Bula do Teriflunomida Natcofarma do Brasil

Teriflunomida está indicado para o tratamento de pacientes com as formas recorrentes de esclerose múltipla (doença neurológica inflamatória crônica, de causa desconhecida), para reduzir a frequência dos surtos e para retardar o acúmulo de incapacidade física.

Teriflunomida ajuda a proteger o sistema nervoso central dos ataques do sistema imune, limitando o aumento de algumas células brancas do sangue (linfócitos). Isto limita a inflamação que leva ao dano nervoso da esclerose múltipla.

Teriflunomida está contraindicado em:

• Paciente com hipersensibilidade (alergia ou intolerância) à teriflunomida, leflunomida ou a qualquer um dos componentes da formulação;
• Insuficiência hepática grave;
• Mulheres grávidas, ou mulheres com potencial de engravidar e que não estejam utilizando métodos contraceptivos confiáveis, durante o tratamento com teriflunomida.

Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes com insuficiência hepática grave.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.

Este medicamento causa malformação a bebê durante a gravidez.

Proibido para mulheres grávidas ou em idade fértil sem a utilização de métodos contraceptivos.

Você deve tomar o comprimido com líquido por via oral.

A dose recomendada de teriflunomida é de 14 mg, uma vez ao dia, administrada pela via oral. Teriflunomida pode ser administrado com ou sem alimentos.

Não há estudos dos efeitos de teriflunomida administrado por vias não recomendadas. Portanto, por segurança e para garantir a eficácia deste medicamento, a administração deve ser somente por via oral, conforme recomendado pelo médico.

Insuficiência hepática (do fígado)

• Não é necessário o ajuste de dose em pacientes com insuficiência hepática (do fígado) leve e moderada. Teriflunomida é contraindicado em pacientes com insuficiência hepática (do fígado) grave.

Insuficiência renal (dos rins)

• Não é necessário o ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal (dos rins) grave.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento de seu médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Não tome duas doses ao mesmo tempo para compensar a dose esquecida. Tome a próxima dose no horário agendado.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico.

Em estudos clínicos, a alteração média da pressão sanguínea sistólica, do basal ao desfecho, foi de 2,7 mmHg para Teriflunomida 14 mg. A alteração da pressão sanguínea diastólica basal foi de 1,9 mmHg para Teriflunomida 14 mg. Hipertensão arterial (pressão alta) foi relatada como um efeito colateral em 4,3% dos pacientes tratados com 14 mg de Teriflunomida. Seu médico irá verificar sua pressão sanguínea antes de iniciar Teriflunomida, e depois, periodicamente. Durante o tratamento com Teriflunomida, deve-se monitorar de forma apropriada a pressão sanguínea, pois a Teriflunomida pode causar aumento na pressão sanguínea. A elevação da pressão arterial deve ser adequadamente manejada durante o tratamento com Teriflunomida.

Nos estudos clínicos de Teriflunomida, não foi observado um aumento geral no risco de infecções sérias com Teriflunomida 14 mg (2,7%). Entretanto, um caso fatal de sepse (infecção generalizada) causada por Klebsiella pneumonia ocorreu em um paciente que estava tomando Teriflunomida 14 mg por 1,7 anos. Nos estudos clínicos com Teriflunomida, foi observado casos de tuberculose e reativação de hepatite por citomegalovírus.

Caso você desenvolva uma infecção séria, seu médico deve considerar a suspensão do tratamento com Teriflunomida e reavaliar o risco/benefício antes de reiniciar o tratamento. Se for necessário, o médico pode considerar a realização do procedimento de eliminação acelerada.

Você deverá informar ao seu médico caso tenha sintomas de infecção durante o tratamento com Teriflunomida.

Pacientes com infecções agudas ou crônicas, não devem iniciar o tratamento com Teriflunomida, até a infecção ser tratada.

Efeitos respiratórios

Em estudos de acompanhamento pós-comercialização, doença intersticial pulmonar (doença que afeta os pulmões), incluindo pneumonite intersticial aguda (doença que afeta o parênquima pulmonar), foram relatadas com teriflunomida. Doença intersticial pulmonar e piora da doença intersticial pulmonar pré-existente foram relatadas durante o tratamento com leflunomida. A doença intersticial pulmonar pode ocorrer de forma aguda a qualquer momento durante a terapia com o medicamento. A doença intersticial pulmonar pode ser fatal. Início ou agravamento dos sintomas pulmonares, tais como tosse e dispneia (dificuldade respiratória, falta de ar), com ou sem febre associada, pode ser uma razão para que o médico decida descontinuar a terapia e para uma investigação mais aprofundada, conforme apropriado. Caso a descontinuação do medicamento seja necessária, o médico deve considerar um início de procedimento de eliminação acelerada.

Teriflunomida não é recomendado se você tem sérios problemas de medula óssea, ou se você tem baixo número de células vermelhas ou brancas, ou número reduzido de plaquetas, no sangue.

Efeitos Hematológicos

Em estudos clínicos com 14 mg de Teriflunomida, a diminuição média da contagem de células brancas (células de defesa do organismo) foi de, aproximadamente, 15% e na contagem de plaquetas (células para coagulação do sangue) foi de, aproximadamente, 10%, comparados com os valores basais. A diminuição média da contagem de células brancas ocorreu durante as primeiras 6 semanas e a contagem destas células permaneceu baixa durante o tratamento. Seu médico solicitará um hemograma recente antes de iniciar o tratamento com Teriflunomida, e posteriormente durante a terapia. Além disso, seu médico realizará o monitoramento baseado em sinais e sintomas sugestivos de infecção.

