Bula do Trinordiol

Trinordiol é indicado na prevenção da gravidez. Embora tendo eficácia bem estabelecida, há casos de gravidez em mulheres utilizando contraceptivos orais.

Trinordiol (levonorgestrel, etinilestradiol) não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou com suspeita de gravidez, ou ainda por mulheres que estejam amamentando.

Trinordiol não deve ser utilizado por mulheres que apresentem qualquer uma das seguintes condições:

Trombose venosa profunda (história anterior ou atual), tromboembolismo (história anterior ou atual), doença vascular cerebral ou coronariana arterial, valvulopatias trombogênicas, distúrbios trombogênicos, trombofilias hereditárias ou adquiridas, cefaléia com sintomas neurológicos focais tais como aura, diabetes com envolvimento vascular, hipertensão não-controlada, carcinoma da mama conhecido ou suspeito ou outra neoplasia estrogênio-dependente conhecida ou suspeita, adenomas ou carcinomas hepáticos, ou doença hepática ativa, desde que a função hepática não tenha retornado ao normal, sangramento vaginal de etiologia a esclarecer, gravidez confirmada ou suspeita, hipersensibilidade a qualquer um dos componentes de Trinordiol (levonorgestrel, etinilestradiol).

As drágeas devem ser tomadas diariamente no mesmo horário e na ordem indicada na embalagem. Tomar uma drágea diariamente por 21 dias consecutivos. A embalagem seguinte deve ser iniciada após um intervalo de 7 dias sem a ingestão de drágeas, ou seja, no 8º dia após o término da embalagem anterior.

Após 2-3 dias da última drágea de Trinordiol ter sido tomada, inicia-se, em geral, hemorragia por supressão que pode não cessar antes do início da embalagem seguinte.

Como começar a tomar Trinordiol (levonorgestrel, etinilestradiol)

Sem uso anterior de contraceptivo hormonal (no mês anterior):

A primeira drágea deve ser tomada no 1^o dia do ciclo natural (ou seja, o primeiro dia de sangramento menstrual). Pode-se iniciar o tratamento entre o 2^o e o 7^o dia, mas recomenda-se a utilização de método contraceptivo não-hormonal (como preservativo e espermicida) nos primeiros 7 dias de administração durante o primeiro ciclo.

Quando se passa a usar Trinordiol no lugar de outro contraceptivo oral:

Deve-se começar a tomar Trinordiol de preferência no dia seguinte ao último comprimido ativo do contraceptivo oral combinado anterior ter sido ingerido ou, no máximo, no dia seguinte ao intervalo habitual sem comprimidos ou com comprimido inerte do contraceptivo oral combinado anterior.

Quando se passa a usar Trinordiol no lugar de outro método com apenas progestagênio (mini-pílulas, injetável, implante):

Pode-se interromper a mini-pílula em qualquer dia e deve-se começar a tomar Trinordiol no dia seguinte. Deve-se tomar Trinordiol no dia da remoção do implante ou, no caso de utilização de contraceptivo injetável, deve-se esperar o dia programado para a próxima injeção. Em todas essas situações, a paciente deve ser orientada a utilizar outro método não-hormonal de contracepção durante os 7 primeiros dias de administração das drágeas.

Após aborto no primeiro trimestre:

Pode-se começar a tomar Trinordiol imediatamente. Não são necessários outros métodos contraceptivos.

Após parto ou aborto no segundo trimestre:

Como o pós-parto imediato está associado a aumento do risco de tromboembolismo, o tratamento com contraceptivos orais combinados não deve começar antes do 28^o dia após o parto em mães não-lactantes ou após aborto no segundo trimestre. Deve-se orientar a paciente a utilizar outro método não-hormonal de contracepção durante os 7 primeiros dias de administração das drágeas. Entretanto, se já tiver ocorrido relação sexual, a possibilidade de gravidez antes do início da utilização do contraceptivo oral combinado deve ser descartada ou deve-se esperar pelo primeiro período menstrual espontâneo.

Orientação em caso de vômitos

No caso de vômito no período de 4 horas após a ingestão da drágea, a absorção pode não ser completa. Neste caso, as drágeas seguintes devem ser ingeridas no horário habitual.

Adicionalmente, um método contraceptivo não-hormonal deve ser usado até o final da embalagem.

