Resultados da Eficácia
Um ensaio clínico não controlado avaliou o uso de Ácido Ursodesoxicólico (AUDC) em 42 pacientes com cálculos biliares radiotransparentes. Os participantes receberam 9 mg/kg/dia de AUDC por 1 ano, com controles radiológicos da dimensão dos cálculos aos 3, 6 e 12 meses de seguimento. Dissolução completa dos cálculos de colesterol foi reportada em 40% dos casos, com algum grau de dissolução dos cálculos em 73% dos pacientes. A tolerância foi considerada excelente e nenhum caso de diarreia ocorreu. A melhora da dispepsia e de cólicas abdominais também foi significativa (p<0,001) durante o tratamento com AUDC (Voirol M, 1983).
O uso de Ácido Ursodesoxicólico em doses variadas (3 mg/kg/dia a 16 mg/kg/dia) foi avaliado em um ensaio clínico não controlado, que incluiu 40 indivíduos com cálculos biliares radiotransparentes. Pacientes com cálculos de até 15 mm foram aleatoriamente divididos em 3 grupos com doses diárias diferentes de Ácido Ursodesoxicólico (3-6 mg/kg/dia, 8-10 mg/kg/dia e 14-16 mg/kg/dia) e acompanhados por 12 meses. Pacientes com cálculos maiores que 15 mm eram alocados em um grupo a parte, com dose de Ácido Ursodesoxicólico de 8-10 mg/kg/dia. Dissolução do cálculo era considerada parcial quando havia redução de no mínimo 50% em número e diâmetro dos cálculos ao colecistograma. Pacientes tratados por um ano não apresentaram alterações de colesterol ou triglicérides durante o tratamento e relataram diminuição de cólicas, flatulência e distensão abdominal. Ácido Ursodesoxicólico aparentemente se mostrou eficaz na dissolução de cálculos biliares em vesículas funcionantes com doses que variaram de 5 a 10 mg/kg/dia com baixo índice de efeitos adversos. Apesar de não haver diferença estatística, o grupo que fez uso de doses mais altas (14-16 mg/kg/dia) mostrou uma tendência a menor taxa de dissolução dos cálculos em avaliação após 6 e 12 meses de uso de Ácido Ursodesoxicólico (Attili A. e cols, 1981).
Com relação as alterações quali e quantitativas da bile e da discinecia causados pela cirurgia bariátrica e pela rápida perda ponderal, o Ácido Ursodesoxicólico demonstrou eficácia e segurança tanto em gastroplastia/gastrectomia vertical quanto na derivação do trato gastrointestinal conforme os estudos realizados e descritos abaixo:
Gastroplastia ou gastrectomia vertical
- A redução da colestase foi confirmada em meta-análise (Uy, 2008) que, a despeito da heterogenicidade decorrente em boa parte de regimes posológicos diversos (300 a 1200mg), houve redução significativa de 27,7 para 8,8% na colelitíase após cirurgias bariátricas (p<0,01) com o uso do Ácido Ursodesoxicólico;
- Em outro estudo (Adams, 2015) com 75 pacientes foram divididos entre grupos Ácido Ursodesoxicólico 300mg (dose mínima recomendada nos concensos americano e europeu) e placebo administrados após gastrectomia vertical. Destes 75, 59 chegaram até 6 meses de acompanhamento – aonde do grupo placebo 40% e 11% do grupo Ácido Ursodesoxicólico apresentaram colelitíase ao ultrassom, com redução do risco relativo de p=0,032;
- Em um estudo com amostragem mais expressiva de 406 pacientes (Abdallah, 2017) com uso de Ácido Ursodesoxicólico 600mg também houve resultado positivo em termos da administração de Ácido Ursodesoxicólico nesta população: 5% dos pacientes do grupo placebo e nenhum do Ácido Ursodesoxicólico apresentaram colelitíase (p=0,0005).
Derivação do trato gastrointestinal
- Estudo em 319 pacientes após derivação em Y-de-Roux (Swartz, 2005) nos quais 7,5% não usaram Ácido Ursodesoxicólico e 92.5% o fizeram, mostrou risco de progressão para colecistectomia de 25% no primeiro grupo e 9,8% no segundo (p<0,05), mesmo com baixas taxas de adesão ao tratamento relatadas (48,8% dos paciente utilizaram a medicação);
- Uma revisão (Quesada, 2010) sobre as opções profilática, cirúrgica e uso do Ácido Ursodesoxicólico sugere eficácia da medicação na redução do aparecimento de colelitíase em pacientes após cirurgia bariátrica.
Ácido Ursodesoxicólico melhora prurido e reduz os níveis de transglutaminase glutâmico pirúvica (TGP) e gama-glutamil transferases (GAMA-GT) nas colestases intrahepáticas.
Em um estudo “crossover” com seguimento de 30 meses envolvendo 10 crianças, o Ácido Ursodesoxicólico melhorou o prurido em 6 pacientes. Após 12 meses havia redução significativa de GAMA-GT e TGP. (Narkewicz MR. e cols, 1998).