Vacinação

Dois estudos clínicos demonstraram que vacinas inativadas ou vacinas de reforço foram seguras e eficazes durante o tratamento com Teriflunomida. O uso de vacinas vivas atenuadas pode acarretar em risco de infecção, portanto, deve ser evitada.

Reações cutâneas (da pele)

Casos de reações sérias de pele, às vezes fatais, incluindo a síndrome de Stevens-Johnson (SJS) (reação alérgica ao medicamento caracterizada por lesões avermelhadas que costumam aparecer na boca, olhos, uretra, vagina e ânus), necrólise epidérmica tóxica (TEN) (reação alérgica ao medicamento caracterizada pelo aparecimento de bolhas e descolamento da pele) e Reações ao Medicamento com Eosinofilia (aumento de um tipo de leucócito no sangue chamado eosinófilo) e Sintomas Sistêmicos (DRESS), foram relatados com Teriflunomida.

Caso sejam observadas reações em cavidades do corpo (por exemplo: boca, nariz) como:

Estomatite ulcerativa (lesões orais caracterizadas pelo surgimento de pequenas feridas arredondadas), e/ou na pele, que possam levantar suspeitas de reações maiores na pele, generalizadas e graves (síndrome de Stevens-Johnson), ou necrólise epidérmica tóxica, ou Reações ao Medicamento com Eosinofilia (aumento de um tipo de leucócito no sangue chamado eosinófilo) e Sintomas Sistêmicos, seu médico deverá descontinuar seu tratamento e realizará o procedimento de eliminação acelerada imediatamente. Nestes casos, seu médico não deve retomar o tratamento com a teriflunomida.

Neuropatia periférica (alteração da função simultânea de vários nervos periféricos do corpo, geralmente de forma bilateral e simétrica)

Casos de neuropatia periférica (alteração da função simultânea de vários nervos periféricos do corpo, geralmente de forma bilateral e simétrica) foram relatados em pacientes recebendo Teriflunomida. A maioria dos pacientes melhorou após a descontinuação de Teriflunomida. Entretanto, houve uma ampla variabilidade de resultados, isto é, em alguns pacientes a neuropatia foi solucionada e em outros, os sintomas persistiram. Caso você apresente neuropatia periférica confirmada, seu médico irá considerar a descontinuação da terapia com Teriflunomida e realizará o procedimento de eliminação acelerada.

Efeito da Teriflunomida em terapias imunossupressoras (que inibem a resposta imunológica) ou imunomoduladoras

A Teriflunomida é um composto derivado da leflunomida. A coadministração da Teriflunomida com a leflunomida, não é recomendável.

A coadministração com terapias antineoplásicas (utilizando-se drogas isoladas ou em combinação para combater o câncer) ou imunossupressoras (que inibem a resposta imunológica) utilizada para o tratamento da esclerose múltipla, não foi avaliada. Estudos de segurança, nos quais a teriflunomida foi administrada concomitantemente com terapias imunomoduladoras por até um ano (interferon-beta, acetato de glatirâmer), não revelaram qualquer preocupação específica quanto à segurança. Não foi estabelecida a segurança a longo prazo destas combinações no tratamento da esclerose múltipla.

Este medicamento contém lactose.

Gravidez e amamentação

Não há estudos adequados e bem controlados de Teriflunomida em mulheres grávidas. No entanto, com base em estudos em animais, Teriflunomida pode aumentar o risco de morte fetal ou efeitos teratogênicos (que causam alterações no embrião ou feto), quando administrado em mulheres grávidas. Teriflunomida é contraindicado na gravidez. Mulheres em idade fértil devem usar um método contraceptivo eficiente para evitar a gravidez durante o tratamento com Teriflunomida.

Caso Teriflunomida seja descontinuado, a mulher deve continuar com o método contraceptivo até que a concentração no sangue de Teriflunomida seja igual ou menor que 0,02 µg/mL. Para as mulheres que planejam engravidar ou que estão grávidas, é aconselhável realizar o procedimento de eliminação acelerada.

Sem o procedimento de eliminação acelerada, leva-se 8 meses, em média, para que a quantidade de Teriflunomida no sangue fique menor ou igual a 0,02 μg/mL. No entanto, devido às variações individuais, a eliminação da droga pode levar até 2 anos. O procedimento de eliminação acelerada pode ser utilizado em qualquer momento após a descontinuação de Teriflunomida.

O risco de toxicidade embriofetal (no embrião ou feto) em homens é considerado baixo.

Estudos em animais mostraram que Teriflunomida é excretada no leite materno. Não se sabe se a droga é excretada no leite materno humano. Devido a muitas drogas serem excretadas no leite humano e devido ao potencial de efeitos colaterais sérios em lactentes, o médico deve decidir se o aleitamento será interrompido ou se a droga será descontinuada, considerando a importância da droga à mãe.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.

Informação de Doping

Até o momento, não há informação de que Teriflunomida possa causar doping.

Alterações na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Teriflunomida não influencia ou influencia de forma insignificante na capacidade de dirigir veículos e de operar máquinas.

