Bula do Tykiticip

Tykiticip contém a substância ativa gefitinibe, que pertence à classe de medicamentos contra o câncer chamados inibidores de tirosina quinase. Tykiticip é indicado para o tratamento de pacientes adultos com um tipo de câncer de pulmão chamado câncer de pulmão de não-pequenas células (CPNPC) localmente avançado ou metastático, quando o paciente teve resultado positivo para o teste de mutação de ativação do receptor de fator de crescimento epidérmico (EGFR).

O uso contínuo de gefitinibe inibe o crescimento do câncer de pulmão de não-pequenas células com alterações moleculares no receptor de fator de crescimento epidérmico (EGFR), diminuindo o tamanho do tumor.

Após 7 a 10 doses (uma dose por dia), alcança-se uma concentração estável da quantidade de medicação no seu sangue. Portanto, tome este medicamento conforme prescrito pelo seu médico.

Você não deve utilizar Tykiticip se tiver alergia ao gefitinibe ou a qualquer um dos componentes do medicamento.

A dose recomendada de Tykiticip é de um comprimido de 250 mg uma vez ao dia, por via oral, podendo ser administrado com ou sem a ingestão de alimentos, de preferência no mesmo horário todos os dias.

Não tome mais Tykiticip além do que foi prescrito pelo seu médico.

Se a administração de comprimidos inteiros não for possível, como pacientes que só conseguem engolir líquidos, os comprimidos podem ser administrados como uma dispersão em água. O comprimido deve ser colocado em meio copo de água potável (sem gás), sem quebrar ou esmagar, e o copo agitado até que o comprimido seja disperso (aproximadamente 15 minutos) e deve-se tomar o líquido imediatamente. Adicionar mais meio copo de água, mexer e tomar a água adicionada. O líquido também pode ser administrado por sonda nasogástrica.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

Não é recomendado o uso de Tykiticip em crianças ou adolescentes, pois segurança e eficácia não foram estudadas neste grupo de pacientes.

Não é necessário ajuste de dose com base na idade do paciente, peso corpóreo, sexo, raça ou função renal ou em pacientes com insuficiência hepática moderada a grave devido à metástase no fígado.

Ajuste de dose

Pacientes com diarreia de difícil controle ou com reações adversas cutâneas devido ao medicamento, podem ser controlados com sucesso com a interrupção do tratamento por até 14 dias consecutivos, reiniciando-se então com a dose de 250 mg.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Se você esquecer de tomar uma dose de Tykiticip, você só poderá tomar a dose esquecida se faltar pelo menos 12 horas para a próxima dose. Se faltar menos de 12 horas para a próxima dose, você não deve tomar a dose esquecida, devendo esperar o horário da próxima dose. Não tome uma dose em dobro (dois comprimidos ao mesmo tempo) para compensar uma dose esquecida.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Ao considerar o uso de Tykiticip como tratamento de primeira linha é importante que se tente a avaliação da mutação de EGFR do tecido tumoral (biópsia) para todos os pacientes. Se uma amostra do tumor não estiver disponível ou não for avaliável, o DNA tumoral circulante (ctDNA) obtido de uma amostra de sangue (plasma) pode ser utilizado.

Este medicamento foi prescrito somente para você. Não compartilhe Tykiticip com ninguém, mesmo se eles apresentarem sintomas semelhantes aos seus.

Se você tiver qualquer outra alteração nos pulmões, que não seja o câncer (por exemplo, piora dos sintomas respiratórios como falta de ar (dispneia), tosse e febre), procure seu médico. O tratamento com Tykiticip deve ser interrompido após a avaliação do seu médico e deve-se aguardar avaliação dele.

Se você apresentar diagnóstico positivo para Doença Intersticial Pulmonar (DIP), procure o seu médico. O tratamento com Tykiticip deve ser interrompido após a avaliação do seu médico e o tratamento adequado deve ser iniciado.

Tykiticip deve ser utilizado com cuidado se você tem ou já teve problemas no fígado. Nesse caso, é recomendado que você seja submetido a testes periódicos de função do fígado. Em caso de alterações graves, o tratamento com Tykiticip poderá ser interrompido após a avaliação do seu médico.

Você deve procurar imediatamente o seu médico caso você apresente sinais ou sintomas de ceratite (inflamação da córnea), tais como inflamação ocular, lacrimejamento, sensibilidade à luz, visão turva, dor e/ou vermelhidão ou se você apresentar diarreia grave ou persistente, náusea, vômito ou anorexia (perda de apetite).

