Valdoxan 25mg, caixa com 14 comprimidos revestidos

Você não deve utilizar Valdoxan^® (agomelatina):

• Se for alérgico à agomelatina ou a um dos componentes da fórmula;
• Se o seu fígado não funciona bem (disfunção hepática);
• Se estiver tomando fluvoxamina (outro medicamento usado no tratamento da depressão) ou ciprofloxacino (um antibiótico).

Este medicamento é contraindicado para menores de 18 anos.

Valdoxan^® (agomelatina) é para uso oral. Você deve tomar seu comprimido com um copo de água. Valdoxan^® (agomelatina) pode ser tomado com ou sem alimentos.

Respeite sempre as indicações do seu médico para utilizar Valdoxan^® (agomelatina). Em caso de dúvida, não hesite em pedir o conselho do seu médico.

Para depressão maior e transtorno de ansiedade generalizada a dose diária recomendada é de um comprimido de Valdoxan^® (agomelatina) 25mg ao deitar. Em alguns casos, seu médico poderá prescrever uma dose maior, chegando até dois comprimidos, ou seja, 50mg. Neste caso, ambos devem ser tomados juntos ao deitar.

Na maioria das pessoas, Valdoxan^® (agomelatina) começa a atuar nos sintomas da depressão e da ansiedade em duas semanas após o início do tratamento. Seu médico pode continuar a receitar Valdoxan^® (agomelatina) mesmo quando você estiver se sentindo melhor, para evitar que os sintomas voltem.

Sua depressão ou ansiedade deve ser tratada por um período suficiente de pelo menos 6 meses para garantir que você está livre dos sintomas.

Não interrompa o uso deste medicamento sem o conhecimento do seu médico mesmo que você esteja se sentindo melhor.

Como mudar de um medicamento antidepressivo (ISRS/IRSN) para Valdoxan^®

• Se o seu médico mudar o seu medicamento antidepressivo anterior de um ISRS ou IRSN para Valdoxan^®, ele irá aconselhá-lo sobre como você deve descontinuar o medicamento anterior ao iniciar Valdoxan^®.

Você pode apresentar sintomas de descontinuação relacionados à interrupção do medicamento anterior por algumas semanas, mesmo se a dose do seu medicamento antidepressivo anterior for reduzida gradualmente.

Os sintomas de descontinuação incluem:

• Tonturas, torpor, perturbações do sono, agitação ou ansiedade, dores de cabeça, sensação de enjoo, mal-estar e tremores. Esses efeitos são normalmente leves a moderados e desaparecem espontaneamente dentro de alguns dias.

Se Valdoxan^® for iniciado durante o ajuste de dosagem do medicamento anterior, possíveis sintomas de descontinuação não devem ser confundidos com uma falta de efeito precoce de Valdoxan^®.

Você deve discutir com seu médico sobre a melhor maneira de interromper o medicamento antidepressivo anterior ao iniciar Valdoxan^®.

Vigilância da função hepática

O seu médico mandará fazer exames laboratoriais para verificar se o seu fígado está funcionando bem, antes de iniciar o tratamento e depois periodicamente durante o tratamento, usualmente após cerca de três e seis semanas (fim da fase aguda), após doze e vinte e quatro semanas (fim da fase de manutenção) e, posteriormente, quando for clinicamente indicado. Se o seu médico aumentar a dose para 50mg, os testes de função hepática devem ser realizados novamente, com a mesma frequência com que são feitos no início do tratamento. Depois disso, testes serão feitos se o médico achar necessário.

Valdoxan^® (agomelatina) está contraindicado em pacientes com insuficiência hepática.

Em pacientes com problemas renais, o médico irá fazer uma avaliação individual para determinar se é seguro tomar Valdoxan^® (agomelatina).

Você deve discutir com seu médico antes de parar de tomar Valdoxan^® (agomelatina). Se você acha que o efeito de Valdoxan^® (agomelatina) está muito forte ou muito fraco, fale com seu médico ou farmacêutico.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Se você esqueceu de tomar uma dose de Valdoxan^® (agomelatina), tome a dose seguinte no horário habitual. A dose esquecida não deve ser compensada.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Podem existir algumas razões pelas quais Valdoxan^® (agomelatina) não seja apropriado para você. Se algumas das advertências abaixo forem aplicáveis, fale com seu médico antes de utilizar este medicamento. 

