Bula do Spiolto

Spiolto é indicado para o tratamento de manutenção da Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (DPOC) moderada, grave e muito grave, incluindo bronquite (inflamação dos brônquios) crônica e enfisema pulmonar (doença na qual os tecidos dos pulmões são gradualmente destruídos). O objetivo é reduzir a obstrução do fluxo de ar (melhorar a respiração), melhorar a qualidade de vida, reduzir a dispneia (falta de ar) associada e melhorar a tolerância ao exercício.

Spiolto atua dilatando os brônquios (broncodilatador) através de dois fármacos que atuam juntos, facilitando assim a passagem de ar pelos pulmões. O efeito começa em 5 minutos após a inalação e dura por volta de 24 horas.

Spiolto não é indicado para o tratamento da asma e é contraindicado se você tem asma e não usa medicamentos em longo prazo. Informe ao seu médico caso você tenha asma.

Você não deve usar Spiolto se tiver alergia ao tiotrópio, ao olodaterol, ou a qualquer um dos componentes do produto e se tiver histórico de alergia à atropina ou derivados, como ipratrópio ou oxitrópio. Você não deve usar Spiolto se apresentar inchaço dos lábios, língua ou garganta, coceira ou vermelhidão na pele (rash), pois estas foram reações alérgicas relatadas com o uso de tiotrópio.

Leia estas instruções antes de começar a usar Spiolto.

Você deverá usar Spiolto administrado pelo inalador Respimat somente uma vez ao dia. Cada vez que você o utilizar inale 2 acionamentos consecutivos, ou seja, um acionamento seguido do outro.

• Se Spiolto não tiver sido utilizado por mais de 7 dias, libere um acionamento em direção ao solo.
• Se Spiolto não tiver sido utilizado por mais de 21 dias, repita os passos 4 a 6, conforme indicado abaixo, até ver uma nuvem. Então, repita os passos 4 a 6 por mais três vezes.

Como cuidar do inalador Respimat do seu Spiolto

Limpe o bocal, incluindo a parte metálica dentro dele, apenas com um pano úmido ou lenço, pelo menos uma vez por semana. Qualquer pequena descoloração do bocal não afeta o funcionamento do inalador Respimat de seu Spiolto.

Quando providenciar um novo Spiolto com inalador Respimat

• Seu Spiolto administrado pelo inalador Respimat contém 30 doses terapêuticas de Spiolto (60 acionamentos), se usado conforme indicado, ou seja, 2 acionamentos, uma vez ao dia.
• O indicador mostra aproximadamente quanto de medicação resta no frasco.
• Quando o indicador entrar na área vermelha da escala, você precisa de uma nova prescrição médica, pois existe medicação para aproximadamente 7 dias, ou seja, 14 acionamentos.
• Uma vez que o indicador tenha atingido o final da escala vermelha, seu inalador Respimat se travará automaticamente e não haverá mais doses a serem liberadas. Neste momento, a base não poderá mais ser girada.
• O inalador Respimat não é reutilizável. Sempre insira um novo frasco em um Respimat novo.
• O conjunto frasco e inalador Respimat deverá ser descartado 3 meses após o primeiro uso, mesmo se todo medicamento não tiver sido utilizado.

Preparar para uso pela primeira vez

1. Remover a base transparente:
   • Mantenha a tampa fechada.
   • Pressione o dispositivo de segurança (botão cinza na lateral) e ao mesmo tempo retire a base transparente com sua outra mão.
     
2. Inserir o frasco:
   • Insira o lado estreito do frasco metálico no inalador.
   • Coloque o inalador sobre uma superfície firme (por exemplo, uma mesa) e pressione para baixo com firmeza até que o frasco se encaixe (ouvirá o som de “clique”).
     
3. Retornar a base transparente:
   • Coloque a base transparente de volta ao seu lugar até ouvir um clique. Neste momento, verifique o lado correto da base transparente, pois o dispositivo de segurança (botão cinza) deve ser introduzido corretamente na base.
     
4. Virar:
   • Mantenha a tampa fechada.
   • Vire a base transparente na direção das setas do rótulo até ouvir um clique (meia volta).
     
5. Abrir:
   • Abra a tampa até que fique travada completamente na posição aberta.
     
6. Pressionar:
   • Aponte o inalador em direção ao chão.
   • Pressione o botão de aplicação (botão cinza escuro, próximo ao bocal).
   • Feche a tampa.
   • Repita os passos 4 a 6 até que seja visível uma nuvem.
   • Após visualizar a nuvem, repita os passos 4 a 6 mais três vezes para calibrar o seu inalador. Ao final deste processo, o seu inalador está pronto para o uso diário.
     

Uso diário = VAPT

1. Vire:
   • Mantenha a tampa fechada.
   • Vire a base transparente na direção das setas do rótulo até ouvir um clique (meia volta).
     
2. Abra:
   • Abra a tampa até que fique travada completamente na posição aberta.
     
3. Pressione:
   • Expire (solte o ar) lenta e totalmente.
   • Coloque os lábios em torno do bocal, sem cobrir as entradas de ar.
   • Enquanto inspira profundamente (enche o peito de ar) lentamente pela boca, pressione o botão de aplicação (botão cinza escuro, próximo ao bocal) e continue inspirando. Não precisa fazer nenhum esforço adicional para inspirar.
   • Prenda a respiração por 10 segundos ou o quanto puder com conforto e, em seguida, volte a respirar normalmente.
   • Feche a tampa e repita mais uma vez os passos vire, abra e pressione, pois a posologia do medicamento é de 2 acionamentos consecutivos, uma vez ao dia.
     
