Bula do Stanglit

Stanglit^® (cloridrato de pioglitazona) contém uma substância chamada cloridrato de pioglitazona. Stanglit^® é um medicamento antidiabético indicado juntamente com dieta e exercícios físicos para melhorar o controle da glicemia (níveis de açúcar no sangue) em pacientes com diabetes mellitus tipo II (não insulino-dependente). Este é um tipo de diabetes que usualmente se desenvolve na vida adulta.

Stanglit^® pode ser utilizado sozinho ou em combinação com outros medicamentos para diabetes como sulfonilureias, metformina ou insulina, principalmente quando a dieta e os exercícios associados ao Stanglit^® não resultarem no controle adequado da glicemia. O acompanhamento de diabetes tipo II deverá também incluir aconselhamento nutricional, redução de peso quando indicado e exercícios. Estas medidas são importantes não só para tratamento primário do diabetes tipo II, mas também para manter a eficácia do tratamento medicamentoso.

Stanglit^® ajuda a controlar o nível de açúcar do seu sangue quando você tiver diabetes tipo II, ajudando seu organismo a utilizar a insulina produzida da melhor maneira.

Stanglit^® pode ser usado em pacientes que não podem tomar metformina, ou quando o tratamento com dieta e exercícios falhou em controlar o açúcar no sangue e pode ser associado a outras terapias (como metformina, sulfonilureia ou insulina) que podem ter falhado em prover o controle adequado do açúcar no sangue.

Não utilizar Stanglit^®:

• Se você apresenta hipersensibilidade (alergia) à pioglitazona ou a qualquer um dos componentes de Stanglit^®;
• Se você tem insuficiência cardíaca ou já teve no passado.

A dose usualmente recomentada é de um comprimido de Stanglit^® tomado uma vez por dia por via oral. Se necessário, seu médico poderá prescrever uma dose diferente.

As doses iniciais mais comuns recomendadas de Stanglit^® são de 15mg ou 30mg e a faixa de dose aprovada é de 15 a 45mg. Seu médico indicará a dose que você deve tomar.

Stanglit^® com comida ou bebida

• Você pode tomar os comprimidos com ou sem comida. Você deve engolir os comprimidos com um copo de água.

Se você tem a impressão que o efeito de Stanglit^® está muito fraco, informe seu médico. Quando Stanglit^® é usado em combinação com outros medicamentos utilizados para tratar diabetes (como insulina, clorpropamida, glibenclamida, gliclazida, tolbutamida) seu médico informará se é necessário que você reduza a dose de seus medicamentos.

Seu médico pedirá a você para fazer exames de sangue periodicamente durante o tratamento com Stanglit^®. Isso será feito para confirmar que seu fígado está funcionando normalmente.

Se você estiver seguindo uma dieta para diabéticos, você deve continuar com ela enquanto estiver tomando Stanglit^®. Seu peso deve ser avaliado em intervalos regulares; se seu peso aumentar, informe seu médico.

Stanglit^® deve ser usado todos os dias para funcionar adequadamente. Se você parar de usar Stanglit^®, o açúcar de seu sangue pode subir. Converse com seu médico antes de interromper este tratamento.

Se você possui mais perguntas sobre o uso deste medicamento, converse com seu médico ou farmacêutico.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Tome Stanglit^® diariamente como foi prescrito. Entretanto, se você esquecer de uma dose, você deve simplesmente tomar o próximo comprimido no horário usual. Não dobrar a próxima dose para repor o comprimido que esqueceu de tomar no horário certo.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico.

Informe seu médico antes de você utilizar este medicamento:

• Se você retiver líquidos (retenção de fluidos) ou tiver problemas de insuficiência cardíaca, especialmente se você tiver mais que 75 anos de idade. Se você toma medicamentos anti-inflamatórios que também podem causar retenção de fluidos e inchaço, você também deve informar seu médico;
• Se você tem ou já teve câncer de bexiga;
• Se você apresentar uma doença diabética específica dos olhos, chamada edema macular (inchaço na mácula do olho - parte de trás do olho);
• Se você possui cistos nos ovários (síndrome dos ovários policísticos). Pode haver um aumento da possibilidade de engravidar, porque você pode ovular novamente enquanto tomar Stanglit^®. Se isso se aplica a você, use métodos contraceptivos adequados para evitar a possibilidade de uma gravidez não-planejada;
• Se você apresentar uma doença em seu fígado ou coração. Antes de iniciar o tratamento com Stanglit^®, uma amostra de seu sangue será retirada para avaliar sua função hepática. Esta avaliação pode se repetir periodicamente. Alguns pacientes com diabetes mellitus tipo II há muito tempo e doença do coração ou derrame prévio que foram tratados com Stanglit^® e insulina apresentaram o desenvolvimento de insuficiência cardíaca. Informe seu médico assim que possível se você apresentar sinais de insuficiência cardíaca como perda de fôlego ou rápido aumento de peso ou inchaço localizado (edema);
• Se você tiver diabetes tipo I, pois, a pioglitazona exerce seu efeito antidiabético somente na presença de alguma produção de insulina pelo corpo e por isso, não se recomenda seu uso no tratamento de pacientes com diabetes tipo I ou para o tratamento de cetoacidose diabética;
• Se você apresentar alterações dos níveis de hemoglobina do sangue (pigmento das células vermelhas do sangue), pois, pode ocorrer alguma pequena diminuição dos níveis de hemoglobina no sangue daqueles que utilizam pioglitazona. Se você usa Stanglit^® associado a outros medicamentos para diabetes, é mais provável que o nível de açúcar no sangue caia abaixo do nível normal (hipoglicemia).

Você também pode apresentar redução do volume de sangue (anemia).

Fratura dos ossos

Um número maior de fratura nos ossos foi verificado nos pacientes, especialmente mulheres, em tratamento com pioglitazona. Seu médico considerará isso quando estiver tratando seu diabetes.

Crianças

O uso em pacientes abaixo de 18 anos não é recomendado.

Gravidez e amamentação

Informe seu médico se você:

• Está, acha que está ou planeja engravidar;
• Está amamentando ou planeja amamentar seu bebê.

Seu médico informará se você deve descontinuar este medicamento.

Dirigir ou operar máquinas

Stanglit^® não irá afetar sua habilidade de dirigir ou utilizar máquinas, mas preste atenção se você apresentar visão anormal.

Informação importante sobre alguns excipientes de Stanglit^®

Este medicamento contém lactose monoidratada. Se você foi informado pelo seu médico que possui intolerância a alguns açúcares, verifique com seu médico antes de tomar Stanglit^®.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Informe seu médico a ocorrência de gravidez na vigência do tratamento ou após o seu término. Informar ao médico se está amamentando.

Como todos os medicamentos, Stanglit^® pode causar reações adversas, mesmo que nem todo mundo as apresente.

Em particular, os pacientes apresentaram as seguintes reações adversas sérias:

• Insuficiência cardíaca ocorreu frequentemente (1 a 10 usuários em 100) em pacientes tomando Stanglit^® em combinação com insulina. Os sintomas são perda de fôlego incomum ou rápido ganho de peso ou inchaço localizado (edema). Se você apresentar qualquer um destes, especialmente se você tiver mais de 65 anos de idade, procure aconselhamento médico imediatamente.

Câncer de bexiga ocorreu pouco frequentemente (1 a 10 usuários em 1000) em pacientes tomando Stanglit^®. Sinais e sintomas incluem sangue na urina, dor ao urinar ou uma necessidade repentina de urinar. Se você apresentar qualquer um destes, informe seu médico quanto antes for possível.

Inchaço localizado (edema) também ocorreu muito frequentemente em pacientes tomando Stanglit^® em combinação com insulina. Se você apresentar essa reação adversa, converse com seu médico quanto antes possível.

