Bula do Soliris

Hemoglobinúria Paroxística

Noturna Soliris^® (eculizumabe) é utilizado para tratamento de adultos e crianças com um tipo de doença que afeta o sistema sanguíneo denominada Hemoglobinúria Paroxística Noturna (HPN). Nos pacientes com HPN, os glóbulos vermelhos podem ser destruídos pela ação do complemento, o que leva a valores baixos nas contagens de glóbulos vermelhos (anemia), fadiga, disfunção de diversos órgãos, dores crônicas, urina escura, falta de ar e coágulos sanguíneos. O eculizumabe pode bloquear a resposta inflamatória do organismo e a sua capacidade de atacar e destruir as próprias células sanguíneas vulneráveis (células HPN).

A evidência do benefício clínico de Soliris^® (eculizumabe) foi demonstrada no tratamento de pacientes com hemólise e sintoma(s) clínico(s) indicativo(s) de alta atividade da doença, independente do histórico de transfusões.

Síndrome Hemolítico Urêmica Atípica

Soliris^® (eculizumabe) é também utilizado para tratamento de adultos e crianças com um tipo de doença que afeta o sistema sanguíneo e os rins denominada Síndrome Hemolítico Urêmica atípica (SHUa). Nos pacientes com SHUa, os rins e as células sanguíneas, incluindo plaquetas, podem estar comprometidos por ativação de células de defesa e consumo de plaquetas mediados por ação do complemento, o que leva a valores baixos nas contagens das células sanguíneas (trombocitopenia e anemia), perda ou redução da função dos rins, coágulos sanguíneos, fadiga e dificuldade de funcionamento de diversos órgãos. O eculizumabe pode bloquear a ação do complemento, a resposta inflamatória do organismo e a sua capacidade de atacar e destruir as próprias células do sangue e dos rins.

Soliris^® (eculizumabe) não é indicado para pacientes com Síndrome Hemolítico Urêmica relacionada a toxina Shiga de Escherichia coli.

Soliris^® (eculizumabe) pertence a uma classe de medicamentos denominada anticorpos monoclonais. O eculizumabe liga-se e inibe uma proteína específica do organismo (fração C5 do complemento terminal) que causa inflamação, prevenindo assim que o organismo ataque e destrua células sanguíneas vulneráveis.

Não utilize Soliris^® (eculizumabe) nas seguintes situações:

• Se tem alergia ao eculizumabe, a proteínas murinas, outros anticorpos monoclonais ou a qualquer outro componente deste medicamento;
• Se não foi vacinado contra a infecção meningocócica (a menos que faça uso de antibióticos para reduzir o risco de infecção até 2 semanas após ter sido vacinado);
• Se tem infecção meningocócica.

Pelo menos duas semanas antes de iniciar o tratamento com Soliris^®, o seu médico administrará uma vacina contra infecção meningocócica. Se a vacina não tiver sido administrada previamente; se o prazo de vacinação tiver sido ultrapassado; se estiver abaixo da idade de vacinação ou se você não tiver sido vacinado pelo menos duas semanas antes de iniciar o tratamento com Soliris^®, o seu médico prescreverá antibióticos para reduzir o risco de infecção até duas semanas depois de ter sido vacinado.

O seu médico irá administrar ao seu filho com idade inferior a 18 anos uma vacina contra o Haemophilus influenzae e infecções pneumocócicas de acordo com as recomendações nacionais de vacinação para cada grupo etário.

Um frasco para injetáveis de 30 mL contém 300 mg de eculizumabe (10 mg/mL). Após diluição, a concentração final da solução para infusão é de 5 mg/mL.

Instruções para uso adequado

O tratamento será administrado pelo seu médico ou outro profissional de saúde habilitado, através da infusão de uma solução diluída de Soliris^®, por meio de um cateter, diretamente na veia. É aconselhável que o início do seu tratamento, a chamada fase inicial, prolongue-se por 4 semanas e que seja seguida por uma fase de manutenção.

Orientações para a administração pelo profissional de saúde

Antes da administração

A reconstituição e a diluição devem ser realizadas de acordo com as regras das boas práticas, em particular no que respeita à assepsia.

Soliris^® (eculizumabe) deve ser preparado para administração por um profissional de saúde qualificado utilizando técnica asséptica.

• Inspecione visualmente a solução de Soliris^® (eculizumabe) para a detecção de partículas e descoloração;
• Retire a quantidade necessária de Soliris^® (eculizumabe) do(s) frasco(s) utilizando uma seringa estéril;
• Transfira a dose recomendada para uma bolsa de infusão;
• Dilua Soliris^® (eculizumabe) para uma concentração final de 5 mg/mL (concentração inicial dividida por 2) adicionando a quantidade adequada de diluente ao saco de infusão. Para doses de 300 mg, use 30 mL de Soliris^® (eculizumabe) (10 mg/mL) e adicione 30 mL de diluente. Para doses de 600 mg, use 60 mL de Soliris^® e adicione 60 mL de diluente. Para doses de 900 mg, use 90 mL de Soliris^® (eculizumabe) e adicione 90 mL de diluente. Para doses de 1.200 mg, use 120 mL de Soliris^® (eculizumabe) e adicione 120 mL de diluente. O volume final de uma solução diluída de Soliris^® (eculizumabe) 5 mg/mL é de 60 mL para doses de 300 mg, 120 mL para doses de 600 mg, 180 mL para doses de 900 mg ou 240 mL para doses de 1.200 mg;
• Os diluentes são:
  • Solução injetável de cloreto de sódio 9 mg/mL (0,9%);
  • Solução injetável de cloreto de sódio 4,5 mg/mL (0,45%) ou dextrose a 5% em água.
• Agite suavemente a bolsa de infusão contendo a solução diluída de Soliris^® (eculizumabe) de modo a garantir uma mistura completa do medicamento e do diluente;
• Deixe a solução diluída aquecer até a temperatura ambiente antes da administração, por exposição ao ar ambiente;
• A solução diluída não deve ser aquecida no micro-ondas nem utilizando qualquer outra fonte de calor, excetuando a temperatura do ar ambiente;
• Elimine qualquer porção não utilizada deixada no frasco para injetáveis, na medida em que o medicamento não contém conservantes.

Administração

• Não administre Soliris^® (eculizumabe) como uma injeção intravenosa rápida ou bolus;
• Soliris^® (eculizumabe) só deve ser administrado por infusão intravenosa;
• A solução diluída de Soliris^® (eculizumabe) deve ser administrada por infusão intravenosa durante 25 a 45 minutos, por linha intravenosa, uma bomba tipo seringa ou uma bomba de infusão. Não é necessário proteger a solução diluída de Soliris^® da luz durante a administração ao paciente.

O paciente deve ficar sob observação durante uma hora após a infusão. No caso da ocorrência de um acontecimento adverso durante a administração de Soliris^®, a infusão pode ser abrandada ou interrompida segundo o critério do médico. No caso de diminuição da velocidade da infusão, o tempo total de administração não pode exceder duas horas em adultos e adolescentes e quatro horas em crianças com menos de 12 anos.

Se utilizar este medicamento para tratar a HPN

Para adultos

Fase inicial

• Todas as semanas, ao longo das quatro primeiras semanas, o seu médico administrará uma infusão intravenosa de Soliris^® (eculizumabe) diluído. Cada infusão consistirá numa dose de 600 mg (2 frascos de 30 mL) com duração de 25 a 45 minutos.