Proteção Contraceptiva Adicional

Quando for necessária a utilização de proteção contraceptiva adicional, utilize métodos contraceptivos de barreira (por exemplo: diafragma ou preservativo masculino). Não utilize os métodos da tabelinha ou da temperatura como proteção contraceptiva adicional, pois os contraceptivos orais modificam as alterações menstruais cíclicas, tais como as variações de temperatura e do muco cervical.

Não interromper o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O que fazer quando eu me esquecer de usar Trinordiol?

A proteção contraceptiva pode ser reduzida se a paciente esquecer de tomar alguma drágea de Trinordiol e, particularmente, se o esquecimento aumentar o intervalo sem drágeas. Recomenda-se consultar seu médico.

• Se a paciente esquecer de tomar uma drágea de Trinordiol mas o atraso for menor que 12 horas, deve-se ingeri-la tão logo se lembre. As drágeas seguintes devem ser tomadas no horário habitual;
• Se a paciente esquecer de tomar uma drágea de Trinordiol e o atraso for maior que 12 horas ou se tiverem sido esquecidas mais de uma drágea, a proteção contraceptiva pode ser menor. A última drágea esquecida deve ser tomado tão logo se lembre, mesmo que isso signifique tomar 2 drágeas num único dia. As drágeas seguintes devem ser ingeridas no horário habitual. Adicionalmente, um método contraceptivo não-hormonal deve ser usado nos próximos 7 dias;
• Se esses 7 dias ultrapassarem a última drágea na embalagem em uso, a próxima embalagem deve ser iniciada tão logo a anterior tenha acabado; não deve haver intervalo entre as embalagens. Isto previne um intervalo prolongado entre as drágeas ingeridas que pode aumentar o risco de ocorrer ovulação. É improvável que ocorra hemorragia por supressão até o final da segunda embalagem, mas a paciente pode apresentar spotting ou sangramento de escape nos dias em que estiver ingerindo as drágeas. Se a paciente não tiver hemorragia por supressão no término da segunda embalagem, a possibilidade de gravidez deve ser descartada antes de iniciar a próxima embalagem.

Atenção: Este medicamento contém Açúcar, portanto, deve ser usado com cautela em portadores de Diabetes.

Informe seu médico o aparecimento de reações desagradáveis, tais como:

Dor de cabeça; inchaço; náuseas; vômitos; dores abdominais; alterações de peso (aumento ou diminuição); alterações de humor incluindo depressão; nervosismo; tontura; alterações do interesse sexual; acne; intolerância a lentes de contato; vaginite; alterações do fluxo menstrual; dor, sensibilidade, aumento e secreção das mamas.

Se as reações persistirem ou tornarem-se muito incômodas, a paciente deve consultar seu médico.

Exame físico e acompanhamento

Deve-se obter histórico médico completo, pessoal e familiar, e realizar exame físico, incluindo determinação da pressão arterial, antes do início do uso de contraceptivos orais combinados.

Esses exames clínicos devem ser repetidos periodicamente durante o uso de contraceptivos orais combinados.

Efeitos sobre os carboidratos e lipídios

Relatou-se intolerância à glicose em usuárias de contraceptivos orais combinados.

Por isso, pacientes com intolerância à glicose ou diabetes mellitus devem ser acompanhadas criteriosamente enquanto estiverem recebendo contraceptivos orais combinados.

Uma pequena parcela das usuárias de contraceptivos orais combinados podem apresentar alterações lipídicas adversas. Métodos contraceptivos não-hormonais devem ser considerados em mulheres com deslipidemias não-controladas.

Hipertrigliceridemia persistente pode ocorrer em uma pequena parcela das usuárias de contraceptivos orais combinados.

Elevações de triglicérides plasmáticos podem resultar em pancreatite e outras complicações.

Relatou-se aumento dos níveis séricos de lipoproteínas de alta densidade (HDL-colesterol) com o uso de estrogênios, enquanto que com progestagênios relatou-se diminuição dos níveis.

Alguns progestagênios podem aumentar os níveis de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) e tornar o controle das hiperlipidemias mais difícil. O efeito resultante de um contraceptivo oral combinado depende do equilíbrio atingido entre as doses de estrogênio e progestagênio e da natureza e quantidade absoluta dos progestagênios utilizados no contraceptivo.

A dose dos dois hormônios deve ser levada em consideração na escolha de um contraceptivo oral combinado.