4. Tampe:
   • Feche a tampa até voltar a usar o inalador novamente.

Respostas às perguntas mais frequentes

Assunto	Pergunta	Resposta
É difícil inserir o frasco até o final	Você girou a base transparente acidentalmente antes de inserir o frasco?	Se sim, abra a tampa, pressione o botão de aplicação e então insira o frasco
	Você inseriu o frasco pelo lado mais largo?	Insira o frasco pelo lado mais estreito
Eu não consigo pressionar o botão de aplicação	Você virou a base transparente?	Se não, vire a base transparente em movimento contínuo no sentido das setas até ouvir um clique (meia volta)
	O indicador de dose do inalador Respimat está sinalizando 0 (zero)?	O inalador Respimat é bloqueado após 60 acionamentos (30 doses terapêuticas). Neste caso, prepare e use um novo inalador Respimat
Não consigo virar a base transparente	Você já virou a base transparente?	Se a base transparente já foi virada, siga os passos “abra” e “pressione” conforme instruções contidas em “Uso diário” para administrar seu medicamento
	O indicador de dose do inalador Respimat está sinalizando 0 (zero)?	O inalador Respimat é bloqueado após 60 acionamentos (30 doses terapêuticas). Neste caso, prepare e use um novo inalador Respimat
O indicador de dose do inalador Respimat atinge o 0 (zero) muito rápido	Você usou o inalador Respimat conforme indicado, ou seja, 2 acionamentos, uma vez ao dia?	O inalador Respimat durará 30 dias se usado corretamente, ou seja, 2 acionamentos, uma vez ao dia
	Você virou a base transparente antes de inserir o frasco?	O indicador de dose conta cada virada da base transparente, independentemente se um frasco foi inserido ou não
	Você disparou o inalador Respimat mais vezes que o necessário, para verificar se está funcionando?	Uma vez que você tenha preparado o inalador Respimat, nenhum novo teste é necessário, se usado diariamente
	Você inseriu o frasco em um Respimat usado?	O inalador Respimat não é reutilizável. Sempre insira um novo frasco de Spiolto em um Respimat novo
Meu inalador Respimat dispara automaticamente	A tampa estava aberta quando você virou a base transparente?	Feche a tampa, então vire a base transparente
	Você pressionou o botão de aplicação quando virou a base transparente?	Feche a tampa para o botão de aplicação ficar coberto, então vire a base transparente
	Você parou antes do “clique”, quando virava a base transparente?	Vire a base transparente num movimento contínuo no sentido das setas até ouvir um “clique” (meia volta)
Meu inalador Respimat não dispara	Você inseriu o frasco?	Se não, insira o frasco pelo lado mais estreito
	Você repetiu os passos vire, abra, pressione menos de 3 vezes após inserir o frasco?	Repita os passos vire, abra, pressione 3 vezes após inserir o frasco, conforme demonstrado nos passos 4 a 6 na seção “Preparar para uso pela primeira vez”
	O indicador de dose no inalador Respimat está indicando 0 (zero)?	Se o indicador de dose indicar 0 (zero), você utilizou todo o medicamento e o inalador foi travado. Uma vez que o inalador Respimat é montado, não remova a base transparente ou o frasco. Sempre insira um novo frasco de Spiolto em um Respimat novo. O inalador Respimat não é reutilizável
Refil	O inalador Respimat de Spiolto possui refil do frasco?	Spiolto não possui refil. O inalador Respimat é bloqueado após 60 acionamentos (30 doses terapêuticas). Neste caso, prepare e use um novo inalador Respimat

Posologia do Spiolto

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A dose diária recomendada para adultos é a inalação oral de 2 acionamentos consecutivos, ou seja, 5 mcg de tiotrópio e 5 mcg de olodaterol pelo inalador Respimat, uma vez ao dia, no mesmo horário (ver instruções de uso).

Pacientes idosos

Podem usar Spiolto na dose recomendada.

Pacientes com insuficiência hepática leve e moderada

Podem usar Spiolto na dose recomendada.

Pacientes com insuficiência hepática grave

Não há dados disponíveis para o uso de olodaterol.

Pacientes com insuficiência renal

Podem utilizar Spiolto na dose recomendada, mas o uso deve ser cuidadosamente monitorado em insuficiência renal moderada a grave.

Pacientes pediátricos

Não há uso significativo em crianças com DPOC e a segurança e eficácia não foram estabelecidas.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem conhecimento do seu médico.

Continue inalando as próximas doses regularmente, no horário habitual. Não duplique a dose na próxima tomada.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Você não deve usar Spiolto mais de uma vez ao dia (2 acionamentos consecutivos), em doses mais altas que a recomendada, nem em conjunto com outros broncodilatadores de longa duração (exemplos: formoterol, salmeterol), uma vez que pode provocar overdose e efeitos no coração. Se você utiliza broncodilatadores de curta duração (como fenoterol, salbutamol) regularmente (por exemplo, quatro vezes ao dia), eles devem ser usados somente nas crises, para alívio de sintomas respiratórios. Informe ao seu médico se você estiver usando outro medicamento com ação broncodilatadora.

Spiolto não é indicado para o alívio de crises de broncoespasmo (crises de falta de ar).

Após inalação, podem ocorrer reações alérgicas imediatas. Assim como com outros medicamentos inalatórios, pode ocorrer dificuldade de respirar (estreitamento das vias respiratórias) induzida pela inalação, com risco de vida; neste caso, interrompa imediatamente o uso e procure imediatamente um médico.

Spiolto deve ser usado com precaução se você tiver glaucoma (aumento da pressão dentro do olho), aumento da próstata ou obstrução do colo da bexiga. Caso você apresente uma destas condições, avise o seu médico.

Se você tiver alteração moderada a grave na função dos rins, é necessário o acompanhamento cuidadoso do médico. Portanto, informe seu médico se tiver algum problema nos rins.

Evite contato do medicamento com os olhos durante o uso. Dor nos olhos, visão embaçada, visão de halos ou imagens coloridas com olhos avermelhados podem ser sinais de glaucoma. Colírios para contrair a pupila não são eficazes nesses casos. Procure um oftalmologista imediatamente.

Spiolto deve ser usado com cuidado se você tiver problemas no coração, pressão alta, se tiver convulsões, problema de excesso de hormônios da tireoide (tireotoxicose), se você for muito sensível à adrenalina e a medicamentos com efeitos semelhantes (exemplos: isoproterenol, fenilefrina, clonidina, fenoterol, salbutamol, anfetamina, efedrina), se apresentar aumento dos batimentos cardíacos, da pressão arterial ou dos sintomas já existentes.

Se você tiver diabetes mellitus e cetoacidose, estes podem se agravar se você utilizar albuterol injetável. Nestes casos, informe seu médico, pois poderá ser necessário interromper o tratamento com Spiolto.

Pode ocorrer diminuição do potássio no sangue.

Doses altas do medicamento podem aumentar a glicose no sangue.

Se você sentir tonturas e visão embaçada, evite dirigir e operar máquinas.

Este medicamento pode causar doping.

Spiolto contém 0,0011 mg de cloreto de benzalcônio por acionamento, que pode causar chiado no peito e dificuldade para respirar. Pacientes com asma tem um risco aumentado para estes eventos adversos.

Gravidez e amamentação

Existem poucos dados sobre o uso de tiotrópio na gravidez; para olodaterol, não existem dados clínicos disponíveis; entretanto, medicamentos da mesma classe do olodaterol podem inibir a contração do útero. Como precaução, é preferível evitar o uso de Spiolto durante a gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Não estão disponíveis dados clínicos de mulheres expostas ao tiotrópio e/ou olodaterol na fase de amamentação. Portanto, Spiolto não deve ser utilizado por estas mulheres a menos que o benefício esperado supere qualquer possível risco para o bebê.