Fase de manutenção 

• Na quinta semana, o seu médico administrará uma infusão intravenosa de Soliris^® (eculizumabe) diluído, constituído de uma dose de 900 mg (3 frascos de 30 mL) com duração de 25 a 45 minutos.
• Após a quinta semana, o seu médico administrará 900 mg de Soliris^® (eculizumabe) diluído, de duas em duas semanas, sob a forma de um tratamento de longo prazo.

Se utilizar este medicamento para tratar a SHUa

Para adultos

Fase inicial

• Todas as semanas, ao longo das quatro primeiras semanas, o seu médico administrará uma infusão intravenosa de Soliris^® (eculizumabe) diluído. Cada infusão consistirá numa dose de 900 mg (3 frascos de 30 mL) com duração de 25 a 45 minutos.

Fase de manutenção

• Na quinta semana, o seu médico administrará uma infusão intravenosa de Soliris^® (eculizumabe) diluído, constituído de uma dose de 1.200 mg (4 frascos de 30 mL) com duração de 25 a 45 minutos.
• Após a quinta semana, o seu médico administrará 1.200 mg de Soliris^® (eculizumabe) diluído, de duas em duas semanas, sob a forma de um tratamento de longo prazo.

Crianças e adolescentes com HPN ou SHUa e que tenham 40 kg ou peso superior são tratados com a posologia para adultos.

Crianças e adolescentes com HPN ou SHUa e que tenham um peso inferior a 40 kg necessitam de uma dose inferior com base no peso corporal. O seu médico calculará esta dose.

Para crianças e adolescentes com HPN ou SHUa com idade inferior a 18 anos

Peso Corporal	Fase Inicial	Fase de Manutenção
30 a <40 kg	600 mg por semana x 2	900 mg na semana 3; seguidos de 900 mg a cada 2 semanas
20 a <30 kg	600 mg por semana x 2	600 mg na semana 3; seguidos de 600 mg a cada 2 semanas
10 a <20 kg	600 mg por semana x 1	300 mg na semana 2; seguidos de 300 mg a cada 2 semanas
5 a <10 kg	300 mg por semana x 1	300 mg na semana 2; seguidos de 300 mg a cada 3 semanas

Os indivíduos submetidos a plasmaférese podem receber doses adicionais de Soliris^®.

Após cada infusão, ficará em observação durante cerca de uma hora. As instruções do seu médico devem ser cuidadosamente seguidas.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Se parar de utilizar Soliris^® (eculizumabe) para a HPN

A interrupção ou a finalização do tratamento com Soliris^® (eculizumabe) pode provocar um retorno dos sintomas de HPN, com maior gravidade, pouco depois. O seu médico discutirá consigo os possíveis efeitos secundários e explicará os riscos. O seu médico deverá monitorizálo(a) com atenção, pelo menos durante 8 semanas.

Os riscos da suspensão do tratamento com Soliris^® (eculizumabe) incluem um aumento da destruição dos glóbulos vermelhos, o que pode causar:

• Diminuição significativa das contagens de glóbulos vermelhos (anemia);
• Confusão ou letargia (mudança no estado de alerta);
• Dor torácica ou angina do peito;
• Aumento do nível de creatinina sérica (problemas com os rins), ou;
• Trombose (coagulação sanguínea).

Caso apresente quaisquer destes sintomas, contacte o seu médico.

Se parar de utilizar Soliris^® (eculizumabe) para a SHUa

A interrupção ou a finalização do tratamento com Soliris^® (eculizumabe) pode provocar um retorno dos sintomas de SHUa. O seu médico discutirá com você os possíveis efeitos secundários e explicará os riscos. O seu médico deverá monitorizá-lo(a) rigorosamente.

Os riscos da suspensão do tratamento com Soliris^® (eculizumabe) incluem um aumento da inflamação e do consumo de plaquetas, o que pode causar:

• Diminuição significativa das plaquetas (trombocitopenia);
•  Aumento significativo na destruição dos glóbulos vermelhos (anemia);
• Micção diminuída (problemas nos rins);
• Aumento nos níveis de creatinina sérica (problemas nos rins);
• Confusão ou letargia (mudança no estado de alerta);
• Dor torácica ou angina do peito;
• Falta de ar ou Trombose (coagulação sanguínea).

Se tiver algum destes sintomas contacte o seu médico.

Caso ainda tenha dúvidas sobre a utilização deste medicamento, fale com o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico, de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Que precauções devo adotar? Advertência relativa à infecção meningocócica e outras infecções por Neisseria

O tratamento com Soliris^® pode reduzir a resistência natural a infecções, sobretudo contra determinados microorganismos causadores de infecções meningocócicas (infecção severa nas meninges que revestem o cérebro e sepse) e outras infecções por Neisseria incluindo gonorreia disseminada.

Consulte o seu médico antes de tomar Soliris^® para ter a certeza de que é vacinado(a) contra a Neisseria meningitidis, um microorganismo que causa infecção meningocócica, pelo menos 2 semanas antes de iniciar o tratamento, ou que toma antibióticos para reduzir o risco de infecção até 2 semanas após ter sido vacinado. Garanta que a sua vacinação contra meningococco está atualizada. É necessário estar também ciente de que a vacinação pode não prevenir este tipo de infecção. De acordo com as recomendações nacionais, o seu médico poderá considerar que necessita de medidas suplementares para prevenir a infecção.

Se você possui o risco de gonorreia, consulte seu médico ou farmacêutico antes de utilizar o medicamento.

Sintomas da infecção meningocócica

Dada a importância da rapidez na identificação e no tratamento de determinados tipos de infecção em pacientes que recebem Soliris^® (eculizumabe), ser-lhe-á fornecido um cartão, que deverá estar sempre consigo, com uma listagem dos sintomas de desencadeamento específicos. Este cartão chama-se “Cartão de Segurança do Paciente”.

Se apresentar algum dos seguintes sintomas, você deve informar imediatamente o seu médico:

• Dores de cabeça com náuseas ou vômitos;
• Dores de cabeça com rigidez no pescoço ou nas costas;
• Febre;
• Irritação cutânea;
• Confusão;
• Dores musculares fortes associadas a sintomas do tipo gripal;
• Sensibilidade à luz.

Tratamento para a infecção meningocócica em viagem

Se estiver viajando para uma região remota, onde não seja possível contactar o seu médico ou onde se encontre temporariamente impossibilitado(a) de receber tratamento médico, o seu médico pode tomar providências no sentido de passar uma receita médica, como medida de prevenção, para um antibiótico que combata a Neisseria meningitidis e que deve levar consigo. Se apresentar algum dos sintomas acima referidos, tome os antibióticos, exatamente conforme a orientação de seu médico. Tenha em mente que você deve consultar um médico logo que possível, mesmo que se sinta melhor após ter feito uso dos antibióticos.

Infecções

Antes de iniciar o tratamento com Soliris^® , informe o seu médico caso tenha qualquer infecção ativa.

Reações alérgicas

Soliris^® (eculizumabe) contém uma proteína (imunoglobulina) que pode causar reações alérgicas em algumas pessoas.

Crianças e adolescentes

Pacientes com menos de 18 anos de idade devem ser vacinados contra o Haemophilus influenzae e infecções pneumocócicas.

Idosos

Não existem precauções especiais necessárias no tratamento de pessoas com 65 anos de idade ou mais.

Soliris^® (eculizumabe) contém sódio

Este medicamento contém 115 mg de sódio por frasco para injetáveis. Deve-se estar ciente desta informação, se estiver com ingestão controlada de sódio.

Gravidez, amamentação e fertilidade

Caso esteja grávida, amamentando ou se planeja engravidar, consulte seu médico ou farmacêutico para orientação antes de utilizar o medicamento.