Em um estudo com pacientes com colestase familiar progressiva, 61% dos pacientes apresentaram melhora dos testes hepáticos com uso do Ácido Ursodesoxicólico. (Jacquemin E e cols, 2001).
A cirrose biliar primária é uma doença colestática progressiva de causa desconhecida, com provável etiologia autoimune, para a qual não existe tratamento definitivo até o momento.
Em um estudo clínico controlado, 30 pacientes portadores de cirrose biliar primária foram avaliados com o uso de Ácido Ursodesoxicólico (AUDC) 10 mg/kg/dia associado ou não a prednisolona 10 mg/dia por 9 meses. Houve redução significativa dos níveis séricos das enzimas hepáticas (alanina aminotransferase e aspartato aminotransferase), enzimas canaliculares (fosfatase alcalina e gama–glutamil transferase) e de imunoglobulinas nos dois grupos. Na análise comparativa das biópsias hepáticas realizadas no início e ao final do tratamento, houve melhora histológica significativa (p<0.003) no grupo que tomou a associação: Ácido Ursodesoxicólico e prednisolona (Leuschner M. e cols, 1996).
Pacientes portadores de CBP em uso de AUDC na dose de 10mg/kg/dia há pelo menos 6 meses e sem normalização dos níveis séricos de enzimas hepáticas, canaliculares e imunoglobulinas foram convidados a participar de um estudo multicêntrico randomizado controlado que comparou a utilização de AUDC nas doses de 10 mg/kg/dia e 20 mg/kg/dia (Van Hoogstraten HJF. e cols, 1998). Sessenta e um pacientes foram incluídos e divididos em dois grupos de acordo com a dosagem de AUDC a ser administrada diariamente por 6 meses. Foram avaliados sintomas, marcadores bioquímicos hepáticos e enriquecimento biliar com AUDC. No grupo que tomou a dose de 20mg/kg/dia, houve redução significativa nos valores séricos de enzimas hepáticas, canaliculares, imunoglobulina M e colesterol. Notou-se ainda um enriquecimento biliar com AUDC de 37% para 46% no grupo que tomou a dose de 20 mg/kg/dia (p=0.02). Não houve diferenças significativas entre os valores iniciais e finais dos mesmos marcadores ou enriquecimento biliar entre os pacientes que tiveram a dose de AUDC mantida em 10 mg/kg/dia. Não houve diferença nos relatos de sintomas ou nos níveis de bilirrubinas entre os grupos (Van Hoogstraten HJF. e cols 1998).
Em um estudo randomizado, controlado com placebo, cento e noventa e dois pacientes foram acompanhados por 2 anos, com realização de biópsia hepática no início e ao final do estudo (Pares A. e col, 2000). Verificou-se que o uso de AUDC na dose de 14 a 16 mg/kg/dia diminuiu os níveis séricos de enzimas hepáticas e canaliculares e de colesterol, assim como também houve melhora do prurido, da fadiga e da presença de xantomas. Observou-se, através da análise histológica, melhora da inflamação portal e da necrose lobular (Pares A. e cols, 2000).
O uso de Ácido Ursodesoxicólico é seguro e indicado na prevenção da progressão da cirrose biliar primária.
Em estudo duplo-cego, randomizado, controlado, foi avaliado se um regime de seis meses de tratamento com 500mg diários de AUDC seria capaz de reduzir a incidência do aparecimento de cálculos biliares em pacientes submetidos a cirurgia bariátrica. Dos 152 pacientes incluídos, 76 receberam AUDC e 76 receberam placebo. A formação de cáculos foi significatvamente menor no grupo tratado na avaliação de ultrassom feita 12 meses após a cirurgia (3% vs 22% p=0,0018) e também 24 meses após a cirurgia (8% vs 30% p=0,0022) (Miller K. e cols, 2003).
Características Farmacológicas
Farmacodinâmica
Ácido Ursodesoxicólico (AUDC), que é um ácido biliar fisiologicamente presente na bile humana, embora em quantidade limitada (menos de 5% do total de ácidos biliares). Ácido Ursodesoxicólico tem ação colerética convertendo a bile litogênica em uma bile não litogênica prevenindo a formação e favorecendo a dissolução gradativa dos cálculos, porém difere de outros ácidos biliares diidroxilados por não apresentar atividade citotóxica.
Ácido Ursodesoxicólico obtém uma dessaturação da bile através de uma redução na absorção e na síntese do colesterol (por inibição da beta-HMG CoA-redutase) sem interferir na síntese de ácidos biliares. Desta forma, altera a composição da bile de supersaturada para insaturada. Em complemento à solubilização do colesterol em micelas, promove a formação de complexos de cristais de colesterol líquido, causando sua dispersão em meio aquoso, o que acelera a remoção do colesterol da vesícula biliar para o interior do intestino, onde é inibida sua absorção, sendo então eliminada, ou seja, proporciona uma melhora da secreção biliar. Assim, mesmo que a administração de doses elevadas não resulte em concentração de AUDC superior a 60% do total de ácidos biliares, a bile “rica em AUDC” solubiliza o colesterol. Estas várias ações de Ácido Ursodesoxicólico combinam-se para alterar a bile dos pacientes com cálculos biliares, de “precipitadora de colesterol”, para “solubilizadora de colesterol”.