Reações adversas relatadas previamente com o uso de tiotrópio e olodaterol em monoterapia (separados):

• Reações incomuns (ocorrem entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): boca seca (geralmente leve), tontura, taquicardia (aumento na frequência dos batimentos cardíacos), tosse, disfonia (dificuldade na emissão da voz).
• Reações raras (ocorrem entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento): broncoespasmo (estreitamento brônquico), hipertensão (pressão alta) palpitações, fibrilação atrial (um subtipo de arritmia cardíaca), insônia, constipação, estomatite (inflamação da mucosa da boca), vermelhidão na pele (rash), inchaço das articulações, visão turva, taquicardia supraventricular (subtipo de arritmia cardíaca), epistaxe (sangramento nasal), faringite (inflamação da garganta), laringite (inflamação da laringe ou das cordas vocais), gengivite (inflamação das gengivas), candidíase orofaríngea (infecção por fungos na boca, “sapinho”), edema angioneurótico (“inchaço” semelhante à urticária, mas que acontece nas camadas mais profundas da pele, podendo causar dificuldade respiratória), urticária (placas elevadas na pele, geralmente com coceira), hipersensibilidade (alergia, incluindo reações imediatas), prurido (coceira), artralgia (dor nas articulações), retenção urinária (normalmente em homens com fatores predisponentes), disúria (dor ao urinar), infecção do trato urinário.
• Reações com frequência desconhecida: nasofaringite (infecção de vias aéreas superiores - nariz e faringe), desidratação, glaucoma (elevação da pressão dentro do olho devido ao aumento do líquido ocular), pressão intraocular aumentada, sinusite (inflamação dos seios da face), obstrução intestinal inclusive íleo paralítico (diminuição ou paralisação do movimento intestinal), disfagia (dificuldade para engolir), doença do refluxo gastroesofágico (azia/queimação), glossite (inflamação ou infecção da língua), pele seca, infecção e úlceras na pele (lesõessuperficiais na pele) .

Reação adversa rara relatada exclusivamente com o uso de Spiolto:

• Dor nas costas.

Além das reações acima, é importante considerar outros efeitos indesejáveis relacionados com a classe do olodaterol (agonistas beta-adrenérgicos), que não estão listados acima, tais como:

• Arritmia (palpitação), isquemia do miocárdio (menor fluxo de sangue pelas artérias coronárias do coração), angina pectoris (dor no peito), hipotensão (pressão baixa), tremor, dor de cabeça, nervosismo, náuseas (enjoo), espasmos musculares (contrações musculares), fadiga (cansaço), mal-estar, hipocalemia (redução de potássio no sangue), hiperglicemia (aumento da concentração de açúcar no sangue) e acidose metabólica (pH ácido no sangue).

Atenção, esse produto é um medicamento que possui uma nova associação no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico.

Solução para inalação 2,5 mcg + 2,5 mcg por acionamento

Frasco de 4 mL contendo 60 acionamentos, equivalentes a um mês de tratamento, acompanhado do inalador Respimat.

Uso inalatório por via oral.

Uso adulto.

Cada acionamento libera:

2,5 mcg de tiotrópio e 2,5 mcg de olodaterol, sendo correspondente a 3,1 mcg de brometo de tiotrópio monoidratado e 2,7 mcg de cloridrato de olodaterol, respectivamente.

Um acionamento libera uma dose para o paciente após apertar uma vez o botão do inalador Respimat (dose diária = 2 acionamentos consecutivos).

Excipientes: cloreto de benzalcônio, edetato dissódico, água purificada e ácido clorídrico.

Em caso de uso de doses acima das recomendadas, interrompa imediatamente o uso e procure seu médico.

Altas doses de tiotrópio podem provocar sinais e sintomas anticolinérgicos, tais como retenção urinária, visão embaçada, boca e narinas secas. Altas doses de olodaterol podem provocar diminuição do fluxo de sangue para o coração, alterações nos batimentos do coração, pressão alta ou baixa, tonturas, nervosismo, insônia, ansiedade, dor de cabeça, tremor, boca seca, espasmos musculares, náuseas,fadiga, mal-estar, hipocalemia (baixa concentração de potássio no sangue), hiperglicemia (aumento de glicose no sangue) e acidose metabólica (pH ácido no sangue).

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Não há evidência clínica de interação entre brometo de tiotrópio e outros medicamentos comumente usados no tratamento da DPOC (como teofilina, aminofilina, prednisona, prednisolona budesonida, fluticasona).

Não é recomendado o uso concomitante de brometo de tiotrópio e outros medicamentos anticolinérgicos (como atropina, biperideno, ipratrópio), pois não foi estudado o uso concomitante destas medicações.

• Interações que podem aumentar os efeitos indesejáveis de Spiolto: agentes adrenérgicos, como adrenalina, fenilefrina; antidepressivos, como fenelzina, iproniazida, tranilcipromina e outros medicamentos que alteram o eletrocardiograma.
• Interações que podem aumentar a perda de potássio (e aumentar a chance de alterações no ritmo do coração): broncodilatadores, como teofilina, aminofilina; corticoides, como prednisona, prednisolona ou certos diuréticos.
• Interações que podem diminuir ou bloquear efeito do olodaterol: propranolol, carvedilol, sotalol, inclusive em colírios (como maleato de timolol). Pode ser considerado o uso de metoprolol e atenolol, mas com cautela.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para sua saúde.

Resultados de Eficácia

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O programa de desenvolvimento clínico de Fase III para Brometo de Tiotrópio Monoidratado + Cloridrato de Olodaterol incluiu três estudos randomizados, duplo-cegos:

• Dois estudos replicados, de 52 semanas, de grupos paralelos, comparando o Brometo de Tiotrópio Monoidratado + Cloridrato de Olodaterol com o tiotrópio 5 mcg e o olodaterol 5 mcg (1029 pacientes receberam o Brometo de Tiotrópio Monoidratado + Cloridrato de Olodaterol) [Estudos 1 e 2];
• Um estudo de 6 semanas, cruzado, comparando o Brometo de Tiotrópio Monoidratado + Cloridrato de Olodaterol com o tiotrópio 5 mcg e o olodaterol 5 mcg e placebo (139 pacientes receberam Brometo de Tiotrópio Monoidratado + Cloridrato de Olodaterol) [Estudo 3].

Nestes estudos, os produtos de comparação: tiotrópio 5 mcg, olodaterol 5 mcg e placebo, foram administrados por meio do inalador Respimat.

Todos os estudos incluíram medições da função pulmonar (volume expiratório forçado no primeiro segundo, VEF1). Nos estudos de 52 semanas, a função pulmonar foi mensurada em até 3 horas após a dose (12 horas após a dose em um subconjunto de pacientes) e em 23-24 horas após a dose; os desfechos primários de eficácia da função pulmonar foram: alteração a partir do valor basal pré-tratamento (resposta) na ASC0-3h do VEF1 e VEF1 mínimo após 24 semanas.

No estudo de 6 semanas, a função pulmonar foi mensurada em até 12 horas após a dose e em 22-24 horas após a dose; o desfecho primário de eficácia foi a resposta da ASC0-24h do VEF1 após 6 semanas. Os estudos de 52 semanas também incluíram o Questionário Respiratório de St. George (SGRQ), tanto como um desfecho primário, quanto uma medida da qualidade de vida relacionada à saúde e o Índice de Transição de Dispneia (ITD) de Mahler, tanto como um importante desfecho secundário quanto uma medida de dispneia.

