Tisseel Lyo caixa com 1 seringa preenchida com 4mL de solução de uso dermatológico + 1 sistema de aplicação (embalagem hospitalar)

Propriedades farmacodinâmicas

O sistema de adesão da fibrina imita a última fase da coagulação sanguínea fisiológica. A conversão de fibrinogênio em fibrina ocorre através da conversão de fibrinogênio em monômeros de fibrina e fibrinopeptídeos. Os monômeros de fibrina agregam-se e formam um coágulo de fibrina. O fator XIIIa, gerado a partir do fator XIII pela ação combinada de trombina e íons de cálcio, estabiliza o coágulo através de ligações cruzadas das fibras de fibrina.

Conforme a cicatrização da ferida progride, o aumento da atividade fibrinolítica é induzido pela plasmina, e a decomposição de fibrina em produtos de degradação da fibrina é iniciada. A degradação proteolítica da fibrina é inibida por anti-fibrinolítico. A aprotinina está presente no Tisseel Lyo como um anti-fibrinolítico para evitar a degradação prematura do coágulo.

Para comprovar a eficácia, foram realizados estudos in vivo com quatro modelos animais, imitando as condições do paciente, tanto quanto possível. Tisseel Lyo foi eficaz no que diz respeito à hemostasia primária e secundária, assim como para cicatrização de feridas.

Foram realizados estudos clínicos que demonstram suporte à hemostasia e reforço de sutura, 213 pacientes (120 com Tisseel Duo e 93 controles) submetidos à cirurgia vascular com enxerto ePTFE, 70 pacientes (35 com Tisseel Duo e 35 com controle) submetidos a ressecção hepática parcial e 317 pacientes (157 com Tisseel Duo e 160 controles tratados com vírus único inativo em forma antecessora do produto inativado em vírus único como um controle) submetidos à cirurgia cardíaca com circulação extracorpórea e esternotomia mediana.

A eficácia de Tisseel Lyo como um adjuvante para métodos cirúrgicos convencionais na vedação de anastomose do cólon em pacientes com traumatismos, submetidos ao fechamento de colostomia temporárias, foi demonstrada de uma forma controlada, em estudo randomizado, controlado, prospectivo, unicêntrico realizado em 1986, prospectivo, controlado randomizado, em um total de 120 pacientes (61 com Tisseel Lyo e 59 controles).

Propriedades farmacocinéticas

Tisseel Lyo é indicado apenas para uso epilesional. A administração intravascular é contraindicada. Como consequência, não foram realizados estudos farmacocinéticos intravenosos em humanos.

Não foram realizados estudos farmacocinéticos em diferentes espécies de animais de laboratório.

Os selantes de fibrina/hemostáticos são metabolizados da mesma maneira que a fibrina endógena por fibrinólise e fagocitose.

Dados de Segurança pré-clínicos

Devido a sua natureza, bem como seus métodos especiais de aplicação (geralmente uma única vez, apenas em casos excepcionais a aplicação é repetida de alguns mL) e mecanismos de ação (eficácia local sem efeito sistêmico ou distribuição para outros órgãos e tecidos), não existem dados de segurança pré-clínicos disponíveis para Tisseel Lyo, referentes à sua toxicidade crônica, carcinogenicidade, toxicidade reprodutiva e de desenvolvimento ou estimulação imunológica.

Os estudos de toxicidade de dose única em ratos e coelhos não indicaram a toxicidade aguda de Tisseel Lyo.

Além disso, não há evidências de mutagenicidade que podem ser vistas em testes in vitro adequados. A solução de proteína selante também foi bem tolerada in vitro, em culturas de fibroblastos humanos, demonstrando uma excelente compatibilidade celular e não citotóxica. Com base em uma revisão detalhada da literatura, qualquer influência negativa ou toxicidade devido a reagentes residuais S/D em Tisseel pode ser excluída.

O uso do Tisseel Lyo é restrito a cirurgiões experientes que foram treinados para seu uso.

Preparação e reconstituição

Antes da reconstituição dos componentes do selante de fibrina, desinfetar as tampas de borracha de todos os frascos a serem utilizados. É importante que seja evitado o contato direto entre o desinfetante e o produto.

Preparação da solução de proteína selante (primeiro componente)

O pó liofilizado é dissolvido na solução de aprotinina para formar uma solução de proteína selante.

Reconstituir o pó liofilizado de Tisseel Lyo utilizando o aparelho de aquecimento e agitação Fibrinotherm (método recomendado). Alternativamente, usar recipiente com água estéril aquecida à temperatura de 33-37°C.