Se o diagnóstico de ceratite ulcerativa for confirmado, o tratamento com Tykiticip deve ser interrompido após a avaliação do seu médico. Se os sintomas não desaparecerem ou se reaparecerem com a reintrodução do tratamento com Tykiticip, a descontinuação permanente do tratamento com Tykiticip deve ser considerada após a avaliação de seu médico.

Você deve consultar o seu médico imediatamente se apresentar sintomas de perfuração gastrointestinal, que podem incluir dor abdominal geralmente acentuada, severa com sensibilidade ao toque, calafrios, febre, náuseas e vômitos.

Deve-se ter cuidado ao dirigir veículos ou operar máquinas, pois alguns pacientes podem sentir fraqueza ao tomar Tykiticip.

Antes de tomar Tykiticip informe seu médico se estiver grávida, tentando engravidar ou se estiver amamentando. Você deve evitar a gravidez e descontinuar a amamentação durante o tratamento com Tykiticip.

Gravidez

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Tykiticip pode causar danos ao feto quando administrado a mulheres grávidas. O uso de Tykiticip não é recomendado durante a gravidez. Mulheres em idade fértil devem utilizar métodos anticoncepcionais eficazes durante o tratamento com Tykiticip e por pelo menos duas semanas após a conclusão do tratamento. Discuta com seu médico os métodos eficazes para evitar a gravidez que melhor se adaptam a você.

Lactação

A amamentação deve ser descontinuada durante o tratamento com Tykiticip.

Este medicamento contém lactose. Informe seu médico caso você tenha problemas de intolerância à lactose.

As reações mais comuns (ocorrem em mais de 20% dos pacientes que utilizam este medicamento) são diarreia e alterações na pele, incluindo erupção na pele, acne, pele seca e prurido (coceira no corpo).

Reações muito comuns (ocorrem em 10% ou mais dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Diarreia, náusea, vômitos, estomatite (inflamações na boca), alterações no resultado de exames laboratoriais da função do fígado (alanina aminotransferase), anorexia, alterações na pele (erupção na pele com lesões de pus, prurido com ressecamento de pele, incluindo fissuras da pele), fraqueza.

Reações comuns (ocorrem entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Desidratação secundária à diarreia, náusea, vômito ou anorexia, boca seca, hemorragia (como sangramento pelo nariz ou presença de sangue na urina), alterações no resultado de exames laboratoriais da função do fígado (aspartato aminotransferase, bilirrubina), alterações no resultado de exames de sangue (creatinina), perda de proteínas pela urina, cistite (sensação de ardor ao urinar e necessidade frequente e urgente de urinar ), alteração das unhas, perda de cabelos, febre, conjuntivite, blefarite (inflamação das pálpebras), olhos secos, alterações nos pulmões (doença intersticial pulmonar) e reações alérgicas incluindo angioedema (inchaço por baixo da pele) e urticária (manchas vermelhas e inchadas na pele que coçam).

Reações incomuns (ocorrem entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Pancreatite (inflamação do pâncreas), perfuração gastrointestinal, síndrome da eritrodisestesia palmo-plantar ou síndrome pé-mão (reação na pele nas palmas das mãos e nas plantas dos pés, incluindo formigamento, dormência, dor, inchaço ou vermelhidão), hepatite (inflamação do fígado), ceratite (inflamação da córnea) alterações nos olhos (erosão da córnea e algumas vezes em associação com o crescimento anormal dos cílios).

Reações raras (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Alterações graves de pele, necrólise epidérmica tóxica, Síndrome de Stevens Johnson e eritema multiforme (os sinais podem incluir vermelhidão, dor, úlceras, bolhas, descamação da pele; os lábios, nariz, olhos e órgãos genitais também podem ser afetados), vasculite cutânea (inflamação dos vasos sanguíneos na pele; o que pode dar a aparência de hematomas ou manchas de erupção cutânea não esbranquiçada na pele), cistite hemorrágica (sensação de ardor ao urinar e necessidade frequente e urgente de urinar, com sangue na urina).

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também a empresa através do seu serviço de atendimento.

Medicamento similar equivalente ao medicamento de referência.

Comprimidos revestidos de 250 mg

Embalagem com 30 comprimidos.

Via oral.

Uso adulto acima de 18 anos.