Os pacientes incluídos no programa de Fase III tinham 40 anos de idade ou mais, com um diagnóstico clínico de DPOC, tinham um histórico de tabagismo de mais de 10 maços-anos e apresentavam comprometimento pulmonar de moderado a muito grave (VEF1 pós-broncodilatador inferior a 80% do valor normal previsto (Estágio 2-4 do GOLD); razão entre VEF1 pós-broncodilatador e CVF inferior a 70%).

Características dos pacientes

A maioria dos 5162 pacientes recrutados nos estudos globais de 52 semanas [Estudos 1 e 2], era do sexo masculino (73%), brancos (71%) ou asiáticos (25%), com idade média de 64,0 anos. O VEF1 médio pós-broncodilatador foi de 1,37 L (GOLD 2 [50%], GOLD 3 [39%] e GOLD 4 [11%]). A resposta média do agonista β2 foi de 16,6% do valor basal (0,171 L). Os medicamentos pulmonares permitidos como terapia concomitante incluíram corticoides inalatórios [47%] e xantinas [10%].

O estudo de 6 semanas [Estudo 3] foi realizado na Europa e América do Norte. A maioria dos 219 pacientes recrutados era do sexo masculino (59%) e branco (99%), com uma idade média de 61,1 anos. O VEF1 médio pós-broncodilatador foi de 1,55 L (GOLD 2 [64%], GOLD 3 [34%], GOLD 4 [2%]). A resposta média do agonista β2 foi de 15,9% do valor basal (0,193 L). Os medicamentos pulmonares permitidos como terapia concomitante incluíram corticoides inalatórios [41%] e xantinas [4%].

Função pulmonar

Nos estudos de 52 semanas, Brometo de Tiotrópio Monoidratado + Cloridrato de Olodaterol administrado uma vez ao dia pela manhã, proporcionou clara melhora na função pulmonar dentro de 5 minutos após a primeira dose em comparação com o tiotrópio 5 mcg (aumento médio no VEF1 de 0,137 L para o Brometo de Tiotrópio Monoidratado + Cloridrato de Olodaterolvs. 0,058 L para o tiotrópio 5 mcg [p<0,0001] e 0,125 L para o olodaterol 5 mcg [p=0,16]). Em ambos os estudos, melhorias significativas foram observadas na resposta da ASC0-3h do VEF1 e na resposta do VEF1 mínimo após 24 semanas (desfechos primários da função pulmonar) para Brometo de Tiotrópio Monoidratado + Cloridrato de Olodaterol em comparação com o tiotrópio 5 mcg e o olodaterol 5 mcg (Tabela 1).

Tabela 1 - Diferença nas respostas da ASC0-3h do VEF1 e do VEF1 mínimo para Brometo de Tiotrópio Monoidratado + Cloridrato de Olodaterol em comparação com tiotrópio 5 mcg, olodaterol 5 mcg após 24 semanas (Estudos 1 e 2)

-	Resposta da ASC0-3h do VEF1				Resposta do VEF1 mínimo
	Estudo 1		Estudo 2		Estudo 1		Estudo 2
	n	Média	n	Média	n	Média	n	Média
Brometo de Tiotrópio Monoidratado + Cloridrato de Olodaterol versus	522	-	502	-	521	-	497	-
Tiotrópio 5 mcg	526	0,117 L	500	0,103 L	520	0,071 L	498	0,050 L
Olodaterol 5 mcg	525	0,123 L	507	0,132 L	519	0,082 L	503	0,088 L

VEF1 basal pré-tratamento: Estudo 1 = 1,16 L; Estudo 2 = 1,15 L p≤0,0001 para todas as comparações.

O aumento dos efeitos broncodilatadores do Brometo de Tiotrópio Monoidratado + Cloridrato de Olodaterol em comparação com o tiotrópio 5 mcg e o olodaterol 5 mcg foram mantidos durante todo o período de tratamento de 52 semanas. O Brometo de Tiotrópio Monoidratado + Cloridrato de Olodaterol também melhorou a TPFE (taxa de pico do fluxo expiratório) matinal e noturna em comparação ao tiotrópio 5 mcg e o olodaterol 5 mcg conforme mensurado pelos registros diários do paciente.

No subconjunto de pacientes que completaram as medições estendidas da função pulmonar em até 12 horas após a dose, o Brometo de Tiotrópio Monoidratado + Cloridrato de Olodaterol mostrou uma resposta do VEF1 significativamente maior em comparação ao tiotrópio 5 mcg e o olodaterol 5 mcg ao longo do intervalo de administração de 24 horas (Figura 1, Tabela 2).

Figura 1 - Perfil do VEF1 para o Brometo de Tiotrópio Monoidratado + Cloridrato de Olodaterol, tiotrópio 5 mcg e olodaterol 5 mcg ao longo de um intervalo de administração contínuo de 24 horas após 24 semanas (subconjunto do teste de função pulmonar de 12 h dos Estudos 1 e 2; conjunto de dados combinados)

Tabela 2 - Diferença no VEF1 para o Brometo de Tiotrópio Monoidratado + Cloridrato de Olodaterol em comparação ao tiotrópio 5 mcg e olodaterol 5 mcg ao longo de um intervalo de administração contínuo de 24 horas após 24 semanas (subconjunto de dados do teste de função pulmonar de 12 h dos Estudos 1 e 2; conjunto de dados combinados)

-	N	Média de 12 h	Média de 24 h
Brometo de Tiotrópio Monoidratado + Cloridrato de Olodaterol versus	167	-	-
Tiotrópio 5 mcg	160	0,123	0,106
Olodaterol 5 mcg	194	0,118	0,098

VEF1 basal pré-tratamento = 1,17 L.
p<0,0001 para todas as comparações.

No estudo de 6 semanas, o Brometo de Tiotrópio Monoidratado + Cloridrato de Olodaterol mostrou uma resposta do VEF1 significativamente maior em comparação ao tiotrópio 5 mcg, ao olodaterol 5 mcg e ao placebo ao longo do intervalo de administração de 24 horas (Figura 2, Tabela 3).

Figura 2 - Perfil do VEF1 para o Brometo de Tiotrópio Monoidratado + Cloridrato de Olodaterol, tiotrópio 5 mcg, olodaterol 5 mcg e placebo ao longo de um intervalo de administração contínuo de 24 horas após 6 semanas (Estudo 3)

Tabela 3 - Diferença no VEF1 (L) para o Brometo de Tiotrópio Monoidratado + Cloridrato de Olodaterol em comparação a tiotrópio 5 mcg, olodaterol 5 mcg e placebo ao longo de um intervalo de administração contínuo de 24 horas após 6 semanas (Estudo 3)

-	N	Média de 3 h	N	Média de 12 h	Média de 24 h1	Mínimo
Brometo de Tiotrópio Monoidratado + Cloridrato de Olodaterol versus	138	-	138	-	-	-
Tiotrópio 5 mcg	137	0,109	135	0,119	0,110	0,079
Olodaterol 5 mcg	138	0,109	136	0,126	0,115	0,092
Placebo	135	0,325	132	0,319	0,280	0,207

VEF₁ basal pré-tratamento = 1,30 L.
¹ desfecho primário.
p<0,0001 para todas as comparações.