Fraturas nos ossos ocorreram frequentemente (1 a 10 usuários em 100) em pacientes mulheres tomando Stanglit^®. Se você apresentar essa reação adversa, converse com seu médico quanto antes possível.

Visão turva devido ao inchaço (ou fluido) na parte de trás do olho (frequência desconhecida) também foi relatada em pacientes tomando Stanglit^®. Se você apresentar este sintoma pela primeira vez, converse com seu médico quanto antes possível. Além disso, se você já possui visão turva e o sintoma piore, converse com seu médico quanto antes possível. Reações alérgicas também foram relatadas (frequência desconhecida) em pacientes tomando Stanglit^®. Se você possui uma reação alérgica séria, incluindo urticária e inchaço do rosto, lábios, língua ou garganta que pode dificultar para respirar ou engolir, pare de usar este medicamento e procure seu médico imediatamente.

Outras reações adversas que foram apresentadas por alguns pacientes tomando Stanglit^® foram:

Frequentes (afetam 1 a 10 usuários em 100)

• Infecção respiratória;
• Visão anormal;
• Ganho de peso;
• Formigamento.

Pouco frequentes (afetam 1 a 10 usuários em 1000)

• Inflamação da cavidade nasal (sinusite);
• Dificuldade para dormir (insônia).

Frequência desconhecida (frequência não pode ser estimada pelos dados disponíveis)

• Aumento das enzimas do fígado;
• Reações alérgicas.

Outras reações adversas que foram apresentadas por alguns pacientes tomando Stanglit® com outros medicamentos antidiabéticos foram:

Muito frequentes (afeta mais de 1 usuário em 10)

• Redução do nível de açúcar no sangue (hipoglicemia).

Frequentes (afetam 1 a 10 usuários em 100)

• Dor de cabeça;
• Tontura;
• Dor nas articulações;
• Impotência;
• Dor nas costas;
• Perda de fôlego;
• Pequena redução na contagem de células vermelhas do sangue;
• Gases;
• Formigamento.

Pouco frequentes (afetam 1 a 10 usuários em 1000)

• Açúcar e proteínas na urina;
• Aumento de enzimas;
• Sensação de tontura (vertigem);
• Suor;
• Cansaço;
• Aumento de apetite;
• Inflamação da cavidade nasal (sinusite);
• Insônia.

Se qualquer uma das reações adversas for mais séria, ou se você observar qualquer reação adversa não listada nesta bula, por favor, informe seu médico ou farmacêutico.

Informe ao seu médico ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Comprimidos

• 15 mg, 30 mg ou 45 mg em embalagem com 15 ou 30 comprimidos.
• 15 mg, 30 mg ou 45 mg em embalagem com 60 comprimidos (embalagem contendo dois frascos com 30 comprimidos cada).

Uso oral.

Uso adulto.

Cada comprimido de 15 mg contém:

16,53 mg (equivalente a 15 mg de pioglitazona base).

Excipientes: hiprolose, lactose monoidratada, celulose microcristalina, corante laca azul brilhante, amarelo quinolina, croscarmelose sódica e estearato de magnésio.

Cada comprimido de 30 mg contém:

33,05 mg (equivalente a 30 mg de pioglitazona base).

Excipientes: hiprolose, lactose monoidratada, celulose microcristalina, corante laca azul brilhante, amarelo quinolina, croscarmelose sódica e estearato de magnésio.

Cada comprimido de 45 mg contém:

49,59 mg (equivalente a 45 mg de pioglitazona base).

Excipientes: hiprolose, lactose monoidratada, celulose microcristalina, corante laca azul brilhante, amarelo quinolina, croscarmelose sódica e estearato de magnésio.

Se você acidentalmente tomar mais comprimidos, ou se outra pessoa ou criança tomar seu medicamento, informe seu médico ou farmacêutico imediatamente. O nível de açúcar do seu sangue pode cair abaixo do nível normal e pode ser aumentado pela ingestão de açúcar. É recomendado que você tenha pacotes de açúcar, doces, biscoitos ou suco adoçado.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Informe seu médico ou farmacêutico se você estiver usando ou tiver tomado recentemente qualquer outro medicamento, incluindo aqueles isentos de prescrição médica.

Geralmente, você pode utilizar outros medicamentos enquanto estiver sob tratamento com Stanglit^®.

Entretanto, alguns medicamentos têm maior probabilidade de afetar a quantidade de açúcar no seu sangue:

• Genfibrozila (usado para reduzir o colesterol);
• Rifampicina (usado para tratar tuberculose e outras infecções).

Informe seu médico ou farmacêutico se estiver tomando um deles. O açúcar de seu sangue será avaliado e pode ser necessário alterar sua dose de Stanglit^®.

Informe ao seu médico ou cirurgião dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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Monoterapia

Três estudos randomizados, duplo-cegos, placebo-controlados com durações de 16 a 26 semanas foram conduzidos para avaliar o uso de Cloridrato de Pioglitazona em monoterapia em pacientes com diabetes tipo II. Estes estudos avaliaram Cloridrato de Pioglitazona em doses de até 45 mg ou placebo uma vez por dia em um total de 865 pacientes.

Estudo de variação de dose (Estudo PNFP-001)

Em um estudo de monoterapia com variação de dose, de 26 semanas, 408 pacientes com diabetes tipo II foram randomizados para receber 7,5 mg, 15 mg, 30 mg ou 45 mg de Cloridrato de Pioglitazona ou placebo uma vez ao dia. A terapia com qualquer agente antidiabético anterior foi interrompida 8 semanas antes do período duplo-cego. O tratamento com 15 mg, 30 mg e 45 mg de Cloridrato de Pioglitazona produziu melhorias estatisticamente significativas na HbA1c e na glicemia em jejum no desfecho “endpoint” em comparação com placebo (ver Figura 1, Tabela 1).

Figura 1 mostra o decurso de tempo para alterações na HbA1c neste estudo de 26 semanas.

Figura 1: Alteração média do valor basal para HbA1c em um estudo de variação de dose placebo-controlado de 26 semanas (valores observados) – Estudo PNFP-001

Tabela 1: Parâmetros glicêmicos em 26 semanas de estudo de monoterapia placebo-controlado com variação de dose (Estudo PNFP-001)

-	Placebo	Cloridrato de Pioglitazona 15 mg/dia	Cloridrato de Pioglitazona 30mg/dia	Cloridrato de Pioglitazona 45mg/dia
População total
HbA1C (%)	N = 79	N = 79	N = 85	N = 76
Basal (média)	10,4	10,2	10,2	10,3
Mudança do basal (média ajustada*)	0,7	-0,3	-0,3	-0,9
Diferença do placebo (média ajustada*) Intervalo de Confiança 95%	-	-1,0† (-1,6, -0,4)	-1,0† (-1,6, -0,4)	-1,6† (-2,2, -1,0)
Glicemia de jejum (mg/dL)	N = 79	N = 79	N = 84	N = 77
Basal (média)	268	267	269	276
Mudança do basal (média ajustada*)	9	-30	-32	-56
Diferença do placebo (média ajustada*) Intervalo de Confiança 95%	-	-39† (-63, -16)	-41† (-64, -18)	-65† (-89, -42)

*Ajustado pela linha basal, centro-agrupado e centro-agrupado por interação do tratamento.
^†p ≤ 0,05 vs. placebo.

Estudo de titulação de dose (Estudo PNFP-012)

Em um estudo de monoterapia controlado por placebo, por 24 semanas, 260 pacientes com diabetes tipo II foram randomizados para um dos dois grupos de tratamento com titulação forçada de Cloridrato de Pioglitazona ou um grupo de titulação simulada com placebo. O tratamento com qualquer agente antidiabético anterior foi interrompido 6 semanas antes do período do duplo-cego.

