Spravato 140mg/mL, caixa com 2 frascos spray com 0,2mL de solução de uso nasal + 2 dispositivos inalatórios

Não use Spravato^® se:

• Você for alérgico à escetamina, a um medicamento similar chamado cetamina, que é utilizado para anestesia, ou a qualquer excipiente que compõe a fórmula deste medicamento;
• Você tiver tido qualquer uma dessas condições:
  • Um aneurisma (uma área enfraquecida na parede de um vaso sanguíneo que se dilata anormalmente);
  • Sangramento no cérebro.

Como Spravato^® pode causar um aumento temporário na pressão sanguínea, em ambas as condições acima, esse aumento pode causar uma séria condição médica.

Não use Spravato^® se qualquer uma das situações acima se aplica a você. Se você não tem certeza, converse com seu médico antes de usar Spravato^®. Seu médico irá decidir se você pode ou não usar este medicamento.

Spravato^® é administrado em conjunto com outro antidepressivo oral.

Você mesmo irá aplicar Spravato^® spray nasal, sob a supervisão do seu médico em um hospital ou em uma clínica. Spravato^® deve ser administrado em um estabelecimento de saúde sob observação de um profissional de saúde e você será monitorado até ser considerado clinicamente estável e pronto para deixar o estabelecimento.

Seu médico irá demonstrar como usar o dispositivo de spray nasal. Um dispositivo de spray nasal libera dois jatos (um jato para cada narina).

Instruções para uso

Dispositivo de Spray Nasal

28 mg por dispositivo.

Importante: Este dispositivo é destinado para administração pelo paciente, sob a supervisão de um profissional de saúde.

Precisa de ajuda?

Faça ao seu médico quaisquer perguntas que você possa ter. Para assistência adicional ou para compartilhar os seus comentários, consulte a Bula para as informações de contato do laboratório.

Etapa 1 - Prepare-se

Somente antes do primeiro dispositivo:

• Profissional da saúde: Instrua o paciente a assoar o nariz somente antes do primeiro dispositivo.
  
• Confirme o número necessário de dispositivos.
  

28 mg	1 dispositivo
56 mg	2 dispositivos
84 mg	3 dispositivos

Etapa 2 - Prepare o dispositivo

Profissional de saúde

• Verifique a data de validade (‘VAL’). Se vencido, pegue um novo dispositivo. Abra a embalagem e remova o dispositivo.
  
  Não ative o dispositivo. Isso resultará em uma perda de medicamento.
• Verifique que o indicador mostra 2 pontos verdes. Em caso negativo, descarte o dispositivo e pegue um novo.
  
• Entregue o dispositivo ao paciente.

Etapa 3 - Prepare o paciente

O paciente deve:

• Segurar o dispositivo conforme mostrado, com o dedão delicadamente sustentando o êmbolo. Não aperte o êmbolo.
  
• Reclinar a cabeça em cerca de 45 graus durante a administração para manter o medicamento dentro do nariz.
  

Etapa 4 - O paciente borrifa uma vez em cada narina

O paciente deve:

• Inserir a ponta diretamente dentro da primeira narina.
• O suporte para o nariz deve encostar na pele entre as narinas.
  
• Fechar a narina oposta.
• Inspirar pelo nariz, ao mesmo tempo empurrando o êmbolo completamente para cima até que ele pare.
  
• Inspirar ar pelo nariz delicadamente após o jato para manter o medicamento dentro do nariz.
  
• Trocar de mão para inserir a ponta na segunda narina.
• Repetir a Etapa 4 para administrar o segundo jato.
  

Etapa 5 - Confirme a administração e o repouso

Profissional de saúde

• Pegue o dispositivo do paciente.
• Verifique que o indicador não mostra nenhum ponto verde. Se você vir um ponto verde, faça com que o paciente borrife novamente na segunda narina.
• Verifique o indicador novamente para confirmar que o dispositivo está vazio.
  

O paciente deve:

• Repousar em uma posição confortável (preferivelmente semirreclinado) por 5 minutos após cada dispositivo.
  

Atenção: Não assoe o nariz. Se gotejar líquido, limpe delicadamente o nariz com um lenço.

Próximo dispositivo (se necessário)

Profissional de saúde

Repita as Etapas 2-5 se mais de um dispositivo for necessário.

Importante: Certifique-se de que o paciente aguarde 5 minutos após cada dispositivo para permitir que o medicamento seja absorvido.

Descarte

Descarte o(s) dispositivo(s) usado(s) de acordo com as exigências locais.

Como administrar o medicamento

Depressão Resistente ao tratamento

Seu médico irá decidir quantos dispositivos de spray nasal e em qual frequência você deve tomar o medicamento. As recomendações de dosagem para o Spravato^® para depressão resistente ao tratamento são mostradas na Tabela 1. Ajustes da dose devem ser feitos com base na eficácia e tolerabilidade à dose anterior.

Tabela 1 - Administração Recomendada para o Spravato^® para Depressão Resistente ao Tratamento:

Fase de Indução			Fase de Manutenção
Semanas 1-4 (duas sessões de tratamento/semana)	Dose inicial do Dia 1	56 mg	Semanas 5-8	56 mg ou 84 mg uma vez por semana
	Doses subsequentes	56 mg ou 84 mg	A partir da Semana 9	56 mg ou 84 mg a cada 2 semanas ou uma vez por semana*
As evidências de benefício terapêutico devem ser avaliadas no final da fase de indução para determinar a necessidade do tratamento ser continuado.			Reexamine periodicamente a necessidade de o tratamento ser continuado.

*A frequência de administração da dose deve ser individualizada até a menor frequência para manter a remissão/resposta.

Após a melhora dos sintomas depressivos, recomenda-se tratamento por pelo menos 6 meses.

Rápida Redução dos Sintomas Depressivos em Adultos com Transtorno Depressivo Maior Com Comportamento ou Ideação Suicida Aguda

A dosagem recomendada para o Spravato^® para pacientes com transtorno depressivo maior com comportamento ou ideação suicida aguda é de 84 mg duas vezes por semana, durante 4 semanas. A redução da dose para 56 mg deve ser feita com base na tolerabilidade. Após 4 semanas de tratamento com Spravato^®, a terapia antidepressiva oral (AD) deve ser continuada, de acordo com o julgamento clínico.

Os pacientes que também apresentam depressão resistente ao tratamento devem ser avaliados para determinar a necessidade de tratamento continuado com Spravato^® por mais de 4 semanas. Spravato^® não foi estudado em pacientes com mais de 64 anos de idade com Transtorno Depressivo Maior com comportamento ou ideação suicida aguda.

Observação pós-administração

Durante e após cada utilização deste medicamento, você será avaliado e seu médico decidirá por quanto tempo você será monitorado.

Este medicamento pode causar um aumento temporário na sua pressão sanguínea após tomar uma dose. A sua pressão arterial será verificada antes e depois de tomar este medicamento. Informe imediatamente a equipe médica se sentir dor no peito, falta de ar, dor de cabeça súbita e severa, alteração na visão ou convulsões após tomar este medicamento.

Spravato^® com comida e bebida

Alguns pacientes em uso de Spravato^® podem sentir náusea ou vomitar. Você deve evitar comer 2 horas antes e beber líquidos até 30 minutos antes da administração deste medicamento.

Populações especiais

Pacientes Pediátricos

A segurança e eficácia de Spravato^® não foram estabelecidas em pacientes com idade de 17 anos e mais jovens.

Idosos (65 anos de idade ou mais)

Spravato^® não é recomendado em pacientes com 65 anos de idade e mais velhos. Maior sensibilidade a reações adversas ao medicamento em alguns idosos não pode ser descartada.

Insuficiência hepática

Não é necessário nenhum ajuste da dosagem em pacientes com comprometimento hepático leve (classe A de Child-Pugh) ou moderado (classe B de Child-Pugh).

O Spravato^® não foi estudado em pacientes com comprometimento hepático severo (classe C de Child-Pugh). O uso nessa população não é recomendado.

Pacientes japoneses e chineses com depressão resistente ao tratamento

A eficácia de Spravato^® em pacientes japoneses e chineses não foi estabelecida.

Caso você perca sua(s) sessão(ões) durante as primeiras 4 semanas de tratamento, o seu médico irá programar a próxima sessão para quando a sessão de dosagem seguinte estivesse programada. Se você tiver depressão resistente ao tratamento e perder a(s) sessão(ões) de tratamento durante a fase de manutenção e apresentar piora dos sintomas da depressão, seu médico irá avaliar se você deve retornar ao esquema posológico anterior de Spravato^®.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou do seu médico.

Efeito sobre a pressão arterial

O Spravato^® pode causar o aumento da sua pressão arterial durante um curto período de tempo (cerca de 1 a 2 horas) e por isso sua pressão arterial será medida várias vezes. A sua pressão arterial será medida antes de começar a utilizar o Spravato^® e depois de o tomar.