Mulheres em tratamento para hiperlipidemias devem ser rigorosamente monitorizadas se optarem pelo uso de contraceptivos orais combinados.

Sangramento genital

Algumas mulheres podem não apresentar hemorragia por supressão durante o intervalo sem comprimidos.

Se o contraceptivo oral combinado não foi utilizado de acordo com as orientações antes da ausência da primeira hemorragia por supressão ou se não ocorrerem duas hemorragias por supressão consecutivas, deve-se interromper o uso e utilizar um método nãohormonal de contracepção até que a possibilidade de gravidez seja excluída.

Pode ocorrer sangramento de escape e spotting em mulheres em tratamento com contraceptivos orais combinados, sobretudo nos primeiros três meses de uso.

O tipo e a dose do progestagênio podem ser importantes. Se esse tipo de sangramento persistir ou recorrer, as causas não-hormonais devem ser consideradas e podem ser indicadas condutas diagnósticas adequadas para excluir a possibilidade de gravidez, infecção, malignidades ou outras
condições.

Se essas condições forem excluídas, o uso contínuo de contraceptivo oral combinado ou a mudança para outra formulação podem resolver o problema.

Algumas mulheres podem apresentar amenorréia pós-pílula (possivelmente com anovulação) ou oligomenorréia, particularmente quando essas condições são preexistentes.

 Depressão

Mulheres utilizando contraceptivos orais combinados com história de depressão devem ser observadas criteriosamente e o medicamento deve ser suspenso se a depressão reaparecer em grau sério.

As pacientes que ficarem significantemente deprimidas durante o tratamento com contraceptivos orais combinados devem interromper o uso do medicamento e utilizar um método contraceptivo alternativo, na tentativa de determinar se o sintoma está relacionado ao medicamento.

Outras

As pacientes devem ser informadas que este produto não protege contra infecção por HIV (AIDS) ou outras doenças sexualmente transmissíveis.

Diarréia e/ou vômitos podem reduzir a absorção do hormônio, resultando na diminuição das concentrações séricas.

Gravidez

Estudos epidemiológicos abrangentes não revelaram aumento do risco de defeitos congênitos em crianças de mulheres que utilizaram contraceptivos orais combinados antes da gravidez.

Os estudos não sugerem efeito teratogênico, especialmente no que diz respeito a anomalias cardíacas e defeitos de redução dos membros, quando os contraceptivos orais combinados são tomados inadvertidamente durante o início da gravidez.

Lactação

Pequenas quantidades de contraceptivos esteroidais e/ou metabólitos foram identificados no leite materno e poucos efeitos adversos foram relatados em lactentes, incluindo icterícia e aumento das mamas.

A lactação pode ser influenciada pelos contraceptivos orais combinados, uma vez que podem reduzir a quantidade e alterar a composição do leite materno.

Em geral, não deve ser recomendado o uso de contraceptivos orais combinados até que a lactante tenha deixado totalmente de amamentar a criança.

Pacientes idosas

Trinordiol (levonorgestrel, etinilestradiol) não é indicado para pacientes idosas.

Advertências

Fumar cigarros aumenta o risco de efeitos colaterais cardiovasculares sérios decorrente do uso de contraceptivos orais combinados.

Este risco aumenta com a idade e com o consumo intenso (em estudos epidemiológicos, fumar 15 ou mais cigarros por dia foi associado a risco significantemente maior) e é bastante acentuado em mulheres com mais de 35 anos de idade.

Mulheres que tomam contraceptivos orais combinados devem ser firmemente aconselhadas a não fumar.

Não tome remédio sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para sua saúde.

Tromboembolismo e trombose venosa e arterial

O uso de contraceptivos orais combinados está associado a aumento do risco de eventos tromboembólicos e trombóticos venosos e arteriais.

A redução da exposição a estrogênios e progestagênios está em conformidade com os bons princípios da terapêutica. Para qualquer combinação específica de estrogênio/progestagênio, a posologia prescrita deve ser a que contenha a menor quantidade de estrogênio e progestagênio compatível com um baixo índice de falhas e com as necessidades individuais de cada paciente.

A introdução do tratamento com contraceptivos orais combinados em novas usuárias deve ser feita com formulações com menos de 50 μg de estrogênio.

Tromboembolismo e trombose venosos

O uso de contraceptivos orais combinados aumenta o risco de eventos tromboembólicos e trombóticos venosos. Entre os eventos relatados estão trombose venosa profunda e embolia pulmonar.