Mulheres em idade fértil

O uso de um método contraceptivo eficaz para prevenir a gravidez durante e até 5 meses depois do tratamento deve ser considerado em mulheres em idade fértil.

Gravidez/Amamentação

Antes de iniciar o tratamento com Soliris^® (eculizumabe), informe o seu médico se estiver grávida, se planeja engravidar ou caso esteja amamentando.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

A influência de Soliris^® (eculizumabe) na capacidade de conduzir e utilizar máquinas é inexistente ou insignificante.

Como todos os medicamentos, este medicamento pode causar efeitos secundários, embora estes não se manifestem em todas as pessoas. O seu médico discutirá consigo os efeitos secundários possíveis e explicará os riscos e benefícios de Soliris^® (eculizumabe) antes do tratamento.

O efeito secundário mais grave foi infecção meningocócica.

Se apresentar algum dos sintomas de infecção meningocócica, deve informar imediatamente o seu médico.

Se tiver dúvidas sobre o significado dos efeitos secundários abaixo indicados, peça ao seu médico que lhe dê uma explicação.

Muito frequentes: podem afetar mais de 1 em 10 pessoas

• Dores de cabeça.

Frequentes: podem afetar até 1 em 10 pessoas

• Infecções de pulmão (pneumonia), resfriado (nasofaringite), infecção do sistema urinário (infecção do trato urinário);
• Contagem de glóbulos brancos baixa (leucopenia), diminuição dos glóbulos vermelhos da qual pode tornar a pele pálida e causar fraqueza ou falta de ar;
• Inabilidade para dormir;
• Tonturas;
• Pressão alta;
• Infecção do trato respiratório superior, tosse, irritação ou dor na garganta (dor orofaríngea);
• Diarreia, vômitos, náuseas, dor abdominal, erupção na pele, perda de cabelo (alopecia), pele com comichão/coceira (prurido);
• Dor nos membros ou articulações (braços e pernas);
• Febre, arrepios, sensação de cansaço (fadiga), sintomas do tipo gripal;
• Reações relacionadas com a infusão.

Pouco frequentes: podem afetar até 1 em 100 pessoas

• Infecção meningocócica severa, infecção, sepse, choque séptico, infecção viral, bronquite, lesões de pele (herpes simples), infecção do trato respiratório inferior, gastroenterite (infecção gastrointestinal), cistite;
• Infecção, infecção fúngica, acúmulo de pus (abcesso), tipo de infecção da pele (celulite), gripe, sinusite, infecção das gengivas;
• Poucas plaquetas no sangue (trombocitopenia), valor baixo de linfócitos, um tipo de glóbulos brancos (linfopenia), sentir os batimentos do coração (palpitações), reação alérgica grave o que pode causar dificuldade na respiração e tontura (reação anafilática), hipersensibilidade;
• Apetite reduzido;
• Depressão, ansiedade, alterações bruscas de humor, disturbios do sono;
• Formigamento em parte do corpo (parestesia), alterações do paladar (disgeusia), tremor;
• Desmaio;
• Visão desfocada;
• Dor nas gengivas;
• Zumbido nos ouvidos, vertigens;
• Desenvolvimento súbito e rápido de pressão arterial extremamente elevada, pressão baixa, fogacho (calores), alterações nas veias;
• Dispnéia (dificuldade de respirar), hemorragia nasal, congestão nasal, irritação de garganta, nariz escorrendo (rinorréia);
• Inflamação no peritônio (o tecido que reveste a maioria dos órgãos no abdomen), constipação, desconforto após a alimentação (dispepsia), distensão abdominal;
• Urticária, vermelhidão da pele, pele seca, púrpura (pequenos pontos avermelhados na pele), transpiração aumentada, inflamação da pele;
• Cãibras e dores no músculo, dores nas costas e no pescoço, dor nos ossos;
• Alterações renais, dificuldade ou dor ao urinar (disúria), sangue na urina;
• Ereção espontânea;
• Inchaço (edema), desconforto no peito, sensação de fraqueza (astenia), dor no peito, dor no local da infusão, calafrios;
• Aumento das enzimas do fígado, diminuição da proporção do volume do sangue que é ocupado pelos glóbulos vermelhos, diminuição na proteína dos glóbulos vermelhos que transporta o oxigênio (hemoglobina).

Raras: podem afetar até 1 em 1000 pessoas

• Infecções fúngicas (infecções por Aspergillus), infecções nas articulações (artrite bacteriana), infecções do baixo trato respiratório, infecção por Haemophilus influenza infecção das gengivas, impetigo, doenças bacterianas sexualmente transmissíveis (gonorreia);
• Tumores de pele (melanoma), alterações da medula óssea;
• Destruição das células vermelhas do sangue (hemólise), aglutinação de células, fator de coagulação anormal, coagulação anormal do sangue;
• Doença relacionada com a hiperatividade da tireoide (Doença de Basedow-Graves);
• Pesadelos;
• Irritação dos olhos;
• Equimose (manchas escuras na pele);
• Refluxo dos alimentos do estômago;
• Pele e/ou olhos amarelados (icterícia);
• Inflamação da pele, alterações da cor da pele;
• Espasmos dos músculos da boca, inchaço das articulações;
• Alterações no fluxo menstrual;
• Extravasamento do medicamento administrado para fora da veia, sensação de calor.

Se tiver quaisquer efeitos secundários, incluindo possíveis efeitos secundários não indicados neste folheto, fale com o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu medico ou cirurgião-dentista.

Solução para diluição para infusão 300mg (10mg/mL)

Embalagem com um frasco-ampola contendo 30 mL de solução estéril para diluição para infusão intravenosa.

Solução para diluição para infusão. 

Via intravenosa.

Uso adulto e pediátrico.

Cada 1 mL de Soliris^® (eculizumabe) contém:

10 mg de eculizumabe.

Excipientes: fosfato de sódio monobásico, fosfato de sódio dibásico, cloreto de sódio, polissorbato 80 e água para injetáveis.

Caso suspeite de que lhe foi administrada acidentalmente uma dose de Soliris^® superior à prescrita, consulte o seu médico.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Informe o seu médico caso tenha tomado, ou esteja tomando, outros medicamentos.

Alterações em exames laboratoriais

Em caso de dúvidas a respeito de exames laboratoriais, procure a orientação se seu médico.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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Eculizumabe é um anticorpo (IgG2/4κ) monoclonal humanizado, produzido numa linha celular de NS0 por tecnologia de DNA recombinante.

Eficácia e segurança clínicas

Hemoglobinúria Paroxística Noturna

A segurança e eficácia de Eculizumabe em pacientes hemolíticos com HPN foram avaliadas num estudo randomizado, duplo cego, controlado por placebo, com duração de 26 semanas (C04-001). Os pacientes com HPN também foram tratados com Eculizumabe num estudo com um braço único de 52 semanas (C04-002) e num estudo de extensão de longa duração (E05-001). Os pacientes receberam vacinação meningocócica antes de receberem Eculizumabe. Em todos os estudos, a dose de Eculizumabe foi de 600 mg a cada 7 ± 2 dias durante 4 semanas, a que se seguiram 900 mg 7±2 dias mais tarde e, depois, 900 mg a cada 14 ± 2 dias até ao final do estudo. Eculizumabe foi administrado por infusão intravenosa com uma duração de aproximadamente 25 a 45 minutos. Iniciou-se também um registro observacional, não intervencional, em pacientes com HPN (M07-001), para caracterizar a história natural da doença em pacientes não tratados e os resultados clínicos durante o tratamento com Eculizumabe.