Advertências do Teriflunomida Natcofarma do Brasil

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Foi observado um aumento dos níveis de enzimas hepáticas (do fígado) em pacientes recebendo Teriflunomida. Nos estudos clínicos, os níveis de ALT (um tipo de enzima do fígado) que estavam três vezes maiores do que o limite superior da normalidade ocorreram em 62/1002 (6,2%) dos pacientes com Teriflunomida 14 mg, durante o período do tratamento. Este aumento de enzimas do fígado ocorreu principalmente nos 6 primeiros meses de tratamento. Em metade destes casos, os níveis retornaram ao normal, sem a descontinuação da medicação. Nos estudos clínicos, o uso da teriflunomida foi interrompido em 2 ocasiões, em que o aumento das enzimas foi maior que 3 vezes o limite superior da normalidade. Os níveis destas enzimas no sangue retornaram ao normal dentro de aproximadamente 2 meses após a descontinuação de teriflunomida.

Ainda, um caso adicional de hepatite tóxica (lesão no fígado, causada por medicamentos ou outras substâncias químicas) foi reportado em uma paciente mulher de 35 anos. Apesar da causa do evento hepático permanecer desconhecida, uma relação causal com a teriflunomida, neste caso, é possível. Adicionalmente ao caso de hepatite tóxica (lesão no fígado, causada por medicamentos ou outras substâncias químicas) em estudos clínicos, casos de lesão hepática induzida por fármaco (LHID) (lesões no fígado causados por medicamentos) foram observados no período pós comercialização, em algumas vezes com risco de vida, usualmente em combinação com outros medicamentos hepatotóxicos (medicamentos tóxicos ao fígado).

Assim, seu médico irá avaliar os níveis de transaminases séricas (enzimas do fígado dosadas no sangue) e de bilirrubina (uma substância amarela, originada da destruição de células vermelhas do sangue) dentro de 6 meses antes de iniciar a terapia com teriflunomida. Os níveis de enzimas hepáticas (do fígado) devem ser monitorados, pelo menos mensalmente por seis meses, após iniciar o tratamento com teriflunomida. Seu médico deverá considerar o monitoramento, quando teriflunomida é administrado com outros medicamentos potencialmente hepatotóxicos (tóxicos ao fígado). Seu médico poderá descontinuar o uso de teriflunomida, caso o aumento das transaminases séricas (maior do que três vezes o limite superior da normalidade) seja confirmado. Seu médico irá monitorar a transaminase sérica (uma enzima do fígado dosada no sangue) e a bilirrubina (uma substância amarela, originada da destruição de células vermelhas do sangue) durante a terapia com teriflunomida, particularmente em pacientes que desenvolveram sintomas que sugerem problemas de função hepática (do fígado), tais como: náusea não explicada, vômito, dor abdominal, fadiga, anorexia (falta de apetite), icterícia (cor amarelada da pele e olhos) e/ou urina escura.

O tratamento com teriflunomida deve ser interrompido, em caso de suspeita de dano hepático (do fígado); seu médico pode iniciar o processo de eliminação acelerada, monitorando semanalmente seus exames hepáticos (do fígado) até a normalização. Seu médico fará a avaliação da necessidade de interrupção do tratamento, e após a avaliação, a retomada da terapia pode ser considerada pelo médico.

• Reações muito comuns (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): diarreia, náusea, diminuição da quantidade de fios de cabelo e aumento de alanina aminotransferase (uma enzima do fígado).
• Reações comuns (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): gripe, sinusite, gastroenterite viral (inflamação estômago e intestinos causada por vírus), neutropenia (diminuição do número de células brancas do sangue), parestesia (sensação anormal como ardor, formigamento e coceira, percebidos na pele e sem motivo aparente), cefaleia (dor de cabeça), palpitações (percepção dos batimentos cardíacos), hipertensão arterial (aumento da pressão do sangue), dor na parte superior da barriga, dor de dente, vermelhidão na pele, dor musculoesquelética, artralgia (dor articular), mialgia (dor muscular), menorragia (sangramento excessivo e/ou prolongado durante o período menstrual), aumento de gama-glutamiltransferase (uma enzima do fígado), aumento de aspartato aminotransferase (uma enzima do fígado), diminuição de peso e dor pós-traumática, aumento da creatina fosfoquinase sanguínea (uma proteína presente em vários tecidos e células), diminuição na contagem de glóbulos brancos.

Polineuropatia (disfunção simultânea de vários nervos periféricos)

Nos estudos clínicos, a neuropatia periférica (alterações nos nervos periféricos), incluindo polineuropatia (disfunção simultânea de vários nervos periféricos) e mononeuropatia (por exemplo: síndrome do túnel do carpo), foram reportados com maior frequência nos pacientes recebendo teriflunomida do que nos pacientes recebendo placebo. A incidência de neuropatia periférica (alterações nos nervos periféricos), confirmada pelos estudos de condução nervosa nos estudos clínicos, foi de 1,9% (17 pacientes) em tratamento com 14 mg de teriflunomida. O tratamento foi descontinuado em 5 pacientes, sendo que alguns deles se recuperaram após a descontinuação do tratamento.

Experiência pós-comercialização

Na experiência pós-comercialização de teriflunomida, as seguintes reações adversas foram identificadas:

Distúrbios do Sistema Imune

• Reações de hipersensibilidade (alergia) imediata ou tardia, algumas das quais foram graves, como: anafilaxia (reação alérgica grave) e angioedema (inchaço da pele e mucosas, mais frequentemente em extremidades, na área genital e na face, especialmente ao redor dos olhos e nos lábios).