Usuárias de qualquer contraceptivo oral combinado apresentam risco aumentado de eventos tromboembólicos e trombóticos venosos em comparação a não-usuárias.

O aumento do risco é maior durante o primeiro ano em que uma mulher usa um contraceptivo oral combinado. Esse risco aumentado é menor do que o risco de eventos tromboembólicos e trombóticos venosos associado a gravidez, estimado em 60 casos por 100.000 mulheres-ano.

O tromboembolismo venoso é fatal em 1 a 2% dos casos.

O risco de eventos tromboembólicos e trombóticos venosos é ainda maior em mulheres com condições predisponentes para tromboembolismo e trombose venosos. Deve-se ter cuidado ao prescrever contraceptivos orais combinados nesses casos.

A seguir, exemplos de condições predisponentes para tromboembolismo e trombose venosos:

• Obesidade;
• Cirurgia ou trauma com maior risco de trombose;
• Parto recente ou aborto no segundo trimestre;
• Imobilização prolongada;
• Idade avançada.

Relatou-se aumento de 2 a 4 vezes do risco relativo de complicações tromboembólicas pósoperatórias com o uso de contraceptivos orais combinados. O risco relativo de trombose venosa em mulheres predispostas é 2 vezes maior do que nas que não apresentam essas condições.

Se possível, os contraceptivos orais combinados devem ser descontinuados:

• Nas 4 semanas anteriores e nas 2 semanas posteriores a cirurgia eletiva associada a aumento do risco de trombose e;
• Durante imobilização prolongada.

Como o pós-parto imediato está associado a aumento do risco de tromboembolismo, o tratamento com contraceptivos orais combinados não deve começar antes do 28o dia após o parto ou aborto no segundo trimestre.

Tromboembolismo e trombose arteriais

O uso de contraceptivos orais combinados aumenta o risco de eventos tromboembólicos e trombóticos arteriais.

Entre os eventos relatados estão infarto do miocárdio e acidentes vasculares cerebrais (AVC isquêmicos e hemorrágicos, ataque isquêmico transitório).

O risco de eventos tromboembólicos e trombóticos arteriais é ainda maior em mulheres com fatores de risco subjacentes.

Deve-se ter cuidado ao prescrever contraceptivos orais combinados para mulheres com fatores de risco para eventos tromboembólicos e trombóticos arteriais.

A seguir, exemplos de fatores de risco para eventos tromboembólicos e trombóticos arteriais:

fumo, hipertensão, hiperlipidemias, obesidade, idade avançada.

O risco de acidente vascular cerebral pode ser maior em usuárias de contraceptivo oral combinado que sofrem de enxaqueca (particularmente enxaqueca com aura).

Lesões oculares

Houve relatos de casos de trombose retiniana vascular com o uso de contraceptivos orais combinados, que podem resultar em perda total ou parcial da visão.

Se houver sinais ou sintomas de alterações visuais, início de proptose ou diplopia, papiledema ou lesões vasculares retinianas, deve-se interromper o uso dos contraceptivos orais combinados e avaliar imediatamente a causa.

Pressão arterial

Relatou-se aumento da pressão arterial em mulheres em tratamento com contraceptivos orais combinados.

Em mulheres com hipertensão, histórico de hipertensão ou doenças relacionadas à hipertensão (incluindo algumas doenças renais), pode ser preferível utilizar outro método contraceptivo.

Se pacientes hipertensas escolherem o tratamento com contraceptivos orais combinados, devem ser monitorizadas rigorosamente e, se ocorrer aumento significativo da pressão arterial, deve-se interromper o uso do contraceptivo oral combinado.

Na maioria das pacientes, a pressão arterial volta ao valor basal com a interrupção da administração do contraceptivo oral combinado e, aparentemente, não há diferença na ocorrência de hipertensão entre mulheres que já usaram e as que nunca tomaram contraceptivos orais combinados.

O uso de contraceptivo oral combinado é contra-indicado em mulheres com hipertensão nãocontrolada.

Carcinoma dos órgãos reprodutores

Alguns estudos sugerem que o uso de contraceptivo oral combinado pode estar associado a aumento do risco de neoplasia cervical intra-epitelial ou câncer cervical invasivo em algumas populações de mulheres.