Em um dos grupos de tratamento com Cloridrato de Pioglitazona, os pacientes receberam uma dose inicial de 7,5 mg uma vez por dia. Após quatro semanas, a dose foi aumentada para 15 mg uma vez por dia e, após mais quatro semanas, a dose foi aumentada para 30 mg uma vez por dia durante o resto do ensaio (16 semanas). No segundo grupo de tratamento com Cloridrato de Pioglitazona, os pacientes receberam uma dose inicial de 15 mg uma vez por dia e foram titulados a 30 mg uma vez por dia e 45 mg uma vez por dia de uma forma semelhante.

O tratamento com Cloridrato de Pioglitazona, como descrito, produziu melhoras estatisticamente significativas na HbA1c e FPG no desfecho “endpoint”, em comparação com placebo (ver Tabela 2).

Tabela 2: Parâmetros glicêmicos em 24 semanas de estudo de monoterapia placebo-controlado com titulação de dose (Estudo PNFP-012)

-	Placebo	Cloridrato de Pioglitazona 30 mg/dia*	Cloridrato de Pioglitazona 45 mg/dia*
População total
HbA1C (%)	N = 83	N = 85	N = 85
Basal (média)	10,8	10,3	10,8
Mudança do basal (média ajustada*)	0,9	-0,6	-0,6
Diferença do placebo (média ajustada*) Intervalo de Confiança 95%	-	-1,5† (-2,0, -1,0)	-1,5† (-2,0, -1,0)
Glicemia de jejum (mg/dL)	N = 78	N = 82	N = 85
Basal (média)	279	268	281
Mudança do basal (média ajustada*)	18	-44	-50
Diferença do placebo (média ajustada*) Intervalo de Confiança 95%	-	-62† (-82, -0,41)	-68† (-88, -0,48)

*Ajustado pela linha basal, centro-agrupado e centro-agrupado por interação do tratamento.
**Dose final em titulação forçada.
^†p ≤ 0,05 vs. placebo.

Estudo de monoterapia de 16 semanas (Estudo PNFP-026)

Num estudo de monoterapia de 16 semanas, 197 pacientes com diabetes tipo II foram randomizados para o tratamento com 30 mg de Cloridrato de Pioglitazona ou placebo uma vez ao dia. O tratamento com qualquer agente antidiabético anterior foi interrompido 6 semanas antes do período do duplo-cego. O tratamento com 30 mg de Cloridrato de Pioglitazona produziu melhorias estatisticamente significativas na HbA1c e FPG no desfecho “endpoint”, em comparação com placebo (Tabela 3).

Tabela 3: Parâmetros glicêmicos em 16 semanas de estudo de monoterapia placebo-controlado (Estudo PNFP-012)

-	Placebo	Cloridrato de Pioglitazona 30 mg/dia*
População total
HbA1C (%)	N = 93	N = 100
Basal (média)	10,3	10,5
Mudança do basal (média ajustada*)	0,8	-0,6
Diferença do placebo (média ajustada*) Intervalo de confiança 95%	-	1,4† (-1,8, -0,9)
Glicemia de jejum (mg/dL)	N = 91	N = 99
Basal (média)	270	273
Mudança do basal (média ajustava*)	8	-50
Diferença do placebo (média ajustada*) Intervalo de confiança 95%	-	-58† (-77, -38)

*Ajustado pela linha basal, centro-agrupado e centro-agrupado por interação do tratamento.
^†p ≤ 0,05 vs. placebo.

Terapia Combinada

Três estudos clínicos de 16 semanas, duplo-cegos randomizados, placebo-controlados foram realizados para avaliar os efeitos do Cloridrato de Pioglitazona (15 mg e/ou 30 mg) sobre o controle glicêmico em pacientes com diabetes tipo II que estavam sob controle inadequado (HbA1c ≥ 8%), apesar da terapia vigente com uma sulfonilureia, metformina ou insulina. Além disso, três estudos clínicos de 24 semanas duplo-cegos randomizados, foram realizados para avaliar os efeitos do Cloridrato de Pioglitazona 30 mg versus Cloridrato de Pioglitazona 45 mg sobre o controle glicêmico em pacientes com diabetes tipo II que estavam sob controle inadequado (HbA1 ≥ 8%), apesar da terapia vigente com uma sulfonilureia, metformina ou insulina. O tratamento anterior do diabetes pode ter sido monoterapia ou terapia combinada.

Estudos de associação a sulfonilureias

Dois estudos clínicos foram conduzidos com Cloridrato de Pioglitazona em combinação com uma sulfonilureia. Em ambos os estudos, foram incluídos pacientes com diabetes tipo II em qualquer dose de uma sulfonilureia, quer isoladamente ou em combinação com outro agente antidiabético. Todos os outros agentes antidiabéticos foram retirados pelo menos três semanas antes do início do tratamento do estudo.

Estudo de 16 semanas com associação a sulfonilureia (Estudo PNFP-010)

No primeiro estudo, 560 pacientes foram distribuídos aleatoriamente para receber 15 mg ou 30 mg de Cloridrato de Pioglitazona ou placebo, uma vez ao dia, durante 16 semanas, em adição ao seu regime atual de sulfonilureia. O tratamento com Cloridrato de Pioglitazona em associação à sulfonilureia produziu melhoras estatisticamente significativas na HbA1c e FPG no desfecho “endpoint” em comparação com placebo em associação a sulfonilureias (Tabela 4).

Tabela 4: Parâmetros glicêmicos em 16 semanas de estudo placebo-controlado, associada à sulfonilureia (Estudo PNFP-010)

-	Placebo + Sulfonilureia	Cloridrato de Pioglitazona 15 mg + sulfonilureia	Cloridrato de Pioglitazona 30 mg + sulfonilureia
População total
HbA1C (%)	N = 181	N = 176	N = 182
Basal (média)	9,9	10,0	9,9
Mudança do basal (média ajustada*)	0,1	-0,8	-1,2
Diferença do placebo + sulfonilureia (média ajustada*) Intervalo de Confiança 95%	-	-0,9† (-1,2, -0,6)	-1,3† (-1,6, -1,0)
Glicemia de jejum (mg/dL)	N = 182	N = 179	N = 186
Basal (média)	236	247	239
Mudança do basal (média ajustava*)	6	-34	-52
Diferença do placebo + sulfonilureia (média ajustada*) Intervalo de Confiança 95%	-	-39† (-52, -27)	-58† (-70, -46)

*Ajustado pela linha basal, centro-agrupado e centro-agrupado por interação do tratamento.
^†p ≤ 0,05 vs. placebo + sulfonilureia.

Estudo de 24 semanas com associação à sulfonilureia (Estudo PNFP-341)

No segundo estudo, 702 pacientes foram randomizados para receber 30 mg ou 45 mg de Cloridrato de Pioglitazona uma vez por dia, durante 24 semanas, além de seu regime vigente de sulfonilureia. A redução média de HbA1c em relação ao valor basal na 24ª semana foi de 1,6% para a dose de 30 mg e 1,7% para a dose de 45 mg (ver Tabela 5). A redução média de FPG em relação ao valor basal na 24ª semana foi de 52 mg/dL para o 30 mg de dose e 56 mg/dL para a dose de 45 mg.

O efeito terapêutico de Cloridrato de Pioglitazona em combinação com a sulfonilureia foi observado em pacientes, independentemente da dose de sulfonilureia.