Se a sua pressão arterial for elevada antes de utilizar este medicamento, o seu médico decidirá se deve iniciar o medicamento ou se você aguardará até que a sua pressão arterial esteja mais baixa. Se a sua pressão arterial aumentar significativamente após a utilização deste medicamento e permanecer elevada por mais de algumas horas após a administração, o seu médico poderá enviá-lo a outro médico para avaliação.

Este medicamento pode causar um aumento temporário na sua pressão sanguínea após tomar uma dose. A sua pressão arterial será verificada antes e depois de tomar este medicamento. Informe imediatamente a equipe médica se sentir dor no peito, falta de ar, dor de cabeça súbita e severa, alteração na visão ou convulsões após tomar este medicamento.

Fale com seu médico antes de usar Spravato^® se:

• Você tem problemas cardíacos que não estão bem controlados, tais como: fluxo sanguíneo insuficiente nos vasos sanguíneos do coração, frequentemente com dor no peito (como “angina”), pressão arterial alta, um ataque cardíaco recente, doença das válvulas cardíacas ou insuficiência cardíaca;
• Você já teve problemas com o fornecimento de sangue ao cérebro (como “derrame”).

Efeitos sobre a Bexiga

Em pesquisas clínicas com a escetamina em spray nasal, os pacientes foram avaliados quanto a sintomas de cistite, dor na bexiga e cistite intersticial. Não foi observado nenhum caso de cistite intersticial relacionada à escetamina em qualquer um dos estudos, que envolveram tratamento por até um ano.

Fale para o seu médico caso você sinta dor ao urinar ou ver sangue na sua urina, podem ser sinais de problemas na sua bexiga. Estes episódios foram observados quando se utilizaram doses elevadas de um medicamento similar (denominado cetamina), durante um longo período de tempo.

Abuso e dependência do medicamento

Pessoas com um histórico de abuso ou dependência de medicamentos/drogas podem apresentar maior risco para abuso e uso errôneo de Spravato^®.

Dependência e tolerância foram relatadas com o uso prolongado de cetamina. Pessoas com dependência a cetamina relataram sintomas de abstinência de fissuras, ansiedade, tremores, sudorese e palpitações. Seu médico irá monitorá-lo quanto a sinais de dependência.

Fale para o seu médico antes de usar Spravato^® se você já teve algum problema com abuso de drogas, prescritas ou ilegais, ou problemas com álcool.

Fale com seu médico antes de usar o Spravato^® se:

• Você já teve problemas com abuso de drogas - drogas prescritas ou ilegais - ou um problema com álcool.

Outras Populações em Risco

Fale para o seu médico antes de usar Spravato^® se você tiver alguma das condições abaixo. Ele irá avaliar se o benefício do medicamento supera o risco para você e se o tratamento pode ser iniciado.

• Você já teve uma condição chamada “psicose” - onde você acredita em coisas que não são verdadeiras (ilusões) ou vê, sente ou ouve coisas que não estão lá (alucinações);
• Você já teve uma condição chamada “transtorno bipolar” ou sintomas de mania – na qual você é muito hiperreativo ou excitado;
• Você já teve uma tireoide hiperativa que não é tratada adequadamente (hipertireoidismo);
• Você já teve problemas pulmonares causando dificuldade respiratória (insuficiência pulmonar);
• Alguma vez teve batimentos cardíacos lentos ou rápidos causando falta de ar, palpitações ou desconforto no peito, sensação de tontura ou desmaio;
• Teve uma lesão grave na cabeça ou problemas sérios que afetam o cérebro, particularmente onde há aumento da pressão no cérebro;
• Tem problemas graves de fígado.

Se alguma das situações acima se aplicar a você (ou você não tiver certeza), converse com seu médico antes de usar o Spravato^®. O seu médico decidirá se você deve usar este medicamento.

Piora da Depressão

A depressão está associada a um risco aumentado de pensamentos suicidas, dano a si próprio e suicídio (eventos relacionados a suicídio). Esse risco persiste até que ocorra remissão significativa; portanto, seu médico irá monitorá-lo rigorosamente. É de experiência clínica geral que o risco de suicídio pode aumentar nos estágios iniciais da recuperação.

Informe o seu médico ou dirija-se imediatamente ao hospital mais próximo se sentir o seguinte enquanto estiver administrando Spravato^®:

• Se você pensa em se machucar ou se matar a qualquer momento. Pode ser útil conversar com um parente ou amigo próximo se estiver deprimido e perguntar se ele acha que sua depressão está piorando ou se está preocupado com o seu comportamento. Você pode pedir que eles leiam esta bula.

Gravidez, aleitamento materno e fertilidade

Gravidez

Não use Spravato^® se você estiver grávida. Se você estiver grávida, acha que pode estar grávida ou está planejando engravidar, fale com seu médico antes de tomar este medicamento. O uso de Spravato^® durante a gravidez não foi estudado e não há informações se Spravato^® irá prejudicar seu feto.

Se você ficar grávida enquanto estiver sendo tratada com Spravato^®, fale com seu médico imediatamente para decidir se você deverá parar o medicamento e procurar por outras opções de tratamento para a depressão.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Contracepção

Você deve utilizar contracepção altamente eficaz durante o tratamento e até 6 meses após o final do tratamento, se você for mulher e estiver em idade fértil. Converse com seu médico sobre métodos de contracepção a serem usados.

Amamentação

Não use Spravato^® se estiver amamentando. Fale com o seu médico antes de usar Spravato^® se estiver amamentando. O seu médico decidirá se você deverá parar de amamentar ou deixar de tomar este medicamento. O seu médico levará em consideração o benefício da amamentação para o seu filho e o benefício do tratamento para você.

Fertilidade

Spravato^® não afeta adversamente a fertilidade com qualquer dose.

Crianças e adolescentes

O uso de Spravato^® não foi estudado em crianças e adolescentes com menos de 18 anos de idade com depressão resistente ao tratamento. Portanto, Spravato^® não deve ser usado nessa faixa etária.

Potencial para Comprometimento Cognitivo (Intelectual) e Motor

Foi relatado que Spravato^® causou sonolência, sedação, sintomas dissociativos, distúrbios de percepção, tontura, vertigem e ansiedade durante as pesquisas clínicas. Esses efeitos podem comprometer sua atenção, raciocínio, pensamento, velocidade de reação e habilidades motoras. Pode-se desenvolver tolerância aos efeitos acima após algumas sessões de tratamento. Em cada sessão de tratamento, você será acompanhado pelo seu médico, que decidirá por quanto tempo você deverá ser monitorado.

Informe o seu médico se tiver algum dos seguintes sintomas enquanto estiver tomando Spravato^®:

• Sonolência (sedação), desmaio, tontura, sensação de estar girando, ansiedade ou sensação de estar desconectado de si mesmo, de seus pensamentos, sentimentos, espaço e tempo (dissociação). Informe imediatamente a equipe médica se sentir que não consegue ficar acordado ou se sentir que vai desmaiar.

Efeitos na capacidade de dirigir e operar máquinas

O Spravato^® pode fazer com que você se sinta sonolento, tenha tontura ou apresente outras reações adversas que podem afetar temporariamente sua capacidade de dirigir veículos, de operar máquinas e de fazer qualquer coisa que precise estar completamente alerta.

Informe o seu médico se tiver algum dos seguintes sintomas enquanto estiver tomando Spravato^®:

• Dificuldade de atenção, discernimento e raciocínio. Durante e após cada uso deste medicamento, você será verificado pelo seu médico, que decidirá quanto tempo deve monitorá-lo. Após o tratamento com este medicamento, não conduza ou use outras máquinas que exijam que você esteja completamente alerta até o dia seguinte após um sono repousante (de boa qualidade). Informe o seu médico se tiver algum dos sintomas acima enquanto estiver a tomar Spravato^®.

Idosos (acima de 65 anos)

Spravato^® não é recomendado em pacientes de 65 anos e mais velhos. Em um ensaio clínico nesta população, a evidência de eficácia não foi estabelecida. Maior sensibilidade a reações adversas a medicamentos em indivíduos mais velhos não pode ser descartada.

Como todos os medicamentos, Spravato^® pode causar efeitos indesejáveis, entretanto não serão todos os pacientes que os manifestarão.