No entanto, ainda há controvérsia sobre o grau em que essas descobertas podem estar relacionadas a diferenças de comportamento sexual e outros fatores.

Nos casos de sangramento genital anormal não-diagnosticado, estão indicadas medidas diagnósticas adequadas.

Uma metanálise de 54 estudos epidemiológicos relatou que o risco relativo (RR = 1,24) de diagnóstico de câncer de mama é ligeiramente maior em mulheres que utilizam contraceptivos orais combinados do que nas que nunca utilizaram.

O aumento do risco desaparece gradualmente no transcorrer de 10 anos após a interrupção do uso de contraceptivos orais combinados.

Esses estudos não fornecem evidências de relação causal.

O padrão observado de aumento do risco de diagnóstico de câncer de mama pode ser consequência da detecção mais precoce desse câncer em usuárias de contraceptivos orais combinados (devido a monitorização clínica mais regular), dos efeitos biológicos dos contraceptivos orais combinados ou da combinação de ambos.

Como o câncer de mama é raro em mulheres com menos de 40 anos, o número excedente de diagnósticos de câncer de mama em usuárias de contraceptivos orais combinados atuais e recentes é pequeno em relação ao risco de câncer de mama ao longo da vida.

O câncer de mama diagnosticado em mulheres que já utilizaram contraceptivos orais combinados tende a ser menos avançado clinicamente que o diagnosticado em mulheres que nunca os utilizaram.

Neoplasia hepática/doença hepática

Os adenomas hepáticos, em casos muito raros, e o carcinoma hepatocelular, em casos extremamente raros, estão associados ao uso de contraceptivo oral combinado.

Aparentemente, o risco aumenta com o tempo de uso do contraceptivo oral combinado.

A ruptura dos adenomas hepáticos pode causar morte por hemorragia intra abdominal.

Mulheres com história de colestase relacionada ao contraceptivo oral combinado ou as com colestase durante a gravidez são mais propensas a apresentar essa condição com o uso de contraceptivo oral combinado.

Se essas pacientes receberem um contraceptivo oral combinado, devem ser rigorosamente monitorizadas e, se a condição reaparecer, o tratamento com contraceptivo oral combinado deve ser interrompido.

Enxaqueca/Cefaléia

Início ou exacerbação de enxaqueca ou desenvolvimento de cefaléia com padrão novo que seja recorrente, persistente ou grave exige a descontinuação do contraceptivo oral combinado e a avaliação da causa.

O risco de acidente vascular cerebral pode ser maior em usuárias de contraceptivo oral combinado que sofrem de enxaqueca (particularmente enxaqueca com aura).

As reações adversas estão relacionadas na tabela de acordo com a frequência do CIOMS:

• Muito Comum: > 10%;
• Comum: > 1% e < 10%;
• Incomum: > 0,1% e < 1%;
• Rara: > 0,01% e < 0,1%;
• Muito Rara: < 0,01%.

O uso de contraceptivos orais combinados tem sido associado a:

• Maior risco de eventos tromboembólicos e trombóticos arteriais e venosos, incluindo infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, ataque isquêmico transitório, trombose venosa e embolia pulmonar;
• Maior risco de neoplasia cervical intra-epitelial e câncer cervical;
• Maior risco de câncer de mama.

Infecções e Infestações

Comum:

Vaginite, incluindo candidíase.

Neoplasias benignas, malignas e inespecíficas

Muito Raro:

Adenomas hepáticos, carcinomas hepatocelulares.

Imunológico

Raro:

Reações anafiláticas, incluindo casos muito raros de urticária, angioedema e reações graves com sintomas respiratórios e circulatórios.

Muito Raro:

Exacerbação do lúpus eritematoso sistêmico.

Outras reações de possível origem imunológica podem estar listadas em outro Sistema Corporal.

Metabólico/Nutricional

Incomum:

Alterações de apetite (aumento ou diminuição).

Raro:

Intolerância à glicose.

Muito Raro:

Exacerbação da porfiria.

Psiquiátrico

Comum:

Alterações de humor, incluindo depressão; alterações de libido.

Nervoso

Muito comum:

Cefaléia, incluindo enxaqueca.

Comum:

Nervosismo; tontura.

Muito Raro:

Exacerbação da coréia.

Ocular

Raro:

Intolerância a lentes de contato.

Muito Raro:

Neurite óptica*; trombose vascular retiniana.