Distúrbios do Tecido Subcutâneo e Pele

• Reações na pele graves, incluindo síndrome de Stevens-Johnson (reação alérgica ao medicamento caracterizada por lesões avermelhadas que costumam aparecer na boca, olhos, uretra, vagina e ânus), necrólise epidérmica tóxica (reação alérgica ao medicamento caracterizada pelo aparecimento de bolhas e descolamento da pele) e Reações ao Medicamento com Eosinofilia (aumento de um tipo de leucócito no sangue chamado eosinófilo) e Sintomas Sistêmicos (DRESS);
• Psoríase (incluindo psoríase pustular e psoríase ungueal (psoríase das unhas));
• Alteração nas unhas.

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino (espaço existente entre os dois pulmões, no centro do tórax)

• Doenças Pulmonares Intersticiais (DPI).
• Pressão arterial elevada nas artérias dos pulmões (hipertensão pulmonar).

Distúrbios Gastrointestinais

• Estomatite (inflamação da boca);
• Pancreatite (inflamação do pâncreas);
• Colite (inflamação do intestino grosso).

Distúrbios Hepatobiliares

• Lesão hepática induzida por fármaco (LHID) (lesões no fígado causados por medicamentos).

Como estas reações são reportadas voluntariamente, a partir de uma população de tamanho incerto, não é possível estimar confiavelmente a sua frequência.

Atenção: Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Crianças

A segurança e eficácia de teriflunomida em pacientes pediátricos com esclerose múltipla, antes dos 18 anos de idade, não foi estabelecida.

Idosos

Estudos clínicos de teriflunomida não incluíram pacientes acima de 65 anos de idade. Teriflunomida deve ser utilizado com cautela em pacientes com idade acima de 65 anos.

Medicamento genérico, Lei nº 9.787, de 1999.

Comprimido revestido 14 mg

Embalagem contendo 30 comprimidos.

Uso oral.

Uso adulto.

Cada comprimido revestido contém:

14 mg de teriflunomida.

Excipientes: lactose monoidratada, amido pré-gelatinizado, hiprolose, amidoglicolato de sódio, dióxido de silício e estearato de magnésio. O revestimento do comprimido é composto de hipromelose, dióxido de titânio, talco, macrogol e azul de indigotina 132, laca de alumínio.

Não há experiência quanto à superdose ou intoxicação de teriflunomida em humanos. Doses diárias de 70 mg de teriflunomida por até 14 dias foram bem toleradas em indivíduos saudáveis.

Em caso de superdose ou intoxicação relevante, recomenda-se o uso de colestiramina ou carvão ativado para acelerar a eliminação.

Procedimento de eliminação acelerada – colestiramina e carvão ativado

A teriflunomida é eliminada lentamente do sangue. Sem o procedimento de eliminação acelerada, o tempo para que a quantidade de teriflunomida no sangue fique menor que 0,25 mg/L é de 6 meses, em média. Por causa das variações individuais, a eliminação da droga no sangue pode demorar até 2 anos. O procedimento de eliminação acelerada pode ser utilizado a qualquer momento, após a descontinuação de teriflunomida.

A eliminação pode ser acelerada pelos seguintes processos:

• Administração de 8 g de colestiramina a cada 8 horas, por 11 dias. Se 8 g de colestiramina, três vezes por dia, não forem bem tolerados, 4 g de colestiramina, três vezes por dia, podem ser usados.
• Administração de 50 g de pó de carvão ativado, a cada 12 horas, por 11 dias.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Potencial de outras drogas afetarem teriflunomida

Medicamentos como ciclosporina, eltrombopague e gefitinibe (inibidores da proteína de transporte BCRP) podem aumentar a exposição à teriflunomida.

Potentes indutores das enzimas CYP (responsáveis pelo metabolismo de muitos medicamentos) e de transportadores, como a rifampicina, não afetam a teriflunomida.

Potencial de teriflunomida afetar outras drogas

Houve aumento na concentração sanguínea de repaglinida, após doses repetidas de teriflunomida, sugerindo que a teriflunomida é um inibidor da CYP2C8 (uma das enzimas do fígado responsáveis pelo metabolismo de muitos medicamentos). A magnitude da interação pode ser maior na dose recomendada de repaglinida. Portanto, seu médico irá monitorar de perto o uso concomitante de teriflunomida com drogas tais como, repaglinida, paclitaxel, pioglitazona ou rosiglitazona (metabolizadas por CYP2C8), pois estas podem ter maior exposição.

Varfarina é um anticoagulante utilizado para evitar a formação de coágulos, sua atividade é monitorada através do Índice Internacional Normalizado (INR). Quando a teriflunomida é coadministrada com varfarina, foi observada a redução de 25% do pico INR. Portanto, quando varfarina é coadministrada com teriflunomida é recomendado o acompanhamento próximo do INR.

Embora haja interação da teriflunomida e contraceptivos orais, não é esperada que a interação impacte na eficácia dos contraceptivos orais, deve-se conversar com o médico sobre o tipo e a dose dos contraceptivos orais utilizados com a teriflunomida.

Drogas metabolizadas por CYP1A2 (outra enzima do fígado responsável pelo metabolismo de muitos medicamentos), tais como, duloxetina, alosetrona, teofilina e tizanidina, devem ser utilizadas com cautela durante o tratamento com teriflunomida, pois podem levar à redução na eficácia de tais drogas.