Dentro de cada agrupamento de frequência, os efeitos indesejáveis são apresentados abaixo por ordem decrescente de seriedade:

Classe de sistema de órgãos	Reação adversa ao medicamento
	Frequência
-	Muito comum	Comum	Incomum	Rara
Distúrbios psiquiátricos	Dissociação (desorganização mental)	Humor eufórico, distúrbio emocional, agitação, ansiedade, ilusão, irritabilidade, ataque de pânico, percepção do tempo alterada, alucinação incluindo alucinação visual, desrealização	-	-
Distúrbios do sistema nervoso	Tontura, cefaleia, disgeusia, sonolência, hipoestesia	Comprometimento cognitivo, tremor, letargia (perda temporária ou completa da sensibilidade e do movimento), disartria (dificuldade na fala), parestesia, sedação	Nistagmo (oscilações repetidas e involuntárias rítmicas de um ou ambos os olhos)	-
Distúrbios do ouvido e do labirinto	Vertigem	Hiperacusia, zumbido	-	-
Distúrbios visuais	-	Visão embaçada	-	-
Distúrbios cardíacos	-	Taquicardia	-	-
Distúrbios respiratório, torácicos e mediastianais	-	Desconforto nasal, nariz seco incluindo crosta nasal, prurido nasal, irritação na garganta	-	Depressão respiratória (dificuldade para respirar)
Distúrbios gastrointestinais	Náusea, vômito	Boca seca, hipoestesia oral	Hipersecreção salivar	-
Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo	-	Hiperidrose	-	-
Distúrbio renal e urinário	-	Polaciúria (urinar pouca quantidade muitas vezes ao dia), disúria (dificuldade para urinar)	-	-
Distúrbios gerais e condições do local de administração	-	Sensação de anormalidade, sensação de embriaguez, sensação de sentir alteração na temperatura corporal	Perturbação da marcha	-
Distúrbios vasculares	-	Hipertensão	-	-
Investigações	-	Pressão arterial aumentada	-	-

Contate seu médico se você tiver qualquer uma dessas reações.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico.

Solução spray nasal 0,2 mL

Solução spray nasal em frasco de uso único com 28 mg de escetamina em embalagens com 1 dispositivo de 0,2 mL.

Uso intranasal.

Uso adulto.

Cada dispositivo de frasco spray nasal individual de uso único contém:

32,3 mg de cloridrato de escetamina, equivalente a 28 mg de escetamina, e libera dois jatos, um jato para cada narina.

Excipientes: ácido cítrico monoidratado, edetato dissódico (EDTA), hidróxido de sódio e água para injeção.

Não foi relatado nenhum caso de superdose em estudos clínicos com o Spravato^®. Este medicamento será administrado sob a supervisão de um profissional de saúde no hospital ou na clínica. Dessa forma, é improvável que uma superdose seja fornecida para você.

Se você receber uma superdose de Spravato^®, você pode ter uma maior probabilidade de apresentar reações adversas.

Tratamento

Não há nenhum antídoto específico para superdose de escetamina. Em caso de superdose, a possibilidade de envolvimento de múltiplos medicamentos deve ser considerada. É aconselhável entrar em contato com um centro de controle de tóxicos para obter as recomendações mais recentes para o controle de uma superdose. O controle de superdose de Spravato^® deve consistir em tratamento clínico dos sintomas e monitoramento relevante. Supervisão e monitoramento rigorosos devem continuar até que você se recupere.

Contate o seu médico ou farmacêutico imediatamente.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Informe seu médico se estiver tomando ou planeja tomar outros medicamentos junto com Spravato^®.

Tomar Spravato^® com certos medicamentos pode causar efeitos colaterais.

Informe especialmente o seu médico se você tomar:

• Depressores do sistema nervoso central (SNC) (por exemplo, benzodiazepínicos, opióides, medicamentos ou bebidas que contenham álcool);
• Psicoestimulantes (por exemplo, anfetaminas, metilfenidato, modafanil, armodafinil);
• Medicamentos inibidores da monoamina oxidase (IMAO) (por exemplo, tranilcipromina, selegilina, fenelzina).

Outros sprays nasais

Se você precisar de medicamentos esteroides ou descongestionantes que são administrados como spray nasal, evite usar esses medicamentos dentro de 1 hora antes do tratamento com Spravato^®.

Efeito de outros medicamentos sobre a escetamina

Medicamentos que inibem a função das enzimas do fígado

Estudos mostraram que a escetamina administrada na forma de spray nasal não causa nenhum efeito sobre medicamentos inibidores das enzimas do fígado e estes medicamentos causam interferência mínima na escetamina nasal.

Medicamentos que aumentam a função das enzimas do fígado

Estudos mostraram que a escetamina administrada na forma de spray nasal não causa nenhum efeito sobre medicamentos que aumentam a função das enzimas do fígado e estes medicamentos causam interferência mínima na escetamina nasal.

Outros Produtos em Spray Nasal

O uso concomitante de Spravato^® com outros medicamentos de administração por via nasal foi avaliado. O uso de oximetazolina ou furoato de mometasona por indivíduos com histórico de rinite alérgica antes da administração nasal de escetamina apresentou efeitos menores sobre a farmacocinética da escetamina.

Efeito da escetamina sobre outros medicamentos

A administração nasal de 84 mg de escetamina duas vezes por semana por 2 semanas reduziu a concentração no sangue de midazolam e não afetou a concentração de bupropiona oral.

Informe ao seu médico se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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A eficácia e segurança de Cloridrato de Escetamina em spray nasal foram avaliadas em cinco estudos clínicos de Fase 3 em pacientes adultos (18 a 86 anos) com depressão resistente ao tratamento (TRD) que atenderam aos critérios do DSM-5 [Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais – 5ª edição] para transtorno depressivo maior e que foram não respondedores a pelo menos dois tratamentos com antidepressivos (ADs) orais, com dosagem e duração adequadas, no atual episódio depressivo maior. Um mil e oitocentos e trinta e três (1833) pacientes adultos foram incluídos, dos quais 1601 pacientes foram expostos ao Cloridrato de Escetamina.

Depressão resistente ao tratamento – Estudos a curto prazo

O Cloridrato de Escetamina foi avaliado em dois estudos de Fase 3, a curto prazo (4 semanas), randomizados, duplo-cegos, multicêntricos, controlados ativamente em pacientes com TRD. Os Estudos TRANSFORM-1 (TRD3001) e TRANSFORM-2 (TRD3002) foram conduzidos em adultos (18 a <65 anos). Os pacientes no TRD3001 e no TRD3002 iniciaram o tratamento com Cloridrato de Escetamina com 56 mg mais um AD oral diário recém-iniciado ou um AD oral diário recém-iniciado mais placebo em spray nasal no Dia 1 e as dosagens de Cloridrato de Escetamina foram, então, mantidas em 56 mg ou tituladas até 84 mg, com administração duas vezes por semana durante uma fase duplo-cega de indução de 4 semanas. As doses de Cloridrato de Escetamina de 56 mg ou 84 mg foram fixas no Estudo TRD3001 e flexíveis no Estudo TRD3002. Um novo AD oral aberto [(IRSN): duloxetina, venlafaxina de liberação prolongada; (ISRS): escitalopram, sertralina)] foi iniciado no Dia 1 em todos os estudos. A seleção do AD oral recém-iniciado foi determinada pelo pesquisador com base no histórico de tratamento anterior do paciente.

As características demográficas e da doença do período basal dos pacientes nos estudos TRD3001 e TRD3002 foram semelhantes entre os grupos de Cloridrato de Escetamina mais AD oral e AD oral mais placebo em spray nasal. A idade mediana dos pacientes era de 47 anos (faixa de 18 a 64 anos), 67% eram do sexo feminino; 83% eram caucasianos e 5% de descendência africana, e a duração média do tratamento com AD anterior era de aproximadamente 425 dias. No momento da triagem, a duração média do episódio atual de depressão era de 168 semanas. No momento da triagem, 90% dos pacientes não tiveram resposta a ≥ 2 ADs orais e o restante dos pacientes precisavam de confirmação da não-resposta ao segundo AD durante a fase prospectiva de triagem de 4 semanas. Nos estudos TRD3001 e TRD3002, o novo AD oral aberto iniciado durante a fase duplo-cega de indução de 4 semanas foi um ISRS em 38% dos pacientes e um IRSN em 62% dos pacientes.

O desfecho primário de eficácia foi a alteração em relação ao valor basal na pontuação total da Escala de Classificação de Depressão de Montgomery-Åsberg (MADRS) no final da fase duplo-cega de indução de 4 semanas. A MADRS é uma escala classificada clinicamente de dez itens usada para avaliar a severidade de sintomas depressivos. As pontuações na MADRS variam de 0 a 60, com pontuações mais altas indicando depressão mais severa.

No estudo de doses flexíveis TRD3002, para o desfecho primário de eficácia de melhora de sintomas depressivos (alteração nas pontuações totais da MADRS em relação ao valor basal no final da fase de indução de 4 semanas), Cloridrato de Escetamina mais um AD oral recém-iniciado demonstrou superioridade estatística e clinicamente significativa em comparação ao tratamento padrão (AD oral recém-iniciado) mais placebo em spray nasal. No estudo TRD3001 , foi observado um efeito do tratamento clinicamente significativo na alteração das pontuações totais da MADRS em relação ao valor basal no final da fase de indução de 4 semanas a favor de Cloridrato de Escetamina mais AD oral recém-iniciado em comparação ao padrão de tratamento (AD oral recém-iniciado) mais placebo em spray nasal (Tabela 1). No TRD3002, as melhoras na pontuação total da Escala de Incapacidade de Sheehan (SDS), que avalia o comprometimento funcional global, e na pontuação total do Questionário de Saúde do Paciente-9 (PHQ-9), que avalia sintomas de depressão, favoreceram numericamente Cloridrato de Escetamina mais um AD oral recém-iniciado em comparação ao tratamento padrão (AD oral recém-iniciado) mais placebo em spray nasal.