Reconstituição utilizando Fibrinotherm

O Fibrinotherm mantém uma temperatura constante de 37°C. Permite também encurtar o tempo de dissolução do pó liofilizado de Tisseel Lyo, por meio de uma barra metálica agitada magneticamente, contida em cada frasco do Tisseel Lyo.

• Colocar os frascos contendo o pó de Tisseel Lyo e a solução de aprotinina nas aberturas apropriadas do Fibrinotherm e pré-aquecer os frascos durante aproximadamente 3 minutos.
• Transferir a solução de aprotinina para o frasco contendo o pó liofilizado de Tisseel Lyo utilizando uma cânula e a seringa com graduação em azul contidas no kit estéril de reconstituição. Colocar o frasco contendo o pó de Tisseel Lyo na abertura de agitação do dispositivo Fibrinotherm (se necessário usar um adaptador apropriado) e agitar até que o pó se dissolva completamente. A reconstituição está completa quando não há partículas visíveis ao segurar o frasco contra a luz. Se há partículas presentes, manter a agitação da solução a 37°C durante alguns minutos até que o pó se dissolva completamente. Desligar o agitador magnético quando completar a dissolução.
  Nota: não agitar excessivamente – a agitação excessiva pode comprometer a qualidade do produto.
• Manter a solução de proteína selante a 37°C, sem agitar, se a mesma não for utilizada imediatamente. Para assegurar a homogeneidade, agitar brandamente ou girar a solução de proteína selante antes de aspirar a solução para dentro da seringa com graduação em azul.
• Extrair a solução de proteína selante reconstituída do frasco em condições estéreis. Para obter mais instruções, consulte as instruções de uso do aparelho Fibrinotherm.

Reconstituição utilizando recipiente com água estéril aquecida

• Pré-aquecer os frascos contendo o pó liofilizado de Tisseel Lyo e a solução de aprotinina por aproximadamente 3 minutos, em recipiente com água estéril aquecida a uma temperatura de 33- 37°C. (Nunca se deve aquecer acima de 37°C.)
• Transferir a solução de aprotinina para o frasco contendo o pó liofilizado de Tisseel Lyo utilizando uma cânula e a seringa com graduação em azul contidas no kit estéril de reconstituição.
• Retornar o frasco contendo o pó de Tisseel Lyo no recipiente com água estéril aquecida, a 33-37°C, durante umminuto.
• Agitar rapidamente, mas evitar a formação de espuma, tanto quanto possível. Em seguida, retornar o frasco para o recipiente com água estéril aquecida e verificar periodicamente a completa dissolução. A reconstituição está completa quando não há partículas visíveis ao segurar o frasco contra a luz. Se há partículas presentes, manter o frasco a temperatura de 33-37°C durante alguns minutos e agitar até que o pó se dissolva completamente.
• Após a dissolução completa, manter a solução de proteína selante a temperatura de 33-37°C, se não for utilizada imediatamente. Para assegurar a homogeneidade, agitar brandamente ou girar a solução de proteína selante antes de aspirar a solução para dentro da seringa com graduação em azul.
• Extrair a solução de proteína selante reconstituída do frasco em condições estéreis.
  Nota: quando usar recipiente com água estéril aquecida para reconstituição no lugar do aparelho Fibrinotherm, cuidado para não submergir o frasco, principalmente a abertura, a fim de evitar contaminação.

Preparação da solução de trombina (segundo componente)

Dissolver a trombina liofilizada na solução de cloreto de cálcio di-hidratado para formar a solução de trombina. Transferir o conteúdo frasco de solução de cloreto de cálcio di-hidratado para o frasco de trombina. Utilizar a segunda cânula e a seringa graduada em preto, contidas no kit estéril de reconstituição.

Agitar brandamente para dissolver a substância liofilizada. Para aquecer a solução de trombina, usar o aparelho Fibrinotherm ou recipiente com água estéril aquecida. Manter a solução de trombina a temperatura de 33-37}ºC até o momento de ser usada. Antes do uso, aspirar a solução de trombina usando a segunda cânula e a seringa graduada em preto.

Nota: nunca reutilizar as seringas e cânulas usadas na reconstituição de um componente para a reconstituição de outro componente, pois isto levaria a solidificação prematura do componente no frasco ou na seringa.

Uso dos componentes do selante de fibrina reconstituídos

Ambos os componentes do selante de fibrina devem ser usados dentro de 4 horas após a reconstituição. Não refrigerar ou congelar as soluções após reconstituição.

O dispositivo para reconstituição e aplicação (sistema Duploject) é indicado para uso único. Não reprocessar ou reesterilizar.