Quando a teriflunomida é coadministrada com substratos da OAT3 (tais como: cefaclor, penicilina G, ciprofloxacino, indometacina, cetoprofeno, furosemida, cimetidina, metotrexato, zidovudina), deve-se observar com cautela.

Embora haja interação da teriflunomida com a rosuvastatina, não houve impacto aparente na atividade deste medicamento. Caso sejam utilizados juntos, a dose da rosuvastatina não deve exceder 10 mg, administrados uma vez por dia. Para outros substratos do BCRP (por exemplo: metotrexato, topotecano, sulfassalazina, daunorubicina, doxorubicina) e da família OATP, especialmente os inibidores da HMG-CoA redutase (por exemplo, sinvastatina, atorvastatina, pravastatina, metotrexato, nateglinida, repaglinida, rifampicina, medicamentos que inibem uma enzima que participa da produção do colesterol no organismo humano), em administração concomitante com a teriflunomida, deve-se também ter cautela. Seu médico irá monitorar de perto possíveis sinais e sintomas de exposição excessiva e considerar a redução na dose destes medicamentos.

A teriflunomida não afetou as características da bupropiona, midazolam, S-varfarina, omeprazol e metoprolol no organismo.

Interação com exames laboratoriais

Não há dados sobre a interferência com testes laboratoriais.

Interação com alimentos

Não é esperada a interação de teriflunomida com alimentos.

Interação com álcool e nicotina

Não há dados sobre interação com álcool e nicotina.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Não é esperada a interação de Teriflunomida com alimentos, pois os mesmos não possuem efeito clínico relevante na farmacocinética da teriflunomida.

Resultados de Eficácia

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A eficácia de Teriflunomida foi demonstrada em dois estudos fase 3, controlados com placebo, em pacientes com as formas recorrentes da esclerose múltipla, e um estudo fase 3, controlado com placebo, em pacientes com esclerose múltipla recente (isto é, com o primeiro episódio clínico).

O estudo 1 (EFC6049/TEMSO), duplo cego, controlado com placebo, avaliou doses únicas diárias de teriflunomida 7 mg e 14 mg, em pacientes com formas recorrentes da esclerose múltipla (EMR) durante 108 semanas. Todos os pacientes apresentavam o diagnóstico definitivo de esclerose múltipla (EM), exibindo um curso clínico de recidivas com ou sem progressão, com pelo menos uma recidiva no ano anterior ao estudo ou, pelo menos duas recidivas nos dois anos anteriores ao estudo.

Os indivíduos não tinham recebido interferon-beta por pelo menos 4 meses, ou qualquer outra medicação para EM por pelo menos 6 meses antes de entrar no estudo, nem foi permitido o uso destes medicamentos durante o estudo. Avaliações neurológicas foram realizadas na triagem, a cada 12 semanas até a semana 108 e em visitas não agendadas por suspeita de recidiva. Ressonância magnética de imagem (MRI) foi realizada na triagem, e nas semanas 24, 48, 72 e 108. O desfecho primário foi a taxa anual de recidivas (ARR).

Um total de 1088 pacientes com EMR foram randomizados para receber 7 mg (n=366) ou 14 mg (n=259) de teriflunomida ou placebo (n=363). Na inclusão, os pacientes tinham uma pontuação ≤ 5,5 na Escala Expandida do Estado de Incapacidade (EDSS). A idade média da população do estudo foi de 37,9 anos, a duração média da doença foi de 5,33 anos, e a média do EDSS basal foi de 2,68.

Um total de 91,4% apresentava EM recorrente-remitente (EMRR) e 8,6% tinham a forma de EM progressiva com recidivas. O tempo médio com placebo foi de 631 dias, com 7 mg de Teriflunomida foi de 635 dias, e com 14 mg de Teriflunomida foi de 627 dias.

A ARR foi significativamente reduzida em pacientes tratados com 14 mg de Teriflunomida, comparado com os pacientes que receberam placebo (Tabela 1). Houve uma redução consistente na ARR, observada nos subgrupos definidos por sexo, idade, terapia anterior da EM, e atividade basal da doença.

O risco de progressão da incapacidade sustentada por 12 semanas (conforme avaliado pelo aumento de, pelo menos 1 ponto, do EDSS basal ≤ 5,5, ou o aumento de 0,5 ponto para aqueles com EDSS basal > 5,5) foi estatisticamente menor apenas no grupo da teriflunomida 14 mg comparado com o placebo (Tabela 1 e Figura 1).

O efeito da teriflunomida em diversas variáveis de imagem na Ressonância Magnética (MRI) foi avaliado, incluindo o volume total de lesões T2 e lesões T1 hipointensas. A mudança no volume total das lesões comparado com o basal foi significativamente menor no grupo 14 mg do que no grupo placebo. Pacientes tratados com teriflunomida tiveram, significativamente menos lesões realçadas por gadolínio por imagem ponderada T1 do que aqueles no grupo placebo (Tabela 1).