No estudo C04-001 (TRIUMPH), foram incluídos pacientes com HPN que receberam pelo menos 4 transfusões nos 12 meses precedentes, com confirmação de pelo menos 10% de células HPN por citometria de fluxo e com contagens de plaquetas correspondentes a, pelo menos, 100.000/microlitro. Os pacientes foram distribuídos aleatoriamente pelo braço (Eculizumabe (n = 43) ou placebo (n = 44). Antes da randomização, todos os pacientes foram sujeitos a um período inicial de observação para confirmar a necessidade de transfusão de eritrócitos e para identificar a concentração de hemoglobina (o “valor de referência”) que iria definir a estabilização dos valores de hemoglobina e os resultados de transfusões. O valor de referência de hemoglobina para indicação de transfusão era igual ou menor que 9 g/dl em pacientes sintomáticos e igual ou menor que 7 g/dl em pacientes assintomáticos.

Os parâmetros primários de avaliação da eficácia foram a estabilização da hemoglobina (pacientes que mantiveram uma concentração de hemoglobina acima do valor de referência de hemoglobina para gatilho transfusional, evitando a necessidade de transfusão de eritrócitos durante o período total de 26 semanas) e a necessidade de transfusão de sangue. A fadiga e a qualidade de vida relacionada com aspectos de saúde foram parâmetros de avaliação secundários relevantes. A hemólise foi monitorizada principalmente pela medição de níveis séricos de desidrogenase láctica (DHL) e a proporção de eritrócitos HPN foi monitorizada por citometria de fluxo. Os pacientes que recebiam anticoagulantes e corticosteróides sistêmicos no início do tratamento continuaram estas medicações. As principais características no início do estudo eram equilibradas (ver Tabela 1).

No estudo não controlado C04-002 (SHEPHERD), pacientes com HPN que receberam pelo menos uma transfusão nos 24 meses precedentes e apresentando, pelo menos, 30.000 plaquetas/microlitro, receberam Eculizumabe durante um período de 52 semanas. Medicamentos concomitantes incluíram agentes antitrombóticos em 63% dos pacientes e corticosteróides sistêmicos em 40% dos pacientes. As características no início do estudo são apresentadas na Tabela 1.

Tabela 1: Dados demográficos e características dos pacientes nos estudos C04-001 e C04-002

No estudo TRIUMPH, os pacientes tratados com Eculizumabe apresentaram uma redução significativa da hemólise (p< 0,001), resultando em melhora da anemia, indicada por um aumento da estabilização da hemoglobina e pela redução da necessidade de transfusões de eritrócitos, em comparação com os pacientes tratados com placebo (ver Tabela 2). Estes efeitos foram observados nos pacientes de cada um dos três níveis de transfusão de eritrócitos antes do estudo (4 – 14 unidades; 15 – 25 unidades; > 25 unidades).

Após 3 semanas de tratamento com Eculizumabe, os pacientes referiram menor fadiga e melhora na qualidade de vida relacionada com aspectos de saúde. Devido ao tamanho da amostra e à duração do estudo, os efeitos de Eculizumabe sobre acontecimentos trombóticos não puderam ser avaliados. No estudo SHEPHERD, 96 dos 97 pacientes incluídos completaram o estudo (um paciente morreu após um evento trombótico). Durante o período do tratamento, manteve-se uma redução na hemólise intravascular, avaliada pelos níveis séricos de DHL, a qual resultou no aumento da capacidade de evitar transfusões, na redução da necessidade de transfusões de eritrócitos e na redução da fadiga. (ver Tabela 2).

Tabela 2: Resultados de eficácia C04-001 e C04-002

*Os resultados do estudo C04-002 referem-se a comparações dos valores antes versus depois do tratamento.
**ASC: área sob a curva.

Dos 195 pacientes originários dos estudos C04-001, C04-002 e outros estudos iniciais, os pacientes com HPN tratados com Eculizumabe foram incluídos num estudo de extensão de longo prazo (E05-001). Todos os pacientes mantiveram uma redução da hemólise intravascular durante o período total de exposição ao Eculizumabe, que variou entre 10 e 54 meses. Observaram-se menos acontecimentos trombóticos com o tratamento com Eculizumabe do que no mesmo período de tempo anterior ao tratamento. No entanto, esta observação foi demonstrada em ensaios clínicos não controlados.

O Registro HPN (M07-001) foi usado para avaliar a eficácia de Eculizumabe em pacientes com HPN sem história de transfusão de eritrócitos. Estes pacientes tinham alta atividade da doença, definida por hemólise elevada (DHL ≥1,5x LSN – Limite Superior da Normalidade) e a presença do(s) seguinte(s) sintoma(s) clínicos relacionado(s): fadiga, hemoglobinúria, dor abdominal, falta de ar (dispneia), anemia (hemoglobina <10,0 g/dL), eventos adversos vasculares graves (incluindo trombose), disfagia ou disfunção erétil.

No Registro HPN, observou-se nos pacientes tratados com Eculizumabe uma redução na hemólise e sintomas associados. Aos 6 meses, os pacientes tratados com Eculizumabe sem história de transfusão de eritrócitos tiveram uma redução significativa (p<0.001) dos níveis de DHL (mediana de DHL de 305 U/L; Tabela 3). Além disso, 74% dos pacientes sem histórico de transfusão e tratados com Eculizumabe tiveram efeitos clinicamente significativos na escala FACIT-Fadiga (i.e., aumento em 4 pontos ou mais) e 84% na escala EORTC de fadiga (i.e., diminuição em 10 pontos ou mais).

Tabela 3: Resultados de eficácia (níveis de DHL e FACIT-Fadiga) em pacientes com HPN sem história de transfusão de eritrócitos no M07-001

M07-001
Parâmetro	(Eculizumabe Sem transfusão
Nível de DHL de base (mediana , U/L)	N=43 1447
Nível de DHL aos 6 meses (mediana , U/L)	N=36 305
Escala FACIT-Fadiga de base (mediana)	N=25 32
Escala FACIT- Fadiga na ultima avaliação disponível (mediana)	N=31 44

FACIT-Fadiga é medida numa escala de 0-52, com valores mais altos indicando menos fadiga.

Síndrome Hemolítico Urêmica Atípica

Foram usados os dados de cem pacientes em quatro estudos prospectivos controlados, três em pacientes adultos e adolescentes (C08-002A/B, C08-003A/B, C10-004) um em pacientes pediátricos e adolescentes (C10-003) e trinta pacientes num estudo retrospectivo (C09-001r) para avaliar a eficácia de Eculizumabe no tratamento do SHUa.

O C08-002A/B foi um estudo prospectivo, controlado, aberto, realizado em pacientes na fase inicial da SHUa com evidência de manifestações clínicas de microangiopatia trombótica (MAT), com uma contagem de plaquetas ≤ 150 x 109/L apesar da terapia com plasmaférese ou infusão de plasma, e com valores de DHL e de creatinina sérica acima dos limites superiores normais. O C08-003A/B foi um estudo prospectivo, controlado, aberto, que decorreu em pacientes numa fase mais tardia da SHUa, sem evidência aparente de manifestações clínicas de MAT e a receberem terapia crônica com plasmaférese ou infusão de plasma fresco congelado (≥1 tratamento de plasmaférese ou infusão de plasma fresco congelado a cada duas semanas e não mais que 3 tratamentos de plasmaférese ou infusão de plasma fresco congelado/semana durante pelo menos 8 semanas antes da primeira dose). Em ambos os estudos prospectivos os pacientes foram tratados com Eculizumabe durante 26 semanas e a maioria dos pacientes foram incluídos em um estudo de extensão de longa duração, aberto. Todos os pacientes incluídos em ambos os estudos prospectivos tinham um nível de ADAMTS-13 acima de 5%.

