (Fosfato de Sitagliptina, N =1 70; placebo, N = 92), as reações adversas relacionadas ao medicamento relatadas ao final da 18ª semana (avaliação primária) em ≥1% dos pacientes tratados com Fosfato de Sitagliptina e mais comumente do que em pacientes que receberam placebo foram: cefaleia (Fosfato de Sitagliptina, 2,4%; placebo, 0,0%), diarreia (1,8%; 1,1%), náuseas (1,2%; 1,1%), hipoglicemia (1,2%; 0,0%) e vômitos (1,2%; 0,0%).

Ao final da 54ª semana, as reações adversas relacionadas ao medicamento relatadas por ≥ 1% dos pacientes tratados com Fosfato de Sitagliptina e mais comumente do que em pacientes que receberam placebo foram: cefaleia (2,4%; 0,0%), hipoglicemia (2,4%; 0,0%), infecções do trato respiratório superior (1,8%; 0,0%), náuseas (1,2%; 1,1%), tosse (1,2%; 0,0%), infecções fúngicas cutâneas (1,2%; 0,0%), edema periférico (1,2%; 0,0%) e vômito (1,2%; 0,0%).

Terapia Inicial Combinada com Metformina

Em um estudo fatorial de 24 semanas controlado com placebo sobre tratamento inicial com Fosfato de Sitagliptina 100 mg/dia em combinação com metformina 1.000 mg/dia ou 2.000 mg/dia (administrada como Fosfato de Sitagliptina 50 mg/metformina 500 mg ou 1.000 mg 2x/dia), as reações adversas relacionadas ao medicamento relatadas por ≥ 1% dos pacientes tratados com Fosfato de Sitagliptina em associação a metformina (N = 372) e mais comumente do que em pacientes tratados com metformina isoladamente (N = 364) foram: diarreia (Fosfato de Sitagliptina mais metformina, 3,5%; metformina, 3,3%), dispepsia (1,3%; 1,1%), flatulência (1,3%; 0,5%), vômitos (1,1%; 0,3%) e cefaleia (1,3%; 1,1%). A incidência de hipoglicemia foi de 1,1% em pacientes que receberam Fosfato de Sitagliptina em combinação com metformina e 0,5% em pacientes que receberam metformina isoladamente.

Terapia Inicial Combinada com um Agonista de PPARγ

Em um estudo de 24 semanas sobre tratamento inicial com Fosfato de Sitagliptina 100 mg/dia em combinação com pioglitazona 30 mg/dia, a única reação adversa relacionada ao medicamento relatada por ≥ 1% dos pacientes tratados com Fosfato de Sitagliptina com pioglitazona (N = 261) e mais comumente do que em pacientes tratados com pioglitazona isoladamente (N = 259) foi redução da glicemia (assintomática) (Fosfato de Sitagliptina com pioglitazona, 1,1%; pioglitazona, 0,0%). A incidência de hipoglicemia (sintomática) foi 0,4% em pacientes que receberam Fosfato de Sitagliptina em combinação com pioglitazona e 0,8% em pacientes que receberam pioglitazona.

Terapia Aditiva Combinada com Insulina

Em um estudo de 24 semanas controlado com placebo de Fosfato de Sitagliptina 100 mg em combinação com insulina (associada ou não com metformina), as reações adversas relacionadas ao medicamento relatadas por ≥ 1% dos pacientes tratados com Fosfato de Sitagliptina (N = 322) e mais comumente do que em pacientes que receberam placebo (N = 319) foram: hipoglicemia (Fosfato de Sitagliptina, 9,6%; placebo, 5,3%), gripe (1,2%; 0,3%) e cefaleia (1,2%; 0,0%).

Pancreatite

Em uma análise combinada de 19 estudos clínicos duplos-cegos que incluiu dados de 10.246 pacientes distribuídos de forma randômica para receber Fosfato de Sitagliptina 100 mg/dia (N = 5.429) ou controle correspondente (ativo ou placebo) (N = 4.817), a incidência de pancreatite aguda não adjudicada foi de 0,1 por 100 pacientes-ano em cada grupo (4 pacientes com um evento em 4.708 pacientes-ano para o grupo do Fosfato de Sitagliptina e 4 pacientes com um evento em 3.942 pacientes-ano para o grupo controle). Nenhuma alteração clinicamente significativa nos sinais vitais ou no ECG (incluindo no intervalo QTc) foi observada em pacientes tratados com Fosfato de Sitagliptina.

