Tevableo 15U, caixa com 1 frascos-ampolas com pó para solução de uso intramuscular ou intravenoso (embalagem hospitalar)

Recomendam-se os seguintes esquemas:

Carcinoma espinocelular, linfoma não-Hodgkin e carcinoma de testículo

0,25 a 0,50 unidades/kg (10 a 20 unidades/m²), administradas por vias intravenosa, intramuscular ou subcutânea, uma ou duas vezes por semana.

Doença de Hodgkin

0,25 a 0,50 unidades/kg (10 a 20 unidades/m²), administradas por vias intravenosa, intramuscular ou subcutânea, uma ou duas vezes por semana. Após a obtenção de 50% de resposta, administrar uma dose de manutenção de 1 unidade diária ou 5 unidades por semana via I.V. ou I.M.

Derrame pleural maligno

60 unidades administradas em dose única por injeção intrapleural.

Dosagem em pacientes com insuficiência renal

Há necessidade de ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal, pois pode haver aumento da toxicidade à bleomicina.

O ajuste é realizado com base no clearance de creatinina conforme tabela abaixo:

Administração

Tevableo^® (sulfato de bleomicina) pode ser administrado por vias intramuscular, intravenosa, subcutânea ou intrapleural. Deve-se observar a existência de partículas e descoloração da solução antes da administração do medicamento.

Intramuscular ou subcutânea

Dissolver o conteúdo de um frasco-ampola de Tevableo^® 15 unidades em 1 a 5 mL de água estéril para injeção, solução fisiológica ou água bacteriostática para injeção. Se a injeção intramuscular for dolorosa, pode ser ministrada em solução de 1% de lidocaína. O medicamento diluído em solução de 1% de lidocaína deve ser usado imediatamente.

Intravenosa

Dissolver o conteúdo de 1 frasco-ampola de 15 unidades em 5 mL de solução fisiológica e administrar lentamente em um período de 10 minutos.

Intrapleural

Dissolver 60 unidades de Tevableo^® em 50-100 mL de solução fisiológica e administrar através de um tubo de toracostomia, após drenagem do excesso do fluido pleural e confirmação da expansão pulmonar completa. O tubo de toracostomia é, então, grampeado. O paciente é movido da posição supina para as posições laterais direita e esquerda diversas vezes durante as 4 horas seguintes. O grampo é removido e a sucção restabelecida. O período em que o tubo de toracostomia deve permanecer instalado após a esclerose é estabelecido conforme a situação clínica.

A injeção intrapleural de anestésicos tópicos ou a analgesia narcótica sistêmica não é normalmente necessária.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o Tevableo?

A aplicação de Tevableo^® (sulfato de bleomicina) deve ser efetuada exclusivamente por profissionais da área de saúde devidamente habilitados e em estabelecimentos de saúde.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Tevableo^® (sulfato de bleomicina) deve ser administrado sob supervisão de um profissional médico qualificado, com experiência no uso de agentes quimioterápicos para câncer. Os pacientes em tratamento com Tevableo^® devem ser observados cuidadosa e frequentemente durante e após a terapia.

A disponibilidade de recursos para o diagnóstico e tratamento permitem o controle da terapia e suas possíveis complicações. Tevableo^® deve ser usado com extremo cuidado em pacientes com insuficiência renal significativa ou com função pulmonar comprometida. As toxicidades pulmonares ocorrem em 10% dos pacientes tratados. Em aproximadamente 1% deles, a pneumonite não-específica induzida pelo Tevableo^® evolui para fibrose pulmonar e óbito. A toxicidade pulmonar é mais frequente em pacientes com mais de 70 anos de idade e naqueles recebendo doses totais maiores que 400 unidades. Embora esteja relacionada à idade e à dose administrada, a toxicidade pulmonar é imprevisível. O comprometimento renal constitui um fator de risco para a ocorrência de toxicidade pulmonar. A monitoração frequente é essencial.

Reações idiossincrásicas semelhantes à anafilaxia têm sido relatadas em cerca de 1% dos pacientes portadores de linfomas tratados com Tevableo^®. Como estas reações ocorrem normalmente após a primeira ou segunda dose, é necessária uma monitoração cuidadosa após estas doses.

As toxicidades renais e hepáticas são raramente relatadas; porém, estas toxicidades podem ocorrer em qualquer momento após o início do tratamento.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Devido ao potencial de sérios eventos adversos em lactentes e a indisponibilidade de mais dados, recomenda-se a interrupção da amamentação durante o uso de Tevableo^®.