Administração

A solução de proteína selante e a solução de trombina devem ser transparentes ou ligeiramente opalescentes. Não utilizar soluções turvas ou com depósito. Inspecionar visualmente produtos reconstituídos para partículas não dissolvidas e descoloração antes da administração. Aquecer Tisseel Lyo a 33-37°C antes da aplicação. Tisseel Lyo não deve ser exposto a temperaturas acima de 37°C e não deve ser levado ao microondas.

Para a aplicação, colocar as duas seringas de uso único, com a solução de proteína selante reconstituída e solução de trombina, no clipe de duas seringas duploject e conectar esta montagem a peça de junção e a cânula de aplicação. Todos os dispositivos necessários são fornecidos no kit de aplicação.

O êmbolo comum do clipe de duas seringas duploject assegura que volumes iguais dos dois componentes selantes alimentam a peça de junção para a cânula de aplicação, onde eles serão misturados e depois aplicados.

Instruções operacionais

1. Colocar no clipe as duas seringas com a solução de proteína selante e com a solução de trombina. Ambas as seringas devem estar preenchidas com volumes iguais.
2. Conectar os bicos de ambas as seringas à peça de junção garantindo que eles estejam firmemente fixos. Fixar a peça de junção prendendo a tira de fixação no clipe de duas seringas Duploject.
3. Se a tira de fixação rasgar, usar a peça de junção extra. Se não estiver disponível, o sistema pode ainda ser usado se garantido que a ligação é segura e à prova de fugas.
4. Colocar uma cânula de aplicação para a peça de junção. Não expulsar o ar do interior da peça de junção e da cânula de aplicação até começar a aplicação real, já que a cânula de aplicação pode entupir.
5. Aplicar a mistura de proteína selante/solução de trombina sobre a superfície do recipiente ou sobre as superfícies das partes a serem coladas.

Se a aplicação dos componentes do selante de fibrina for interrompida, ocorre imediatamente o entupimento da cânula. Neste caso, substituir a cânula de aplicação por uma nova apenas imediatamente antes da retomada da aplicação. Se as aberturas da peça de junção estiverem entupidas, utilizar a peça de junção de reposição fornecida no pacote.

Nota: Após a mistura dos componentes do selante, o selante de fibrina começa a endurecer dentro de segundos, devido à alta concentração de trombina (500 UI/mL).

O selante de fibrina também pode ser aplicado com outros acessórios fornecidos pela Baxter, que são particularmente adequados, por exemplo, para uso endoscópico, para cirurgia minimamente invasiva ou para aplicação em grandes áreas ou áreas de difícil acesso. Ao usar esses dispositivos de aplicação, seguir as instruções de uso.

Após a aplicação de Tisseel Lyo, deixar pelo menos 2 minutos para atingir polimerização suficiente. Em certas aplicações, o material biocompatível, tal como o colágeno, é usado como uma substância de suporte ou de reforço.

Preparações que contêm celulose oxidada não devem ser utilizadas com Tisseel Lyo.

Ao aplicar Tisseel Lyo usando um dispositivo de spray, deve ser usada apenas a pressão e distância dentro da faixa de pressão recomendada pelo fabricante do dispositivo de pulverização.

Ao pulverizar o Tisseel Lyo, alterações na pressão arterial, pulso, saturação de oxigênio e CO2, devem ser monitorados devido à possibilidade de ocorrência de embolia gasosa ou de ar.

Para a aplicação do Tisseel Lyo em cirurgia laparoscópicas ou toracoscópicas, o Aplicador Duplospray CMI e o sistema regulador são recomendados. Consultar as instruções de uso do Aplicador Duplospray CMI.

Descarte

Qualquer produto não utilizado ou material residual deve ser descartado de acordo com os requerimentos locais.

Posologia do Tisseel Lyo

A quantidade de Tisseel Lyo a ser aplicada e a frequência da aplicação devem ser orientadas de acordo com as necessidades clínicas de cada paciente.

A dose depende de uma série de fatores, incluindo o tipo de intervenção cirúrgica, o tamanho da área afetada, o modo de aplicação pretendida, e o número de aplicações.

A aplicação do produto deve ser individualizada pelo médico responsável pelo tratamento. Em ensaios clínicos as dosagens individuais foram de 4 a 20mL. Para alguns procedimentos (por exemplo, traumatismo do fígado, ou a vedação de grandes superfícies queimadas), volumes maiores podem ser necessários.

A quantidade inicial do produto a ser aplicado em um local escolhido ou área de superfície-alvo deve ser suficiente para cobrir completamente a área de aplicação pretendida. A aplicação pode ser repetida, se necessário. No entanto, deve-se evitar a reaplicação de Tisseel Lyo em uma camada já pulverizada com o produto pois o Tisseel Lyo não irá aderir a camada já pulverizada.