Tabela 1: Resultados Primários de Eficácia para a Alteração na Pontuação Total da MADRS para Estudos Clínicos de 4 Semanas (MMRM)

Nº. do Estudo	Grupo de Tratamento§	Número de Pacientes	Pontuação Média do Período Basal (DP)	Alteração Média de MQ do Período Basal até o final da Semana 4 (EP)	Diferença Média de IS MQ (IC de 95%)† Valor de p bilateral
TRD3001	Cloridrato de Escetamina 56 mg + AD oral	115	37,4 (4,8)	-18,8 (1,3)	-4,1 (-7,7, -0,5)# NA*
	Cloridrato de Escetamina 84 mg + AD oral	114	37,8 (5,6)	-18,5 (1,4)	-3,2 (-6,9, 0,5)# p=0,088
	AD oral + placebo em spray nasal	113	37,5 (6,2)	-14,8 (1,3)	-
TRD3002	Cloridrato de Escetamina (56 mg ou 84 mg) + AD oral	114	37,0 (5,7)	-19,8 (1,3)	-4,0 (-7,3; -0,6)‡ p=0,020
	AD oral + placebo em spray nasal	109	37,3 (5,7)	-15,8 (1,3)	-

DP = desvio padrão; EP = erro padrão; Média de MQ = média de mínimos quadrados; IC = intervalo de confiança; AD = antidepressivo; N/A = não aplicável.
^§ Escetamina ou placebo com administração por via nasal; AD oral = tratamento padrão (AD recém-iniciado).
^† Diferença (Cloridrato de Escetamina + AD oral menos AD oral + placebo em spray nasal) na alteração média de mínimos quadrados em relação ao valor basal.
^‡ Grupos de tratamento que foram estatisticamente e significativamente superiores ao AD oral + placebo em spray nasal.
^# Estimativa mediana sem viés (isto é, combinação ponderada das médias de MQ da diferença em relação ao AD oral + placebo em spray nasal) e intervalo de confiança flexível de 95%.
* Não formalmente avaliado em acordo com a sequência de teste pré-definida.

Evolução no Tempo da Resposta ao Tratamento

No Estudo TRD3002, foi observado um efeito de Cloridrato de Escetamina sobre a redução de sintomas logo em 24 horas pósdose e aumentou nas semanas subsequentes, com o efeito antidepressivo completo de Cloridrato de Escetamina observado até o Dia 28. Ao longo de toda a fase duplo-cega de indução de 4 semanas do Estudo TRD3002, a alteração média na pontuação total da MADRS para Cloridrato de Escetamina com dose flexível (56 mg ou 84 mg) mais AD oral foi maior do que para AD oral mais placebo com administração por via nasal. No Dia 28, 67% dos pacientes randomizados para Cloridrato de Escetamina estavam recebendo a administração de 84 mg. A Figura 1 (Análise de MMRM) descreve a evolução no tempo da resposta no desfecho primário de eficácia (MADRS) no Estudo TRD3002. Um efeito do tratamento consistente foi observado no Estudo TRD3001.

Figura 1: Alteração Média de Mínimos Quadrados em Relação ao Valor Basal na Pontuação Total da MADRS ao Longo do Tempo no Estudo TRD3002* (Conjunto de Análise Completo) – Análise de MMRM

Observação: Nesse estudo de doses flexíveis, a administração foi individualizada com base na eficácia e na tolerabilidade. Poucos pacientes (< 10%) tiveram uma redução na dose de Cloridrato de Escetamina de 84 mg para 56 mg e quase todos permaneceram com a administração da dose mais baixa na duração da fase de indução.

Além disso, no estudo TRD3002, a associação de Cloridrato de Escetamina mais AD oral foi superior à associação de AD oral mais placebo em spray nasal em termos da alteração média em relação ao valor basal na pontuação total da MADRS no final da Semana 4. Uma diferença consistente entre os tratamentos foi observada no Estudo TRD3001 [Figura 2 (MMRM)].

Figura 2: Diferença de Cloridrato de Escetamina Mais AD Oral versus AD Oral Mais Placebo em Spray Nasal na Alteração Média em Relação ao Valor Basal na Pontuação Total da MADRS no Final da Semana 4 (MMRM)

Taxas de resposta e remissão

A resposta foi definida como uma redução de ≥ 50% na pontuação total da MADRS em relação ao valor basal da fase de indução. Com base na redução na pontuação total da MADRS em relação ao valor basal, a proporção de pacientes nos Estudos TRD3001 e TRD3002 que demonstraram resposta ao tratamento com Cloridrato de Escetamina mais AD oral foi maior do que aquela para AD oral mais placebo em spray nasal ao longo de toda a fase duplo-cega de indução de 4 semanas (Tabela 2).

A remissão foi definida como uma pontuação total da MADRS de ≤ 12. Em todos os três estudos, uma maior proporção de pacientes tratados com Cloridrato de Escetamina mais AD oral estava em remissão no final da fase duplo-cega de indução de 4 semanas do que para AD oral mais placebo em spray nasal (Tabela 2).

Tabela 2: Taxas de Resposta e Remissão em Estudos Clínicos de 4 Semanas

Nº. do Estudo	Grupo de Tratamento§	Número de Pacientes (%)
		Taxa de Resposta†						Taxa de Remissão‡
		24 horas	Semana 1	Semana 2	Semana 3	Semana 4	Semana 4 NNT (95% IC)	Semana 4
TRD3001	Cloridrato de Escetamina com 56 mg + AD oral	20 (19,0%)	21 (18,4%)	29 (26,4%)	52 (48,6%)	60 (54,1%)	7 (3,5; 47,4)	40 (36,0%)
	Cloridrato de Escetamina com 84 mg + AD oral	17 (16,3%)#	16 (15,0%)	25 (25,3%)	33 (34,4%)	52 (53,1%)	7 (3,6; 148,0)	38 (38,8%)
	AD oral + placebo em spray nasal	8 (7,9%)	5 (4,5%)	15 (14,2%)	25 (23,8%)	42 (38,9%)	-	33 (30,6%)
TRD3002	Cloridrato de Escetamina com 56 mg ou 84 mg + AD oral	18 (16,5%)	15 (13,8%)	29 (27,1%)	54 (52,4%)	70 (69,3%)	6 (3,3; 24,9)	53 (52,5%)
	AD oral + placebo em spray nasal	11 (10,8%)	13 (12,4%)	23 (22,5%)	35 (33,7%)	52 (52,0%)	-	31 (31,0%)

AD = antidepressivo; ND = não disponível; NNT = Número necessário para tratar; IC = intervalo de coonfiança; inf = infinito.
^§ Cloridrato de Escetamina ou placebo com administração por via nasal; AD oral = tratamento padrão (AD recém-iniciado).
^† Resposta foi definida como uma redução de ≥ 50% na pontuação total da MADRS em relação ao valor basal.
^‡ Remissão foi definida como uma pontuação total da MADRS de ≤ 12.
^# A primeira dose consistiu em Cloridrato de Escetamina com 56 mg + AD oral.

Depressão resistente ao tratamento – Estudos a longo prazo

Estudo de prevenção de recidiva

O Estudo SUSTAIN-1 (TRD3003) foi um estudo de prevenção de recidiva a longo prazo, randomizado, duplo-cego, de grupos paralelos, ativamente controlados, multicêntrico. Ao total, 705 pacientes foram incluídos; 437 incluídos diretamente; 150 transferidos do TRD3001 e 118 transferidos do TRD3002. Os pacientes incluídos diretamente receberam a administração de Cloridrato de Escetamina (56 mg ou 84 mg duas vezes por semana) mais AD oral em uma fase aberta de indução de 4 semanas. Os pacientes que foram respondedores (redução da pontuação total da MADRS de ≥ 50% em relação ao valor basal) continuaram a receber o tratamento com Cloridrato de Escetamina mais AD oral em uma fase de otimização de 12 semanas. No final da fase aberta de indução, 52% dos pacientes estavam em remissão (pontuação total da MADRS de ≤ 12) e 66% dos pacientes foram respondedores (melhora de ≥ 50% na pontuação total da MADRS). Quatrocentos e cinquenta e cinco (455) pacientes tratados com escetamina entraram na fase de otimização, pacientes em remissão estável ou resposta estável foram randomizados para continuar com Cloridrato de Escetamina ou parar Cloridrato de Escetamina e mudar para o placebo de spray nasal. Após um tratamento inicial de 16 semanas com Cloridrato de Escetamina mais AD oral, 176 (39%) dos pacientes estavam em remissão estável e 121 (27%) estavam em resposta estável (mas não em remissão estável). A remissão estável foi definida como uma pontuação total da MADRS de ≤ 12 em pelo menos 3 das últimas 4 semanas da fase de otimização e a resposta estável foi definida como uma redução de ≥ 50% na pontuação total da MADRS em relação ao valor basal nas últimas 2 semanas da fase de otimização, mas não em remissão estável.