Tabela 1: Resultados clínicos e de MRI do Estudo EFC6049/TEMSO

-	Teriflunomida 14 mg (N=358)	Placebo (N= 363)
Desfechos Clínicos
Taxa Anual de Recidivas (desfecho primário)	0,369 (p=0,0005)	0,539
Redução do risco relativo	31%	-
Porcentagem de pacientes que permaneceram sem recidivas na semana 108	56,5% (p=0,0030)	45,6%
Porcentagem de progressão da incapacidade na semana 108	20,2% (p=0,028)	27,3%
Razão de azar	0,70	-
Redução do risco relativo	30%	-
Desfecho MRI
Alteração média do volume total de lesões1 basal (mL) na semana 108	0,345 (p=0,0003)2	1,127
Porcentagem de alteração relativa ao placebo	69%	-
Número médio de lesões T1 realçadas por gadolínio por imagem	0,261 (p<0,0001)	1,331
Redução relativa	80%	-

¹Volume total de lesões: soma das lesões T2 e T1 hipointensas, volume em mL.
²Valores de p baseados na raiz cúbica transformada dos dados para volume total de lesões.

Figura 1: Gráfico Kaplan-Meier do tempo de progressão da incapacidade sustentada por 12 semanas – população intenção de tratar

O estudo 2 (EFC10531/TOWER), duplo cego, controlado com placebo, avaliou doses únicas diárias de teriflunomida 7 mg e 14 mg em pacientes com as formas recorrentes da esclerose múltipla (EMR), com duração média do tratamento de, aproximadamente, 18 meses. Todos os pacientes tinham o diagnóstico definitivo de EM, exibindo um curso clínico de recidivas com ou sem progressão, com pelo menos uma recidiva durante o ano anterior ao estudo, ou pelo menos 2 recidivas durante os 2 anos anteriores ao estudo. Os indivíduos não haviam recebido interferon-beta, ou qualquer outro medicamento para EM, nos últimos 3 meses anteriores à inclusão no estudo, e nenhum destes medicamentos foi permitido durante o estudo. Avaliações neurológicas foram realizadas na triagem, a cada 12 semanas até o final do estudo, e em visitas não agendadas por suspeita de recidiva. O desfecho primário era a taxa anual de recidivas (ARR).

Um total de 1169 pacientes foram randomizados para receber 7 mg (n=408) ou 14 mg (n=372) de teriflunomida ou placebo (n=389). A idade média foi de 37,9 anos, a duração média da doença foi de 5,16 anos, e a média do EDSS basal foi de 2,7 (mediana do EDSS basal foi 2,50). A maioria dos pacientes apresentava EM recorrente-remitente (97,5%). O tempo médio com placebo foi de 571 dias, com Teriflunomida 7 mg foi de 552 dias, e com Teriflunomida 14 mg foi de 567 dias.

A ARR foi reduzida significativamente em pacientes tratados com 14 mg de Teriflunomida, comparado com os pacientes que receberam placebo (Tabela 2). Houve uma redução consistente na ARR, observada nos subgrupos definidos por sexo, idade, terapia anterior de EM, e atividade basal da doença.

O risco de progressão da incapacidade sustentada por 12 semanas (conforme avaliado pelo aumento de, pelo menos 1 ponto, do EDSS basal ≤ 5,5, ou o aumento de 0,5 ponto para aqueles com EDSS basal > 5,5) foi significantemente menor apenas no grupo de teriflunomida 14 mg comparado com placebo (Tabela 2 e Figura 2).

Tabela 2: Resultados clínicos do Estudo EFC10531/TOWER

-	Teriflunomida 14 mg (N=370)	Placebo (N= 388)
Desfechos Clínicos
Taxa anual de recidivas (desfecho primário)	0,319 (p=0,0001)	0,501
Redução do risco relativo	36,3%	-
Porcentagem de pacientes que permaneceram sem recidivas na semana 108	57,1% (p<0,0001)	46,8%
Porcentagem da progressão da incapacidade na semana 108	15,8% (p=0,044)	19,7%
Razão de azar	0,69	-
Redução do risco relativo	31%	-

Figura 2: Gráfico Kaplan-Meier do tempo para a progressão da incapacidade sustentada por 12 semanas – população com intenção de tratar

O Estudo 3 (EFC6260/TOPIC), duplo cego, controlado com placebo, avaliou doses únicas diárias de teriflunomida 7 mg e 14 mg por até 108 semanas em pacientes com EM recente (isto é, com o primeiro episódio clínico). Os pacientes apresentaram o primeiro evento neurológico num período de 90 dias da randomização, com 2 ou mais lesões T2, com pelo menos 3 mm de diâmetro que são característicos de EM. O desfecho primário foi o tempo para o segundo episódio clínico (recidiva).

Um total de 618 pacientes foram randomizados para receber 7 mg (n=205) ou 14 mg (n=216) de teriflunomida ou placebo (n=197). A idade média da população do estudo foi de 32,1 anos e o tempo médio desde o primeiro evento neurológico foi de 1,85 meses, 59,1% dos pacientes entraram no estudo com um episódio monofocal, e 40,9% com um episódio multifocal. O tempo médio com placebo foi de 464 dias, com Teriflunomida 7 mg foi de 464 dias, e com Teriflunomida 14 mg foi de 493 dias.

O risco do segundo episódio clínico foi reduzido de forma estatisticamente significativa no grupo de 14 mg de teriflunomida, comparado com o placebo (Tabela 3 e Figura 3).

O risco do segundo episódio clínico, ou uma nova lesão na MRI (uma nova lesão T1 ou T2 realçada por gadolínio), foi reduzida de forma estatística e significante no grupo de teriflunomida 14 mg, comparados com placebo (Tabela 3 e Figura 3).