Cada comprimido revestido de Tykiticip contém:

250 mg de gefitinibe.

Excipientes: álcool polivinílico, celulose microcristalina, croscarmelose sódica, dióxido de titânio, estearato de magnésio, lactose monoidratada, laurilsulfato de sódio, macrogol, óxido de ferro amarelo, óxido de ferro vermelho, povidona, talco.

Em caso de ingestão de uma quantidade de medicamento maior do que a prescrita, você deve imediatamente entrar em contato com o seu médico. Pode ocorrer um aumento da frequência e gravidade de algumas reações adversas como diarreia e erupções na pele.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

É importante que você mantenha uma lista escrita de todos os medicamentos sob prescrição médica e sem prescrição que você está tomando; bem como quaisquer produtos, tais como vitaminas, minerais ou outros suplementos dietéticos. Você deve trazer esta lista com você cada vez que você visitar o médico ou se você está internado em um hospital. Esta lista também é uma informação importante para levar com você em caso de emergências.

Informe ao seu médico ou farmacêutico antes de tomar Tykiticip se estiver tomando ou se tomou recentemente qualquer outro medicamento, especialmente:

• Alguns medicamentos usados para tratar infecções; entre eles, medicamentos para tratar doenças fúngicas (antifúngicos como cetoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol), medicamentos para tratar tipos de infecções bacterianas (antibióticos como claritromicina e telitromicina) e medicamentos usados para tratar infecções virais, incluindo AIDS (inibidores de protease, como atazanavir, darunavir, fosamprenavir, lopinavir, rotonavir, saquinavir e tipranavir); e um medicamento usado para o tratamento de câncer (vinorelbina). Deve-se evitar o uso concomitante de Tykiticip com esses medicamentos, pois eles podem aumentar o risco de efeitos colaterais.
• Alguns medicamentos usados para tratar tuberculose (rifampicina); Erva de São João (produto fitoterápico usado para tratar depressão e outras condições, também conhecido como Hypericum perforatum); alguns medicamentos usados para parar convulsões ou desmaios (fenitoína, fenobarbital, carbamazepina). Esses medicamentos podem reduzir a eficácia de Tykiticip.
• Medicamentos que reduzem a acidez do estômago e para tratar gastrites ou úlceras gástricas (ranitidina). Deve-se evitar o uso concomitante de Tykiticip com esses medicamentos, pois eles podem reduzir a eficácia de Tykiticip.
• Medicamentos para controle da pressão sanguínea (como o metoprolol). A modificação da dose deve ser considerada pelo seu médico.
• Medicamentos para prevenção de coágulos sanguíneos (varfarina). Se você tomar algum medicamento contendo esta substância, o seu médico poderá ter que solicitar exames de sangue para você com uma maior frequência.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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Estudo IPASS¹

Em um estudo clínico fase III conduzido na Ásia com 1217 pacientes com histologia de adenocarcinoma CPNPC avançado (estágio IIIB ou IV), ex-fumantes leves (pararam de fumar há mais de 15 anos e fumaram menos que 10 anos) ou que nunca fumaram e que não receberam quimioterapia anteriormente, Gefitinibe comprovou ser superior a carboplatina (área sob a curva [AUC] 5,0 ou 6,0)/paclitaxel (200 mg/m²) em termos de Sobrevida Livre de Progressão (SLP) (Razão de Risco [HR] 0,741; intervalo de confiança [IC] 95%: 0,651 a 0,845; p<0,0001), que foi o desfecho primário do estudo. O efeito não foi constante ao longo do tempo, favorecendo inicialmente carboplatina/paclitaxel e em seguida favorecendo Gefitinibe, direcionado pelas diferenças nos resultados SLP pelo status da mutação EGFR. O status da mutação EGFR foi um forte biomarcador preditivo para o efeito de Gefitinibe comparado com carboplatina/paclitaxel.

As Taxas de Resposta Objetiva (ORR) foram superiores com Gefitinibe (43,0%) versus carboplatina/paclitaxel (32,2%) (Odds Ratio [OR] 1,59; IC 95%: 1,25 a 2,01; p=0,0001). Um número significativamente maior de pacientes tratados com Gefitinibe apresentou uma melhora clínica importante na qualidade de vida (QOL) versus carboplatina/paclitaxel (score total para Avaliação Funcional da Terapia do Câncer de Pulmão [FACT-L]; 48% versus 41%, OR 1,34, IC 95% 1,06 a 1,69, p=0,0148; Índice dos Resultados do Estudo [TOI] 46% versus 33%, OR 1,78, IC 95% 1,40 a 2,26, p<0,0001). Proporções similares de pacientes em ambos os tratamentos apresentaram uma melhora nos sintomas de câncer de pulmão (FACT-L Subescala de Câncer de Pulmão [LCS]) de 52% para Gefitinibe versus 49% para carboplatina/paclitaxel (OR 1,13; IC 95% 0,90 a 1,42; p=0,3037).