As características demográficas e da doença do período basal dos pacientes randomizados para a fase duplo-cega de manutenção foram semelhantes entre os grupos de Cloridrato de Escetamina mais AD oral e AD oral mais placebo, a idade mediana dos pacientes era de 48 anos (faixa de 19 a 64 anos), 66% eram do sexo feminino; 90% eram caucasianos e 4% de descendência africana.

Remissão Estável

Os pacientes em remissão estável que continuaram o tratamento com Cloridrato de Escetamina mais AD oral apresentaram um tempo até a recidiva de sintomas depressivos estatística e significativamente mais longo do que os pacientes com a administração de tratamento padrão (AD oral) mais placebo em spray nasal (Figura 3). A recidiva foi definida como uma pontuação total da MADRS de ≥ 22 por 2 semanas consecutivas ou hospitalização em razão de agravamento da depressão ou qualquer outro evento clinicamente relevante indicativo de recidiva. O tempo mediano até a recidiva para o grupo de tratamento padrão (AD oral) mais placebo em spray nasal foi de 273 dias, enquanto que a mediana não foi estimável para Cloridrato de Escetamina mais AD oral, uma vez que esse grupo nunca alcançou uma taxa de recidiva de 50%.

Figura 3: Tempo até a Recidiva em Pacientes em Remissão Estável no Estudo TRD3003 (Conjunto de Análise Completo)

Para pacientes em remissão estável, a razão de risco estimada (IC de 95%) de Cloridrato de Escetamina mais AD oral em relação ao tratamento padrão (AD oral) mais placebo em spray nasal, com base em estimativas ponderadas, foi de 0,49 (IC de 95%: 0,29; 0,84), indicando que pacientes que estavam em remissão estável e continuaram o tratamento com Cloridrato de Escetamina mais AD oral nesse grupo tiveram, em média, 51% menos probabilidade de apresentar recidiva do que pacientes que trocaram para o tratamento padrão (AD oral) mais placebo em spray nasal.

Resposta Estável

Os resultados de eficácia também foram consistentes para pacientes em resposta estável que continuaram o tratamento com Cloridrato de Escetamina mais AD oral; os pacientes apresentaram um tempo até a recidiva de sintomas depressivos estatística e significativamente mais longo do que os pacientes com a administração de tratamento padrão (AD oral) mais placebo em spray nasal (Figura 4). O tempo mediano até a recidiva para o grupo de tratamento padrão (AD oral) mais placebo em spray nasal (88 dias) foi mais curto em comparação àquele para o grupo de Cloridrato de Escetamina mais AD oral (635 dias).

Figura 4: Tempo até a Recidiva em Pacientes em Resposta Estável no Estudo TRD3003 (Conjunto de Análise Completo)

Para pacientes em resposta estável, a razão de risco estimada (IC de 95%) de Cloridrato de Escetamina mais AD oral em relação ao tratamento padrão (AD oral) mais placebo em spray nasal, com base no modelo de riscos proporcionais de Cox, foi de 0,30 (IC de 95%: 0,16; 0,55), indicando que pacientes que eram respondedores estáveis e continuaram o tratamento com Cloridrato de Escetamina mais AD oral nesse grupo tiveram, em média, 70% menos probabilidade de apresentar uma recidiva do que pacientes que trocaram para o tratamento padrão (AD oral) mais placebo em spray nasal.

A inclusão no TRD3003 foi escalonada ao longo de aproximadamente 2 anos. A fase de manutenção foi de duração variável e continuou até que o paciente individual apresentasse uma recidiva de sintomas depressivos, ou descontinuasse por qualquer outro motivo, ou o estudo terminasse em razão da ocorrência do número necessário de eventos de recidiva. Os números de exposição foram influenciados pela interrupção do estudo com um número predeterminado de recidivas, com base na análise interina. Após um tratamento inicial de 16 semanas com Cloridrato de Escetamina mais AD oral, a duração mediana da exposição ao Cloridrato de Escetamina na fase de manutenção foi de 4,2 meses (faixa: 1 dia a 21,2 meses) em pacientes tratados com Cloridrato de Escetamina (remissão estável e resposta estável). Nesse estudo, 31,6% dos pacientes receberam Cloridrato de Escetamina por mais de 6 meses e 7,9% dos pacientes receberam Cloridrato de Escetamina por mais de 1 ano na fase de manutenção.

Frequência de Administração

A partir da Semana 8, um algoritmo (com base na MADRS) foi usado para determinar a frequência de administração da dose. Os pacientes em remissão (isto é, a pontuação total da MADRS era de ≤ 12) recebiam a administração da dose em semanas alternadas; mas, se a pontuação total da MADRS aumentasse para > 12, então a frequência era aumentada para administração semanal pelas próximas 4 semanas; com o objetivo de manter o paciente na menor frequência de administração da dose a fim de conservar a resposta/remissão. A frequência de doses utilizada na maior parte do tempo durante a fase de manutenção é mostrada na Tabela 3. Dos pacientes randomizados para Cloridrato de Escetamina, 60% receberam 84 mg e 40% receberam 56 mg.

Tabela 3: Frequência de Administração da Dose Usada na Maior Parte do Tempo; Fase de Manutenção (Estudo TRD3003)

-	Remissão Estável		Respondedores Estáveis
-	Cloridrato de Escetamina+ AD Oral (N = 90)	AD Oral + Placebo em Spray Nasal (N = 86)	Cloridrato de Escetamina+ AD Oral (N = 62)	AD Oral + Placebo em Spray Nasal (N = 59)
Maior frequência de administração da dose
Semanal	21 (23,3%)	27 (31,4%)	34 (54,8%)	36 (61,0%)
Em semanas alternadas	62 (68,9%)	48 (55,8%)	21 (33,9%)	19 (32,2%)
Semanal ou em semanas alternadas	7 (7,8%)	11 (12,8%)	7 (11,3%)	4 (6,8%)

Estudo de Segurança e Eficácia a Longo Prazo Aberto

O Estudo SUSTAIN-2 (TRD3004) foi um estudo aberto, a longo prazo de Cloridrato de Escetamina mais AD oral em pacientes com TRD.

O desfecho primário foi avaliar a segurança e a eficácia a longo prazo (até 52 semanas) de Cloridrato de Escetamina. O Cloridrato de Escetamina não foi associado a efeitos sobre a função cognitiva ou sintomas emergentes do tratamento de cistite intersticial. No subgrupo de idosos (≥ 65 anos de idade), foi observado retardamento do tempo de reação, com início na Semana 20 e até o final do estudo, no entanto, o desempenho em outros exames cognitivos permaneceu estável.

Além disso, não houve nenhuma evidência de sintomas de abstinência e/ou rebote após a cessação do tratamento com Cloridrato de Escetamina. Não foi relatado nenhum caso de depressão respiratória e não houve nenhuma evidência de alterações relacionadas ao tratamento em parâmetros laboratoriais.

O peso corporal médio permaneceu estável durante o tratamento com Cloridrato de Escetamina mais AD oral tanto na fase de indução quanto na fase de manutenção (alteração média em relação ao valor basal ± desvio padrão de -0,29 ± 2,15 kg no Dia 28 e de 0,44 ± 5,83 kg na Semana 48).

O TRD3004 também avaliou a eficácia a longo prazo, incluindo os efeitos sobre os sintomas depressivos. No final da fase de indução de 4 semanas, a taxa de resposta (melhora de ≥ 50% em relação ao valor basal na pontuação total da MADRS) foi de 78,4% (593/756) e a taxa de remissão (pontuação total da MADRS de ≤ 12) foi de 47,2% (357/756); dos respondedores que prosseguiram para a fase de manutenção, 76,5% (461/603) estavam em resposta e 58,2% (351/603) estavam em remissão no desfecho.

Rápida Redução dos Sintomas Depressivos em Adultos com Transtorno Depressivo Maior Com Comportamento ou Ideação Suicida Aguda

Cloridrato de Escetamina foi avaliado em dois estudos de Fase 3 idênticos, de curta duração (4 semanas), randomizados, duplocego, multicêntricos, controlados por placebo, ASPIRE I (SUI3001; NCT03039192) e ASPIRE II (SUI3002; NCT03097133) em pacientes adultos com transtorno depressivo maior (TDM) moderado a grave (pontuação total MADRS> 28) que tiveram ideação suicida ativa com intenção. Nesses estudos, os pacientes receberam tratamento com Cloridrato de Escetamina 84 mg ou spray nasal de placebo duas vezes por semana, durante 4 semanas. Todos os pacientes receberam tratamento de cuidado padrão abrangente (SOC), incluindo uma internação inicial e uma terapia antidepressiva oral (AD) recém-iniciada ou otimizada (monoterapia com AD ou AD com regime terapêutico adicional, tais como ISRSs, IRSNs, outros antidepressivos, antipsicóticos atípicos e estabilizadores de humor), conforme determinado pelo investigador. Após a primeira dose, foi permitida uma única redução de dose para Cloridrato de Escetamina 56 mg em pacientes que não toleraram a dose de 84 mg.