Os pacientes receberam vacinação meningocócica antes do tratamento com Eculizumabe ou receberam tratamento profilático com os antibióticos apropriados até 2 semanas após a vacinação. Em todos os estudos, a dose de Eculizumabe em pacientes adultos e adolescentes com SHUa foi de 900 mg a cada 7 ± 2 dias durante 4 semanas, em seguida de 1.200 mg 7 ± 2 dias mais tarde, e posteriormente 1.200 mg a cada 14 ± 2 dias durante a duração do estudo. Eculizumabe foi administrado por infusão intravenosa durante 35 minutos. O regime posológico nos pacientes pediátricos e nos adolescentes com peso inferior a 40 kg foi definido com base numa simulação farmacocinética (PK) que identificou a dose e o calendário recomendado com base no peso corporal .

Os parâmetros de avaliação primários incluíram a alteração da contagem de plaquetas relativamente ao valor no início do estudo no estudo C08-002A/B e o estado livre de eventos da MAT no estudo C08-003A/B. Os parâmetros de avaliação adicionais incluíram a taxa de intervenções associadas à MAT, normalização hematológica, resposta completa da MAT, alterações na DHL, função renal e qualidade de vida. O estado livre de eventos da MAT foi definido como a ausência durante pelo menos 12 semanas dos seguintes: diminuição na contagem de plaquetas  25% comparada ao valor no início do estudo, plasmaférese ou infusão de plasma, e nova diálise. As intervenções associadas à MAT foram definidas como plasmaférese ou infusão de plasma ou nova diálise. A normalização hematológica foi definida como a normalização da contagem de plaquetas e dos níveis de DHL mantidos durante, 2 avaliações consecutivas por, 4 semanas. A resposta completa da MAT foi definida como a normalização hematológica e uma redução, 25% nos níveis séricos de creatinina mantidos durante, 2 avaliações consecutivas por, 4 semanas.

As características no início do estudo são apresentadas na Tabela 4.

Tabela 4: Dados demográficos e características dos pacientes nos estudos C08-002A/B e C08-003A/B

Parâmetro	C08-002A/B	C08-003A/B
	(Eculizumabe N = 17	(Eculizumabe N = 20
Tempo desde o primeiro diagnóstico até à fase de seleção em meses, mediana (min, máx)	10 (0.26, 236)	48 (0.66, 286)
Tempo desde a manifestação clínica atual da MAT até à fase de seleção em meses, mediana (min, máx)	< 1 (<1, 4)	9 (1, 45)
Número de sessões de plasmaférese ou infusão de plasma fresco congelado para a manifestação clínica atual da MAT, mediana (min, máx)	17 (2, 37)	62 (20, 230)
Número de sessões de plasmaférese ou infusão de plasma fresco congelado nos 7 dias anteriores à administração da primeira dose de Eculizumabe, mediana (min, máx)	6 (0, 7)	2 (1, 3)
Contagem de plaquetas no início do estudo (× 109/l), média (DP)	109 (32)	228 (78)
DHL no início do estudo (U/L), média (DP)	323 (138)	223 (70)
Pacientes sem mutação identificada, n (%)	4 (24)	6 (30)

Os pacientes no estudo em SHUa C08-002 A/B receberam Eculizumabe por um período mínimo de 26 semanas. Após completarem o período inicial de tratamento de 26 semanas, a maioria dos pacientes continuou a receber Eculizumabe através da inclusão num estudo de extensão. No estudo em SHUa C08-002A/B, a duração mediana da terapia com Eculizumabe foi de aproximadamente 100 semanas (intervalo: 2 semanas a 145 semanas).

Foram observados uma redução na atividade do complemento terminal e um aumento na contagem de plaquetas relativamente aos valores no início do estudo após o início de Eculizumabe. Observou-se uma redução na atividade do complemento terminal em todos os pacientes após o início de Eculizumabe. A Tabela 5 resume os resultados de eficácia do estudo em SHUa C08-002A/B. Todas as taxas dos parâmetros de eficácia melhoraram ou se mantiveram, durante 2 anos de tratamento. A resposta completa da MAT foi mantida por todos os respondedores. Quando o tratamento foi mantido por mais de 26 semanas, dois pacientes adicionais adquiriram e mantiveram a resposta completa da MAT devido à normalização do DHL (um paciente) e uma diminuição da creatinina sérica (dois pacientes).

A função renal, avaliada pela taxa de filtração glomerular estimada (TFGe), melhorou e manteve-se durante a terapia com Eculizumabe. Quatro dos cinco pacientes que necessitaram de diálise quando da entrada no estudo, descontinuaram a diálise durante a duração do tratamento com Eculizumabe, e um paciente voltou a necessitar de nova diálise. Os pacientes notificaram melhora da qualidade de vida (QoL) relacionada com a saúde.

No estudo em SHUa C08-002A/B, as respostas ao Eculizumabe foram semelhantes nos pacientes com e sem mutações identificadas nos genes que codificam as proteínas reguladoras do complemento.

Os pacientes no estudo em SHUa C08-003A/B receberam Eculizumabe por um período mínimo de 26 semanas. Após completarem o período inicial de tratamento de 26 semanas, a maioria dos pacientes continuou a receber Eculizumabe através da inclusão num estudo de extensão. No estudo em SHUa C08-003A/B, a duração mediana da terapia com Eculizumabe foi de aproximadamente 114 semanas (intervalo: 26 a 129 semanas). A Tabela 5 resume os resultados de eficácia do estudo em SHUa C08-003A/B.

No estudo em SHUa C08-003A/B, as respostas ao Eculizumabe foram semelhantes nos pacientes com e sem mutações identificadas nos genes que codificam as proteínas reguladoras do complemento. Observou-se uma redução na atividade do complemento terminal em todos os pacientes após o início de Eculizumabe. Todas as taxas dos parâmetros de eficácia melhoraram ou se mantiveram durante 2 anos de tratamento. A resposta completa da MAT foi mantida por todos os respondedores. Quando o tratamento foi mantido por mais de 26 semanas, seis pacientes adicionais adquiriram e mantiveram a resposta completa da MAT devido a uma diminuição da creatinina sérica. Nenhum paciente necessitou de nova diálise com Eculizumabe. A função renal, avaliada pela TFGe, aumentou durante a terapia com Eculizumabe.

Tabela 5: Resultados de eficácia nos estudos prospectivos em SHUa C08-002A/B e C08-003A/B

¹ À data cut-off (20 de Abril de 2012)
² Estudo C08-002: três pacientes receberam AEE que foi descontinuado após o início com Eculizumabe
³ Estudo C08-003: oito pacientes receberam AEE que foi descontinuado em 3 deles durante o tratamento com Eculizumabe.

O estudo C10-004 em SHUa incluiu quarenta e um pacientes que apresentaram sinais de MAT. Para estarem aptos para a inclusão no estudo, foi requerido que os pacientes tivessem uma contagem de plaquetas inferior ao limite mais baixo do intervalo normal (LLN), evidência de hemólise como um aumento do DHL sérico, e a creatinina sérica acima dos limites superiores do normal, sem necessidade de diálise crônica. A mediana da idade do paciente foi de 35 anos (intervalo: 18 a 80 anos). Todos os pacientes incluídos no estudo C10-004 em SHUa apresentaram um nível de ADAMTS-13 acima dos 5%. Cinquenta e um por cento dos pacientes tiveram uma mutação identificável das proteínas reguladoras do complemento ou autoanticorpo. Um total de trinta e cinco pacientes receberam plasmaférese ou infusão de plasma fresco congelado antes do Eculizumabe. A Tabela 6 resume as principais características clínicas iniciais e relacionadas com a doença dos pacientes incluídos no estudo C10-004 em SHUa.