A orientação para a selamento de superfícies é:

• Uma embalagem de Tisseel Lyo de 2 mL (ou seja, 1 mL de solução de proteína selante e 1 mL de solução de trombina) é suficiente para uma superfície de pelo menos 10 cm².

Quando o Tisseel Lyo é pulverizado, a mesma quantidade é suficiente para revestir áreas consideravelmente maiores, dependendo da indicação específica e do caso individual.

Recomenda-se que, para evitar o excesso de formação de tecido de granulação e para garantir a degradação gradual do selante de fibrina, deve ser aplicada uma camada o mais fina possível.

Uso pediátrico

A segurança e eficácia do produto em crianças não foram estabelecidas.

Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Antes de aplicar o Tisseel Lyo deve-se tomar o cuidado de cobrir todas as partes do corpo fora da área a ser tratada, para evitar a aderência dos tecidos em locais indesejáveis.

Para evitar a aderência de Tisseel Lyo às luvas e instrumentos cirúrgicos, molhá-las com solução de cloreto de sódio antes do contato.

A orientação para o selamento de superfícies é:

• Uma embalagem de Tisseel Lyo de 2 mL (ou seja, 1 mL de solução de proteína selante e 1 mL de solução de trombina), suficiente para uma superfície de pelo menos 10 cm².

A dose depende do tamanho da superfície a ser vedada.

Aplicação seqüencial dos dois componentes do Tisseel Lyo separados deve ser evitada.

Tisseel Lyo não deve ser exposto a temperatura maior que 37°C e não deve ser aquecido no micro-ondas.

Cuidados especiais com a utilização de Tisseel Lyo

Tisseel Lyo deve ser administrado apenas para uso epilesional. Não aplicar por via intravascular.

Podem ocorrer complicações tromboembólicas com risco a vida se a aplicação for inadvertidamente por via intravascular.

Deve-se tomar cuidado quando usar gás pressurizado para a aplicação do selante de fibrina.

A aplicação de gás pressurizado está associada com risco potencial de embolia gasosa ou por ar, ruptura de tecidos, ou aprisionamento de gás com a compressão, o que pode ser fatal.

O Tisseel Lyo deve ser aplicado em fina camada. A espessura excessiva do coágulo de fibrina pode impactar negativamente na eficácia do produto e no processo da cicatrização de feridas.

Pode ocorrer embolia de gás ou ar fatal ou com risco a vida se usado com dispositivos reguladores de pulverização que empregam pressão para administrar o selante de fibrina. Este evento parece estar relacionado com a utilização do dispositivo de pulverização com pressão mais elevada do que a recomendada e/ou com estreita aproximação com a superfície do tecido. O risco parece ser maior quando o selante de fibrina é atomizado com ar, comparado com CO2 e portanto, não se pode excluir o risco quando o Tisseel for pulverizado em cirurgia com ferida aberta.

Ao aplicar Tisseel Lyo utilizando um dispositivo de pulverização, certificar-se de usar uma pressão dentro da faixa recomendada pelo fabricante do dispositivo de pulverização.

A aplicação do Tisseel deve ser usada por pulverização somente se for possível avaliar com precisão a distância de pulverização, tal como recomendado pelo fabricante. Não pulverizar mais perto do que a distância recomendada.

Ao pulverizar o Tisseel Lyo, alterações na pressão arterial, pulso, saturação de oxigênio e CO₂ devem ser monitoradas devido à possibilidade de ocorrência de embolia de gás ou ar.

Tisseel Lyo não deve ser utilizado com sistema Easy Spray/Spray Set em áreas do corpo fechadas.

Antes da aplicação de Tisseel Lyo, tomar cuidado para que as partes do corpo fora da área de aplicação sejam suficientemente protegidas/cobertas para evitar a adesão de tecidos em locais não desejados.

Se o selante de fibrina for aplicado em espaços confinados, por exemplo, do cérebro ou da medula espinhal, o risco de complicações de compressão deve ser levado em conta.

Para assegurar a mistura adequada do componente proteico e do componente vedante de trombina, as primeiras gotas do produto a partir da cânula de aplicação devem ser expelidas e descartadas imediatamente antes da utilização.

Como acontece com qualquer produto contendo proteínas, reações de hipersensibilidade de tipo alérgica são possíveis.

A aplicação intravascular pode aumentar a probabilidade e gravidade das reações de hipersensibilidade agudas em pacientes susceptíveis.