10% dos pacientes que utilizam este medicamento): edema e eritema em mãos e pés, Fenômeno de Raynaud (alterações vasculares da pele com palidez das mãos e dos pés), hiperqueratose nas mãos e unhas, hiperpigmentação (escurecimento) da pele, prurido, queda de cabelos, vesículas (bolhas), rash cutâneo (vermelhidão na pele), danos às unhas, flacidez da pele, flebite (inflamação das veias).

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

Reações idiossincráticas (1%) - reações semelhantes à anafilaxia: hipotensão (queda de pressão), confusão mental, febre, calafrios. Reações pulmonares: pneumonite (10%) e fibrose pulmonar (1%).

Reações sem frequência definida em literatura

Náuseas, vômitos, mucosite (inflamação das mucosas), estomatite (inflamação da mucosa da boca), alteração no paladar, perda do apetite, hepatotoxicidade (alteração da função do fígado), alterações vasculares como tromboses, acidente vascular cerebral, infarto agudo do miocárdio, arteriosclerose coronariana, microangiopatia trombótica (tromboses em pequenos vasos), queda nas plaquetas, nefrotoxicidade (alteração da função dos rins), cistite hemorrágica, alterações semelhantes à esclerodermia (perda de elasticidade da pele).

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Cada frasco-ampola de Tevableo^® (sulfato de bleomicina) contém:

Sulfato de bleomicina 8,57 mg, equivalente a 15 U de bleomicina.

Excipientes: hidróxido de sódio, ácido clorídrico, água para injetáveis.

Apresentação do Tevableo

Medicamento similar equivalente ao medicamento de referência.

Pó liofilizado para solução injetável

Tevableo^® (sulfato de bleomicina) é apresentado em embalagem contendo 1 frasco-ampola com 15 U.

Uso intramuscular, intravenoso, intrapleural e subcutâneo.

Uso adulto e pediátrico.

O uso de altas doses de Tevableo^® (sulfato de bleomicina) pode causar um aumento dos eventos adversos como as reações idiossincráticas e a toxicidade pulmonar. Os sinais vitais devem ser monitorizados, realizados exames para avaliar fluidos e eletrólitos. As reações idiossincráticas devem ser tratadas com medidas de suporte com hidratação endovenosa, uso de noradrenalina e dopamina. Nos sintomas respiratórios agudos, os pacientes devem ser avaliados quanto à oxigenação e avaliados quanto ao risco de pneumonite através dos sinais e sintomas e do Raio X de tórax. O uso de corticoides pode ser benéfico no tratamento da toxicidade pulmonar.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

O tratamento com Tevableo^® pode diminuir o efeito da fenitoína. Este medicamento não deve ser infundido juntamente com aminofilina, ácido ascórbico, carbenicilina, cefazolina, cefalotina, hidrocortisona succinato sódico, metotrexato sódico, penicilina G sódica, terbutalina, pois essas medicações podem diminuir o efeito da bleomicina.

Soluções contendo aminoácidos não devem ser infundidas junto com Tevableo^® pelo risco de ocorrer precipitação.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

A bleomicina está indicada para o tratamento paliativo do Linfoma de Hodgkin. A escolha da terapia está baseada no estágio da doença. Pacientes no estágio IA e IIA são tratados com radioterapia. Os no estágio IVA e IVB requerem combinação com quimioterapia. O tratamento dos estágios intermediários é controverso e muitos pacientes recebem uma terapia combinada.

As combinações de quimioterápicos de escolha incluem os esquemas ABVD (doxorrubicina, bleomicina, vimblastina e dacarbazina), MOPP/ABV (mecloretamina, vincristina, procarbazina, prednisona, doxorrubicina, bleomicina e vimblastina) e B-CAVe (bleomicina, lomustina, doxorrubicina e vimblastina). Tanto o esquema ABVD quanto B-CAVe foram efetivos em produzir respostas completas em pacientes com doença de Hodgkin que apresentaram progressão da doença enquanto recebiam MOPP ou após a remissão induzida por MOPP. Respostas completas ocorreram em 71%, 39 de 55 dos pacientes tratados com ABVD e 71%, 34 de 48 pacientes tratados com B-CAVe. A duração média de cada regime foi de 2 anos. O intervalo livre de doença em 5 anos foi de 8,5% para os pacientes tratados com ABVD e de 25% para os tratados com BCAVe.