Estudo de Segurança Cardiovascular TECOS: o estudo de avaliação de desfechos cardiovasculares com Fosfato de Sitagliptina (TECOS – Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin) incluiu 7.332 pacientes tratados com Fosfato de Sitagliptina 100 mg diariamente (ou 50 mg diariamente, se a taxa basal de filtração glomerular estimada [eGFR] era de ≥ 30 e < 50 mL/min/1,73 m²) e 7.339 pacientes que receberam placebo na população de intenção de tratar. Ambos os tratamentos foram adicionados ao tratamento usual objetivando o controle da HbA1c conforme os padrões regionais e fatores de risco CV. A população do estudo incluiu um total de 2.004 pacientes ≥ 75 anos de idade (970 tratados com Fosfato de Sitagliptina e 1.034 que receberam placebo). A incidência geral de eventos adversos graves em pacientes que receberam Fosfato de Sitagliptina foi semelhante à em pacientes que receberam placebo. A avaliação de complicações relacionadas a diabetes pré-especificadas revelou incidências semelhantes entre os grupos, incluindo infecções (18,4% dos pacientes tratados com Fosfato de Sitagliptina e 17,7% dos pacientes que receberam placebo) e insuficiência renal (1,4% dos pacientes tratados com Fosfato de Sitagliptina e 1,5% dos que receberam placebo). O perfil de eventos adversos em pacientes ≥ 75 anos de idade foi geralmente semelhante à população geral.

Na população de ITT, entre os pacientes que estavam usando insulina e/ou uma sulfonilureia ao entrar no estudo, a incidência de hipoglicemia grave foi de 2,7% em pacientes tratados com Fosfato de Sitagliptina e de 2,5% em pacientes que receberam placebo; entre os pacientes que não estavam usando insulina e/ou uma sulfonilureia ao entrar no estudo, a incidência de hipoglicemia grave foi de 1,0% em pacientes tratados com Fosfato de Sitagliptina e de 0,7% nos que receberam placebo. A incidência de eventos de pancreatite confirmados por adjudicação foi de 0,3% em pacientes tratados com Fosfato de Sitagliptina e de 0,2% em pacientes que receberam placebo. A incidência de eventos de malignidade confirmados por adjudicação foi de 3,7% em pacientes tratados com Fosfato de Sitagliptina e de 4,0% nos que receberam placebo.

Experiência Pós-comercialização

Foram identificadas reações adversas adicionais durante o uso pós-comercialização de Fosfato de Sitagliptina em monoterapia e/ou em combinação com outros agentes antidiabéticos. Como estas reações são reações relatadas voluntariamente por uma população de tamanho incerto, geralmente não é possível estimar de forma confiável a frequência ou estabelecer relação causal com a exposição ao medicamento.

Reações de hipersensibilidade, inclusive anafilaxia, angioedema, erupção cutânea, urticária, vasculite cutânea e condições cutâneas exfoliativas, incluindo síndrome de Stevens-Johnson; pancreatite aguda, incluindo pancreatite hemorrágica e necrosante fatal e não fatal; penfigoide bolhoso; agravamento da função renal, incluindo insuficiência renal aguda (algumas vezes com necessidade de diálise); infecção do trato respiratório superior; nasofaringite; constipação; vômitos; cefaleia; artralgia; mialgia; dor nas extremidades; dor nas costas; prurido.

Achados de exames laboratoriais

A incidência de achados adversos laboratoriais foi semelhante em pacientes tratados com Fosfato de Sitagliptina 100 mg/dia em comparação com pacientes que receberam placebo. Em todos os estudos, pequeno aumento no número de leucócitos (aproximadamente 200 células/microL de diferença versus o placebo; número médio de leucócitos no período basal de aproximadamente 6.600 células/microL) consequente ao aumento de neutrófilos. Esse fato foi observado na maioria, porém não em todos os estudos. Essas alterações nos parâmetros laboratoriais não são consideradas clinicamente significativas.

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova indicação terapêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Avaliação In Vitro de Interações Medicamentosas

O Fosfato de Sitagliptina não inibe as isoenzimas do sistema do citocromo P450 (CIP) 3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 ou 2B6 e não induz a isoenzima 3A4 desse sistema enzimático. O Fosfato de Sitagliptina é um substrato da glicoproteína-p, mas não inibe o transporte de digoxina mediado por glicoproteína-p. Com base nesses resultados, considera-se improvável que o Fosfato de Sitagliptina cause interações com outros fármacos que utilizem essas rotas metabólicas.

O Fosfato de Sitagliptina não se liga em grande extensão às proteínas plasmáticas. Portanto, é muito baixa a propensão de que o Fosfato de Sitagliptina participe de uma interação fármaco-fármaco clinicamente significativa que seja mediada pelo deslocamento da ligação às proteínas plasmáticas.

Avaliação In Vivo de Interações Medicamentosas

Efeito do Fosfato de Sitagliptina sobre Outros Fármacos

Nos estudos clínicos, como se descreve a seguir, o Fosfato de Sitagliptina não alterou significativamente a farmacocinética da metformina, da glibenclamida, da sinvastatina, da rosiglitazona, da varfarina ou dos anticoncepcionais orais, fornecendo evidências in vivo de baixa propensão a causar interações medicamentosas com substratos do citocromo P450 3A4, citocromo P450 2C8, citocromo P450 2C9 e do transportador orgânico catiônico (TOC). Doses múltiplas do Fosfato de Sitagliptina aumentaram discretamente as concentrações de digoxina; no entanto, esses aumentos não parecem ser clinicamente significativos e não são atribuídos a um mecanismo específico.