Análises exploratórias pré-planejadas foram conduzidas nos dados de biomarcadores durante a analise primaria. Um total de 437 pacientes tiveram os dados avaliados para análise de mutação do EGFR. A Sobrevida Livre de Progressão (SLP) foi significativamente maior para Gefitinibe do que para carboplatina/paclitaxel em pacientes com mutação positiva EGFR (n=261, HR 0,48, IC 95% 0,36 a 0,64, p<0,0001), e significativamente maior para carboplatina/paclitaxel do que para Gefitinibe em pacientes com mutação negativa do EGFR (n=176, HR 2,85, IC 95% 2,05 a 3,98, p<0,0001). Os pacientes foram considerados com mutação positiva do EGFR se uma das 29 mutações do EGFR fossem detectadas pelo Sistema de Amplificação Refratária de Mutação (ARMS) usando kit de detecção de mutação EGFR 29 DxS. Os pacientes foram considerados com mutação negativa do EGFR se as amostras fossem analisadas com sucesso e nenhuma das mutações do EGFR 29 fossem detectadas. Resultados de SLP no subgrupo com status de mutação do EGFR desconhecido (HR com gefitinibe, 0,68, IC 95% 0,58 a 0,81, p˂0,0001) foram similares aos da população geral.

Em pacientes com mutação positiva do EGFR, ORR foi superior para Gefitinibe (71,2%) versus carboplatina/paclitaxel (47,3%) (OR 2,751, IC 95% 1,646 a 4,596, p=0,0001). Em pacientes com mutação negativa do EGFR, ORR foi superior para carboplatina/paclitaxel (23,5%) versus Gefitinibe (1,1%) (OR 0,036, IC 95% 0,005 a 0,273, p=0,0013).

Em pacientes com mutação positiva do EGFR, um número significativamente maior de pacientes tratados com Gefitinibe apresentou uma melhora na qualidade de vida e nos sintomas de câncer de pulmão versus carboplatina/paclitaxel (score total FACT-L; 70,2% versus 44,5%, p<0,0001) (TOI 70,2% versus 38,3%, p<0,0001) (LCS 75,6% versus 53,9%, p=0,0003). Em pacientes com mutação negativa do EGFR, um número significativamente maior de pacientes tratados com carboplatina/paclitaxel apresentou uma melhora na qualidade de vida e nos sintomas de câncer de pulmão versus Gefitinibe (score total FACT-L; 36,3% versus 14,6%, p=0,0021) (TOI 28,8% versus 12,4%, p=0,0111), (LCS 47,5% versus 20,2%, p=0,0002).

Uma análise da sobrevida global (SG) foi realizada após 954 mortes (maturidade de 78%), que demonstrou não haver diferença estatisticamente significativa em SG para Gefitinibe versus carboplatina/paclitaxel na população total do estudo (HR 0,901, IC 95% 0,793 a 1,023, p=0,1087). SG mediana: Gefitinibe, 18,8 meses, carboplatina/paclitaxel, 17,4 meses.

As análises de subgrupo da SG por status de mutação do EGFR não mostraram diferença significativa na SG para Gefitinibe versus carboplatina/paclitaxel no subgrupo de pacientes sabidamente com tumores com mutação positiva (HR 1,002, IC 95% 0,756 a 1,328; SG mediana 21,6 meses vs.21.9 meses) ou negativa (HR 1,181, IC 95% 0,857 a 1,628; SG mediana 11,2 meses versus 12,7 meses). Os resultados SG no subgrupo de pacientes com status de mutação desconhecido (HR 0,818, IC 95% 0,696 a 0,962; SG mediana 18,9 meses versus 17,2 meses) foi consistente com a população geral.

No estudo IPASS, Gefitinibe demonstrou SLP, ORR, qualidade de vida e alívio dos sintomas superiores, sem diferença significativa na sobrevida global em comparação com carboplatina/paclitaxel em pacientes não tratados previamente, com CPNPC localmente avançado ou metastático, cujos tumores abrigaram mutações ativadoras da tirosina quinase EGFR.