Hipersensibilidade e reações anafiláticas (também fatais, incluindo choque anafilático) foram reportadas com Tisseel Lyo. Os sinais de reações de hipersensibilidade podem incluir urticária, urticária generalizada, compressão torácica, sibilos e hipotensão. Se ocorrerem estes sintomas, a aplicação deve ser imediatamente interrompida e as medidas para o tratamento do choque devem ser tomadas. O produto residual deve ser removido do local de aplicação.

Tisseel Lyo contém uma proteína sintética (aprotinina). Mesmo em caso de aplicação em local estrito, há um risco de reação anafilática ligada à presença de aprotinina. O risco parece aumentar em pacientes que tenham recebido anteriormente Tisseel Lyo ou aprotinina mesmo se ele foi bem tolerado durante a aplicação anterior. Portanto, qualquer utilização de aprotinina ou produtos contendo aprotinina devem ser registrados no seu histórico médico.

Como a aprotinina sintética é estruturalmente idêntica à aprotinina bovina, a utilização de Tisseel Lyo em pacientes com alergias a proteínas bovinas deve ser avaliada com cuidado.

Em dois estudos retrospectivos, não randomizados, em cirurgia de revascularização miocárdica (by-pass), os pacientes que receberam o selante de fibrina mostraram um aumento estatisticamente significativo da mortalidade. Enquanto estes estudos não puderam fornecer uma relação causal, o aumento do risco associado com a utilização de Tisseel nestes pacientes não pode ser excluído. Portanto, deve-se tomar cuidado adicional para evitar a administração intravascular inadvertida deste produto.

A aplicação deste produto na mucosa nasal deve ser evitada, devido a complicações tromboembólicas, que podem ocorrer na área da artéria oftálmica.

A injeção de Tisseel em tecidos acarreta o risco de danos locais.

O Tisseel Lyo deve ser aplicado em fina camada. A espessura excessiva do coágulo de fibrina pode impactar negativamente na eficácia do produto e no processo da cicatrização de feridas.

Medidas padrões para prevenção de infecções resultantes da utilização de medicamentos preparados a partir de sangue ou plasma humano incluem a seleção de doadores, triagem das doações individuais e de pools de plasma quanto a marcadores específicos de infecção e a inclusão de etapas de fabricação eficazes para a inativação/remoção de vírus. Apesar disso, quando os medicamentos preparados a partir de sangue humano ou plasma são administrados, a possibilidade de transmissão de agentes infecciosos não pode ser totalmente excluída. Isto também se aplica a vírus desconhecidos ou emergentes e outros agentes patogênicos.

Estas medidas tomadas são consideradas eficazes para vírus envelopados tais como o vírus da imunodeficiência humana (HIV), o vírus da hepatite B (HBV) e vírus da hepatite C (HCV), e o vírus nãoenvelopados da hepatite A (VHA). Estas medidas podem ser de eficácia limitada contra alguns vírus nãoenvelopados, tais como o parvovírus B19. A infecção pelo parvovírus B19 pode ter consequências graves para mulheres grávidas (infecção do feto) e para indivíduos com imunodeficiência ou aumento da eritropoiese (por exemplo, anemia hemolítica).

Vacinação apropriada (hepatite A e B) deve ser considerada em pacientes que recebem regularmente ou repetidamente selante de fibrina derivado de plasma humano.

Recomenda-se fortemente que cada vez que o Tisseel é aplicado em um paciente, o nome e o número do lote do produto sejam documentados para manter a rastreabilidade entre o paciente e o lote do produto.

Preparação contendo celulose oxidada não deve ser usada com Tisseel Lyo.

Gravidez, Fertilidade e Lactação

A segurança do selante de fibrina/hemostático no uso durante a gravidez humana ou a amamentação não foi estabelecida em ensaios clínicos controlados. Estudos experimentais em animais são insuficientes para avaliar a segurança em relação à reprodução, desenvolvimento do embrião ou do feto, evolução da gestação e desenvolvimento peri e pós-natal. Portanto o produto deve ser aplicado em mulheres gravidas e lactantes apenas se claramente necessário.

Consultar informações sobre parvovirose B19, disponível acima.

Informe o seu médico se estiver grávida ou se estiver a amamentar. O seu médico irá decidir se Tisseel Lyo pode ser usado durante a gravidez ou amamentação.

Categoria “C” de risco na gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Não relevante.

Informação importante sobre componentes do Tisseel Lyo

Polissorbato 80 pode provocar irritações de pele limitadas, tais como a dermatite de contato.