Tabela 5: Parâmetros glicêmicos em 24 semanas de estudo de placebo-controlado, associada à sulfonilureia (Estudo PNFP-341)

-	Cloridrato de Pioglitazona 30 mg + sulfonilureia	Cloridrato de Pioglitazona 45 mg + sulfonilureia
População total
HbA1C (%)	N = 340	N = 332
Basal (média)	9,8	9,9
Mudança do basal (média ajustada*)	-1,6	-1,7
Diferença de Cloridrato de Pioglitazona 30 mg + sulfonilureia (média ajustada*) 95% IC	-	-0,1 (-0,4, -0,1)
Glicemia de jejum (mg/dL)	N = 338	N = 329
Basal (média)	214	217
Mudança do basal (média ajustada*)	-52	-56
Diferença de Cloridrato de Pioglitazona 30 mg + sulfonilureia (média ajustada*) 95% IC	-	-5 (-12, 3)

95% IC = Intervalo de confiança 95%.
*Ajustado pela linha basal, centro-agrupado e centro-agrupado por interação do tratamento.

Estudos de associação à metformina

Dois estudos clínicos foram conduzidos com Cloridrato de Pioglitazona em combinação com metformina. Ambos os ensaios incluíram pacientes com diabetes tipo II em qualquer dose de metformina, quer isoladamente ou em combinação com outro agente antidiabético. Todos os outros agentes antidiabéticos foram retirados pelo menos três semanas antes do início do tratamento do estudo.

Estudo de 16 semanas com associação à metformina (Estudo PNFP-027)

No primeiro estudo, 328 pacientes foram randomizados para receber 30 mg de Cloridrato de Pioglitazona ou placebo uma vez ao dia, durante 16 semanas, além do regime de metformina. O tratamento com Cloridrato de Pioglitazona em associação à metformina produziu melhoras estatisticamente significativas na HbA1c e FPG no desfecho “endpoint” em comparação ao tratamento com placebo associado à metformina (ver Tabela 6).

Tabela 6: Parâmetros glicêmicos em 16 semanas de estudo de placebo-controlado, associada à metformina (Estudo PNFP-027)

-	Placebo + metformina	Cloridrato de Pioglitazona 30 mg + metformina
População total
HbA1C (%)	N = 153	N = 161
Basal (média)	9,8	9,9
Mudança do basal (média ajustada*)	0,2	-0,6
Diferença do placebo + metformina (média ajustada*) Intervalo de Confiança 95%	-	-0,8† (-1,2, -0,5)
Glicemia de jejum (mg/dL)	N = 157	N = 165
Basal (média)	260	254
Mudança do basal (média ajustada*)	-5	-43
Diferença do placebo + metformina (média ajustada*) Intervalo de Confiança 95%	-	-38† (-49, -26)

*Ajustado pela linha basal, centro-agrupado e centro-agrupado por interação do tratamento.
^†p ≤ 0,05 vs. placebo + metformina.

Estudo de 24 semanas com associação à metformina (Estudo PNFP-342)

No segundo estudo, 827 pacientes foram randomizados para receber 30 mg ou 45 mg de Cloridrato de Pioglitazona uma vez por dia, durante 24 semanas, além do regime de metformina. A redução média de HbA1c em relação ao valor basal na 24ª semana foi de 0,8% para a dose de 30 mg e 1,0% para a dose de 45 mg (ver Tabela 7). A redução média de FPG em relação ao valor basal na 24ª semana foi de 38 mg/dL para a dose de 30 mg e 51 mg/dL para a dose de 45 mg.

Tabela 7: Parâmetros glicêmicos em 24 semanas de estudo de placebo-controlado, associada à metformina (Estudo PNFP-342)

-	Cloridrato de Pioglitazona 30 mg + metformina	Cloridrato de Pioglitazona 45 mg + metformina
População total
HbA1C (%)	N = 400	N = 398
Basal (média)	9,9	9,8
Mudança do basal (média ajustada*)	-0,8	-1,0
Diferença de Cloridrato de Pioglitazona 30 mg + metformina (média ajustada*) 95% IC	-	-0,2 (-0,5, 0,1)
Glicemia de jejum (mg/dL)	N = 398	N = 399
Basal (média)	233	232
Mudança do basal (média ajustada*)	-38	-51
Diferença de Cloridrato de Pioglitazona 30 mg + metformina (média ajustada*) 95% IC	-	-12† (-21, -4)

95% IC = Intervalo de confiança 95%
*Ajustado pela linha basal, centro-agrupado e centro-agrupado por interação do tratamento.
^†p ≤ 0,05 vs. Cloridrato de Pioglitazona 30 mg, um comprimido, diariamente + metformina.

O efeito terapêutico de Cloridrato de Pioglitazona em combinação com a metformina foi observada em pacientes, independentemente da dose de metformina.

Estudos de associação à insulina

Dois estudos clínicos foram conduzidos com este produto, em combinação com a insulina. Em ambos os ensaios, foram incluídos pacientes com diabetes tipo II em tratamento com insulina, quer isoladamente ou em combinação com outro agente antidiabético. Todos os outros agentes antidiabéticos foram retirados antes do início do tratamento de estudo.

Estudo de associação à insulina (Estudo PNFP-014)

No primeiro estudo, 566 pacientes foram randomizados para receber 15 mg ou 30 mg de Cloridrato de Pioglitazona ou placebo uma vez ao dia, durante 16 semanas, além do regime de insulina. O tratamento com Cloridrato de Pioglitazona em associação à insulina produziu melhorias estatisticamente significativas na HbA1c e FPG no desfecho “endpoint” em comparação com placebo em associação à insulina (ver Tabela 8). A dose diária de insulina média no início do estudo, em cada grupo de tratamento foi de aproximadamente 70 unidades.

A maioria dos pacientes (75% do total, 86% dos tratados com placebo, 77% tratados com Cloridrato de Pioglitazona 15 mg, e 61% tratados com Cloridrato de Pioglitazona 30 mg) não teve alteração em sua dose diária de insulina desde o valor basal até a última visita do estudo. A alteração média do valor basal na dose diária de insulina (incluindo pacientes sem modificações da dose de insulina) foi de -3 unidades nos pacientes tratados com Cloridrato de Pioglitazona 15 mg, -8 unidades nos pacientes tratados com Cloridrato de Pioglitazona 30 mg, e -1 unidade em pacientes tratados com placebo.

Tabela 8: Parâmetros glicêmicos em 16 semanas de estudo placebo-controlado, associada à insulina (Estudo PNFP-014)

-	Placebo + insulina	Cloridrato de Pioglitazona 15 mg + insulina	Cloridrato de Pioglitazona 30 mg + insulina
População total
HbA1C (%)	N = 177	N = 177	N = 185
Basal (média)	9,8	9,8	9,8
Mudança do basal (média ajustada*)	-0,3	-1,0	-1,3
Diferença do placebo + insulina (média ajustada*) Intervalo de Confiança 95%	-	-0,7† (-1,0, -0,5)	-1,0† (-1,3, -0,7)
Glicemia de jejum (mg/dL)	N = 179	N = 183	N = 184
Basal (média)	221	222	229
Mudança do basal (média ajustava*)	1	-35	-48
Diferença do placebo + insulina (média ajustada*) Intervalo de Confiança 95%	-	-35† (-51, -19)	-49† (-65, -33)

*Ajustado pela linha basal, centro-agrupado e centro-agrupado por interação do tratamento.
^†p ≤ 0,05 vs. placebo + insulina.