Estudo INTEREST²

Em um estudo clínico fase III com 1466 pacientes com câncer de pulmão de não-pequenas células (CPNPC) localmente avançado ou metastático, que tinham recebido previamente quimioterapia à base de platina e eram elegíveis para quimioterapia, Gefitinibe provou ser não-inferior ao docetaxel (75 mg/m²) em termos de sobrevida global (Razão de risco [HR]=1,020, intervalo de confiança [IC] 96%: 0,905 a 1,150 [IC completamente abaixo do limite de não-inferioridade de 1.154], mediana de 7,6 versus 8,0 meses).

Gefitinibe também comprovou proporcionar taxas de sobrevida livre de progressão semelhantes (HR=1,04, IC 95%: 0,93 a 1,18, p = 0,466, mediana de 2,2 versus 2,7 meses) e taxas de resposta objetiva (9,1% versus 7,6%, odds ratio [OR]=1,22, IC 95%: 0,82 a 1.84, p=0,3257), comparado ao docetaxel. Um número significativamente maior de pacientes tratados com Gefitinibe apresentou melhora clínica importante na qualidade de vida, em comparação com o docetaxel (Avaliação Funcional da Terapia do Câncer de Pulmão [FACT-L] Índice dos Resultados do Estudo [TOI]: 17% versus 10%, p= 0,0026; pontuação total FACT-L: 25% versus 15%, p<0,0001). Proporções semelhantes de pacientes em ambos os tratamentos apresentaram uma melhora nos sintomas do câncer de pulmão (Subescala de Câncer de Pulmão [LCS] FACT-L 20% versus 17%, p= 0,1329).

A análise coprimária, avaliando a sobrevida global em 174 pacientes, com elevado número de cópias do gene EGFR, não demonstrou superioridade do Gefitinibe ao docetaxel. Resultados de sobrevida em pacientes com elevado número de cópias do gene EGFR foram semelhantes para ambos os tratamentos (HR=1,087; IC 95%: 0,782 a 1,510, p=0,6199, mediana de 8,4 versus 7,5 meses).

Estudo ISEL³

Em um estudo clínico fase III, duplo-cego, com 1692 pacientes, comparando Gefitinibe mais terapia de suporte com placebo mais terapia de suporte em pacientes com CPNPC em estágio avançado, que receberam previamente 1 ou 2 regimes de quimioterapia e não responderam ou foram intolerantes para o regime mais recente, Gefitinibe não prolongou significativamente a sobrevida na população total (HR=0,89, IC: 0,77 a 1,02, p= 0,09, mediana 5,6 versus 5,1 meses para Gefitinibe e placebo, respectivamente), ou em pacientes com adenocarcinoma (HR=0,84, IC: 0,68 a 1,03, p= 0.09, mediana 6,3 versus 5,4 meses para Gefitinibe e placebo, respectivamente). Análises pré-programadas de subgrupo mostraram um aumento estatisticamente significativo na sobrevida de pacientes com etnia oriental tratados com Gefitinibe, em comparação com placebo (HR=0,66, IC: 0,48 a 0,91, p= 0,01, mediana 9,5 versus 5,5 meses) e para os pacientes que nunca tinham fumado, tratados com Gefitinibe, em comparação com placebo (HR=0,67, IC: 0,49 a 0,92, p= 0,01, mediana 8,9 versus 6,1 meses).

A análise exploratória de dados do número de cópias do gene EGFR mostrou que o efeito do tratamento com Gefitinibe comparado com placebo na sobrevida, foi maior em pacientes com elevado número de cópias do gene EGFR comparado com pacientes com baixo número de cópias do gene EGFR (interação valor p=0,0448). A razão de risco Gefitinibe para placebo, em pacientes com elevado número de cópias do gene EGFR, foi 0.61 (N=114; IC 95%: 0,36 a 1,04, p= 0,067) e a razão de risco para pacientes com baixo número de cópias do gene EGFR foi 1.16 (N=256; IC 95%: 0,81 a 1,64, p= 0,42). Para pacientes em que o número de cópias do gene EGFR não foi testado (N=1322, HR=0,85, IC: 0,73 a 0,99, p= 0,032), o HR foi similar àquele visto para a população global do estudo, como deveria ser esperado.