Qualidade de Vida relacionada à saúde

Após 24 semanas(estudos 1 e 2) o Brometo de Tiotrópio Monoidratado + Cloridrato de Olodaterol melhorou significativamente a pontuação total média do SGRQ em comparação ao tiotrópio 5 mcg e o olodaterol 5 mcg (Tabela 4); melhorias foram vistas em todos os domínios do SGRQ. Mais pacientes tratados com Brometo de Tiotrópio Monoidratado + Cloridrato de Olodaterol apresentaram uma melhoria clinicamente significativa na pontuação total do SGRQ (MDCI, definida como uma diminuição de pelo menos 4 unidades do valor basal) em comparação ao tiotrópio 5 mcg (57,5% vs 48,7%, p=0,0001) e ao olodaterol 5 mcg (57,5% vs 44,8%, p<0,0001).

Tabela 4 - Pontuação total e de domínio do SGRQ após 24 semanas de tratamento (estudos 1 e 2)

-		n	Média do Tratamento (alteração a partir do valor basal)	Diferença do Brometo de Tiotrópio Monoidratado + Cloridrato de Olodaterol
				Média (valor de p)
Pontuação total	Valor basal	-	43,5	-
-	Brometo de Tiotrópio Monoidratado + Cloridrato de Olodaterol	979	36,7 (-6,8)	-
	Tiotrópio 5 mcg	954	37,9 (-5,6)	-1,23 (p=0,025)
	Olodaterol 5 mcg	954	38,4 (-5,1)	-1,69 (p=0,002)
Sintomas	Valor basal	-	51,9	-
-	Brometo de Tiotrópio Monoidratado + Cloridrato de Olodaterol	982	42,6	-
	Tiotrópio 5 mcg	957	45,5	-2,94 (p=0,0008)
	Olodaterol 5 mcg	958	45,0	-2,48 (p=0,0046)
Atividades	Valor basal	-	58,0	-
-	Brometo de Tiotrópio Monoidratado + Cloridrato de Olodaterol	981	51,9	-
	Tiotrópio 5 mcg	959	53,2	-1,34 (p=0,052)
	Olodaterol 5 mcg	958	54,0	-2,11 (p=0,002)
Impacto	Valor basal	-	32,6	-
-	Brometo de Tiotrópio Monoidratado + Cloridrato de Olodaterol	983	26,1	-
	Tiotrópio 5 mcg	960	26,8	-0,67 (p=0,283)
	Olodaterol 5 mcg	959	27,2	-1,11 (p=0,075)

Dispneia

Após 24 semanas (estudos 1 e 2), o Brometo de Tiotrópio Monoidratado + Cloridrato de Olodaterol melhorou significativamente a pontuação média da ITD focal em comparação ao tiotrópio 5 mcg e ao olodaterol 5 mcg (Tabela 5). Mais pacientes tratados com o Brometo de Tiotrópio Monoidratado + Cloridrato de Olodaterol apresentaram uma melhora clinicamente significativa na pontuação da ITD focal (MDCI, definido como um valor de pelo menos 1 unidade) em relação ao tiotrópio 5 mcg (54,9% vs 50,6%, p=0,0546) e o olodaterol 5 mcg (54,9% versus 48,2%, p=0,0026).

Tabela 5 - Pontuação da ITD focal após 24 semanas de tratamento (estudos 1 e 2)

-	n	Média do Tratamento	Diferença para o Brometo de Tiotrópio Monoidratado + Cloridrato de Olodaterol
			Média (valor de p)
Brometo de Tiotrópio Monoidratado + Cloridrato de Olodaterol	992	1,98	-
Tiotrópio 5 mcg	978	1,63	0,36 (p=0,008)
Olodaterol 5 mcg	984	1,56	0,42 (p=0,002)

Uso da Medicação de Resgate

Os pacientes tratados com Brometo de Tiotrópio Monoidratado + Cloridrato de Olodaterol utilizaram menos o salbutamol de resgate durante o dia e noite em comparação aos pacientes tratados com tiotrópio 5 mcg e olodaterol 5 mcg (estudos 1 e 2).

Avaliação Global dos Pacientes

Os pacientes tratados com o Brometo de Tiotrópio Monoidratado + Cloridrato de Olodaterol perceberam uma melhora maior em suas condições respiratórias em comparação com o tiotrópio 5 mcg e olodaterol 5 mcg, conforme mensurado pela escala de Avaliação Global do Paciente (AGP), nos estudos 1 e 2.

Exacerbações

O tiotrópio 5 mcg já havia demonstrado uma redução estatisticamente significativa no risco de uma exacerbação da DPOC em comparação ao placebo. As exacerbações da DPOC foram incluídas como um desfecho adicional nos estudos principais de 52 semanas (Estudos 1 e 2). No conjunto de dados combinados, a proporção de pacientes que sofreram uma exacerbação moderada/grave da DPOC foi de 27,7% para o Brometo de Tiotrópio Monoidratado + Cloridrato de Olodaterol e de 28,8% para o tiotrópio 5 mcg.

Capacidade inspiratória, desconforto respiratório e exercícios de resistência

O efeito do Brometo de Tiotrópio Monoidratado + Cloridrato de Olodaterol, na capacidade inspiratória, desconforto respiratório e exercício de resistência limitado pelos sintomas foi investigado em três estudos randomizados, duplo-cegos, em pacientes com DPOC:

• Dois estudos replicados, de 6 semanas, cruzados comparando o Brometo de Tiotrópio Monoidratado + Cloridrato de Olodaterol com o tiotrópio 5 mcg, olodaterol 5 mcg e placebo durante ciclismo em ritmo de trabalho constante (450 pacientes receberam Brometo de Tiotrópio Monoidratado + Cloridrato de Olodaterol) [Estudos 4 e 5];
• Um estudo de 12 semanas de grupos paralelos comparando o Brometo de Tiotrópio Monoidratado + Cloridrato de Olodaterol com placebo durante o ciclismo em ritmo de trabalho constante (139 pacientes receberam o Brometo de Tiotrópio Monoidratado + Cloridrato de Olodaterol) e caminhada em velocidade constante (subconjunto de pacientes) [Estudo 6].

O Brometo de Tiotrópio Monoidratado + Cloridrato de Olodaterol melhorou significativamente a capacidade inspiratória em comparação ao tiotrópio 5 mcg, olodaterol 5 mcg e placebo após 6 semanas (Estudos 4 e 5; Tabela 6), e em comparação ao placebo após 12 semanas (0,234 L, p <0,0001; Estudo 6).