Estudo de 24 semanas com associação à insulina (Estudo PNFP-343)

No segundo estudo, 690 pacientes que recebem uma média de 60 unidades de insulina por dia foram randomizados para receber 30 mg ou 45 mg de Cloridrato de Pioglitazona uma vez por dia, durante 24 semanas, além do regime atual de insulina. A redução média de HbA1c em relação ao valor basal na 24ª semana foi de 1,2% para a dose de 30 mg e 1,5% para a dose de 45 mg. A redução média de FPG em relação ao valor basal na 24ª semana foi de 32 mg / dL para a dose de 30 mg e de 46 mg / dL para a dose de 45 mg (ver Tabela 9). A maioria dos pacientes (55% do total, 58% tratados com Cloridrato de Pioglitazona 30 mg, e 52% tratados com Cloridrato de Pioglitazona 45 mg) não teve alteração em sua dose diária de insulina a partir do valor basal até a última visita do estudo. A alteração média do valor basal na dose diária de insulina (incluindo pacientes sem modificações da dose de insulina) foi de -5 unidades nos pacientes tratados com Cloridrato de Pioglitazona 30 mg e -8 unidades nos pacientes tratados com Cloridrato de Pioglitazona 45 mg.

Tabela 9: Parâmetros glicêmicos em 24 semanas de estudo de placebo-controlado, associada à insulina (Estudo PNFP-343)

-	Cloridrato de Pioglitazona 30 mg + insulina	Cloridrato de Pioglitazona 45 mg + insulina
População total
HbA1C (%)	N = 328	N = 328
Basal (média)	9,9	9,7
Mudança do basal (média ajustada*)	-1,2	-1,5
Diferença de Cloridrato de Pioglitazona 30 mg + insulina (média ajustada*) 95% IC	-	-0,3† (-0,5, -0,1)
Glicemia de jejum (mg/dL)	N = 325	N = 327
Basal (média)	202	199
Mudança do basal (média ajustada*)	-32	-46
Diferença de Cloridrato de Pioglitazona 30 mg + insulina (média ajustada*) 95% IC	-	-14† (-25, -3)

95% IC = Intervalo de confiança 95%
*Ajustado pela linha basal, centro-agrupado e centro-agrupado por interação do tratamento.
^†p ≤ 0,05 vs. Cloridrato de Pioglitazona 30 mg, um comprimido, diariamente + insulina.

O efeito terapêutico de Cloridrato de Pioglitazona em combinação com insulina foi observado nos pacientes, independentemente da dose de insulina.

Em vários ensaios clínicos, incluindo ensaios comparativos duplo-cego, em pacientes com diabetes mellitus tipo II dando 15 mg, 30 mg ou 45 mg de Cloridrato de Pioglitazona uma vez por dia, a taxa de melhoria ("melhora moderada" ou avaliações melhores) em 821 pacientes, que foram incluídos na análise da classificação global de melhoria na glicose no sangue, foi de 50,8% (417/821 pacientes).

Nos estudos de administração a longo prazo (28-48 semanas ou mais), foi alcançado um controle estável da glicose no sangue, com a redução da glicemia de jejum e HbA1c sendo mantida, sem diminuição do efeito terapêutico.

Os resultados de ensaios comparativos duplo-cegos em pacientes com efeitos terapêuticos satisfatórios são os seguintes:

Diabetes mellitus tipo II tratados com somente dieta e/ou terapia exercício

• Como resultado do tratamento com dose de 30 mg de Cloridrato de Pioglitazona uma vez por dia durante 12 semanas, HbA1c diminuiu 1,08 ± 1,47% (média ± DP de 63 pacientes).

Diabetes mellitus tipo II tratados com sulfonilureias, além de dieta e/ou terapia de exercício

• Como resultado do tratamento com dose de 30 mg de Cloridrato de Pioglitazona uma vez por dia durante 12 semanas, HbA1c diminuiu 1,24 ± 1,33% (média ± DP de 56 pacientes).

Diabetes mellitus do tipo 2 tratados com inibidores de a-glicosidase, além de dieta e/ou terapia de exercício

• Como resultado do tratamento com dose de 30 mg de Cloridrato de Pioglitazona, uma vez por dia, durante 16 semanas, HbA1c diminuiu de 0,91 ± 0,89% (média ± DP de 55 pacientes).

Diabetes mellitus do tipo II tratados com biguanidas, além de dieta e/ou terapia de exercício

• Como resultado do tratamento com dose de 15 mg de Cloridrato de Pioglitazona, uma vez por dia durante 12 semanas, seguidas por 30 mg de Cloridrato de Pioglitazona, uma vez por dia, durante 16 semanas, HbA1c diminuiu 0,67 ± 0,80% (média f DP de 83 pacientes).

Diabetes mellitus tipo II tratados com preparações de insulina, além de tratamento dietético e / ou terapia de exercício

• Como resultado do tratamento com dose de 30 mg de Cloridrato de Pioglitazona uma vez por dia, durante 16 semanas, HbA1c diminuiu 1,22 ± 1,11% (média de f DP de 45 pacientes).

Em um estudo controlado por placebo, os pacientes com controle glicêmico inadequado, apesar de um período de três meses para otimização de insulina, foram randomizados para Cloridrato de Pioglitazona ou placebo durante 12 meses. Os pacientes que receberam Cloridrato de Pioglitazona tiveram uma redução média na HbA1c de 0,45% em comparação com os que continuaram a tomar somente insulina e uma redução da dose de insulina no grupo tratado com Cloridrato de Pioglitazona.

A análise HOMA mostra que o Cloridrato de Pioglitazona melhora a função das células beta, bem como aumentar a sensibilidade à insulina. Estudos clínicos de dois anos têm demonstrado a manutenção deste efeito.

Em ensaios clínicos de um ano, o Cloridrato de Pioglitazona promoveu uma redução consistente e estatisticamente significativa na relação albumina/creatinina em relação ao valor basal.

O efeito do Cloridrato de Pioglitazona (monoterapia 45 mg vs. placebo) foi avaliado em um pequeno estudo de 18 semanas em diabéticos tipo II. O Cloridrato de Pioglitazona foi associada a ganho de peso significativo. A gordura visceral diminuiu significativamente, enquanto houve um aumento da massa de gordura extra-abdominal. Alterações similares na distribuição da gordura corporal com Cloridrato de Pioglitazona foram acompanhadas de uma melhora na sensibilidade à insulina. Na maioria dos estudos clínicos, foram observados redução dos triglicérides plasmáticos totais e ácidos graxos livres, e aumento dos níveis de HDL-colesterol quando comparados com placebo, com um pequeno, mas não clinicamente significativo, aumentos nos níveis de LDL-colesterol.

Em estudos clínicos com duração de até dois anos, o Cloridrato de Pioglitazona reduziu os triglicérides plasmáticos totais e de ácidos graxos livres, e aumentou os níveis de colesterol HDL, comparativamente ao placebo, metformina ou gliclazida.

O Cloridrato de Pioglitazona não provocou elevações estatisticamente significativas nos níveis do LDL-colesterol, comparativamente ao placebo, enquanto foram observadas reduções com metformina e gliclazida. Em um estudo de 20 semanas, assim como a redução dos triglicérides em jejum, o Cloridrato de Pioglitazona reduziu a hipertrigliceridemia pós-prandial através de um efeito sobre os triglicérides absorvidos e hepáticos sintetizados. Estes efeitos foram independentes dos efeitos do Cloridrato de Pioglitazona sobre a glicemia e foram estatisticamente significativamente diferentes da glibenclamida.

População pediátrica

A Agência Europeia de Medicamentos (EMA) dispensou a obrigação de submissão dos resultados dos estudos com Cloridrato de Pioglitazona em todos os subgrupos da população pediátrica com diabetes mellitus tipo II.