Tabela 3: Resultados clínicos e de MRI do EFC6260/TOPIC

-	Teriflunomida 14 mg (N=214)	Placebo (N= 197)
Desfechos Clínicos
Porcentagem de pacientes que permaneceram sem um segundo episódio clínico na semana 108 (desfecho primário)	76,0% (p=0,0087)	64,1%
Razão de azar	0,574	-
Porcentagem de pacientes que permaneceram sem um segundo episódio clínico e sem nova lesão MRI na semana 108	28,5% (p=0,0003)	13,0%
Razão de azar	0,651	-
Desfecho MRI
Alteração média do volume total de lesões1 basal (mL) na semana 108	0,227 (p=0,0374)2	0,202
Número médio de lesões T1 realçadas por gadolínio por imagem	0,395 (p=0,0008)	0,953

¹Volume total de lesões: soma das lesões T2 e T1 hipointensas, volume em mL.
²Valores de p baseados na raiz cúbica transformada dos dados para volume total de lesões.

Figura 3: Gráfico Kaplan-Meier do tempo para o segundo episódio clínico – população com intenção de tratar (EFC6260/TOPIC)

O efeito da teriflunomida na atividade MRI também foi demonstrada em um quarto estudo, randomizado, duplo cego, controlado com placebo, com pacientes com EM com recidivas. Um total de 179 pacientes foi tratado com o dobro da dose usual na primeira semana e, depois, recebeu 7 mg (n=61) ou 14 mg (n=57) de teriflunomida ou placebo (n=61) para o restante do período de 36 semanas de tratamento. O desfecho primário foi o número médio de lesões únicas ativas/MRI durante o tratamento. O exame RMI foi realizado no início, semana 6, semana 12, semana 18, semana 24, semana 30 e semana 36. O resultado demográfico basal foi consistente em todos os grupos de tratamento. O número médio de lesões ativas únicas por MRI do cérebro, durante o período das 36 semanas de tratamento, foi menor nos pacientes tratados com teriflunomida 14 mg (0,98) e 7 mg (1,06) quando comparado com placebo (2,69), sendo que a diferença foi estatisticamente significante para ambos (p=0,0052 e p=0,0234, respectivamente).

Referencias Bibliográficas

1. O'Connor P, Wolinsky JS, Confavreux C, Comi G, Kappos L, Olsson TP, Benzerdjeb H, Truffinet P, Wang L, Miller A, Freedman MS; TEMSO Trial Group. Randomized trial of oral teriflunomide for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2011 Oct 6;365(14):1293-303.
2. Freedman MS; Teriflunomide in relapsing multiple sclerosis: therapeutic utility. Ther Adv Chronic Dis. 2013. Sep 4;4(5):192-205.

Características Farmacológicas

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Farmacodinâmica

A teriflunomida é um agente imunomodulador com propriedades anti-inflamatórias que inibe de forma seletiva e reversível a enzima mitocondrial diidroorotato desidrogenase (DHO-DH), necessária para a síntese de novo de pirimidina. Como consequência, a teriflunomida bloqueia a proliferação dos linfócitos estimulados que necessitam da síntese de novo de pirimidina para expandir. O mecanismo exato pelo qual a teriflunomida exerce o seu efeito terapêutico na esclerose múltipla, não é totalmente conhecido, porém, pode incluir a redução do número de linfócitos ativados no sistema nervoso central. É provável que a teriflunomida diminua na periferia o número de linfócitos ativados disponíveis para migrarem para o sistema nervoso central.

Potencial para prolongar o intervalo QT

No estudo realizado com pacientes sadios controlados com placebo através de QT, a teriflunomida, em concentrações médias do estado de equilíbrio, não demonstrou qualquer potencial para prolongamento do intervalo QTcF comparado com o placebo: o maior tempo de diferença média pareado entre a teriflunomida e o placebo foi de 3,45 ms, com limite superior de IC 90% sendo 6,45 ms. Adicionalmente, nenhum valor de QTcF foi ≥ 480 ms e nenhuma alteração da linha basal foi > 60 ms.

Sistema imune

Efeito no número de células imunes no sangue – nos estudos controlados com placebo, 14 mg de teriflunomida uma vez ao dia levou à uma leve redução na contagem média de linfócitos, de menos de 0,3 x 10⁹ /L, que ocorreu durante os três primeiros meses de tratamento, sendo que os níveis foram mantidos até o final do tratamento.

Em um estudo clínico, pacientes tratados com teriflunomida, apresentaram resposta imune apropriada à vacinação de gripe sazonal, consistente com a preservação de uma resposta à vacina de reforço. Pacientes dos grupos tratados com teriflunomida 7 mg e 14 mg atingiram títulos de anticorpos pós-vacinação consistentes com soroproteção: mais de 90% dos pacientes atingiram títulos de anticorpos pós-vacinação ≥ 40 para H1N1 e cepas B, em ambos os grupos de tratamento com teriflunomida. Para a cepa H3N2, títulos ≥ 40 foram atingidos em > 90% dos pacientes no grupo com 7 mg, e em 77% dos pacientes no grupo de 14 mg.