A bleomicina tem indicação como tratamento paliativo no linfoma não Hodgkin. Uma análise retrospectiva em estudo randomizado envolvendo 459 pacientes sugere um benefício na sobrevivência em pacientes que receberam PACEBOM (prednisolona, doxorrubicina, ciclofosfamida, etoposídeo, bleomicina, vincristina e metotrexato) sobre os que receberam CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina e prednisolona). As taxas de remissão completa foram de 64% versus 57%, 8 anos de sobrevida global foram de 51% versus 41% e de sobrevivência causa específica foram de 59% versus 41% nos pacientes do grupo que receberam PACEBOM e CHOP respectivamente, sendo estatisticamente equivalentes. Nos pacientes com idade menor de 50 anos, o índice de sobrevivência em 8 anos e causa específica foram de 78% e 55% para os grupos PACEBOM e CHOP respectivamente (p=0,0036). O mesmo também ocorre nos pacientes com estágio IV da doença com 51% e 30% respectivamente (p=0,02). MACOP-B (metotrexato, leucovorina, doxorrubicina, ciclosfosfamida, vincristina, bleomicina, prednisona e cotrimoxazol) foi efetivo em um tratamento de 12 semanas em pacientes com linfoma difuso de células grandes avançado. Resposta completa ocorreu em 51 de 61 pacientes (84%). Resposta parcial ocorreu em 10 (16%) dos pacientes e a sobrevida global em 76% com 90% de intervalo livre de doença nos que obtiveram resposta completa. Em outro estudo, 105 de 125 pacientes obtiveram remissão completa da doença. 70 pacientes nos estágios 2 a 4 de linfomas intermediários ou de alto grau receberam MACOP-B. Para todos os tipos histológicos, remissão completa foi alcançada em 58% dos casos; 52% deles com linfoma difuso de células grandes.

A bleomicina também está indicada com agente esclerosante para o tratamento do derrame pleural maligno. A taxa de recorrência de derrame pleural após o tratamento com bleomicina em 30 dias foi significantemente menor quando comparada com a tetraciclina, porém não houve aumento da sobrevivência global. A recorrência foi de 36% nos pacientes tratados com bleomicina comparada a 67% nos pacientes tratados com tetraciclina.

No tratamento do carcinoma de células escamosas do colo do útero a combinação de bleomicina, mitomicina e cisplatina alcançou 19% de taxa de resposta em pacientes com doença recorrente ou persistente, avançada localmente ou com metástases. Este estudo incluiu 59 pacientes, 44 delas que foram tratadas previamente com radioterapia, cirurgia ou ambos.

Dentro desse grupo 16% apresentou resposta completa ou parcial. De 10 previamente não tratados, 3 obtiveram resposta.

Para o carcinoma de células escamosas de pênis, a bleomicina está indicada como tratamento paliativo. A quimioterapia com bleomicina, metotrexato e cisplatina para o carcinoma metastático de pênis demostrou resultados limitados. A bleomicina demostrou mais atividade com taxa de resposta de 60% a 70%.

No tratamento dos carcinomas de células escamosas de cabeça e pescoço, que incluem mucosa da boca, língua, amígdalas, nasofaringe, orofaringe, seios nasais e paranasais, palato, lábios, mucosa bucal, gengiva, epiglote, pele e laringe, a bleomicina é considerada tratamento paliativo. Para essa terapia as combinações de cisplatina, vincristina e bleomicina ou cisplatina com fluoruracila estão associadas com as maiores taxas de resposta (50 a 95%), porém essas combinações não aumentaram as taxas de sobrevivência global quando comparadas a monoterapia. Cisplatina com fluoruracila ou metotrexato isoladamente são as drogas de escolha para o carcinoma de cabeça e pescoço. Porém o metotrexato está indicado para um grupo seleto de pacientes (aqueles que não têm indicação para o uso de cisplatina). A combinação de vinorelbina, metotrexato e bleomicina tem efeito moderado em pacientes com carcinoma de cabeça e pescoço previamente tratados. Em um estudo com 48 pacientes que havia recebido um regime prévio com cisplatina e 5- fluoruracila. A resposta global foi de 27%, com uma taxa de resposta completa em 2% dos pacientes e resposta parcial em 25%. Estabilização da doença ocorreu em 23% dos pacientes e 50% tiveram progressão da doença. Em outro estudo com 110 pacientes, o uso de bleomicina com cisplatina com ou sem mitomicina, produziu uma taxa de resposta global de 78% (45/57 pacientes) com duas drogas e 90% (48/53 pacientes) com regime de três drogas. Em estudo realizado com 69 pacientes nos estágios III e IV de carcinoma de cabeça e pescoço que receberam a associação de bleomicina, vincristina, metotrexato e mitomicina, 68% dos pacientes obtiveram resposta global, sendo esse regime uma opção alternativa de tratamento para pacientes com estado de saúde comprometido ou incapazes de tolerar as combinações a base de cisplatina.