As características demográficas e basais da doença dos pacientes nos estudos SUI3001 e SUI3002 foram semelhantes entre os grupos Cloridrato de Escetamina mais SOC ou spray nasal placebo mais SOC. A idade média dos pacientes foi de 40 anos (faixa de 18 a 64 anos), 61% eram do sexo feminino; 73% caucasianos e 6% negros; e 63% dos pacientes tiveram pelo menos uma tentativa de suicídio anterior. A população de pacientes estudados nos estudos SUI3001 e SUI3002 tiveram uma pontuação média total na escala de avaliação de depressão de MontgomeryÅsberg (MADRS) de 40, 82% dos pacientes tiveram uma pontuação total de MADRS > 34 (considerada grave) e 90% dos pacientes preencheram os critérios de TDM grave do DSM-5. Antes de entrar no estudo, 92% dos pacientes estavam recebendo terapia antidepressiva. Durante o estudo, como parte do tratamento padrão, 40% dos pacientes receberam AD em monoterapia, 54% dos pacientes receberam AD com regime terapêutico adicional e 6% dos pacientes trocaram entre AD em monoterapia ou AD com regime terapêutico adicional em algum momento durante a fase duplo-cega.

O objetivo primário foi avaliar a eficácia do Cloridrato de Escetamina 84 mg em comparação com o spray nasal placebo, além do SOC abrangente na redução dos sintomas da TDM, em pacientes que tiveram ideação suicida ativa com a intenção medida pela alteração da pontuação total do MADRS (medida de eficácia primária) basal 24 horas após a primeira dose (Dia 2).

No SUI3001 e SUI3002, o Cloridrato de Escetamina mais SOC demonstrou superioridade estatística para o desfecho de eficácia primário em comparação com o spray nasal placebo mais SOC (vide Tabela 4).

Tabela 4: Resultados de Eficácia Primária da Alteração da Linha Basal na Pontuação Total do MADRS 24 horas após a primeira dose (estudos SUI3001 e SUI3002 ) (ANCOVA*)

Nº do Estudo	Grupo de Tratamento§	Número de Pacientes	Escore Médio da Linha Basal (DP)	Alteração Média dos Quadrados Mínimos da Linha Basal 24 após Primeira Dose (EP)	Diferença da Média dos Quadrados Mínimos (IC 95%)† valor de p
SUI3001	Cloridrato de Escetamina 84 mg + SOC	111	41,3 (5,87)	-15,9 (1,04)	-3,8 (-6,56; -1,09)‡ P=0,006
	Placebo nasal spray + SOC	112	41,0 (6,29)	-12,0 (1,02)	-
SUI3002	Cloridrato de Escetamina 84 mg + SOC	113	39,4 (5,21)	-16,0 (1,02)	-3,9 (-6,60; -1,11)‡ P=0,006
	Placebo nasal spray + SOC	113	39,9 (5,76)	-12,2 (1,05)	-
Dados Agrupados dos Estudos (SUI3001 e SUI3002)	Cloridrato de Escetamina 84 mg + SOC	224	40,3 (5,61)	16,0 (0,72)	-3,8 (-5,75; -1,89)‡
	Placebo nasal spray + SOC	225	40,4 (6,04)	-12,1 (0,72)	-

DP=desvio padrão; EP=erro padrão; Média MQ =média dos mínimos quadrados; IC=intervalo de confiança; SOC=tratamento de cuidado padrão.
*ANCOVA LOCF: Para o SUI3001, 1 indivíduo (no grupo placebo + SOC) não teve a pontuação total do MADRS do Dia 2 (24 horas após a primeira dose) e a pontuação total do MADRS foi transcrita de 4 horas após a primeira dose. Para o SUI3002, dos 6 indivíduos que não tiveram a pontuação total do MADRS do Dia 2 (24 horas após a primeira dose), 5 deles apresentaram a pontuação total do MADRS 4 horas após a primeira dose.
^§ Escetamina ou placebo administrados via intranasal.
^† Diferença (Cloridrato de Escetamina + SOC menos placebo nasal spray + SOC) na alteração dos quadrados mínimos da linha basal.
^‡ Grupos de tratamento foram estatisticamente superiores ao placebo nasal spray + SOC.

As diferenças do tratamento (IC 95%) na mudança da linha basal na pontuação total do MADRS no Dia 2 (24 horas após a primeira dose) entre Cloridrato de Escetamina + SOC e placebo + SOC foram de -4,81 (-7,26; -2,36) para a subpopulação que relatou uma tentativa anterior de suicídio (N = 282) e -2,32 (-5,54; 0,91) para a subpopulação que não relatou uma tentativa de suicídio anterior (N = 166).

Resposta ao Tratamento ao Longo do Tempo

Tanto no SUI3001 quanto no SUI3002, a diferença do tratamento de Cloridrato de Escetamina em comparação ao placebo foi observada a partir de 4 horas. Entre 4 horas e o Dia 25, os grupos Cloridrato de Escetamina e placebo continuaram a melhorar; a diferença entre os grupos geralmente permaneceu, mas não pareceu aumentar ao longo do tempo até o Dia 25. A Figura 5 mostra a evolução do desfecho de eficácia primário da mudança na pontuação total do MADRS com os dados agrupados do SUI3001 e do SUI3002.

Figura 5: Alteração Média dos Mínimos Quadrados da Linha Basal na Pontuação Total do MADRS ao longo do tempo no SUI3001 e SUI3002 * (Agrupado, Conjunto de Análises Completas) - MMRM

Nota: Nestes estudos, após a primeira dose, foi permitida uma única redução de dose para Cloridrato de Escetamina 56 mg para pacientes que não tolerararam a dose de 84 mg. Aproximadamente 16% dos pacientes tiveram redução na dose de Cloridrato de Escetamina de 84 mg para 56 mg duas vezes por semana.

A alteração no escore da escala MADRS no período de 4 semanas, com administração de escetamina duas vezes por semana, foi analisada como desfecho secundário nos estudos clínicos usando um modelo de efeitos mistos para medidas repetidas (MMRM) em dados de casos observados. As diferenças médias de tratamento LS numericamente favoreceram o grupo escetamina + SOC em todos os pontos de tempo durante a fase de tratamento duplo-cego: 4 horas e 24 horas após a primeira dose, bem como nos dias 4, 8, 11, 15, 18, 22 e 25. A diferença média de tratamento LS (IC 95%) no Dia 25 foi -3,1 (-5,41; -0,73).

Taxas de Remissão

Nos estudos de Fase 3, a porcentagem de pacientes que alcançou remissão (pontuação total do MADRS ≤12 em um determinado momento durante o estudo) foi maior no grupo Cloridrato de Escetamina + SOC do que no grupo placebo + SOC em todos os momentos durante a fase duplo-cega de tratamento (Tabela 5).

Tabela 5: Pacientes Que Atingiram Remissão do TDM; Fase de Tratamento Duplo-Cego; Conjunto de Análise de Eficácia Total

-	SUI3001		SUI3002		Dados Agrupados dos Estudos (SUI3001 e SUI3002)
-	Placebo + SOC	Cloridrato de Escetamina + SOC	Placebo + SOC	Cloridrato de Escetamina + SOC	Placebo + SOC	Cloridrato de Escetamina + SOC
	112	112	113	114	225	226
Dia 1, 4 horas após primeira dose	9 (8,0%)	12 (10,7%)	4 (3,5%)	12 (10,5%)	13 (5,8%)	24 (10,6%)
Pacientes em Remissão do TDM
Dia 2, 24 horas após primeira dose	10 (8,9%)	21 (18,8%)	12 (10,6%)	25 (21,9%)	22 (9,8%)	46 (20,4%)
Pacientes em Remissão do TDM
Dia 25	38 (33,9%)	46 (41,1%)	31 (27,4%)	49 (43,0%)	69 (30,7%)	95 (42,0%)
Pacientes em Remissão do TDM

SOC = tratamento de cuidado padrão.
Nota: Remissão é baseada em uma pontuação total do MADRS ≤12. Pacientes que não atenderam a esse critério ou descontinuaram antes do prazo, por qualquer motivo, não são considerados em remissão.