Tabela 6 - Diferença na capacidade inspiratória em repouso (IC) (L) para o Brometo de Tiotrópio Monoidratado + Cloridrato de Olodaterol em comparação com o tiotrópio 5 mcg, olodaterol 5 mcg e placebo após 6 semanas (Estudos 4 e 5)

-	n	Estudo 41	n	Estudo 52
Brometo de Tiotrópio Monoidratado + Cloridrato de Olodaterol versus	219	-	218	-
Tiotrópio 5 mcg	213	0,114 (p<0,0001)	208	0,088 (p=0,0005)
Olodaterol 5 mcg	214	0,119 (p<0,0001)	208	0,080 (p=0,0015)
Placebo	211	0,244 (p<0,0001)	202	0,265 (p<0,0001)

¹Valor basal pré-tratamento: 2,53 L.
²Valor basal pré-tratamento: 2,59 L.

Nos estudos 4 e 5, o Brometo de Tiotrópio Monoidratado + Cloridrato de Olodaterol melhorou o tempo de resistência durante o ciclismo em ritmo de trabalho constante em 20,9% e 13,4% em comparação ao placebo (Tabela 7). No Estudo 6, Brometo de Tiotrópio Monoidratado + Cloridrato de Olodaterol melhorou o tempo de resistência durante o ciclismo em ritmo de trabalho constante em 12,6% após a primeira dose (em um subconjunto de pacientes), 22,9% após 6 semanas e 13,8% após 12 semanas, em comparação ao placebo e aumentou o tempo de resistência durante uma caminhada em velocidade constante (em um subconjunto de pacientes) em 20,6% após 6 semanas, e em 20,9% após 12 semanas, em comparação ao placebo (Tabela 8).

Tabela 7 - Tempo(s) de resistência média geométrica durante a ergometria do ciclo em ritmo de trabalho constante para o Brometo de Tiotrópio Monoidratado + Cloridrato de Olodaterol em comparação com o placebo após 6 semanas (Estudos 4 e 5).

-	n	Estudo 41	n	Estudo 52
Brometo de Tiotrópio Monoidratado + Cloridrato de Olodaterol	212	454,1	216	465,7
Placebo	209	375,5	205	410,8
Razão	-	1,209 (p<0,0001)	-	1,134 (p<0,0001)

¹Valor basal pré-tratamento: 460,0 s.
²Valor basal pré-tratamento: 434,3 s.

Tabela 8 - Tempo(s) de resistência média geométrica durante o ciclo em ritmo de trabalho constante e caminhada em velocidade constante para o Brometo de Tiotrópio Monoidratado + Cloridrato de Olodaterol em comparação com o placebo após a primeira dose e após 6 e 12 semanas (Semana 6)

-	Ciclismo					Caminhada
	n	Primeira dose1	n	6 semanas2	12 semanas2, 3	n	6 semanas4	12 semanas4, 5
Brometo de Tiotrópio Monoidratado + Cloridrato de Olodaterol	80	538,8	135	525,6	527,5	59	376,2	376,4
Placebo	77	478,6	121	427,7	463,6	50	312,0	311,4
Razão	-	1,126 (p=0,025)	-	1,229 (p=0,0002)	1,138 (p=0,021)	-	1,206 (p=0,058)	1,209 (p=0,055)

¹Valor basal pré-tratamento: 461,5 s.
²Valor basal pré-tratamento: 443,0 s; ³ desfecho primário.
⁴Valor basal pré-tratamento: 311,2 s; ⁵ principal desfecho secundário.

Nos estudos 4 e 5, o Brometo de Tiotrópio Monoidratado + Cloridrato de Olodaterol diminuiu o declive do desconforto respiratório durante o ciclismo em ritmo de trabalho constante em comparação ao placebo (p<0,0005; Tabela 9).

Tabela 9 - Declive do desconforto respiratório (unidades Borg/s) durante a ergometria do ciclo em ritmo de trabalho constante para o Brometo de Tiotrópio Monoidratado + Cloridrato de Olodaterol em comparação com o placebo após 6 semanas (Estudos 4 e 5)

-	n	Estudo 4*	n	Estudo 5†
Brometo de Tiotrópio Monoidratado + Cloridrato de Olodaterol	212	0,016	216	0,015
Placebo	209	0,018	205	0,018
Diferença	-	-0,003 (p=0,0004)		-0,003 (p<0,0001)

* Valor basal pré-tratamento: 0,015 unidades Borg/s.
^† Valor basal pré-tratamento: 0,016 unidades Borg/s.

Referências Bibliográficas:

1. Buhl R, Maltais F, Abrahams R, et al. Tiotropium and olodaterol fixed-dose combination versus monocomponents in COPD (GOLD 2-4). Eur Respir J. 2015;45(4):969-79.
2. Beeh KM, Westerman J, Kirsten AM, et al. The 24-h lung-function profile of once-daily tiotropium and olodaterol fixed-dose combination in chronic obstructive pulmonary disease. Pulm Pharmacol Ther. 2015;32:53- 9.

Características Farmacológicas

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Farmacodinâmica

Mecanismo de ação

O tiotrópio (um antagonista muscarínico de longa ação) e o olodaterol (um beta₂-adrenérgico de longa ação) são administrados conjuntamente via inalador Respimat de névoa suave. Estes dois fármacos proporcionam broncodilatação aditiva, devido aos seus diferentes mecanismos de ação sobre receptores-alvo nos pulmões.

Tiotrópio

O brometo de tiotrópio é um antagonista do receptor muscarínico de longa de ação (LAMA), muitas vezes chamado na medicina clínica como um anticolinérgico. Ele tem uma afinidade semelhante aos subtipos de receptores muscarínicos M₁ a M₅. Nas vias aéreas, a inibição dos receptores M₃ no músculo liso resulta em relaxamento. A natureza competitiva e reversível do antagonismo foi mostrada com receptores de origem humana e animal e preparações de órgãos isolados. Em estudos pré-clínicos in vitro, bem como in vivo, os efeitos broncoprotetores foram dependentes da dose e duraram mais de 24 horas. A longa duração do efeito é provavelmente devido à sua dissociação muito lenta a partir dos receptores M₃, apresentando uma meia-vida de dissociação significativamente maior do que a observada com o ipratrópio. Como um anticolinérgico N-quaternário, o tiotrópio é topicamente (bronco-) seletivo quando administrado por inalação, demonstrando uma faixa terapêutica aceitável antes de dar origem a efeitos anticolinérgicos sistêmicos. A dissociação dos receptores M₂ é mais rápida do que a partir do M₃, o que em estudos in vitro funcionais suscitou a seletividade do subtipo do receptor (controlado cineticamente) M₃ sobre o M₂.

A alta potência e a lenta dissociação do receptor encontraram seu correlato clínico na broncodilatação significativa e de longa duração em pacientes com DPOC.

A broncodilatação após a inalação de tiotrópio é fundamentalmente um efeito local (sobre as vias aéreas) e não um efeito sistêmico.