Estudo IFUM⁴

O estudo IFUM foi um estudo de braço único, multicêntrico conduzido em pacientes caucasianos (n=106) com CPNPC com mutação positiva e sensibilizadora do EGFR para confirmar que a atividade de gefitinibe é similar em populações caucasiana e asiática. A ORR de acordo com a revisão do investigador foi 70% e a SLP foi 9,7 meses. Estes dados foram similares com aqueles reportados no estudo IPASS.

DNA tumoral circulante (ctDNA)

No estudo IFUM, o status da mutação foi avaliado em amostras do tumor e do ctDNA plasmático, usando-se o kit Therascreen EGFR RGQ PCR. Ambas as amostras do ctDNA e do tumor foram avaliáveis para 652 pacientes, entre os 1060 analisados. A sensibilidade do teste para a mutação do EGFR no ctDNA, usando-se o kit Qiagen Therascreen EGFR RGQ PCR foi 65,7%, com 99,8% de especificidade. Os valores preditivos positivo e negativo do ctDNA foram 98,6% e 93,8%, respectivamente (tabela 1). A ORR na população completa analisada foi de 69,8% (IC 95%: 60,5% a 77,7%). A ORR nos pacientes dentro da população completa analisada e que foram positivos para mutação do ctDNA foi de 77,3% (IC 95%: 65,8 a 85,7).

Tabela 1 Resumo da linha de base da mutação para as amostras do tumor e do ctDNA em todos os pacientes analisados avaliáveis para ambas as amostras.

Medição	Definição	Taxa no IFUM % (IC)	IFUM N
Proporção de Concordância	Número de vezes que os resultados do ctDNA e do tumor concordaram	94,3 (92,3, 96,0)	652
Sensibilidade	Proporção M+ pelo tumor que é M+ pelo ctDNA	65,7 (55,8, 74,7)	105
Especificidade	Proporção M- pelo tumor que é M- pelo ctDNA	99,8 (99,0, 100,0)	547
Valor Preditivo Positivo	Proporção M+ pelo ctDNA que é M+ pelo tumor	98,6 (92,3, 100,0)	70
Valor Preditivo Negativo	Proporção M- pelo ctDNA que é M- pelo tumor	93,8 (91,5, 95,6)	582

Estes dados são consistentes com a análise exploratória pré-planejada do subgrupo japonês no estudo IPASS⁵. Neste estudo, foi utilizado o ctDNA sérico e não o plasmático para análise da mutação do EGFR, usando–se o kit de detecção de mutação EGRF (DxS) (N=86). Neste estudo, a concordância foi 66%, a sensibilidade foi 43,1% e especificidade foi 100%. Os valores preditivos positivo e negativo foram 100% e 54,7%, respectivamente.

Referências bibliográficas:

1. Mok TS, et al. Gefitinib or Carboplatin–Paclitaxel in Pulmonary Adenocarcinoma. The New England Journal of Medicine. 2009; 361:947-957.
2. Kim ES, et al. Gefitinib versus docetaxel in previously treated non-small-cell lung cancer (INTEREST): a randomised phase III tria. The Lancet. 2008, 372(9652), 1809-1818.
3. Tratcher N. Gefitinib plus best supportive care in previously treated patients with refractory advanced non-small-cell lung cancer: results from a randomised, placebo-controlled, multicentre study (Gefitinibe Survival Evaluation in Lung Cancer). The Lancet. 2005, 366(9496);1527-1537.
4. Douillard JY, et al. First-line gefitinib in Caucasian EGFR mutation-positive NSCLC patients: a phase-IV, open-label, single-arm study. British Journal of Cancer. 2014, 110; 55-62.
5. Goto K, et al. Epidermal Growth Factor Receptor Mutation Status in Circulating Free DNA in Serum: From IPASS, a Phase III Study of Gefitinib or Carboplatin/Paclitaxel in Non-small Cell Lung Cancer. Journal of Thoracic Oncology.2012, 7(1); 115-121.

Características Farmacológicas

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Propriedades Farmacodinâmicas

O gefitinibe é um inibidor seletivo da tirosina-quinase do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR = epidermal growth factor receptor), comumente expresso em tumores sólidos humanos de origem epitelial. A inibição da atividade tirosina-quinase do EGFR inibe o crescimento tumoral, metástase e angiogênese e aumenta a apoptose das células tumorais.