Avaliação da Escala (CGI-SS-r)

A severidade da suicidalidade, conforme medido pela escala Clinical Global Impression - Severity of Suicidality - Revised (CGI-SS-r) em 24 horas após a primeira dose foi o desfecho secundário principal. No geral pacientes em ambos os grupos de tratamento tiveram melhoras na CGI-SS-r, embora não houvesse diferença estatisticamente significativa entre os grupos de tratamento. A eficácia a longo prazo do Cloridrato de Escetamina na prevenção do suicídio não foi estabelecida.

Referências bibliográficas:

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3. WAJS, E.; ALUISIO, L.; MORRISON, R. et al. Long-Term Safety of Esketamine Nasal Spray Plus Oral Antidepressant in Patients with Treatment-Resistant Depression: Phase 3, Open-Label, Safety and Efficacy Study (SUSTAIN-2). In: 2018 Annual Meeting of The American Society of Clinical Psychopharmacology (ASCP), 2018, Miami.
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7. IONESCU D.; FU D.J.; QIU X. et al. Esketamine Nasal Spray for Rapid Reduction of Depressive Symptoms in Patients with Major Depressive Disorder Who Have Active Suicide Ideation with Intent: Results of a Phase 3, Double-Blind, Randomized Study (ASPIRE II). The International Journal of Neuropsychopharmacology. https://doi.org/10.1093/ijnp/pyaa068.

Características Farmacológicas

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Propriedades Farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

A escetamina, o enantiômero S da cetamina racêmica, é um antidepressivo com um novo mecanismo de ação. Ela é um antagonista não seletivo, não competitivo do receptor N-metil-D-aspartato (NMDA), um receptor ionotrópico do glutamato.Supostos contribuintes etiológicos da depressão, incluindo estresse e outras condições, são conhecidos por causar comprometimento estrutural e funcional de sinapses em regiões cerebrais envolvidas na regulação do humor e do comportamento emocional. Evidências dentro da literatura sugerem que, por meio do antagonismo do receptor NMDA, a escetamina produz um aumento transitório na liberação de glutamato, levando a aumentos na estimulação do receptor ácido α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol propiônico (AMPAR) e, subsequentemente, a aumentos na sinalização neurotrófica que restauram a função sináptica nessas regiões cerebrais. Ao contrário de outros tratamentos com antidepressivos, a ação antidepressiva primária da escetamina não envolve diretamente receptores de monoaminas, GABA ou opioides.

Efeitos farmacodinâmicos

Efeito sobre a capacidade de dirigir

Os efeitos de Cloridrato de Escetamina sobre as habilidades de direção foram avaliados em um estudo em 23 pacientes adultos com transtorno depressivo maior. O estudo, o qual foi simples-cego e controlado por placebo, avaliou os efeitos de uma dose única de 84 mg de escetamina em spray nasal sobre a direção no dia seguinte. O desempenho de direção nas estrada foi avaliado pelo desvio padrão da posição lateral (DPPL), uma medida de comprometimento da direção. Uma bebida contendo etanol foi usada como um controle positivo. O DPPL após a administração da dose única de 84 mg de escetamina em spray nasal foi semelhante àquele do placebo. O limite superior do intervalo de confiança (IC) de 95% bilateral da diferença média entre a dose única de escetamina e o placebo foi de 0,58 cm, que é menor do que a margem de não inferioridade pré-especificada de 2,4 cm. O limite inferior do IC de 95% da diferença média entre o etanol e o placebo foi de 1,03 cm (p < 0,001), confirmando a sensibilidade do ensaio.

Efeito sobre o intervalo QT/QTc e a eletrofisiologia cardíaca

O tratamento com Cloridrato de Escetamina não prolongou o intervalo QTc. O efeito de Cloridrato de Escetamina (84 mg em spray nasal e 0,8 mg/kg de escetamina com administração por infusão intravenosa ao longo de 40 minutos) sobre o intervalo QTc foi avaliado em um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo e por controle positivo (moxifloxacino com 400 mg), de 4 períodos, de cruzamento em 60 indivíduos sadios. As concentrações máximas de escetamina no plasma produzidas pela infusão intravenosa foram aproximadamente 3 vezes mais altas do que as concentrações máximas produzidas pela dose nasal de 84 mg. O limite superior do intervalo de confiança de 90% para o maior intervalo QTc ajustado por placebo e corrigido pelo valor basal permaneceu abaixo de 10 mseg, em todos os tempos avaliados com base no método de correção de Fridericia (QTcF) para ambos os grupos de tratamento.

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção

A biodisponibilidade absoluta média de 84 mg de escetamina com administração na forma de spray nasal é de aproximadamente 48%.

A escetamina é rapidamente absorvida pela mucosa nasal após a administração nasal e pode ser medida no plasma dentro de 7 minutos após uma dose de 28 mg. O tempo até alcançar a concentração plasmática máxima (tmáx) é tipicamente de 20 a 40 minutos após o último jato nasal de uma sessão de tratamento.

Aumentos lineares dependentes da dose na C_máx e na ASC_∞ plasmáticas da escetamina em spray nasal foram produzidos por doses de 28 mg, 56 mg e 84 mg.

O perfil farmacocinético da escetamina é semelhante após a administração de dose única e de doses repetidas, sem qualquer acúmulo no plasma quando a escetamina é administrada duas vezes por semana.

Distribuição

O volume de distribuição em estado de equilíbrio médio da escetamina com administração por via intravenosa é de 709 L.

A proporção da concentração total de escetamina que é ligada a proteínas no plasma humano é, em média, de 43 a 45%. O grau em que a escetamina é ligada a proteínas plasmáticas não é dependente da função hepática ou renal. A escetamina não é um substrato dos transportadores de glicoproteína-P (P-gp; proteína de resistência a múltiplos medicamentos 1), proteína de resistência ao câncer de mama (BCRP) ou transportador de ânions orgânicos (OATP) 1B1 ou OATP1B3. A escetamina não inibe esses transportadores ou a proteína de extrusão de múltiplos medicamentos e toxinas 1 (MATE1) e a MATE2-K ou o transportador de cátions orgânicos 2 (OCT2), o OAT1 ou o OAT3.

Metabolismo

A escetamina é extensivamente metabolizada no fígado. A via metabólica primária da escetamina em microssomos hepáticos humanos é a N-desmetilação para formar a nor-escetamina. As principais enzimas do CYP responsáveis pela N-desmetilação da escetamina são a CYP2B6 e a CYP3A4. Outras enzimas do CYP, incluindo a CYP2C19 e a CYP2C9, contribuem em um grau muito menor. A nor-escetamina é subsequentemente metabolizada por meio de vias dependentes do CYP em outros metabólitos, alguns dos quais passam por glicuronidação.

Eliminação

O clearance médio da escetamina com administração por via intravenosa foi de aproximadamente 89 L/hora. Depois que a C_máx foi alcançada após a administração nasal, a diminuição nas concentrações de escetamina no plasma foi rápida nas primeiras poucas horas e, então, mais gradual. A meia-vida terminal mediana após a administração na forma de spray nasal geralmente variou de 7 a 12 horas.

Após a administração intravenosa de escetamina radiomarcada, aproximadamente 78% e 2% da radioatividade administrada foi recuperada na urina e nas fezes, respectivamente. Após a administração oral de escetamina radiomarcada, aproximadamente 86% e 2% da radioatividade administrada foi recuperada na urina e nas fezes, respectivamente. A radioatividade recuperada consistiu primariamente em metabólitos da escetamina. Para as vias intravenosa e oral de administração, < 1% da dose foi excretada na urina na forma de medicamento inalterado.

Populações especiais

Idosos (65 anos de idade e mais velhos)

A farmacocinética da escetamina com administração na forma de spray nasal foi comparada entre indivíduos idosos porém sadios, e adultos sadios mais jovens. Os valores médios de C_máx e ASC_∞ da escetamina produzidos por uma dose de 28 mg foram 21% e 18% mais altos, respectivamente, em indivíduos idosos (faixa de idade de 65 a 81 anos) em comparação a adultos mais jovens (faixa de idade de 22 a 50 anos). Os valores médios de C_máx e ASC_∞ da escetamina produzidos por uma dose de 84 mg foram 67% e 38% mais altos, respectivamente, em indivíduos idosos (faixa de idade de 75 a 85 anos) em comparação a adultos mais jovens (faixa de idade de 24 a 54 anos). A meia-vida terminal da escetamina foi semelhante nos indivíduos idosos e adultos mais jovens.

Eficácia em Idosos

A eficácia de Cloridrato de Escetamina para o tratamento de TRD em pacientes geriátricos foi avaliada no Estudo TRD3005, um estudo duplo-cego, randomizado, de 4 semanas, comparando doses flexíveis de Cloridrato de Escetamina intranasal mais um novo antidepressivo oral recém-iniciado em comparação ao placebo intranasal mais um novo antidepressivo oral recéminiciado em pacientes ≥ 65 anos de idade. Cloridrato de Escetamina foi iniciado com 28 mg duas vezes por semana e pôde ser titulado para 56 mg ou 84 mg administrado duas vezes por semana. Ao final de quatro semanas, não houve diferença estatisticamente significativa entre os grupos no desfecho primário de eficácia de alteração em relação ao valor basal até a Semana 4 na Escala de Avaliação de Depressão de Montgomery-Åsberg (MADRS).