Tabela 6: Características iniciais dos pacientes incluídos no Estudo C10-004 em SHUa

Parâmetro	Estudo C10-004 em SHUa N = 41
Tempo desde o diagnóstico de SHUa até a primeira dose (em meses), mediana (min, max)	0.79 (0.03, 311)
Tempo desde a manifestação clínica atual de MAT até a primeira dose do estudo (em meses), mediana (min, max)	0.52 (0.03,19)
Contagem de plaquetas inicial (× 109/L), mediana (min, max)	125 (16, 332)
DHL inicial (U/L), mediana (min, max)	375 (131, 3.318)
TFGe inicial (mL/min/1.73m2), mediana (min, max)	10 (6, 53)

Os pacientes no estudo C10-004 em SHUa receberam Eculizumabe no mínimo durante 26 semanas. Após o período de tratamento inicial de 26 semanas, a maioria dos pacientes foram escolhidos para continuar em dosagem crônica.

Após o início da terapia com Eculizumabe, observou-se uma redução na atividade do complemento terminal e um aumento na contagem das plaquetas em relação ao início do tratamento. Eculizumabe reduziu os sinais da atividade da MAT mediada pelo complemento, como demonstrado por um aumento na média da contagem de plaquetas desde o início do estudo até às 26 semanas.

No estudo C10-004 em SHUa, a média (±DP) da contagem de plaquetas aumentou de 119 ± 66 x 109/L no início do estudo para 200 ± 84 x 109/L ao fim de uma semana; este efeito foi mantido durante as 26 semanas (média (±DP) da contagem e plaquetas à semana 26: 252 ± 70 x109/L). A função renal, avaliada pela TFGe, melhorou durante a terapêutica com Eculizumabe. Vinte dos vinte e quatro pacientes que precisaram de diálise no início do estudo foram capazes de interromper a diálise durante o tratamento com Eculizumabe. A Tabela 7 resume os resultados de eficácia no estudo C10-004 em SHUa.

Tabela 7: Resultados de eficácia para o Estudo Prospectivo C10-004 em SHUa

Parâmetros de Eficácia	Estudo C10-004 em SHUa (N = 41) Em 26 semanas
Alteração na contagem de plaquetas na semana 26 (109/L)	111 (-122, 362)
Normalização Hematológica, n (%) Duração mediana da normalização hematológica, semanas (intervalo)	36 (88), 46 (10, 74)
Resposta completa da MAT, n (%) Duração mediana da resposta completa da MAT, semanas (intervalo)1	23 (56), 42 (6, 74)
Estado livre de eventos da MAT, n (%) 95% IC	37 (90), 77; 97
Taxa diária de intervenções associadas à MAT, mediana (intervalo)  Antes do Eculizumabe, Em tratamento com Eculizumabe	0.63 (0, 1.38), 0 (0,0.58)

¹ Através da data cutoff (4 de Setembro de 2012), com mediana de duração da terapêutica com Eculizumabe de 50 semanas (intervalo: 13 semanas a 86 semanas)

O tratamento mais prolongado com Eculizumabe (mediana de 52 semanas, com intervalo de 15 a 126 semanas) foi associado a um aumento da taxa de melhora clinicamente significativa em pacientes adultos com SHUa. Quando o tratamento com Eculizumabe foi continuado por mais do que 26 semanas, três pacientes adicionais (63% dos pacientes no total) atingiram resposta completa da MAT e quatro pacientes adicionais (98% dos pacientes no total) atingiram a normalização hematológica. Na última avaliação, vinte e cinco dos quarenta e um pacientes (61%) atingiram uma melhora da TFGe ≥ 15 mL/min/1.73 m2 a partir do basal.

População pediátrica

Hemoglobinúria Paroxística Noturna

Um total de sete pacientes pediátricos com HPN, com um peso mediano de 57,2 kg (intervalo de 48,6 a 69,8 Kg) e idade entre os 11 e 17 anos (idade mediana: 15,6 anos), receberam Eculizumabe no estudo M07-005.

O tratamento com Eculizumabe no regime posológico proposto na população pediátrica foi associado a uma redução da hemólise intravascular avaliada através dos níveis séricos de DHL. Também resultou numa diminuição marcada ou eliminação de transfusões sanguíneas, e uma tendência de melhora global nas funções gerais. A eficácia do tratamento com Eculizumabe em pacientes pediátricos com HPN mostrou-se consistente com o observado em pacientes adultos com HPN incluídos nos estudos principais em HPN (C04-001 e C04-002) (Tabelas 2 e 8).

Tabela 8: Resultados de eficácia no estudo pediátrico em HPN M07-005

*ASC: Área Sob a Curva.

Síndrome Hemolítico Urémico Atípica

Um total de quinze pacientes pediátricos (com idades entre os 2 meses e os 12 anos) recebeu Eculizumabe no estudo em SHUa C009-001r. Quarenta e sete por cento dos pacientes tinham uma mutação identificada nas proteínas reguladoras do complemento ou anticorpo. O tempo mediano desde o diagnóstico de SHUa até à primeira dose de Eculizumabe foi de 14 meses (intervalo <1, 110 meses). O tempo mediano desde a manifestação atual de MAT até à primeira dose de Eculizumabe foi de 1 mês (intervalo <1 a 16 meses). A duração mediana da terapia com Eculizumabe foi de 16 semanas (intervalo 4 a 70 semanas) para crianças com idade < 2 anos (n=5) e 31 semanas (intervalo 19 a 63 semanas) para crianças dos 2 a <12 anos de idade (n=10).

Em geral, os resultados de eficácia para estes pacientes pediátricos pareceram consistentes com o que foi observado nos pacientes incluídos nos estudos principais em SHUa C08-002 e C08-003 (Tabela 5). Nenhum paciente pediátrico necessitou de nova diálise durante o tratamento com Eculizumabe.

Tabela 9: Resultados de eficácia em pacientes pediátricos incluídos no estudo em SHUa C09-001r

Em pacientes pediátricos com uma duração mais curta da atual manifestação clínica grave da MAT antes do Eculizumabe, houve controle da MAT e melhoria da função renal com o tratamento com Eculizumabe (Tabela 9).

Em pacientes pediátricos com uma duração mais prolongada da atual manifestação clínica grave da MAT antes do Eculizumabe, houve controle da MAT com o tratamento com Eculizumabe. No entanto, a função renal não se alterou devido a dano renal irreversível prévio (Tabela 10).

Tabela 10: Resultados de eficácia em pacientes pediátricos no estudo C09-001r de acordo com a duração da atual manifestação clínica grave da microangiopatia trombótica (MAT)

-	Duração da atual manifestação clínica grave da MAT
	< 2 meses N=10 (%)	> 2 meses N=5 (%)
Normalização da contagem de plaquetas	9 (90)	5 (100)
Estado livre de eventos da MAT	8 (80)	3 (60)
Resposta completa da MAT	7 (70)	0
Melhoria na TFGe ≥15 ml/min/1,73 m2	7 (70)	0*

*Um paciente atingiu melhoria da TFGe após transplante renal.

Um total de vinte e dois pacientes pediátricos e adolescentes (com idades entre 5 meses e 17 anos) receberam Eculizumabe no Estudo C10-003 em SHUa.