Pacientes que nunca fumaram, com histologia de adenocarcinoma, do sexo feminino ou de etnia asiática, são mais propensos a se beneficiarem do tratamento com Gefitinibe. Estas características clínicas também estão associadas à altas taxas de tumores com mutação positiva do EGFR.

Resistência

A maioria dos tumores CPNPC com mutações sensibilizadoras do EGFR acabam por desenvolver resistência ao tratamento com Gefitinibe, com um tempo mediano até a progressão da doença de 1 ano. Em cerca de 60% dos casos, a resistência está associada a uma mutação secundária T790M, para a qual os inibidores da tirosina quinase EGFR direcionados para T790M podem ser considerados como uma opção na próxima linha de tratamento. Foram relatados outros potenciais mecanismos de resistência após o tratamento com agentes que inibem o sinal EGFR, incluindo o desvio de vias de sinalização como a amplificação dos genes HER2 e MET e mutações PIK3CA. A alteração do fenótipo para câncer de pulmão de pequenas células também foi relatada em 5-10% dos casos.

Propriedades Farmacocinéticas

Após administração intravenosa, o gefitinibe é rapidamente depurado, extensivamente distribuído e possui meia-vida de eliminação média de 48 horas. Após dose oral em pacientes com câncer, a absorção é moderadamente lenta e a meia-vida terminal média é de 41 horas. A administração do gefitinibe uma vez ao dia resulta em acúmulo de 2 a 8 vezes, alcançando estado de equilíbrio, após 7 a 10 doses. No estado de equilíbrio, as concentrações plasmáticas circulantes são tipicamente mantidas em 2-3 vezes a concentração basal, durante as 24 horas de intervalo das doses.

Absorção

Após administração oral de Gefitinibe, o pico de concentração plasmática de gefitinibe ocorre tipicamente em 3 a 7 horas. A biodisponibilidade absoluta média é de 59% em pacientes com câncer. A exposição ao gefitinibe não é significativamente alterada pelos alimentos. Em um estudo com voluntários sadios, cujo pH gástrico foi mantido acima de 5, a exposição ao gefitinibe foi reduzida em 47%.

Distribuição

O volume médio de distribuição de gefitinibe no estado de equilíbrio é de 1400 litros, o que indica extensa distribuição pelos tecidos. A ligação às proteínas plasmáticas é de aproximadamente 90%. O gefitinibe liga-se à albumina sérica e à alfa1-glicoproteína ácida.

Metabolismo

Os dados in vitro indicam que o CYP3A4 é a principal isoenzima do citocromo P450, envolvida no metabolismo oxidativo do gefitinibe.

Estudos in vitro demonstraram que o gefitinibe tem limitado potencial para inibição da CYP2D6. Em um estudo clínico com pacientes, gefitinibe foi administrado concomitante ao metoprolol (um substrato do CYP2D6). Isto resultou em pequeno aumento (35%) da exposição ao metoprolol, não sendo considerado clinicamente relevante.

O gefitinibe não demonstrou efeito de indução enzimática em estudos com animais nem inibição significativa (in vitro) de quaisquer outras enzimas do citocromo P450.

Foram identificados 3 sítios de biotransformação no metabolismo do gefitinibe:

• Metabolismo do grupo N-propilmorfolino, desmetilação do metoxi-substituinte da quinazolina e defluorinação oxidativa do grupo fenil halogenado. Cinco metabólitos foram encontrados em extratos fecais e o componente principal foi O-desmetilgefitinibe (representando apenas 14% da dose).

No plasma humano foram identificados 8 metabólitos. O principal metabólito identificado foi o Odesmetilgefitinibe, que foi 14 vezes menos potente que o gefitinibe para inibir o crescimento celular estimulado por EGFR e não apresentou efeito inibitório no crescimento de células tumorais em ratos.

Assim, foi considerado como sendo improvável que contribua significativamente para a atividade clínica do gefitinibe.

A formação do metabólito O-desmetilgefitinibe foi demonstrada, in vitro, como sendo via CYP2D6. O papel do CYP2D6 na depuração metabólica do gefitinibe foi avaliado num ensaio clínico com voluntários sadios, genotipados para o CYP2D6. Em metabolizadores lentos, níveis não mensuráveis de O-desmetilgefitinibe foram formados. As faixas de exposição ao gefitinibe alcançadas, tanto no grupo de metabolizadores lentos como naquele de metabolizadores extensivos, foram amplas e se sobrepuseram, contudo a média da exposição foi duas vezes maior para o grupo de metabolizadores lentos. A maior média de exposição que poderia ser alcançada para indivíduos com CYP2D6 não ativo pode ser clinicamente relevante, uma vez que efeitos adversos estão relacionados à dose e exposição.