Comprometimento renal

Em relação aos indivíduos com função renal normal (clearance de creatinina [CL_CR], 88 a 140 mL/min), a C_máx de escetamina foi, em média, 20 a 26% mais alta em indivíduos com comprometimento renal leve (CL_CR, 58 a 77 mL/min), moderado (CL_CR, 30 a 47 mL/min) ou severo (CL_CR, 5 a 28 mL/min, não em diálise) após a administração de uma dose de 28 mg de escetamina em spray nasal. A ASC_∞ foi 13 a 36% mais alta nos indivíduos com comprometimento renal leve a severo.

Não há nenhuma experiência clínica com a escetamina com administração na forma de spray nasal em pacientes em diálise.

Comprometimento hepático

A C_máx e a ASC_∞ da escetamina produzidas por uma dose de 28 mg foram semelhantes entre indivíduos com comprometimento hepático de classe A de Child-Pugh (leve) e indivíduos sadios. A C_máx e a ASC_∞ da escetamina foram 8% mais alta e 103% mais alta, respectivamente, em indivíduos com comprometimento hepático de classe B de Child-Pugh (moderado) em relação a indivíduos sadios. Não há nenhuma experiência clínica com a escetamina com administração na forma de spray nasal em indivíduos com comprometimento hepático de classe C de Child-Pugh (severo).

Raça

A farmacocinética da escetamina em spray nasal foi comparada entre indivíduos sadios asiáticos e caucasianos. Os valores plasmáticos médios de C_máx e ASC_∞ da escetamina produzidos por uma dose única de 56 mg de escetamina foram aproximadamente 14% e 33% mais altos, respectivamente, em indivíduos chineses em comparação a caucasianos. Ambos os parâmetros foram aproximadamente 40% mais altos em indivíduos japoneses em relação a caucasianos. Em média, a C_máx de escetamina foi 10% menor e a ASC_∞ da escetamina foi 17% maior em indivíduos coreanos em relação a caucasianos. A meia-vida terminal mediana da escetamina no plasma de indivíduos asiáticos variou de 7,1 a 8,9 horas e foi de 6,8 horas em indivíduos caucasianos.

Sexo

Foi conduzida uma análise farmacocinética da população que incluiu indivíduos sadios (138 homens e 118 mulheres) e pacientes com transtorno depressivo maior (203 homens e 361 mulheres). Os resultados indicaram que a farmacocinética da escetamina com administração na forma de spray nasal não é influenciada pelo sexo.

Peso Corporal

Foi conduzida uma análise farmacocinética da população que incluiu 256 indivíduos sadios e 564 pacientes com transtorno depressivo maior. O peso corporal total dos indivíduos variava de 39 a 170 kg. Os resultados indicaram que a farmacocinética da escetamina com administração na forma de spray nasal não é influenciada pelo peso corporal.

Rinite alérgica

A farmacocinética de uma dose única de 56 mg de escetamina com administração na forma de spray nasal foi semelhante em indivíduos com rinite alérgica que foram expostos a pólen de gramíneas em comparação a indivíduos sadios.

Dados de segurança pré-clínicos

Toxicidade Geral

A administração nasal uma vez ao dia de escetamina até 9 mg/dia por 6 meses em ratos, e até 72 mg/dia por 9 meses em cães resultou em sinais clínicos relacionados ao sistema nervoso central não adversos que refletiram as propriedades anestésicas do artigo em teste. Não foi constatada nenhuma lesão notável na cavidade nasal ou em qualquer órgão periférico. Após 3 meses de tratamento diário com 9 mg/dia em ratos, a exposição sistêmica da escetamina (C_máx e ASC) se assemelhou àquela em humanos com a dose máxima recomendada em humanos (DMRH) de 84 mg, enquanto que as razões de exposição com base na C_máx e na ASC para escetamina em cães após 3 meses de tratamento diário com 72 mg/dia corresponderam a aproximadamente 4 vezes e 1 vez, respectivamente.

Neurotoxicidade

Em estudos de neurotoxicidade de dose única e doses repetidas de 14 dias com escetamina por administração nasal em ratos, não foi observada nenhuma lesão cerebral histopatológica. Em estudos de neurotoxicidade de dose única, em que ratos receberam administração nasal de escetamina com uma dose de até 72 mg, as margens de segurança com base na C_máx e na ASC para escetamina corresponderam a aproximadamente 59 vezes e 86 vezes, respectivamente, em comparação à exposição em humanos com a DMRH de 84 mg. Em um estudo de neurotoxicidade de 14 dias, em que ratos receberam escetamina por administração nasal uma vez ao dia até uma dose de 54 mg/dia, as margens de segurança com base na C_máx e na ASC para escetamina corresponderam a aproximadamente 17 vezes e 11 vezes. Além disso, não foi constatada nenhuma evidência de neurotoxicidade nos estudos de toxicologia de doses repetidas de 6 meses em ratos e de 9 meses em cães com administração nasal uma vez ao dia de escetamina, conforme considerado por avaliações de histopatologia cerebral e funcionais.

Semelhantemente, não foi observada nenhuma neurotoxicidade nos estudos de toxicologia em animais a prazo mais curto com a escetamina administrada por via nasal. No geral, espera-se que o risco de neurotoxicidade associado à administração nasal de escetamina aos pacientes seja baixo.

Carcinogenicidade e Mutagenicidade

A administração nasal uma vez ao dia de escetamina não aumentou a incidência de tumores em um estudo de 2 anos de carcinogenicidade em ratos com doses de até 9 mg/dia. Com essa dose, a exposição à escetamina se assemelhou à exposição em humanos com a DMRH de 84 mg. A escetamina também não foi carcinogênica após a administração subcutânea uma vez ao dia em um estudo de 6 meses em camundongos transgênicos (Tg.rasH2) com doses de até 70/40 mg/kg/dia. Com essa dose, as razões de exposição com base na C_máx e na ASC para a escetamina corresponderam a aproximadamente 20 vezes e 4 vezes, respectivamente, em comparação à exposição com a DMRH de 84 mg.

A escetamina não foi mutagênica com ou sem ativação metabólica no teste de Ames. Foram observados efeitos genotóxicos com a escetamina em um teste de micronúcleo in vitro de triagem na presença de ativação metabólica. No entanto, a escetamina administrada por via intravenosa foi desprovida de propriedades genotóxicas em um ensaio in vivo de micronúcleo de medula óssea em ratos e um ensaio Comet in vivo em células hepáticas de ratos. Em líquido gástrico simulado, não há nenhuma evidência de que N-nitroso-escetamina seja formada a partir da fração da dose administrada por via nasal de escetamina que é absorvida por via oral.

Toxicologia Reprodutiva

Em um estudo de toxicidade no desenvolvimento embrionário/fetal com a cetamina administrada por via nasal em ratos, a prole não foi afetada adversamente na presença de toxicidade materna com doses de até 150 mg/kg/dia. Em ratos, a margem de segurança com base na C_máx e na ASC estimada para a escetamina na dose de 150 mg/kg/dia de cetamina correspondeu a 61 vezes e 12 vezes em comparação à dose máxima recomendada em humanos (DMRH) de escetamina de 84 mg. Em coelhas grávidas, a cetamina racêmica foi administrada por via intranasal do dia gestacional 6 ao 18 nas doses de 10, 30 e 100 mg/kg/dia. A dose alta foi reduzida de 100 para 50 mg/kg após 5 dias de dosagem devido à mortalidade excessiva das coelhas grávidas. Malformações esqueléticas foram observadas em doses ≥ 30 mg/kg/dia, que eram maternalmente tóxicas.Em coelhos, a exposição estimada à escetamina com a dose sem efeito de 10 mg/kg/dia de cetamina ficou abaixo da exposição máxima à escetamina com 84 mg em humanos. Estudos em animais com a cetamina mostraram evidências de neurotoxicidade no desenvolvimento. O potencial para que a escetamina apresente efeitos neurotóxicos sobre fetos em desenvolvimento não pode ser excluído.

Em um estudo de toxicidade no desenvolvimento pré-natal e pós-natal com a escetamina administrada por via nasal com até 9 mg/dia em ratos, não ocorreu nenhum efeito adverso nas fêmeas com crias e nem na sua prole.

Fertilidade

Em um estudo de fertilidade e toxicidade no desenvolvimento embrionário inicial, a escetamina administrada por via nasal em ratos com 0,9, 3 ou 9 mg/dia causou toxicidade materna e paterna com 3 e 9 mg/dia. As capacidades reprodutivas e de fertilidade não foram afetadas adversamente com qualquer dose.

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