No estudo C10-003, os pacientes deveriam apresentar contagem de plaquetas inferior ao limite mais baixo do intervalo normal (LLN), evidência de hemólise como um aumento da DHL sérica acima dos limites superiores do normal, nível de creatinina sérica ≥ percentil 97 da idade, sem necessidade de diálise crônica. A mediana da idade do paciente foi de 6,5 anos (intervalo: 5 meses a 17 anos). Os pacientes incluídos no estudo C10-003 em SHUa apresentaram um nível de ADAMTS-13 acima dos 5%. Cinquenta por cento dos pacientes tiveram uma mutação identificável nas proteínas reguladoras do complemento ou autoanticorpo. Um total de dez pacientes receberam plasmaférese ou infusão de plasma fresco congelado antes do Eculizumabe. A Tabela 11 resume as principais características clínicas e relacionadas com a doença inicial dos pacientes incluídos no estudo C10-003 em SHUa.

Tabela 11: Características iniciais de pacientes pediátricos e adolescentes incluídos no Estudo C10-003 em SHUa

Parâmetro	1 mês a <12 anos (N = 18)	Todos os pacientes (N = 22)
Tempo desde o diagnóstico de SHUa até a primeira dose do estudo (em meses), mediana (min, max)	0.51 (0.03, 58)	0.56 (0.03, 191)
Tempo desde a manifestação clínica atual de MAT até a primeira dose do estudo (em meses), mediana (min, max)	0.23 (0.03, 4)	0.20 (0.03, 4)
Contagem de plaquetas inicial (× 109/L), mediana (min, max)	110 (19, 146)	91 (19, 146)
DHL inicial (U/L), mediana (min, max)	1510 (282, 7164)	1244 (282, 7164)
TFGe inicial (mL/min/1.73 m2 ), mediana (min, max)	22 (10, 105)	22 (10, 105)

Os pacientes no estudo C10-003 em SHUa receberam Eculizumabe no mínimo durante 26 semanas. Após o período de tratamento inicial de 26 semanas, a maioria dos pacientes foram escolhidos para continuar em dosagem crônica.

Após o início da terapia com Eculizumabe, observou-se em todos os pacientes uma redução na atividade do complemento terminal. Eculizumabe reduziu os sinais da atividade MAT mediada pelo complemento, como demonstrado por um aumento na média da contagem de plaquetas desde o início do estudo até às 26 semanas. A média (±DP) da contagem de plaquetas aumentou de 88 ± 42 x 109/L no início do estudo para 281 ± 123 x 109/L ao fim de uma semana; este efeito foi mantido durante as 26 semanas (média (±DP) da contagem e plaquetas à semana 26: 293 ± 106 x109/L). A função renal, avaliada pela TFGe, melhorou durante a terapia com Eculizumabe. Nove dos onze pacientes em diálise no início do estudo não precisaram mais de diálise após 15 dias de tratamento com Eculizumabe. As respostas foram similares em todas as idades desde os 5 meses aos 17 anos de idade. No estudo C10-003 em SHUa, as respostas ao Eculizumabe foram similares em pacientes com e sem mutações identificadas nos genes que codificam as proteínas reguladoras do complemento ou autoanticorpos anti-fator H.

A Tabela 12 resume os resultados de eficácia no estudo C10-003 em SHUa.

Tabela 12: Resultados de eficácia para o Estudo Prospectivo C10-003 em SHUa

¹ Através da data cutoff (12 de Outubro, 2012), com mediana de duração da terapêutica com Eculizumabe de 44 semanas (intervalo: 1 dose a 88 semanas).

O tratamento mais prolongado com Eculizumabe (mediana de 55 semanas, com intervalo de 1 dia a 107 semanas) foi associado a um aumento da taxa de melhora clinicamente significativa em pacientes pediátricos e adolescentes com SHUa. Quando o tratamento com Eculizumabe foi continuado por mais do que 26 semanas, um paciente adicional (68% dos pacientes no total) atingiu resposta completa da MAT e dois pacientes adicionais (91% dos pacientes no total) atingiram a normalização hematológica.

Na última avaliação, dezenove dos vinte e dois pacientes (86%) atingiram uma melhoria da TFGe ≥ 15 mL/min/1.73 m² a partir da linha de base. Nenhum paciente precisou de nova diálise com Eculizumabe.

Referências:

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Características Farmacológicas

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Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico, Imunossupressor seletivo, código ATC: L04AA25.

Eculizumabe é um anticorpo IgG2/4κ monoclonal humanizado recombinante, que se liga à proteína humana C5 do complemento e inibe a ativação do complemento terminal. O anticorpo Eculizumabe contém regiões constantes humanas e regiões murinas determinantes da complementaridade, enxertadas na estrutura de regiões variáveis de cadeia leve e pesada humana. Eculizumabe é composto por duas cadeias pesadas, com 448 aminoácidos, e duas cadeias leves, com 214 aminoácidos, tendo um peso molecular de aproximadamente 148 kDa.

Eculizumabe é produzido num sistema de expressão de mieloma murino (linha celular NS0) e purificado por afinidade e cromatografia de troca iônica. O processo de fabricação da substância ativa do medicamento inclui também inativação viral específica, bem como procedimentos de remoção.

Mecanismo de ação

O Eculizumabe, a substância ativa de (Eculizumabe, é um inibidor do complemento terminal que se liga de forma específica à proteína C5 do complemento, com alta afinidade, inibindo, deste modo, a sua clivagem em C5a e C5b e impedindo a geração do complexo de ataque à membrana (C5b-9) do complemento terminal. O Eculizumabe preserva os componentes iniciais da ativação do complemento que são essenciais para a opsonização dos microrganismos e para a remoção dos imunocomplexos.

Em pacientes com HPN, a ativação não controlada do complemento terminal e a consequente hemólise intravascular mediada pelo complemento são bloqueadas com o tratamento com Eculizumabe.

Na maioria dos pacientes com HPN, concentrações séricas de Eculizumabe correspondentes a aproximadamente 35 microgramas/mL são suficientes para a inibição completa da hemólise intravascular mediada pelo complemento terminal.

Na HPN, a administração crônica de Eculizumabe resultou em redução rápida e sustentada da atividade hemolítica mediada pelo complemento.

Em pacientes com SHUa, a ativação não controlada do complemento terminal e a consequente MAT mediada pelo complemento são bloqueadas com o tratamento com Eculizumabe.

Todos os pacientes tratados com Eculizumabe, quando administrado como recomendado, demonstraram uma redução rápida e sustentada na atividade do complemento terminal. Em todos os pacientes com SHUa, concentrações séricas de Eculizumabe, correspondentes a aproximadamente 50-100 microgramas/mL são suficientes para a inibição completa da atividade do complemento terminal.

Na SHUa, a administração crônica de Eculizumabe resultou numa redução rápida e sustentada da MAT mediada pelo complemento.

Propriedades farmacocinéticas

Farmacocinética e metabolismo farmacológico

Biotransformação

Os anticorpos humanos são sujeitos à digestão endocítica nas células do sistema reticuloendotelial. O Eculizumabe contém apenas aminoácidos de ocorrência natural e não possui metabólitos ativos conhecidos.

Os anticorpos humanos são predominantemente catabolizados por enzimas lisossomais em aminoácidos e peptídeos pequenos

Eliminação

Não foram realizados estudos específicos para avaliar as vias de excreção/eliminação hepática, renal, pulmonar ou gastrointestinal de Eculizumabe. Em rins normais, os anticorpos não são excretados, sendo excluídos da filtração devido ao seu tamanho.