Vascular

Muito Raro:

Piora das veias varicosas.

Gastrintestinal

Comum:

Náuseas, vômitos, dor abdominal. Incomum: cólicas abdominais, distensão.

Muito Raro:

Pancreatite.

Hepato-biliar

Raro:

Icterícia colestática.

Muito Raro:

Doença biliar, incluindo cálculos biliares**.

Cutâneo e subcutâneo

Comum:

Acne.

Incomum:

Erupções cutâneas, cloasma (melasma), que pode persistir; hirsutismo; alopecia. Raro: eritema nodoso. Muito Raro: eritema multiforme.

Renal e Urinário

Muito Raro:

Síndrome urêmica hemolítica.

Reprodutor e mamas

Muito Comum:

Sangramento de escape/spotting.

Comum:

Dor, sensibilidade, aumento, secreção das mamas; dismenorréia; alteração do fluxo menstrual, alteração da secreção e ectrópio cervical; amenorréia.

Geral e local da administração

Comum:

Retenção hídrica/edema.

Investigações

Comum:

Alterações de peso (ganho ou perda).

Incomum:

Aumento da pressão arterial; alterações nos níveis séricos de lipídios, incluindo hipertrigliceridemia.

Raro:

Diminuição dos níveis séricos de folato***.

* A neurite óptica pode resultar em perda parcial ou total da visão.
** Os contraceptivos orais combinados podem piorar doenças biliares preexistentes e podem acelerar o desenvolvimento dessa doença em mulheres anteriormente assintomáticas.
*** Pode haver diminuição dos níveis séricos de folato com o tratamento com contraceptivo oral combinado. Isso pode ser clinicamente significativo se a mulher engravidar logo após descontinuar os contraceptivos orais combinados.

Cada blister mensal de Trinordiol (levonorgestrel, etinilestradiol) contém 21 drágeas, sendo 6 drágeas marrons (para uso do 5º ao 10º dia do ciclo), 5 drágeas brancas (11º ao 15º) e 10 drágeas ocres (16º ao 25º).

A composição das drágeas é a seguinte:

Drágea Marrom

Levonorgestrel	0,050mg
Etinilestradiol	0,030mg

Drágea Branca

Levonorgestrel	0,075mg
Etinilestradiol	0,040mg

Drágea Ocre

Levonorgestrel	0,125mg
Etinilestradiol	0,030mg

Excipientes: lactose, amido de milho, povidona, estearato de magnésio, talco, sacarose (açúcar), polietilenoglicol, carbonato de cálcio, glicerol (drágea marrom e ocre), dióxido de titânio (drágea marrom e ocre), óxido férrico amarelo (drágea marrom e ocre), óxido férrico vermelho marrom (drágea marrom), cera E pharma e água purificada.

Os sintomas da superdosagem com contraceptivos orais em adultos e crianças podem incluir náusea, vômito, sensibilidade nas mamas, tontura, dor abdominal, sonolência/fadiga; hemorragia por supressão pode ocorrer em mulheres.

Não há antídoto específico e, se necessário, a superdosagem é tratada sintomaticamente.

Interações entre etinilestradiol e outras substâncias podem diminuir ou aumentar as concentrações séricas de etinilestradiol.

O uso concomitante com os medicamentos contendo ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e dasabuvir, com ou sem ribavirina, pode aumentar o risco de elevações de ALT.

Portanto, as usuárias de contraceptivos orais combinados devem mudar para um método contraceptivo alternativo (por exemplo, métodos contraceptivos somente com progestagênio ou não hormonais) antes de iniciar a terapia com medicamentos antivirais de HCV, como ombitasvir, paritaprevir, ritonavir, dasabuvir. Os contraceptivos orais combinados podem ser reiniciados 2 semanas após a conclusão do tratamento com um medicamento antiviral HCV.

Concentrações séricas mais baixas de etinilestradiol podem causar maior incidência de sangramento de escape e irregularidades menstruais e, possivelmente, podem reduzir a eficácia do contraceptivo oral combinado.

Durante o uso concomitante de produtos com etinilestradiol e substâncias que podem diminuir as concentrações séricas de etinilestradiol, recomenda-se que um método anticoncepcional não hormonal (como preservativos e espermicida) seja utilizado além da ingestão regular de Etinilestradiol + Levonorgestrel. No caso de uso prolongado dessas substâncias, os contraceptivos orais combinados não devem ser considerados os contraceptivos primários.