Hipersensibilidade ou reações alérgicas (que incluem, mas não se limitam a, angioedema, ardor e picadas no local da aplicação, bradicardia, broncoespasmos, arrepios, dificuldade de respiração, eritema transitório (‘flushing”), urticária generalizada, cefaleia, urticária , hipotensão, letargia, náusea, prurido, agitação, parestesia, taquicardia, sensação de aperto no peito, formigamento, vomito, respiração ruidosa) podem ocorrer, e em casos raros em pacientes tratados com selantes de fibrina / hemostáticos, reações anafiláticas e choques anafiláticos, incluindo desfechos fatais.

Em casos isolados, estas reações evoluíram para anafilaxia grave. Estas reações podem ser observadas em especial se a preparação for aplicada repetidamente ou administrada em pacientes que são hipersensíveis a aprotinina ou qualquer outro constituinte do produto.

Mesmo que o tratamento repetido com Tisseel Lyo seja bem tolerado, uma administração subsequente de Tisseel Lyo ou administração sistêmica de aprotinina pode resultar em graves reações anafiláticas.

Anticorpos contra componentes do selante de fibrina/hemostático podem ocorrer em casos raros.

A aplicação intravascular inadvertida pode resultar em evento tromboembólico. Além disso, há risco de uma reação anafilática.

As reações adversas apresentadas nesta seção foram relatadas em ensaios clínicos que investigaram a segurança e a eficácia de Tisseel Lyo e da experiência pós-comercialização (marcado com P na tabela abaixo) com selante de fibrina Baxter. Nestes ensaios clínicos, Tisseel Lyo foi aplicado para hemostasia em cirurgias cardíacas, vasculares e prótese total do quadril e cirurgias no fígado e baço. Outros ensaios clínicos incluíram a selagem dos vasos linfáticos em pacientes submetidos à linfadenectomia, vedação de anastomose colônica e selagem dural na fossa posterior. Como a frequência de eventos adversos observados na experiência póscomercialização não pode ser calculada, sempre que possível, o limite superior do intervalo de confiança de 95% foi calculado usando a “regra de três” da seguinte maneira: 3/1146 = 0,0026 ou 0,26%, o que é “Incomum” (onde “1146” é o número total de indivíduos que receberam Tisseel Lyo nos ensaios clínicos a partir da qual os dados foram incluídos na bula).

• Muito comum: ≥1/10.
• Comum: ≥1/100 e <1/10.
• Incomum: ≥1/1000 e <1/100.
• Rara: ≥1/10 000 e <1/1000.
• Muito rara: <1/10 000.
• Desconhecido: a frequência não pode ser estimada com os dados disponíveis.

* Reações anafiláticas e choque anafilático incluíram desfechos fatais.
** Como um resultado da aplicação intravascular para o seio petroso superior.
*** Com outros selantes de fibrina, ocorreu embolia gasosa ou por ar, sendo fatal ou com risco a saúde, quando usado dispositivos com ar ou gás pressurizado. Este evento parece estar relacionado com uma utilização imprópria dos dispositivos de pulverização (por exemplo, uso de pressão maior do que a recomendada e em estreita proximidade da superfície do tecido).
^P Eventos Adversos observados em experiências pós-comercialização.

Outras reações adversas associadas com o selante de fibrina/hemostático incluem:

• Manifestações de hipersensibilidade incluindo irritação no local da aplicação, desconforto no peito, calafrios, cefaleia, letargia, agitação e vômito.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Todos os componentes do Tisseel Lyo são preenchidos em frascos de vidro. O frasco que contém o pó da proteína selante é equipado com um agitador magnético.

Conteúdo da embalagem:

• 1 frasco contendo Tisseel Lyo em pó (proteína selante) – componente 1, liofilizado, com 91 mg/mL de fibrinogênio humano;
• 1 frasco contendo trombina em pó – componente 2, liofilizado, com 500 UI/mL de trombina humana;
• 1 frasco contendo solução de aprotinina – diluente do componente 1 contendo 3000 UIC/mL de aprotinina sintética;
• 1 frasco contendo solução de cloreto de cálcio di-hidratado – diluente para componente 2 contendo 40 μmol/mL de cloreto de cálcio di-hidratado;
• 1 dispositivo do sistema Duploject para reconstituição e aplicação, o qual consiste de:
  • 1 clipe de duas seringas Duploject;
  • 2 peças de junção;
  • 2 seringas descartáveis para Tisseel Lyo graduadas em azul;
  • 2 seringas descartáveis para Tisseel Lyo graduadas em preto;
  • 4 cânulas descartáveis;
  • 4 cânulas de aplicação (sem corte).

Via tópica.

Uso adulto e pediátrico.

Tisseel Lyo consiste em dois componentes:

Componente 1: solução de proteína selante

Para a solução de proteína selante, o concentrado de proteína selante (liofilizado) deve ser dissolvido na solução de aprotinina.