Parâmetros farmacocinéticos

Em quarenta pacientes com HPN, utilizou-se um modelo de um compartimento para estimar os parâmetros farmacocinéticos após doses múltiplas. A depuração média foi de 0,31 ± 0,12 mL/hr/kg, o volume de distribuição médio foi de 110,3 ± 17,9 mL/kg, e a média da meia- vida de eliminação plasmática foi de 11,3 ± 3,4 dias. Com base nestes dados, prevê-se o estabelecimento de um estado de equilíbrio em aproximadamente 49 a 56 dias.

Em pacientes com HPN, a atividade farmacodinâmica está diretamente relacionada com as concentrações séricas de Eculizumabe e a manutenção de níveis mínimos superiores a ≥ 35 microgramas/mL resulta num bloqueio completo da atividade hemolítica na maior parte dos pacientes com HPN.

Conduziu-se uma segunda análise PK na população com um modelo padrão de um compartimento, utilizando os dados PK de doses múltiplas de 37 pacientes com SHUa, que receberam o regime recomendado de Eculizumabe nos estudos C08-002A/B e C08-003A/B. Neste modelo, a depuração do Eculizumabe num paciente típico com SHUa com um peso de 70 kg foi de 0,0139 L/hr e o volume de distribuição foi 5,6 L. A meia- vida de eliminação foi de 297 h (aproximadamente 12,4 dias).

O segundo modelo PK na população foi aplicado à informação de PK de dose múltipla de 22 pacientes pediátricos com SHUa, recebendo o regime recomendado de Eculizumabe no estudo C10-003 em SHUa. A depuração e o volume de distribuição do Eculizumabe são dependentes do peso, o que constitui a base para um regime de doses categorizado pelo peso em pacientes pediátricos. Os valores de depuração de Eculizumabe em pacientes pediátricos com SHUa foram 10,4; 5,3 e 2,2 mL/h com peso corporal de 70, 30 e 10 Kg, respectivamente, e os valores correspondentes do volume de distribuição foram 5,23; 2,76 e 1,21 L, respectivamente. A meia-vida de eliminação correspondente permaneceu quase inalterada entre o intervalo de 349 a 378 h (aproximadamente 14,5 a 15,8 dias).

A depuração e a meia-vida do Eculizumabe também foram avaliadas durante as intervenções de plasmaférese. A plasmaférese resultou numa diminuição de aproximadamente 50% nas concentrações de Eculizumabe após uma intervenção de 1 hora e a meia-vida de eliminação do Eculizumabe foi reduzida para 1,3 horas.

É recomendada uma posologia suplementar quando o Eculizumabe é administrado a pacientes com SHUa que estão em terapia de plasmaférese ou infusão de plasma.

Todos os pacientes com SHUa tratados com Eculizumabe, quando administrado como recomendado, demonstraram uma redução rápida e sustentada na atividade do complemento terminal. Em pacientes com SHUa, a atividade farmacodinâmica está diretamente relacionada com as concentrações séricas de Eculizumabe e a manutenção de níveis mínimos de aproximadamente 50-100 microgramas/mL resulta num bloqueio completo da atividade do complemento terminal em todos os pacientes com SHUa.

HPN

Não foram efetuados estudos dedicados para avaliar a farmacocinética da administração de Eculizumabe em populações especiais de pacientes com HPN identificados pelo sexo, raça, idade (geriátricos) ou na presença do comprometimento renal ou hepático.

População pediátrica

A farmacocinética do Eculizumabe foi avaliada no Estudo M07-005 incluindo sete pacientes pediátricos com HPN (idade entre os 11 e os 18 anos).

O peso foi uma covariável significativa, resultando em menor depuração do Eculizumabe de 0,0105 L/h nos pacientes adolescentes. A posologia para pacientes pediátricos com peso < 40 kg é baseada nos pacientes pediátricos com SHUa.

SHUa

A farmacocinética de Eculizumabe foi estudada em pacientes com SHUa com diferentes graus de comprometimento renal e faixa etária. Não se observaram diferenças nos parâmetros farmacocinéticos nestas subpopulações de pacientes com SHUa.

Mantenha Soliris^® (eculizumabe) em sua embalagem original, sob refrigeração (2°C – 8°C) e protegido da luz. Não congelar.

Soliris^® pode ser mantido fora de refrigeração por um período único de até 3 dias. Após esse período, o produto deve ser armazenado novamente sob refrigeração. Após diluição, o medicamento deve ser utilizado imediatamente. No entanto, a estabilidade química e física foi demonstrada durante um período de 24 horas a 2°C - 8°C.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características Organolépticas

Soliris^® (eculizumabe) é uma solução transparente e incolor.

Após a reconstituição e/ou diluição, a solução para infusão deve ter aparência transparente e incolor.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Infecção meningocócica

Devido ao seu mecanismo de ação, a utilização de Soliris^® aumenta a suscetibilidade dos pacientes a infecção meningocócica (Neisseria meningitidis). Estes pacientes podem estar em risco de contrair a doença meningocócica devido a qualquer um dos sorotipos. No sentido de reduzir o risco de infecção, todos os pacientes devem ser vacinados pelo menos 2 semanas antes de receber Soliris^® , a menos que o risco de atrasar a terapêutica com Soliris^® ultrapasse os riscos de desenvolver uma infecção meningocócica. Os pacientes que iniciaram o tratamento com Soliris^® em menos de 2 semanas após receberem a vacina meningocócica devem receber tratamento com antibióticos profiláticos apropriados até 2 semanas após a vacinação.

Recomenda-se a vacinação contra os sorotipos A, C, Y, W135 e B onde disponível, na prevenção dos sorotipos meningocócicos patogênicos mais comuns. Os pacientes devem receber a vacina de acordo com as diretrizes clínicas de vacinação atuais.

A vacinação pode ainda ativar o complemento. Como resultado, pacientes com doenças mediadas pelo complemento, incluindo HPN e SHUa, podem experimentar um aumento nos sinais e sintomas de suas doenças de base, tais quais hemólise (HPN) e MAT (SHUa).

Desse modo, os pacientes devem ser monitorados rigorosamente para identificação de sintomas da doença após a vacinação recomendada.

A vacinação pode não ser suficiente para prevenir a infecção meningocócica. Devem ponderar-se as orientações oficiais sobre o uso adequado de agentes antibacterianos.

Foram notificados casos graves ou fatais de infecção meningocócica em pacientes tratados com Soliris^®. Sepse é a apresentação comum das infecções meningocócicas em pacientes tratados com Soliris^®. Todos os pacientes devem ser monitorizados para a detecção de sinais precoces de infecção meningocócica, examinados de imediato no caso de suspeita de infecção e, se necessário, tratados com antibióticos apropriados. Os pacientes devem ser informados sobre estes sinais e sintomas e as medidas a tomar para procurar cuidados médicos imediatos. Os médicos devem discutir os benefícios e os riscos da terapêutica com Soliris^® com os pacientes e fornecer-lhes um cartão de segurança do paciente.

Registro MS: 1.9811.0001

Farm. Resp.:
Luciana Maciel Zuicker Maziero
CRF-SP 24212

Fabricado por:
Alexion Pharma Internacional Operations Limited, Athlone, Irlanda
Lonza Biologics Tuas, Tuas, Singapura
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Patheon Italia S.P.A., Monza, Itália

Embalado por (embalagem secundária):
Almac Pharma Services Ltd, Craigavon, Reino Unido
Patheon Italia S.P.A., Monza, Itália
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Uso restrito a estabelecimentos de saúde.

Venda sob prescrição médica.