Eliminação

A depuração plasmática total do gefitinibe é de aproximadamente 500 mL/min. A excreção é predominantemente fecal, com menos de 4% da dose administrada sendo eliminada via renal como gefitinibe e seus metabólitos.

Populações especiais

Baseado na análise de dados referentes a pacientes com câncer, nenhuma relação foi identificada entre a concentração do estado de equilíbrio esperada e a idade do paciente, peso corpóreo, sexo, raça ou depuração de creatinina.

Em um estudo aberto de fase I de dose única de gefitinibe 250 mg em pacientes com insuficiência hepática leve, moderada ou grave, devido à cirrose (de acordo com a classificação Child-Pugh), houve aumento na exposição em todos os grupos em comparação com controles sadios. Foi observado um aumento de em média 3,1 vezes na exposição do gefitinibe em paciente com insuficiência hepática moderada e grave. Nenhum dos pacientes tinha câncer, todos tinham cirrose e alguns, hepatite. Este aumento na exposição pode ser clinicamente relevante uma vez que efeitos adversos estão relacionados à dose e exposição ao gefitinibe.

O gefitinibe foi avaliado em um estudo clínico conduzido em 41 pacientes com tumores sólidos e função hepática normal ou disfunção hepática moderada ou grave devido a metástases hepáticas. O estudo demonstrou que após doses diárias de 250 mg de Gefitinibe, o tempo para o estado de equilíbrio, depuração plasmática total e exposição no estado de equilíbrio (C_max^ss, AUC_0-24 ^ss) foram equivalentes para os grupos de pacientes com função hepática normal e disfunção hepática moderada. Os dados de 4 pacientes com disfunção hepática grave devido a metástase hepática sugerem que a exposição no estado de equilíbrio nestes pacientes é também equivalente àquela dos pacientes com função hepática normal.

Dados de segurança pré-clínica

O gefitinibe não demonstrou potencial genotóxico.

Houve, como esperado da atividade farmacológica do gefitinibe, redução da fertilidade em ratas com dose de 20 mg/kg/dia. Quando administrado durante a organogênese, não houve efeito sobre o desenvolvimento embriofetal de ratos com a dose mais alta (30 mg/kg/dia). Entretanto, em coelhos, houve redução do peso fetal com 20 mg/kg/dia ou mais. Não houve indução de malformação em ambas as espécies. Quando administrado a ratas durante a gestação e parto, houve redução da sobrevida fetal com doses de 20 mg/kg/dia.

Após a administração oral de gefitinibe marcado com carbono-14 em ratas 14 dias após o parto, as concentrações de radioatividade no leite foram maiores do que no sangue.

Os dados dos estudos pré-clínicos (in vitro) indicam que gefitinibe possui potencial para inibir o processo de repolarização cardíaca (ex. intervalo QT). Experiência clínica não demonstrou uma associação causal entre o prolongamento do intervalo QT e o gefitinibe.

Um estudo de carcinogenicidade com ratos durante 2 anos resultou em um pequeno, mas significativo, aumento na incidência de adenomas hepatocelulares em ratos de ambos os sexos e de hemangiossarcomas nos nódulos linfáticos mesentéricos de ratas somente com a dose mais elevada (10 mg/kg/dia). Os adenomas hepatocelulares também foram verificados em um estudo de carcinogenicidade por 2 anos em camundongos, que demonstrou um pequeno aumento na incidência deste achado em machos com doses de 50 mg/kg/dia, e em camundongos de ambos os sexos com a dose mais alta, 90 mg/kg/dia (reduzida de 125 mg/kg/dia da semana 22). Os efeitos tiveram significância estatística para camundongos fêmeas, mas não para machos. A relevância clínica desses achados é desconhecida.

Tykiticip deve ser mantido em temperatura ambiente (15ºC a 30ºC).

Depois de aberto o envelope protetor, o medicamento deve ser utilizado em até 45 dias.

Mantenha as cartelas dentro do envelope protetor até o final do uso.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento

Os comprimidos revestidos de Tykiticip são redondos, biconvexos e marrons, com a impressão “C” de um lado e liso do outro.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS – 1.1541.0014.001-8

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