Metformina

A coadministração de doses múltiplas duas vezes ao dia de Fosfato de Sitagliptina com metformina, um substrato do transportador orgânico catiônico, não alterou significativamente a farmacocinética da metformina em pacientes com diabetes mellitus tipo 2, portanto o Fosfato de Sitagliptina não é um inibidor do transporte mediado pelo transportador orgânico catiônico.

Sulfonilureias

A farmacocinética de uma dose única de glibenclamida, um substrato do citocromo P450 2C9, não foi significativamente alterada em voluntários que receberam doses múltiplas de Fosfato de Sitagliptina. Não são esperadas interações clinicamente significativas com outras sulfonilureias (por exemplo, glipizida, tolbutamida e glimepirida), as quais, a exemplo da glibenclamida, são eliminadas principalmente pelo citocromo P450 2C9.

Sinvastatina

A farmacocinética de uma dose única de sinvastatina, um substrato do citocromo P450 3A4, não foi alterada significativamente em voluntários que receberam doses múltiplas diárias de Fosfato de Sitagliptina, portanto o Fosfato de Sitagliptina não é um inibidor do metabolismo mediado pelo citocromo P450 3A4.

Tiazolidinedionas

A farmacocinética de uma dose única de rosiglitazona não foi alterada significativamente em voluntários que receberam doses múltiplas diárias do Fosfato de Sitagliptina, portanto o Fosfato de Sitagliptina não é um inibidor do metabolismo mediado pelo citocromo P450 2C8. Não são esperadas interações clinicamente significativas com a pioglitazona, porque o metabolismo da pioglitazona é mediado predominantemente pelo citocromo P450 2C8 ou pelo citocromo P450 3A4.

Varfarina

Doses múltiplas diárias de Fosfato de Sitagliptina não alteraram significativamente a farmacocinética – conforme determinado pela medição dos enantiômeros S(-) ou R(+) varfarina – ou a farmacodinâmica – conforme determinado pela medição da INR da protrombina – de uma dose única de varfarina. Uma vez que a S(-) varfarina é metabolizada principalmente pelo citocromo P450 2C9, esses dados também fundamentam a conclusão de que o Fosfato de Sitagliptina não é um inibidor do citocromo P450 2C9.

Anticoncepcionais orais

A coadministração com o Fosfato de Sitagliptina não alterou significativamente a farmacocinética no estado de equilíbrio da noretindrona ou do etinilestradiol.

Digoxina

O Fosfato de Sitagliptina exerce efeito mínimo na farmacocinética da digoxina. Após a administração de 0,25 mg de digoxina concomitantemente com 100 mg de Fosfato de Sitagliptina diariamente por 10 dias, a AUC plasmática da digoxina aumentou 11% e a C_máx plasmática, 18%. Esses aumentos não são considerados clinicamente significativos.

Efeitos de Outros Fármacos sobre o Fosfato de Sitagliptina

Os dados clínicos descritos abaixo sugerem que o Fosfato de Sitagliptina não é passível de interações clinicamente significativas quando coadministrada com os seguintes medicamentos:

Metformina

A coadministração de doses múltiplas duas vezes ao dia de metformina com Fosfato de Sitagliptina não alterou significativamente a farmacocinética do Fosfato de Sitagliptina em pacientes com diabetes mellitus tipo 2.

Ciclosporina

Foi conduzido um estudo para determinar o efeito da ciclosporina, um potente inibidor da glicoproteína-p, sobre a farmacocinética do Fosfato de Sitagliptina. A coadministração de uma dose única de 100 mg de Fosfato de Sitagliptina por via oral e de uma dose única de 600 mg de ciclosporina por via oral aumentou a AUC e a C_máx do Fosfato de Sitagliptina aproximadamente 29% e 68%, respectivamente. Essas modestas alterações na farmacocinética do Fosfato de Sitagliptina não foram consideradas clinicamente significativas. A depuração renal do Fosfato de Sitagliptina também não foi alterada significativamente. Portanto, não são esperadas interações significativas com outros inibidores da glicoproteína-p.

Farmacocinética populacional

Foram conduzidas análises de farmacocinética populacional em pacientes com diabetes mellitus tipo 2. Os medicamentos concomitantes não causaram efeito clinicamente significativo sobre a farmacocinética do Fosfato de Sitagliptina. Os medicamentos avaliados foram aqueles comumente administrados a pacientes com diabetes mellitus tipo 2, inclusive agentes hipolipemiantes (por exemplo, vastatinas, fibratos, ezetimiba), agentes antiplaquetários (por exemplo, clopidogrel), anti-hipertensivos (por exemplo, inibidores da ECA, bloqueadores do receptor da angiotensina, betabloqueadores, bloqueadores dos canais de cálcio, hidroclorotiazida), analgésicos e anti-inflamatórios não-esteroides (por exemplo, naproxeno, diclofenaco, celecoxibe), antidepressivos (por exemplo., bupropiona, fluoxetina, sertralina), anti-histamínicos (por exemplo, cetirizina), inibidores da bomba de prótons (por exemplo, omeprazol, lansoprazol) e medicamentos para disfunção erétil (por exemplo, sildenafila).