Após a descontinuação das substâncias que podem diminuir as concentrações séricas de etinilestradiol, recomenda-se o uso de um método anticoncepcional não hormonal por, no mínimo, 7 dias. Aconselha-se o uso prolongado do método alternativo após a descontinuação das substâncias que resultaram na indução das enzimas microssomais hepáticas, levando a uma diminuição das concentrações séricas de etinilestradiol. Às vezes, pode levar várias semanas até a indução enzimática desaparecer completamente, dependendo da dose, duração do uso e taxa de eliminação da substância indutora.

A seguir, alguns exemplos das substâncias que podem diminuir as concentrações séricas de etinilestradiol:

• Qualquer substância que reduza o tempo do trânsito gastrintestinal e, portanto, a absorção do etinilestradiol;
• Substâncias indutoras das enzimas microssomais hepáticas, como rifampicina, rifabutina, barbitúricos, primidona, fenilbutazona, fenitoína, dexametasona, griseofulvina, topiramato, alguns inibidores de protease, modafinil;
• Hypericum perforatum, também conhecido como erva de São João, e ritonavir* (possivelmente por indução das enzimas microssomais hepáticas).

A seguir, alguns exemplos de substâncias que podem aumentar as concentrações séricas de etinilestradiol:

• Atorvastatina;
• Inibidores competitivos de sulfatações na parede gastrintestinal, como o ácido ascórbico (vitamina C) e o paracetamol (acetaminofeno);
• Substâncias que inibem as isoenzimas 3A4 do citocromo P450, como indinavir, fluconazol e troleandomicina.

A troleandomicina pode aumentar o risco de colestase intra-hepática durante a administração concomitante com contraceptivos orais combinados.

O etinilestradiol pode interferir no metabolismo de outros fármacos por inibição das enzimas microssomais hepáticas ou indução da conjugação hepática do fármaco, particularmente por glicuronização. Consequentemente, as concentrações plasmáticas e teciduais podem aumentar (p. ex., ciclosporina, teofilina, corticosteroides) ou diminuir (p. ex., lamotrigina).

Em pacientes tratados com a flunarizina, relatou-se que o uso de contraceptivos orais aumenta o risco de galactorreia.

Houve relatos de gravidez quando os contraceptivos orais combinados (COCs) foram coadministrados com certos antibióticos (por exemplo, ampicilina, outras penicilinas e tetraciclinas).

As bulas dos medicamentos concomitantes devem ser consultadas para identificar possíveis interações.

*Embora o ritonavir seja um inibidor do citocromo P450 3A4, demonstrou-se que esse tratamento diminui as concentrações séricas de etinilestradiol (vide acima).

Interação com exames laboratoriais

Efeitos sobre parâmetros laboratoriais

O uso de contraceptivos orais combinados pode causar algumas alterações fisiológicas que podem refletir nos resultados de alguns exames laboratoriais, incluindo:

• Parâmetros bioquímicos da função hepática (incluindo a diminuição da bilirrubina e da fosfatase alcalina), função tireoidiana (aumento dos níveis totais de T3 e T4 devido ao aumento da TBG [globulina de ligação à tiroxina], diminuição da captação de T3 livre), função adrenal (aumento do cortisol plasmático, aumento da globulina de ligação a cortisol, diminuição do sulfato de deidroepiandrosterona [DHEAS]) e função renal (aumento da creatinina plasmática e clearance de creatinina);
• Níveis plasmáticos de proteínas (carreadoras), como globulina de ligação a corticosteroide e frações lipídicas/lipoproteicas;
• Parâmetros do metabolismo de carboidratos;
• Parâmetros de coagulação e fibrinólise;
• Diminuição dos níveis séricos de folato.

Resultados de Eficácia

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A eficácia dos contraceptivos orais quando tomados corretamente e consistentemente, a probabilidade de falha é de 0,1% por ano; contudo a falha durante o uso típico, na rotina do dia-a-dia, é de 5% por ano para todos os contraceptivos^20-22. A eficácia da maioria dos métodos de contracepção depende da seriedade/precisão com que é usado. A falha mais comum para os contraceptivos orais é a falha, perda, de uma ou mais drágeas (não uso).