Olodaterol

O olodaterol possui afinidade e seletividade elevadas ao receptor beta₂-adrenérgico humano. Estudos in vitro têm mostrado que o olodaterol possui atividade agonista 241 vezes superior nos receptores beta₂-adrenérgicos em comparação com os receptores beta₁-adrenérgicos, e atividade agonista 2299 vezes maior em comparação com os receptores beta₃-adrenérgicos. O composto exerce seus efeitos farmacológicos pela ligação e ativação dos receptores beta₂-adrenérgicos após administração tópica por inalação.

A ativação destes receptores nas vias aéreas resulta em uma estimulação da adenilciclase intracelular, uma enzima que media a síntese de adenosina monofosfato cíclica-3',5' (AMPc). Níveis elevados de AMPc induzem a broncodilatação pelo relaxamento das células da musculatura lisa das vias aéreas.

O olodaterol possui o perfil pré-clínico de um agonista dos receptores beta₂-adrenérgicos seletivos de longa ação (LABA), com um rápido início e duração de ação de pelo menos 24 horas.

Os receptores beta-adrenérgicos são divididos em três subtipos, os receptores beta₁-adrenérgicos expressos predominantemente sobre o músculo cardíaco, os receptores beta₂-adrenérgicos expressos predominantemente sobre o músculo liso das vias aéreas e os receptores beta₃-adrenérgicos expressos predominantemente sobre o tecido adiposo.

Os beta₂-agonistas causam broncodilatação. Embora o receptor beta₂-adrenérgico seja o receptor adrenérgico predominante no músculo liso das vias aéreas, ele também está presente sobre a superfície de uma variedade de outras células, incluindo as células epiteliais e endoteliais do pulmão e no coração. A função precisa dos receptores beta₂ no coração não é conhecida, mas sua presença aumenta a possibilidade de que mesmo os agonistas beta₂-adrenérgicos altamente seletivos possam ter efeitos cardíacos.

Efeitos sobre a eletrofisiologia cardíaca

Tiotrópio

O efeito do tiotrópio (pó seco para inalação 18 e 54 mcg administrado uma vez ao dia) no intervalo QT/QTc do ECG foi investigado em 56 voluntários sadios masculinos e feminino em um estudo duplo-cego, randomizado, controlado com placebo e com controle ativo (moxifloxacino). As alterações médias do valor basal do intervalo QT, entre 5 minutos a 2 horas após a dosagem no dia 12 foi respectivamente -1,4 ms para placebo, +0,6 ms para 18 mcg de tiotrópio e -2,1 ms para 54 mcg de tiotrópio; o limite superior dos intervalos de confiança de 95% unilateral da diferença ajustada para placebo a partir do valor basal foi menor que 10 ms para ambas as doses de tiotrópio (+4,9 ms para 18 mcg de tiotrópio; e +2,2 ms para 54 mcg de tiotrópio).

Olodaterol

O efeito do olodaterol sobre o intervalo QT/QTc do ECG foi investigado em 24 voluntários saudáveis do sexo masculino e feminino em um estudo duplo-cego, randomizado, controlado por placebo e ativo (moxifloxacino). O olodaterol em doses únicas de 10, 20, 30 e 50 mcg mostrou que, em comparação com o placebo, as alterações médias do valor basal no intervalo QT acima de 20 minutos a 2 horas após a administração aumentou dependentemente da dose de 1,6 (10 mcg de olodaterol) para 6,5 ms (50 mcg de olodaterol), com o limite superior dos intervalos de confiança bilaterais de 90% sendo menores do que 10 ms, em todos os níveis de dose.

O efeito do olodaterol 5 mcg e 10 mcg sobre a frequência e ritmo cardíaco foi avaliado usando a gravação contínua do ECG de 24 horas (monitoramento de Holter) em um subconjunto de 772 pacientes nos estudos de Fase 3 de 48 semanas, controlado por placebo. Não houve tendências ou padrões relacionados à dose ou ao tempo observadas para as magnitudes das alterações médias na frequência cardíaca ou em sístoles. As mudanças do período basal para o final do tratamento em sístoles não indicaram diferenças significativas entre o olodaterol 5 mcg, 10 mcg e o placebo.

Brometo de Tiotrópio Monoidratado + Cloridrato de Olodaterol

Em dois estudos de 52 semanas, randomizados, duplo-cegos usando o Brometo de Tiotrópio Monoidratado + Cloridrato de Olodaterol, que incluíram 5162 pacientes com DPOC, as avaliações de ECG foram realizadas após a dose nos dias 1, 85, 169 e 365. Em uma análise conjunta do número de pacientes com alterações do intervalo QT corrigido pelo valor basal > 30 ms, utilizando tanto o Bazett (QTcB) quanto o Fredericia (QTcF), as correções de QT para a frequência cardíaca variaram de 4,9-6,4% (QTcB) e de 3,3-4,7% (QTcF) para o grupo do Brometo de Tiotrópio Monoidratado + Cloridrato de Olodaterol em comparação com 5,0-6,0% (QTcB) e 3,4-4,4% (QTcF) para o olodaterol 5 mcg e de 5,3-6,5% (QTcB) e de 3,0-4,7% (QTcF) para o tiotrópio 5 mcg através das avaliações realizadas.

Farmacocinética

Quando o tiotrópio e o olodaterol foram administrados em combinação, por via inalatória, os parâmetros farmacocinéticos para cada componente foram semelhantes aos observados quando cada substância ativa foi administrada separadamente.

O tiotrópio e o olodaterol demonstram farmacocinética linear no intervalo terapêutico. Na administração repetida por inalação uma vez ao dia, o estado de equilíbrio do tiotrópio é atingido no dia 7. O estado de equilíbrio do olodaterol é atingido após 8 dias de inalação uma vez ao dia, e a acumulação é de até 1,8 vezes, em comparação a uma dose única.

Absorção

Tiotrópio

Os dados da excreção urinária de voluntários jovens saudáveis sugerem que aproximadamente 33% da dose inalada através do inalador Respimat atinge a circulação sistêmica. A biodisponibilidade absoluta de uma solução administrada por via oral foi de 2-3%. As concentrações plasmáticas máximas de tiotrópio são observadas 5-7 minutos após a inalação através do inalador Respimat.

Olodaterol

Em voluntários saudáveis, a biodisponibilidade absoluta do olodaterol após a inalação foi estimada em cerca de 30%, enquanto que a biodisponibilidade absoluta foi inferior a 1%, quando administrado como uma solução oral. As concentrações plasmáticas máximas de olodaterol são geralmente alcançadas dentro de 10 a 20 minutos após a inalação do medicamento através do inalador Respimat.

Distribuição

O tiotrópio possui uma ligação às proteínas plasmáticas de 72% e apresenta um volume de distribuição de 32 L/kg. Estudos em ratos demonstraram que o tiotrópio não penetra a barreira hematoencefálica em qualquer extensão relevante.

O olodaterol possui uma ligação às proteínas plasmáticas de aproximadamente 60% e apresenta um volume de distribuição de 1.110 L.