Referências Bibliográficas

Egan JW, Mathisen AL, Pioglitazone 012 Study Group. The Effect of Pioglitazone on Glucose Control and Lipid Profile in Patients with Type 2 Diabetes. Diabetes. 2000;49(Suppl.1):A105.
[ABSTRACT BOOK: 60th Scientific Sessions: Friday, June 9-Tuesday, June 13, 2000; Henry B. Gonzalez Convention Center; Marriott Riverwalk and Marriott Rivercenter; San Antonio, Texas: Abstracts].

Características Farmacológicas

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Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Tiazolidinodionas.
Código ATC: A10BG03.

Mecanismo de ação

O Cloridrato de Pioglitazona é uma tiazolidinodiona, que depende da presença de insulina para o seu mecanismo de ação.

O Cloridrato de Pioglitazona diminui a resistência à insulina na periferia e no fígado, resultando em um aumento da eliminação de glicose insulina-dependente e na diminuição da produção de glicose hepática. O Cloridrato de Pioglitazona não é um secretagogo de insulina.

O Cloridrato de Pioglitazona é um agonista do receptor γ de peroxissomo proliferador-ativado (PPARγ).

Receptores PPAR são encontrados em tecidos importantes para a ação da insulina, como tecido adiposo, músculo esquelético e fígado. A ativação de receptores nucleares de PPARy modulam a transcrição de um número de genes responsivos à insulina envolvidos no controle da glicose e do metabolismo lipídico.

Em modelos de diabetes em animais, o Cloridrato de Pioglitazona reduz a hiperglicemia, hiperinsulinemia e hipertrigliceridemia característica de estados de resistência à insulina, tais como diabetes tipo II. As alterações metabólicas produzidas pela Cloridrato de Pioglitazona resultaram no aumento da capacidade de resposta dos tecidos insulina-dependentes e são observados em diversos modelos animais de resistência à insulina.

Uma vez que o Cloridrato de Pioglitazona aumenta os efeitos da insulina circulante (por redução da resistência à insulina), ela não diminui a glicose no sangue em modelos animais que não possuem a insulina endógena.

Segurança cardiovascular

Em um estudo clínico de Cloridrato de Pioglitazona e insulina, placebo-controlado, duplo-cego com 566 pacientes, dois pacientes que receberam Cloridrato de Pioglitazona 15mg e insulina (1,1%) e dois pacientes que receberam Cloridrato de Pioglitazona 30mg mais insulina (1,1%) desenvolveram insuficiência cardíaca congestiva (ICC) em comparação com nenhum dos pacientes que receberam somente insulina. Em outro estudo dose-controlada de Cloridrato de Pioglitazona coadministrado com insulina, 0,3% (1/345) dos pacientes tratados com 30mg e 0,9% (3/345) dos pacientes tratados com 45mg reportaram ICC como um evento adverso grave. Nestes estudos, não foi identificado nenhum fator específico que poderia prever um risco aumentado de ICC em terapia combinada com insulina.

Um estudo de segurança pós-comercialização comparou o Cloridrato de Pioglitazona (n = 262) e a glibenclamida (n = 256) em pacientes diabéticos não controlados com insuficiência cardíaca NYHA classe II e III e fração de ejeção menor que 40%.

Internação hospitalar noturna devido a ICC foi relatada em 9,9% dos pacientes tratados com Cloridrato de Pioglitazona em comparação com 4,7% dos pacientes tratados com glibenclamida. Não houve diferença na mortalidade cardiovascular entre os grupos de tratamento. No estudo PROactive (estudo clínico prosperativo de Cloridrato de Pioglitazona em eventos macrovasculares), 5.238 pacientes com diabetes mellitus tipo II e uma história prévia de doença macrovascular foram tratados com Cloridrato de Pioglitazona (n = 2.605), titulação forçada até 45mg ao dia, ou placebo (n = 2,633), além do atendimento padrão. Quase todos os indivíduos (95%) estavam recebendo medicamentos cardiovasculares (beta-bloqueadores, inibidores da ECA, BRAs, bloqueadores dos canais de cálcio, nitratos, diuréticos, aspirina, estatinas, fibratos). Os pacientes tinham uma idade média de 61,8 anos, duração média do diabetes de 9,5 anos e HbA1c média de 8,1%. A duração média de acompanhamento foi de 34,5 meses. A primeira variável de eficácia foi o tempo para a primeira ocorrência de qualquer evento no desfecho cardiovascular composto que inclui mortalidade por todas a s causas, infarto miocardial não-fatal (IM), incluindo IM silencioso, acidente vascular cerebral, síndrome coronariana aguda, intervenção cardíaca, incluindo cirurgia de revascularização miocárdica ou intervenção percutânea, amputação da perna acima do tornozelo, e revascularização da perna.

Um total de 514 (19,7%) dos pacientes tratados com Cloridrato de Pioglitazona e 572 (21,7%) dos pacientes tratados com placebo apresentaram pelo menos um evento do desfecho primário composto (hazard ratio 0,90; Intervalo de confiança 95%: 0,80, 1,02, p= 0,10). Embora não haja diferença estatisticamente significativa entre o Cloridrato de Pioglitazona e o placebo para a incidência de um primeiro evento dentro deste composto em 3 anos, não houve aumento na mortalidade nem no número total de eventos macrovasculares com Cloridrato de Pioglitazona (ver tabela 10 abaixo). A porcentagem de pacientes que tiveram um caso de insuficiência cardíaca grave foi maior entre os pacientes tratados com Cloridrato de Pioglitazona (5,7%, n = 149) do que para os pacientes tratados com placebo (4,1%, n = 108). A incidência de morte na sequência de um relato de insuficiência cardíaca grave foi de 1,5% (n = 40) em pacientes tratados com Cloridrato de Pioglitazona e 1,4% (n = 37) em pacientes tratados com placebo. Em pacientes tratados com um regime contendo insulina no início do estudo, a incidência de insuficiência cardíaca grave foi de 6,3% (n = 54/864) com Cloridrato de Pioglitazona e 5,2% (n = 47/896) com placebo. Para aqueles tratdos com um regime contendo sulfonilureia no início do estudo, a incidência de insuficiência cardíaca grave foi de 5,8% (n = 94 /1,624) com Cloridrato de Pioglitazona e 4,4% (n = 71 /1,626) com placebo.

Tabela 10: PROactive: Número de Eventos Primários e Eventos Totais para cada um dos componentes do desfecho cardiovascular composto

Eventos	Placebo		Cloridrato de Pioglitazona
Cardiovasculares	N = 2633		N = 2605
-	Eventos primários n (%)	Eventos totais n	Eventos primários n (%)	Eventos totais n
Qualquer Evento	572 (21,7)	900	514 (19,7)	803
Mortalidade de todas as causas	122 (4,6)	186	110 (4,2)	177
Infarto miocardial nãofatal (IM)	118 (4,5)	157	105 (4,0)	131
Derrame	96 (3,6)	119	76 (2,9)	92
Síndrome coronariana agud	63 (2,4)	78	42 (1,6)	65
Intervenção cardíaca	101 (3,8)	240	101 (3,9)	195
Amputação extensiva da perna	15 (0,6)	28	9 (0,3)	28
Revascularização da perna	57 (2,2)	92	71 (2,7)	115

CRM = cirurgia de revascularização miocárdia; IP = intervenção percutânea.

Farmacodinâmica

Os estudos clínicos demonstram que o Cloridrato de Pioglitazona melhora a sensibilidade à insulina em pacientes resistentes à insulina.

O Cloridrato de Pioglitazona melhora a capacidade de resposta celular à insulina, aumenta a eliminação de glicose dependente de insulina, e aumenta a sensibilidade hepática à insulina. Em pacientes com diabetes tipo II, a redução na resistência à insulina produzida pela Cloridrato de Pioglitazona resultou em concentrações reduzidas de glicose no plasma, concentrações mais baixas de insulina no plasma e valores mais baixos de HbA1c. Em estudos clínicos controlados, o Cloridrato de Pioglitazona teve um efeito aditivo sobre o controle glicêmico, quando usado em combinação com sulfonilureia, metformina ou insulina.