Um estudo aberto, randomizado, realizado com 115 mulheres, um total de 690 ciclos, sendo administrado 150 mcg de levonorgestrel e 30 mcg de etinilestradiol, por via oral em 57 mulheres (342 ciclos) e 3 mg de drosperinona e 30 mcg de etinilestradiol, por via oral em 58 mulheres (348 ciclos), mostrou que ambos os regimes de contracepção são reprodutíveis com bom controle de ciclo e eficácia. Não houve ocorrência de gravidez em ambos os grupos durante o estudo²³.

Os seguintes benefícios à saúde relacionados ao uso de contraceptivos orais combinados são confirmados pelos estudos epidemiológicos com formulações de contraceptivos orais combinados utilizando amplamente doses maiores que 35 mcg de etinilestradiol ou 50 mcg de mestranol:

Efeitos sobre a menstruação

Melhora da regularidade do ciclo menstrual^1,2; diminuição da perda de sangue e da incidência de anemia ferropriva^3,4; diminuição da incidência de dismenorreia^4,5.

Efeitos relacionados à inibição da ovulação

Diminuição da incidência de cistos ovarianos funcionais^6,7; diminuição da incidência de gravidez ectópica^8,9.

Outros benefícios não contraceptivos

Diminuição da incidência de fibroadenomas e de doença fibrocística da mama^10,11; diminuição da incidência de doença inflamatória pélvica aguda^12,13; diminuição da incidência de câncer endometrial^14,15; diminuição da incidência de câncer de ovário^16,17; diminuição da gravidade de acne^18,19.

Referências Bibliográficas

1- Brown S et al: The influence of method of contraception and cigarette smoking on menstrual patterns. Br J Obstet Gynaecol 95: 905-910, 1988.
2- Lachnit-Fixson U: Clinical investigation with a new triphasic oral contraceptive. (in) The Development of a New Triphasic Oral Contraceptive; RB Greenblatt, ed.; (MTP Press Limited, International Medical Publishers, 1980), pp. 99-107.
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Características Farmacológicas

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Etinilestradiol + Levonorgestrel é um contraceptivo oral que combina o componente estrogênico etinilestradiol e o componente progestogênico levonorgestrel.

Propriedades Farmacodinâmicas

Os contraceptivos orais combinados suprimem as gonadotrofinas de uma maneira que inibe a ovulação, o que leva à contracepção.

Propriedades Farmacocinéticas

O etinilestradiol e o levonorgestrel são rápidos e quase completamente absorvidos no trato gastrintestinal. O etinilestradiol é sujeito a considerável metabolismo inicial, com uma biodisponibilidade média de 40-45%. O levonorgestrel não sofre metabolização inicial e é por isso completamente biodisponível. O levonorgestrel, no plasma, liga-se à globulina fixadora dos hormônios sexuais (SHBG) e à albumina. O etinilestradiol, contudo, liga-se apenas à albumina plasmática e acentua a capacidade fixadora da SHBG. Após a administração oral, os níveis plasmáticos máximos de cada substância ocorrem dentro de 1 a 4 horas. A meia-vida de eliminação do etinilestradiol é de aproximadamente 25 horas. É primariamente metabolizado por hidroxilação aromática, mas forma-se uma ampla variedade de metabólitos hidroxilados e metilados, que estão presentes simultaneamente em estado livre e como conjugados glicuronídicos e sulfatados. O etinilestradiol conjugado é excretado na bile e sujeito à recirculação êntero-hepática. Cerca de 40% do fármaco é excretado na urina e 60% eliminado nas fezes. A meia-vida de eliminação do levonorgestrel é de aproximadamente 24 horas. O fármaco é metabolizado primariamente por redução do anel "A", seguida de glicuronização. Cerca de 60% do levonorgestrel é excretado na urina e 40% eliminado nas fezes.

Conservar o medicamento em temperatura ambiente (temperatura entre 15 e 30°C). Proteger da luz e umidade.

O prazo de validade de Trinordiol é de 12 meses contados a partir da data de fabricação indicada na embalagem externa. Após esse período o medicamento não deve ser utilizado.

Nunca use medicamento com prazo de validade vencido. 

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Fabricado e embalado por:
Wyeth Medica Ireland
Newbridge – County Kildare – Irlanda

Importado e distribuído por:
Wyeth Indústria Farmacêutica Ltda.
Rodovia Castelo Branco, km 32,5
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CNPJ nº 61.072.393/0039-06

Venda sob prescrição médica.