• O concentrado de proteína selante é composto por o fibrinogênio humano 91 mg/mL (substância ativa) e outros componentes como: albumina humana, L-histidina, nicotinamida, polissorbato 80 (Tween 80), citrato de sódio di-hidratado.
• A solução de aprotinina (diluente do concentrado de proteína selante) é composta por aprotinina sintética 3000 UIC/mL (substância ativa) e água para injetáveis.

Componente 2: solução de trombina

Para a solução de trombina, a trombina (liofilizada) deve ser dissolvida em solução de cloreto de cálcio di-hidratado.

• A substância ativa da trombina (liofilizada) é a trombina humana 500 UI/mL. Os outros componentes são: albumina humana e cloreto de sódio.
• A solução de cloreto de cálcio di-hidratado (diluente do pó liofilizado de trombina) é composta por cloreto de cálcio di-hidratado 40 μmol/mL e água para injetáveis.

Tisseel Lyo contém 0,6 à 5 UI/mL de fator XIII de coagulação humano, o qual é isolado do plasma juntamente com o fibrinogênio humano.

Não há casos de superdose.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 7226001, se você precisar de mais orientações.

Nenhum estudo de interação foi realizado. Assim como em produtos comparáveis ou soluções de trombina, o produto pode desnaturar-se pelo contato com soluções contendo álcool, iodo ou metais pesados (por exemplo, as soluções anti-sépticas). Estas substâncias devem ser removidas quando possível, antes de aplicar o produto.

Incompatibilidade

Preparações contendo contando celulose oxidada não devem ser utilizadas com Tisseel Lyo pois o baixo pH interfere com a atividade da trombina. Este medicamento não deve ser aplicado com outros medicamentos, exceto os anteriormente mencionados.

Soluções contendo álcool, iodo ou metais pesados podem interferir no desempenho do produto devido a desnaturação de proteínas ou outros mecanismos. Se alguma dessas substâncias tiver sido usada para limpar a área da ferida, a área deve ser bem enxaguada e seca antes da aplicação do produto.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para sua saúde.

Resultados de Eficácia

Fibrinogênio + Aprotinina + Trombina com aprotinina sintética foi avaliado em um estudo clínico prospectivo, controlado, randomizado, duplo-cego, multicêntrico contra a compressão manual com compressas de gaze em 140 pacientes submetidos à cirurgia vascular com a colocação do enxerto de politetrafluoroetileno expandido (ePFTE) (bypasses artério-arterial e evita fístulas arteriovenosas para diálise nos membros superior e inferior). Os indivíduos receberam doses padronizadas de heparina. Protamina foi administrada após o desfecho primário ter sido avaliado. Tratamentos antiplaquetários de longo prazo foram continuados no período peri-operatório, a critério do cirurgião.

Os participantes foram aleatoriamente designados para Fibrinogênio + Aprotinina + Trombina ou controle quando houvesse sangramento persistente na linha de junção com o enxerto mesmo após hemostasia através suturas. Sangramentos elegíveis foram definidos como hemorragia em um mínimo de 25% da linha de sutura, pelo menos, cinco pontos de hemorragias nessa linha ou qualquer sangramento pulsátil ou jorrando pelo orifício da agulha. Para o desfecho primário, hemostasia alcançada na linha junção em 4 minutos e mantida até o fechamento cirúrgico, uma única aplicação de Fibrinogênio + Aprotinina + Trombina foi estatisticamente superior ao controle (p <0,0001, teste do qui-quadrado da razão de verossimilhança; 2,5% unicaudal) [ITT].

Tabela 6: Cirurgia vascular

Referências

1. Baxter Clinical Study 550801, Clinical Evaluation of Efficacy and Safety of FS VH S/D 500 s-apr for Hemostasis in Subjects Undergoing Vascular Surgery.

Características Farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

O sistema de adesão da fibrina imita a última fase da coagulação sanguínea fisiológica. A conversão de fibrinogênio em fibrina ocorre através da conversão de fibrinogênio em monômeros de fibrina e fibrinopeptídeos. Os monômeros de fibrina agregam-se e formam um coágulo de fibrina. O fator XIIIa, gerado a partir do fator XIII pela ação combinada de trombina e íons de cálcio, estabiliza o coágulo através de ligações cruzadas das fibras de fibrina.

Conforme a cicatrização da ferida progride, o aumento da atividade fibrinolítica é induzido pela plasmina, e a decomposição de fibrina em produtos de degradação da fibrina é iniciada. A degradação proteolítica da fibrina é inibida por anti-fibrinolítico. A aprotinina está presente no Fibrinogênio + Aprotinina + Trombina como um anti-fibrinolítico para evitar a degradação prematura do coágulo.