Pacientes com anormalidades lipídicas foram incluídos em estudos clínicos com Cloridrato de Pioglitazona. Em geral, os pacientes tratados com Cloridrato de Pioglitazona tiveram reduções médias nos triglicérides sérico, aumentos médios no HDL colesterol, e sem alterações médias consistentes em LDL e colesterol total. Não há nenhuma evidência conclusiva de benefício macrovascular com Cloridrato de Pioglitazona ou com qualquer outro medicamento antidiabético.

Propriedades farmacocinéticas

Absorção

Após administração oral de Cloridrato de Pioglitazona o pico de concentração foi observado dentro de 2 horas. Alimentação retarda ligeiramente o tempo do pico da concentração sérica (T_máx) para 3 a 4 horas, mas não altera a extensão da absorção (ASC) (Estudo PNFP-036). A biodisponibilidade absoluta de Cloridrato de Pioglitazona é maior que 80% (Estudo EC-241).

Após a administração de Cloridrato de Pioglitazona uma vez ao dia, as concentrações séricas no estado de equilíbrio de ambos, Cloridrato de Pioglitazona e seus principais metabólitos ativos, M-III (derivado ceto de Cloridrato de Pioglitazona) e M-IV (derivado de hidroxila de Cloridrato de Pioglitazona), são alcançados dentro de 7 dias.

No estado de equilíbrio, M-III e M-IV atingiram concentrações séricas iguais ou maiores do que a de Cloridrato de Pioglitazona. No estado de equilíbrio, nos voluntários sadios e nos pacientes com diabetes tipo II, o Cloridrato de Pioglitazona compreende cerca de 30% a 50% do pico total de concentração sérica (Cloridrato de Pioglitazona mais metabólitos ativos) e 20% a 25% de ASC total. No estado de equilíbrio, o Cloridrato de Pioglitazona e seus metabolitos não parecem acumular (Estudo CPH-002).

A concentração sérica máxima (C_máx), ASC e concentrações séricas mínimas (C_mín) de Cloridrato de Pioglitazona e M-III e M-IV aumentaram proporcionalmente com doses administradas de 15 mg e 30 mg por dia.

Distribuição

O volume aparente de distribuição médio do Cloridrato de Pioglitazona após administração de uma única dose é de aproximadamente 0,25 a 0,63 L/kg de peso corpóreo. O Cloridrato de Pioglitazona e todos os metabólitos ativos se ligam extensamente às proteínas do soro humano (>99%), principalmente à albumina sérica. O Cloridrato de Pioglitazona também se liga a outras proteínas séricas, mas com menor afinidade. Os metabólitos M-III e M-IV também se ligam extensamente à albumina sérica (>98%) (Estudos A-35- 00384, A-35-00385, A-35-00802 e A-35-01202).

Metabolismo

O Cloridrato de Pioglitazona é extensamente metabolizada por hidroxilação e oxidação. Os metabólitos também se convertem parcialmente em glicuronídeos ou conjugados sulfatados.

Dados in vitro demonstram que as múltiplas isoformas CYP estão envolvidas no metabolismo de Cloridrato de Pioglitazona. As isoformas do citocromo P450 envolvidas são CYP2C8 e, em menor grau, CYP3A4 com contribuições adicionais de uma variedade de outras isoformas incluindo a principal extra-hepática CYP1A1. Três dos seis metabólitos identificados são ativos (M-II, M-III e M-IV).

Quando em atividade, considerando as concentrações e a ligação a proteínas, o Cloridrato de Pioglitazona e o metabólito M-III contribuem igualmente para a eficácia. Nesta base, a contribuição de M-IV para eficácia é aproximadamente três vezes a do Cloridrato de Pioglitazona, enquanto que a contribuição relativa de M-II é mínima.

Estudos in vivo de Cloridrato de Pioglitazona em combinação com genfibrozila, um forte inibidor de CYP2C8 mostrou que o Cloridrato de Pioglitazona é substrato da CYP2C8.

Estudos in vivo não demonstraram evidências que o Cloridrato de Pioglitazona inibe qualquer subtipo do citocromo P450. Não há indução das principais enzimas indutíveis CYP1A, CYP2C8/09 e CYP3A4 no ser humano.

As razões de cortisol/6β-hidrocortisol urinários medidas em pacientes tratados com este produto mostraram que o Cloridrato de Pioglitazona não é um forte indutor da enzima CYP3A4.

Estudos de interação mostraram que o Cloridrato de Pioglitazona não possui efeito relevante na farmacocinética nem na farmacodinâmica de digoxina, varfarina, femprocumona e metformina. Foi relatado que a administração concomitante de Cloridrato de Pioglitazona com genfibrozila (um inibidor de CYP2C8) ou com rifampicina (um indutor de CYP2C8) aumenta ou reduz, respectivamente, a concentração plasmática de Cloridrato de Pioglitazona.

Excreção e eliminação

Após administração oral, aproximadamente 15% a 30% da dose de Cloridrato de Pioglitazona é recuperada na urina. A eliminação renal do Cloridrato de Pioglitazona é insignificante e a droga é principalmente excretada na forma de metabólitos e seus conjugados.

Presume-se que a maior parte da dose oral seja excretada na bile, na forma inalterada ou na forma de metabólitos, e eliminada nas fezes. A meia-vida sérica média do Cloridrato de Pioglitazona e de seus metabólitos (M-III e M-IV) varia de 3 a 7 horas e de 16 a 24 horas, respectivamente. O Cloridrato de Pioglitazona tem uma depuração aparente calculada em 5 a 7 L/h.

Após administração oral de Cloridrato de Pioglitazona radiomarcada no ser humano, a taxa de recuperação foi principalmente nas fezes (55%) e uma quantidade menor na urina (45%). A meia-vida de eliminação plasmática média do Cloridrato de Pioglitazona inalterada no ser humano é de 5 a 6 horas e para o total de metabólitos ativos, 16 a 23 horas.

Populações especiais

Insuficiência renal 

A meia-vida de eliminação sérica do Cloridrato de Pioglitazona, M-III e M-IV permanece inalterada em pacientes com insuficiência renal moderada (depuração de creatinina de 30 a 50 mL/min) a grave (clearance de creatinina <30 mL/min) quando comparados com indivíduos com pacientes com função renal normal. Portanto, não é necessário ajuste da dose em pacientes com insuficiência renal (Estudo EC-230).

Insuficiência hepática

Comparado com controles saudáveis, pacientes com função hepática insuficiente (Grau Child-Turcotte-Pugh B/C) apresentam aproximadamente 45% de redução de pico de concentração média de Cloridrato de Pioglitazona e Cloridrato de Pioglitazona total (Cloridrato de Pioglitazona, M-III e M-IV), mas não há alterações nos valores médios de ASC. Dessa forma, não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência hepática.

Há relatos pós-comercialização de insuficiência hepática com Cloridrato de Pioglitazona e ensaios clínicos têm geralmente excluídos pacientes com níveis séricos de TGP maior que 2,5 vezes o limite superior do intervalo de referência. Utilizar este produto com cautela em pacientes com doença hepática (Estudo PNFP-007).