Em um segundo estudo de farmacodinâmica, a resposta imune à vacina inativada contra a raiva, neo antígeno, foi avaliada em um estudo duplo cego, randomizado, controlado com placebo, em indivíduos saudáveis. A média geométrica dos títulos para a vacina contra a raiva foi menor no grupo teriflunomida do que no grupo placebo, atingindo uma razão de tratamento pós-vacinação de teriflunomida versus placebo [IC 90%] de 0,53 [0,53; 0,81] no final da vacinação. Entretanto, após a vacinação, os níveis de anticorpos anti-raiva estavam acima de 0,5 UI/mL em todos os indivíduos, o limite para soroproteção. Neste mesmo estudo, a capacidade para montar uma reação de hipersensibilidade tipo tardia na pele para antígenos antigos como: Candida albicans, Trichophyton ou a Proteína Purificada Derivada da Tuberculina, em indivíduos recebendo teriflunomida, não diferiram do placebo.

Efeito nas funções renais tubulares

Nos estudos controlados com placebo, observou-se uma redução média do ácido úrico sérico de 20 a 30% em pacientes tratados com teriflunomida comparada com o placebo. A redução média de fósforo sérico foi de 10 a 15% no grupo de teriflunomida comparado com o placebo. Estes efeitos são considerados como relacionados ao aumento na excreção renal tubular e não são relacionadas às alterações nas funções glomerulares.

Farmacocinética

Baseado em uma análise farmacocinética populacional com teriflunomida utilizando dados de indivíduos saudáveis e pacientes com EM, t½ média, foi de aproximadamente 19 dias após doses repetidas de 14 mg. Leva-se aproximadamente 3 meses para atingir as concentrações de equilíbrio.

A razão área sob a curva (ASC) estimada de acúmulo é de aproximadamente 30, após doses repetidas de 14 mg.

Absorção

O tempo mediano para se atingir a concentração plasmática máxima ocorre entre 1 a 4 horas após a dose, seguido de administrações orais repetidas de teriflunomida, com alta biodisponibilidade (~100%).

Os alimentos não possuem efeito clínico relevante na farmacocinética da teriflunomida.

A exposição sistêmica aumenta de forma proporcional à dose, após a administração oral de 7 a 14 mg.

Distribuição

A teriflunomida se liga de forma extensiva à proteína plasmática (> 99%), e se distribui principalmente no plasma. O volume de distribuição é de 11 L após a administração intravenosa (IV) única.

Metabolismo

A teriflunomida é moderadamente metabolizada e grande parte circulante é detectada no plasma. A via primária de biotransformação para os metabólitos menores da teriflunomida é a hidrólise, sendo a oxidação uma via de menor importância. O caminho secundário envolve a oxidação, N-acetilação e conjugação com sulfato.

Eliminação

A teriflunomida é excretada no trato gastrintestinal principalmente através da bile, como droga inalterada, e possivelmente por secreção direta. Durante 21 dias, 60,1% da dose administrada são excretadas pelas fezes (37,5%) e urina (22,6%). Após o procedimento de eliminação acelerada com colestiramina, foram recuperadas 23,1% adicionais (principalmente nas fezes). Após a administração de dose única IV, o clearance corpóreo total da teriflunomida é de 30,5 mL/h.

Procedimento de eliminação acelerada - colestiramina e carvão ativado

A teriflunomida é eliminada do plasma lentamente. Sem o procedimento de eliminação acelerada, o tempo médio para a concentração plasmática atingir valores menores que 0,25 mg/L é de 6 meses. Devido às variações individuais no clearance do medicamento, este pode demorar até 2 anos. O procedimento de eliminação acelerada pode ser utilizado a qualquer momento após a descontinuação de Teriflunomida.

A eliminação pode ser acelerada pelos seguintes processos:

• Administração de 8 g de colestiramina, a cada 8 horas, por 11 dias. Se 8 g de colestiramina, três vezes por dia, não são bem tolerados, 4 g de colestiramina, três vezes por dia, podem ser usados;
• Administração de 50 g de pó de carvão ativado, a cada 12 horas, por 11 dias.

Se ambos os procedimentos de eliminação são pouco tolerados, os dias de tratamento não precisam ser consecutivos, a menos que seja necessário diminuir a concentração plasmática de teriflunomida rapidamente.

Ao final dos 11 dias, ambos esquemas aceleram a eliminação de teriflunomida com sucesso, levando à diminuição das concentrações plasmáticas de teriflunomida em mais de 98%.

O uso do procedimento de eliminação acelerada pode, potencialmente, resultar no retorno da atividade da doença, caso o paciente estiver respondendo ao tratamento com Teriflunomida.

Populações especiais

Sexo, idosos e crianças

Foram identificadas diversas fontes de variabilidade intrínseca em indivíduos saudáveis e em pacientes com esclerose múltipla, baseada na análise de farmacocinética populacional: idade, peso corpóreo, sexo, raça e níveis de albumina e de bilirrubina. No entanto, o impacto permanece limitado (≤ 31%).

Insuficiência hepática

A insuficiência hepática leve e moderada não teve impacto na farmacocinética da teriflunomida. A farmacocinética da teriflunomida em pacientes com insuficiência hepática severa, não foi avaliada.

Insuficiência renal

A insuficiência renal grave não teve impacto na farmacocinética da teriflunomida.

Teriflunomida deve ser mantido em sua embalagem original, em temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas

Teriflunomida 14 mg está disponível na forma de comprimido revestido com formato pentagonal, na coloração azul clara a azul pastel, com a gravação “T14” em um dos lados do comprimido e liso no outro lado.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Solicitamos ler cuidadosamente as informações abaixo. Caso não esteja seguro a respeito de determinado item, favor informar ao seu médico.

M.S - 1.8261.0003

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Monique Loss Stinghel
CRF/ES n° 4756

Fabricado por:
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