A bleomicina também está indicada para o tratamento paliativo do carcinoma de células escamosas de vulva. Em um pequeno estudo clínico aberto, o uso de BMC (bleomicina, metotrexato, CCNU – Lomustina) se mostrou ativo. Pacientes com carcinoma de células escamosas de vulva (n=25) primário ou recorrente, localmente avançado, inoperável, sem tratamento quimioterápico ou radioterápico prévio foram incluídas nos estudos. Todas as pacientes foram tratadas por seis semanas com o regime BMC, e o esquema foi repetido a cada 49 dias até que o tumor se tornasse ressecável, ocorresse progressão ou toxicidade inaceitável. As pacientes receberam 3 ciclos de BMC. A resposta global foi de 65% (95% de intervalo de confiança, 35% a 76%), com resposta completa em duas pacientes. Das 14 pacientes que responderam, a cirurgia foi realizada em oito pacientes e quatro delas ficaram livres de doença. O tempo médio para progressão para intervalo livre de doença foi de 4,8 meses, com sobrevida global média de 7,8 meses. Graus 3 ou 4 de toxicidade consistiu em anemia (24%), trombocitopenia (12%), leucopenia (8%), mucosite (12%), toxicidade pulmonar (4%), neutropenia febril (4%), alopecia (8%), infecção (4%) e neurotoxicidade (4%). Uma morte ocorreu devido a mielossupressão e candidíase pulmonar.

No carcinoma testicular (carcinoma de células embrionárias, coriocarcinoma e teratocarcinoma), a bleomicina está indicada como tratamento isolado ou em combinação com a radioterapia. A escolha entre quimioterapia e radioterapia seguindo a cirurgia, depende do estadiamento da doença. O regime quimioterápico de escolha é o PEB (cisplatina, etoposídeo e bleomicina). Esse regime, com ou sem cirurgia produz remissão completa em aproximadamente 100% dos pacientes.

Estudos demonstram a eficácia do regime PEB no tratamento do câncer metastático testicular de células germinativas. Um estudo com 419 pacientes mostrou que a retirada da bleomicina do esquema diminuiu a taxa de resposta completa (87% versus 95%, p=0,008). Após dez anos de seguimento, não houve mudança do tempo de progressão da doença e da sobrevida global. Em análise retrospectiva de 229 pacientes com tumor de células germinativas disseminado recebendo o regime PVB (cisplatina, vimblastina e bleomicina) com ou sem associação com doxorrubicina, observou-se a resposta completa em 175 pacientes r5 (76,4%) com quimioterapia isolada ou adjuvante a cirurgia. No tempo médio de seguimento de 102,3 meses, variando de 73 a 144 meses, 147 pacientes (64,2%) encontravam-se com vida, com 146 livres da doença. A probabilidade estimada de sobrevivência em 12 anos é de 65% com sobrevida livre de doença de 83,5%.

Referências bibliográficas:

1 Micromedex Healthcare Series: Drugdex® bleomycin. Disponível em: . Acesso em: Junho. 2014.
2 VT, Hellman S, & Rosenberg SA (Eds): Cancer. Principles & Practice of Oncology, 3rd. JB Lippincott Co, Philadelphia, PA, 1989.
3 Harker WG, Kushlan P, & Rosenberg SA: Combination chemotherapy for advanced Hodgkin's disease after failure of MOPP: ABVD and B-CAVe. Ann Intern Med 1984; 101:440-446.
4 Linch DC, Smith P, Hancock BW, et al: A randomised british national lymphoma investigation trial of CHOP vs. a weekly multi-agent regimen (PACEBOM) in patients with histologically aggressive non-Hodgkin's lymphoma. Ann Oncol 2000; 11(suppl 1):s87-s90.
5 Klimo P & Connors JM: MACOP-B chemotherapy for the treatment of diffuse large-cell lymphoma. Ann Intern Med 1985; 102:596-602.
6 Klimo P & Connors JM: Updated clinical experience with MACOP-B. Semin Hematol 1987; 2:26-34.
7 Schneider AM, Straus DJ, Schluger AE, et al: Treatment results with an aggressive chemotherapeutic regimen (MACOP-B) for intermediate- and some high-grade non-Hodgkin's lymphomas. J Clin Oncol 1990; 8:94-102.
8 Smith HO, Stringer A, Kavanagh JJ, et al: Treatment of advanced or recurrent squamous cell carcinoma of the uterine cervix with mitomycin-C, bleomycin, and cisplatin chemotherapy. Gynecol Oncol 1993; 48:11-15.
9 Anon: Drugs of Choice for Cancer Chemotherapy. Med Lett 1997; 39:21-28.
10 Clark JR & Dreyfuss AI: The role of cisplatin in treatment regimens for squamous cell carcinoma of the head and neck. Semin Oncol 1991; 18:34-48.
11 Iop A, Cartei G, & Isaia A: Vinorelbine, bleomycin and methotrexate as a salvage therapy for patients with head and neck squamous carcinoma in relapse after cisplatin/fluorouracil. Ann Oncol 1998; 9:225-227.
12 Frustaci S, Barzan L, Caruso G, et al: Induction intra-arterial cisplatin and bleomycin in head and neck cancer. Head Neck 1991; 13:291-297.
13 Kohno N, Inuyama Y, Sakurai S, et al: BOMM regimen for the treatment of advanced head and neck carcinoma. Cancer Invest 1991; 9:485-489.
14 Wagenaar HC, Colombo N, Vergot I, et al: Bleomycin, methotrexate, and CCNU in locally advanced or recurrent, inoperable, squamous-cell carcinoma of the vulva: an EORTC Gynaecological Cancer Cooperative Group Study. European Organization for Research and Treatment of Cancer. Gynecol Oncol 2001; 81(3):348-354. PubMed Abstract: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ de Wit R, Stoter G, Kaye SB, et al: Importance of bleomycin in combination chemotherapy for good-prognosis testicular nonseminoma: a randomized study of the European Organization for Research and Treatment of Cancer Genitourinary Tract Cancer Cooperative Group. J Clin Oncol 1997; 15(5):1837-1843.

Características Farmacológicas

Sulfato de Bleomicina é uma mistura de antibióticos glicopeptídeos citotóxicos isolados de uma cepa do Streptomyces verticillus. O sulfato de bleomicina é solúvel em água.

A principal via de excreção da bleomicina é renal, com 60 a 70% de uma droga administrada recuperada na urina como bleomicina ativa. A disfunção renal pode prolongar significativamente a excreção.

Relata-se uma relação entre a função renal diminuída e o aumento da toxicidade associada à bleomicina. Relações Farmacocinética/Farmacodinâmica sugerem que o aumento da toxicidade é uma consequência de clearance renal reduzido de bleomicina, resultando em meia-vida de eliminação prolongada e aumento da área sob a curva de concentração plasmática x tempo comparada a pacientes com função renal normal. Recomenda-se reduções de dosagem da ordem de 40 - 75% para pacientes com clearance de creatinina ≤ 40 mL/min.

No tratamento do derrame pleural maligno, após administração intrapleural, as concentrações plasmáticas resultantes de bleomicina sugerem uma taxa de absorção sistêmica de aproximadamente 45%.

Após a administração intrapleural de bleomicina a concentração plasmática resultante sugere uma absorção sistêmica de aproximadamente 45%. Assim, na determinação da exposição cumulativa à bleomicina, a exposição sistêmica seguida da administração intrapleural de Sulfato de Bleomicina deve ser levada em consideração.

Tevableo^® (sulfato de bleomicina) deve ser armazenado sob refrigeração (temperatura entre 2°C a 8°C).

Após sua reconstituição em água para injetáveis, solução fisiológica ou água bacteriostática para injeção, este medicamento é estável por 24 horas em temperatura ambiente (15°C a 30°C). O produto não deve ser diluído com solução de dextrose (soro glicosado).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas

Tevableo^® é um pó liofilizado de cor branca. A solução reconstituída deve ser límpida, transparente e isenta de partículas.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS nº: 1.5573.0006

Farm. Resp.:
Carolina Mantovani Gomes Forti
CRF-SP n°: 34.304

Fabricado por:
Lemery S.A. de C.V.
Cidade do México - México

Importado por:
Teva Farmacêutica Ltda.
Av. Guido Caloi, 1935 - Prédio B - 1º Andar
São Paulo - SP
CNPJ nº 05.333.542/0001-08

^® Marca registrada de Teva Pharmaceutical Industries Ltd.

Atendimento ao Consumidor:
SAC Teva 0800-777-8382

Venda sob prescrição médica.

Uso restrito a hospitais.