Para comprovar a eficácia, foram realizados estudos in vivo com quatro modelos animais, imitando as condições do paciente, tanto quanto possível. Fibrinogênio + Aprotinina + Trombina foi eficaz no que diz respeito à hemostasia primária e secundária, assim como para cicatrização de feridas.

Foram realizados estudos clínicos que demonstram suporte à hemostasia e sutura, 213 pacientes (120 com Tisseel Duo (Fibrinogênio + Aprotinina + Trombina Duo) e 93 controles) submetidos à cirurgia vascular com enxerto ePTFE, 70 pacientes (35 com Tisseel Duo (Fibrinogênio + Aprotinina + Trombina Duo) e 35 com controle) submetidos a ressecção hepática parcial e 317 pacientes (157 com Tisseel Duo (Fibrinogênio + Aprotinina + Trombina Duo) e 160 com vírus único inativo em forma antecessora do produto como um controle) submetidos à cirurgia cardíaca com circulação extracorpórea e esternotomia mediana.

A eficácia de Fibrinogênio + Aprotinina + Trombina como um adjuvante para métodos cirúrgicos convencionais na vedação de anastomose do cólon em pacientes com traumatismos, submetidos ao fechamento de colostomia temporárias, foi demonstrada de uma forma controlada, em estudo unicêntrico realizado em 1986, prospectivo, controlado randomizado, em um total de 120 pacientes (61 com Fibrinogênio + Aprotinina + Trombina e 59 controles).

Propriedades farmacocinéticas

Fibrinogênio + Aprotinina + Trombina é indicado apenas para uso epilesional. A administração intravascular é contraindicada. Como consequência, não foram realizados estudos farmacocinéticos intravenosos em humanos.

Não foram realizados estudos farmacocinéticos em diferentes espécies de animais de laboratório.

Os selantes de fibrina/hemostáticos são metabolizados da mesma maneira que a fibrina endógena por fibrinólise e fagocitose.

Dados de Segurança pré-clínicos

Devido a sua natureza, bem como seus métodos especiais de aplicação (geralmente uma única vez, apenas em casos excepcionais a aplicação é repetida de alguns mL) e mecanismos de ação (eficácia local sem efeito sistêmico ou distribuição para outros órgãos e tecidos), não existem dados de segurança pré-clínicos disponíveis para Fibrinogênio + Aprotinina + Trombina, referentes à sua toxicidade crônica, carcinogenicidade, toxicidade reprodutiva e de desenvolvimento ou estimulação imunológica.

Os estudos de toxicidade de dose única em ratos e coelhos não indicaram a toxicidade aguda de Fibrinogênio + Aprotinina + Trombina.

Além disso, não há evidências de mutagenicidade que podem ser vistas em testes in vitro adequados. A solução de proteína selante também foi bem tolerada in vitro, em culturas de fibroblastos humanos, demonstrando uma excelente compatibilidade celular e não citotóxica. Com base em uma revisão detalhada da literatura, qualquer influência negativa ou toxicidade devido a reagentes residuais S/D em Tiseel pode ser excluída.

Armazenar entre 2°C e 25°C. Não congelar.

Manter os frascos dentro da embalagem secundária para proteger da luz.

Prazo de validade: 24 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Se as soluções reconstituídas não forem utilizadas imediatamente, elas podem ser armazenadas a 37°C ou a temperatura ambiente durante um período máximo de até quatro horas, sem agitação. Tisseel Lyo não deve ser exposto a temperaturas acima de 37°C e não deve ir ao micro-ondas. Não refrigerar ou congelar as soluções após a reconstituição.

Este medicamento não deve ser descartado na água ou no lixo doméstico. Esta medida contribui para proteger o meio ambiente.

Características do medicamento

Os componentes liofilizados são brancos ou ligeiramente amarelados e têm consistência de pó ou granulado, os componentes líquidos são incolores ou ligeiramente amarelados.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Reg. MS n° 1.0683.0182

Farm. Resp.:
Thais Emboaba de Oliveira
CRF-SP N°: 91.247

Fabricado por:
Takeda Manufacturing
Austria AG, Viena, Áustria

Importado e Registrado por:
Baxter Hospitalar Ltda.
Av. Eng° Eusébio Stevaux, 2.555
São Paulo/SP - Brasil.
CNPJ: 49.351.786/0002-61

SAC
0800 012 5522

Baxter e Tisseel são marcas de Baxter International Inc.

Uso restrito a hospitais.

Venda sob prescrição médica.