A ação benéfica do Ácido Ursodesoxicólico deve-se também, a um balanço positivo na retenção de ácidos biliares hidrofílicos em detrimento de ácidos biliares hidrofóbicos, os quais podem causar danos celulares levando a lesões do hepatócito, apoptose, necrose hepática e em consequência, à fibrose e à cirrose. Por suas propriedades, o Ácido Ursodesoxicólico inibe competitivamente a absorção ileal desses ácidos biliares hidrofóbicos tóxicos, com estabilização da membrana do hepatócito.
Por outro lado, a administração crônica de AUDC parece aumentar o transporte canalicular e o fluxo biliar. O AUDC exerce seus efeitos anticolestáticos através da proteção das membranas da árvore biliar e do estímulo da secreção biliar comprometida, pois reduz as propriedades detergentes citotóxicas dos sais biliares (litocolato, desoxicolato e quenodesoxicolato), os quais apresentam concentrações elevadas em pacientes com doenças hepáticas crônicas. A terapia com Ácido Ursodesoxicólico determina também, uma melhora dos testes de função hepática (fosfatase alcalina, aspartato aminotransferase, alanina aminotransferase e gama–glutamil transferase) e dos sintomas de prurido e fadiga.
O mecanismo de ação de Ácido Ursodesoxicólico na cirrose biliar primária ainda não é totalmente conhecido. No entanto, o AUDC tem apresentado atividade imunomoduladora, especialmente nas doenças hepáticas crônicas, pois diminui de forma significante a expressão de antígenos de histocompatibilidade (HLA classes I e II) nos hepatócitos, pela redução da influência dos ácidos biliares hidrofóbicos com conseqüente redução da lesão hepatocelular.
Desta forma, são reconhecidos 5 mecanismos de ação para o AUDC:
- Redução da bile hidrofóbica e, portanto, tóxica pela substituição de ácidos biliares hidrofóbicos no “pool” de ácidos biliares;
- Efeito citoprotetor da membrana dos hepatócitos e das células cuticulares dos ductos biliares;
- Ação imunomoduladora;
- Estimulação da secreção biliar;
- Dissolução de cálculos biliares (gallstones).
Dependendo da fisiopatologia da doença hepática, o mecanismo de ação do AUDC pode ser diferente.
Farmacocinética
Absorção
Cerca de 90% da dose terapêutica é absorvida no intestino delgado por difusão passiva após a administração oral de Ácido Ursodesoxicólico. O efeito terapêutico do AUDC depende de suas concentrações na bile, não sendo os níveis séricos de utilidade clínica. O AUDC pode ser solubilizado e transportado com mais eficiência em meio moderadamente alcalino, como o do íleo, além de ser rapidamente absorvido por via oral e entrar na via entero-hepática.
Após administração repetida, a concentração do AUDC na bile alcança o equilíbrio dinâmico (steady state) após três meses. No entanto, a concentração total de AUDC nunca é superior a 60% da concentração total de ácidos biliares, nem mesmo com o uso de doses elevadas. Após descontinuação da terapia com AUDC, sua concentração diminui rapidamente depois de uma semana para 5 a 10% dos níveis de equilíbrio (steady state).
A meia-vida biológica do AUDC é de aproximadamente 3,5 a 5,8 dias.
Uma resposta inicial ao tratamento (dissolução dos cálculos biliares) é esperada em um período de 3 a 6 meses de uso contínuo.
Distribuição
Após a absorção oral, o AUDC é conduzido exclusivamente para o fígado através da circulação porta. Esta extração é tão eficiente que somente quantidades muito pequenas podem alcançar a circulação. No fígado, é conjugado com os aminoácidos glicina ou taurina e excretado para dentro dos ductos biliares hepáticos. É concentrado na vesícula e expelido no duodeno junto com a bile durante resposta fisiológica à alimentação. Em indivíduos sadios, pelo menos 70% do AUDC (não-conjugado) ligam-se às proteínas plasmáticas.
Metabolismo
O AUDC conjugado com taurina ou glicina é sulfatado tornando-se solúvel em água e eliminado nas fezes. Além da conjugação hepática, o AUDC não é catabolizado de forma apreciável pelo fígado ou pela mucosa intestinal. Uma pequena parte pode sofrer degradação bacteriana (7- desidroxilação) a cada ciclo de circulação entero-hepática, transformando-se em ácido 7-cetolitocólico e litocólico, os quais são muito hidrossolúveis e são eliminados nas fezes. Não existe referência de dano hepático associado com o AUDC usado terapeuticamente.
Eliminação
Os ácidos biliares são eliminados do corpo quase totalmente por via fecal (95%) depois de sete dias e, apenas uma quantidade residual é eliminada pela urina (menos de 1%).
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