Biotransformação

Tiotrópio

A extensão do metabolismo é pequena. Isto é evidente a partir de 74% de uma dose intravenosa ser excretada na urina como fármaco inalterado. O éster de tiotrópio não é clivado enzimaticamente em seus álcoois e componentes ácidos (N-metilescopina e ácido ditienilglicólico, respectivamente), ambos não se ligam aos receptores muscarínicos. Experimentos in vitro com microssomas hepáticos humanos e hepatócitos humanos sugerem que alguns outros medicamentos (<20% da dose após a administração intravenosa) são metabolizados pela oxidação dependente do citocromo P450 (CYP) 2D6 e 3A4 e posterior conjugação da glutationa com uma variedade de metabólitos de Fase II.

Olodaterol

O olodaterol é metabolizado substancialmente por glucuronidação direta e por O-demetilação na porção metoxi, seguido pela conjugação. Dos seis metabólitos identificados, apenas o produto proveniente da demetilação não conjugada (SOM 1522) se liga aos receptores beta₂; este metabólito, contudo, não é detectável no plasma após a inalação crônica da dose terapêutica recomendada ou doses até 4 vezes mais elevadas. As isoenzimas do citocromo P450 CYP2C9 e CYP2C8, com contribuição insignificante da CYP3A4, estão envolvidas na O-demetilação do olodaterol, enquanto as isoformas do difosfato uridina glicosiltransferase, UGT2B7, UGT1A1, 1A7 e 1A9, mostraram-se envolvidas na formação dos glucuronídeos do olodaterol.

Eliminação

Tiotrópio

O tiotrópio administrado por via intravenosa é excretado principalmente inalterado na urina (74%). A depuração total em voluntários saudáveis é de 880 mL/min. Após a inalação por pacientes com DPOC para o estado de equilíbrio, a excreção urinária é de 18,6% da dose, sendo o restante principalmente fármaco não absorvido no intestino que é eliminado através das fezes. A depuração renal do tiotrópio excede a taxa de filtração glomerular, indicando a secreção ativa na urina. A meia-vida efetiva do tiotrópio, após a inalação pelos pacientes com DPOC varia entre 27 e 45 horas.

Olodaterol

A depuração total do olodaterol em voluntários saudáveis é de 872 mL/min e a depuração renal é de 173 mL/min. A meia-vida terminal após a administração intravenosa é de 22 horas. A meia-vida terminal após a inalação em contraste é de aproximadamente 45 horas, indicando que a última é determinada por absorção, ao invés dos processos de eliminação.

Após a administração intravenosa de olodaterol [₁₄C]-marcado, 38% da dose radioativa foi recuperada na urina e 53% foi recuperada nas fezes. A quantidade de olodaterol inalterada recuperada na urina após a administração intravenosa foi de 19%. Após administração por via oral, apenas 9% da radioatividade foi recuperada na urina, enquanto que a maior parte foi recuperada nas fezes (84%). Mais de 90% da dose administrada foi excretada dentro de 6 e 5 dias após a administração intravenosa e oral, respectivamente. Após a inalação, a excreção de olodaterol inalterado na urina dentro do intervalo de administração em voluntários saudáveis no estado de equilíbrio foi responsável por 5-7% da dose.

Características dos Pacientes

Tiotrópio

Conforme esperado para todos os medicamentos predominantemente excretados pelos rins, o avanço da idade foi associado com uma diminuição da depuração renal de tiotrópio de 347 mL/min em pacientes com DPOC e <65 anos para 275 mL/min em pacientes com DPOC e ≥65 anos. Isso não resultou em um aumento correspondente nos valores da ASC_0-6,SS ou C_máx,ss.

Olodaterol

Uma metanálise farmacocinética utilizando dados de dois estudos clínicos controlados que incluíram 405 pacientes com DPOC e 296 pacientes com asma mostrou que não é necessário nenhum ajuste da dose devido aos efeitos da idade, sexo e peso sobre a exposição sistêmica ao olodaterol.

A comparação dos dados farmacocinéticos dentro e entre os estudos com olodaterol revelou uma tendência para uma maior exposição sistêmica em japoneses e outros asiáticos do que em caucasianos. Não foram identificadas preocupações de segurança em estudos clínicos de até um ano com olodaterol em caucasianos e asiáticos com doses de olodaterol de até duas vezes a dose terapêutica recomendada.

Insuficiência Renal

Tiotrópio

Após a administração de tiotrópio por inalação uma vez ao dia no estado de equilíbrio em pacientes com DPOC com insuficiência renal leve (CL_cr 50-80 mL/min), foi demonstrada uma ASC_0-6,ss um pouco maior (entre 1,8 a 30% maior) e C_máx,ss semelhante em comparação com pacientes com função renal normal (CLcr>80 mL/min). Em pacientes com insuficiência renal moderada a grave (CL_cr <50 mL/min), a administração intravenosa de tiotrópio resultou em uma exposição total duas vezes maior (ASC_0-4h 82% maior e C_máx 52% maior) em comparação aos pacientes com função renal normal, o que foi confirmado por observações após a inalação do pó seco.

Olodaterol

Em sujeitos com insuficiência renal grave (CL_cr<30 mL/min), a exposição sistêmica ao olodaterol foi, em média, 1,4 vezes maior. Esta magnitude do aumento da exposição não levanta quaisquer preocupações de segurança dada à experiência de segurança do tratamento com olodaterol em estudos clínicos de até um ano, em doses até duas vezes a dose terapêutica recomendada.

Insuficiência Hepática

Tiotrópio

Não é esperado que a insuficiência hepática tenha qualquer influência relevante sobre a farmacocinética do tiotrópio. O tiotrópio é depurado predominantemente pela eliminação renal (74% em voluntários jovens e saudáveis) e clivagem simples não enzimática do éster em produtos farmacologicamente inativos.

Olodaterol

Em pacientes com insuficiência hepática leve e moderada, a exposição sistêmica ao olodaterol não foi afetada. O efeito da insuficiência hepática grave na exposição sistêmica ao olodaterol não foi investigado.

Interações Medicamentosas

Olodaterol

Estudos de interação medicamentosa foram realizados utilizando o fluconazol tanto como inibidor modelo de CYP2C9 e cetoconazol como inibidor potente da P-gp e CYP.

Fluconazol

A coadministração de 400 mg de fluconazol uma vez ao dia durante 14 dias não teve nenhum efeito relevante sobre a exposição sistêmica ao olodaterol.

Cetoconazol

A coadministração de 400 mg de cetoconazol uma vez ao dia durante 14 dias aumentou a C_máx do olodaterol em 66% e a ASC_0-1 em 68%.

Mantenha em temperatura ambiente (15 ºC a 30 ºC). Não congelar.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Descartar após 3 meses da inserção do frasco no inalador Respimat.

Características do medicamento

Spiolto é uma solução transparente e incolor.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS 1.0367.0177

Farm. Resp.:
Helena M. O. S. Costa
CRF-SP nº 25.099

Importado por:
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Av. das Nações Unidas nº 14171, Torre Marble 17º/18º andares
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Fabricado por:
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Venda sob prescrição médica.