Pacientes geriátricos

Em pacientes idosos saudáveis, os picos de concentrações séricas de Cloridrato de Pioglitazona não são significativamente diferentes, mas os valores da ASC são aproximadamente 21% maior aos obtidos em indivíduos mais jovens. Os valores de meia-vida média terminal de Cloridrato de Pioglitazona também foram mais longos em indivíduos idosos (cerca de 10 horas), em comparação com indivíduos mais jovens (cerca de 7 horas). Estas mudanças não foram de uma magnitude que possa ser considerada clinicamente relevantes (Estudo PNFP-025).

Pacientes pediátricos

A segurança e eficácia de Cloridrato de Pioglitazona em pacientes pediátricos não foram estabelecidas. Este produto não é recomendado para uso em pacientes pediátricos.

Gênero

Os valores médios de C_máx e ASC do Cloridrato de Pioglitazona foram elevados de 20% a 60% nas mulheres em relação aos homens (Estudo PNFP-025). Em ensaios clínicos controlados, reduções de HbA1c em relação aos valores basais foram geralmente maior para as mulheres do que para os homens (diferença média na HbA1c de 0,5%). Porque o tratamento deve ser individualizado para cada paciente para atingir o controle glicêmico, não é recomendado qualquer ajuste da dose com base somente no gênero do paciente.

Etnia

Dados farmacocinéticos entre vários grupos étnicos não estão disponíveis.

Interações entre fármacos

Tabela 11: Efeitos da coadministração de Cloridrato de Pioglitazona na exposição sistêmica a outros fármacos

-	Fármaco coadministrado
Dose de Cloridrato de Pioglitazona (mg)	Nome e regime de dose	Alteração na ASC†		Alteração no Cmáx†
45mg (N = 12) Estudo EC-221	Varfarina‡
	Dose diária, seguida de dose de manutenção baseada nos valores de TP e INR Valores Quick = 35 ± 5%	R-varfarina	↓3%	R-varfarina	↓2%
		S-varfarina	↓1%	S-varfarina	↑1%
45 mg (N = 12) Estudo EC-222	Digoxina
	0,200mg duas vezes ao dia (dose de carga), seguida de 0,250mg diariamente (dose de manutenção, 7 dias)	↓15%		↓17%
45mg diariamente por 21 dias (N = 35) Estudo OPI513	Contraceptivo oral
	[Etinilestradiol (EE) 0,035mg somando a Noretindrona (NE) 1mg] por 21 dias	EE	↓11%	EE	↓13%
		NE	↓3%	NE	↓7%
45 mg (N = 23) Estudos PNFP037	Fexofenadina
	60mg duas vezes ao dia, por 7 dias	↓30%		↑37%
45 mg (N = 14)	Glipizida
	5mg diariamente por 7 dias	↓3%		↓8%
45 mg diariamente por 8 dias (N = 16) Estudo EC-223	Metformina
	1000 mg dose única no Dia 8	↓3%		↓5%
45 mg (N = 21) Estudo PNFP-345	Midazolam
	7,5mg dose única no Dia 15	↓26%		↓26%
45 mg (N = 24) Estudo PNFP-038	Ranitidina
	150 mg duas vezes ao dia por 7 dias	↑1%		↓1%
45 mg diariamente por 4 dias (N = 24) Estudo PNFP-040	Nifedipina liberação modificada
	30 mg diariamente por 4 dias	↓13%		↓17%
45 mg (n = 25) Estudo PNFP-039	Atorvastatina Cálcica
	80 mg diariamente por 7 dias	↓14%		↓23%
45 mg (N = 22) Estudo OPI-510	Teofilina
	400 mg duas vezes por dia por 7 dias	↑2%		↑5%

*Diariamente por 7 dias salvo disposição ao contrário.
^† % de alteração (com ou sem coadministração de fármaco e sem alterações = 0%); símbolos de ↑ e ↓ indicam o aumento ou redução da exposição, respectivamente.
^‡O Cloridrato de Pioglitazona não possui efeito clínico significante no tempo de protrombina.

Tabela 12: Efeitos da coadministração de Cloridrato de Pioglitazona na exposição sistêmica o Cloridrato de Pioglitazona

Fármaco coadministrado e regime de dose	Cloridrato de Pioglitazona
	Regime de dose (mg)*	Alteração na ASC†	Alteração no Cmáx†
Genfibrozila 600mg duas vezes ao dia por 2 dias (N = 12) Jaakota at al 2005	15 mg dose única	↑3,2 vezes	↑6%
Cetoconazol 200mg duas vezes ao dia por 7 dias (N = 28) Study OPI - 517	45 mg	↑34%	↑14%
Rifampicina 600mg diariamente por 5 dias (N = 10) Jaakota et al 2005	30 mg dose única	↓54%	↓5%
Fexofenadina 60mg duas vezes por dia por 7 dias (N = 23) Study PNFP-037	45 mg	↑1%	0%
Ranitidina 150mg duas vezes por dia por 4 dias (N = 23) Study PNFP-038	45 mg	↓13%	↓16%
Nifedipina liberação modificada 30 mg diariamente por 7 dias (N = 23) Study PNFP-40	45 mg	↑5%	↑4%
Atorvastatina Ca 80mg diariamente por 7 dias (N = 24) Study PNFP-039	45 mg	↓24%	↓31%
Teofilina 400mg duas vezes por dia por 7 dias (N = 22) Study OPI-510	45 mg	↓4%	↓2%

*Diariamente por 7 dias salvo disposição ao contrário.
Razão média (com/sem fármaco coadministrado e sem alteração = 1 vez);
% de alteração (com ou sem coadministração de fármaco e sem alterações = 0%); símbolos de ↑ e ↓ indicam o aumento ou redução da exposição, respectivamente.

A meia-vida de Cloridrato de Pioglitazona elevou de 8,3h para 22,7h na presença de genfibrozila.

Dados de segurança pré-clínica

Segurança farmacológica

Uma série de estudos de segurança farmacológica foi realizada com Cloridrato de Pioglitazona à procura de potenciais efeitos adversos sobre o sistema cardiovascular, sistema respiratório, sistema nervoso central, sistema nervoso autônomo e função gastrointestinal. Não foram observados resultados significativos.

Mutagenicidade, carcinogenicidade

O Cloridrato de Pioglitazona foi desprovida de potencial genotóxico em uma série completa de ensaios de genotoxicidade in vivo e in vitro. Um aumento na incidência de hiperplasia (em machos e fêmeas) e de tumores (em machos) do epitélio da bexiga foram verificados em ratos tratados com Cloridrato de Pioglitazona por até 2 anos.

Um estudo posterior mecanístico subsequente de 2 anos em ratos foi conduzido para determinar o efeito da acidificação da urina na redução ou eliminação da formação de cristais urinários, que pode ser a causa subjacente dos tumores observados em ratos do gênero masculino. Embora as alterações proliferativas ainda foram observadas, a incidência de tumores, em animais que receberam uma dieta concebida para acidificar a urina, foi reduzida.

Não houve resposta tumorigênica em ratos de ambos os gêneros. Hiperplasia da bexiga urinária não foi observada em cães ou macacos tratados com Cloridrato de Pioglitazona por até 12 meses.

Este medicamento deve ser mantido em temperatura ambiente (entre 15ºC a 30°C), protegido da luz e da umidade.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento 

Os comprimidos de Stanglit^® são circulares, biconvexos, lisos e de coloração verde clara.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Reg. MS nº: 1.0033.0165

Farmacêutica Responsável:
Cintia Delphino de Andrade
CRF-SP nº: 25.125

Registrado por:
Libbs Farmacêutica Ltda.
Rua Josef Kryss, 250
São Paulo – SP
CNPJ: 61.230.314/0001-75

Fabricado por:
Libbs Farmacêutica Ltda.
Rua Alberto Correia Francfort, 88
Embu das Artes – SP
Indústria Brasileira

Venda sob prescrição médica.