• Se estiver atualmente em tratamento com outros medicamentos que possam causar danos no fígado, peça conselho ao seu médico sobre estes medicamentos;
• Se é obeso ou tem excesso de peso, fale com seu médico;
• Se você é diabético, fale com seu médico;
• Se os seus níveis das enzimas hepáticas estiverem altos antes do tratamento, o seu médico irá decidir se Valdoxan^® (agomelatina) é indicado para você;
• Se você tem doença bipolar, se já teve ou vier a desenvolver sintomas maníacos (um período de excitabilidade e emoções anormalmente elevadas), fale com o seu médico antes de começar a tomar este medicamento ou antes de continuar com este medicamento;
• Se você sofre de demência, seu médico irá fazer uma avaliação individual para saber se Valdoxan^® (agomelatina) é indicado para você.

Durante o tratamento com Valdoxan^® (agomelatina):

O que fazer para evitar problemas hepáticos graves potenciais

Seu médico deve verificar se seu fígado está funcionando corretamente antes de iniciar o tratamento. Alguns pacientes podem apresentar níveis de enzimas hepáticas aumentadas no sangue durante o tratamento com Valdoxan^® (agomelatina).

Portanto, testes de acompanhamento devem ser feitos nos seguintes momentos:

---	Antes do início ou aumento da dose	Cerca de 3 semanas	Cerca de 6 semanas	Cerca de 12 semanas	Cerca de 24 semanas
Exames de sangue	✔	✔	✔	✔	✔

Com base na avaliação desses testes, o médico irá decidir se deve iniciar ou continuar o tratamento com Valdoxan^® (agomelatina).

Esteja atento aos sinais e sintomas que o seu fígado pode não estar funcionando corretamente.

Se você observar qualquer um desses sinais e sintomas de problemas hepáticos:

• Urina mais escura que o normal, fezes claras, olhos/pele amarelados, dor na parte superior direita do abdomen, fadiga anormal (especialmente associada a outros sintomas descritos acima), procure com urgência seu médico que poderá aconselhá-lo a parar de tomar Valdoxan^® (agomelatina).

Pacientes idosos

Para transtorno depressivo maior

O efeito do Valdoxan^® (agomelatina) não está documentado em pacientes com 75 anos de idade ou mais. Portanto, Valdoxan^® (agomelatina) não deve ser utilizado por esses pacientes.

Para transtorno de ansiedade generalizada

O efeito do Valdoxan^® (agomelatina) não está documentada em pacientes com 65 anos de idade ou mais. Portanto, Valdoxan^® (agomelatina) não deve ser utilizado por esses pacientes.

Pensamento suicida e agravamento de sua depressão ou ansiedade

Se você está deprimido e/ou tem ansiedade poderá ter ideias suicidas e de autoagressão. Estes pensamentos podem aumentar no início do tratamento com antidepressivos, pois estes medicamentos necessitam de tempo para fazer efeito, normalmente cerca de duas semanas, podendo se prolongar por mais tempo.

Você poderá estar mais predisposto a ter estes tipos de pensamentos nas seguintes situações:

• Se já teve ideias suicidas ou de autoagressão;
• Se você é um jovem adulto. Os estudos clínicos realizados mostraram um maior risco de comportamentos suicidas em pacientes jovens adultos (com menos de 25 anos) com problemas psiquiátricos que vem sendo tratados com antidepressivos.

Se você tiver a qualquer momento pensamentos de autoagressão ou suicidas, deverá entrar em contato com seu médico ou dirigir-se imediatamente ao hospital.

Poderá ser útil para você comunicar a um amigo próximo ou a um familiar que você se encontra deprimido ou tem um transtorno de ansiedade e pedir-lhes para ler esta bula. Poderá também solicitar-lhes que o informem, caso achem um agravamento do seu estado de depressão ou ansiedade, ou se ficarem preocupados com alterações no seu comportamento.

Crianças e adolescentes

Valdoxan^® (agomelatina) não é recomendado no tratamento em crianças e adolescentes (com idade inferior a 18 anos).

Outros medicamentos e Valdoxan

Informe o seu médico ou farmacêutico se você estiver tomando, se tomou recentemente ou vier a tomar algum outro medicamento.

Gravidez

Se você estiver grávida ou amamentando, se acha que pode estar grávida ou planejando engravidar, fale com seu médico ou farmacêutico antes de tomar Valdoxan^® (agomelatina).

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Lactação

Comunique ao seu médico se você estiver amamentando ou estiver planejando iniciar a amamentação durante o tratamento com Valdoxan^® (agomelatina). A amamentação deverá ser interrompida se você estiver tomando Valdoxan^® (agomelatina).

Uso criterioso no aleitamento ou na doação de leite humano: O uso deste medicamento no período da lactação depende da avaliação e acompanhamento do seu médico ou cirurgião-dentista.

Condução de veículos e utilização de máquinas

A agomelatina tem pouca influência na capacidade de condução de veículos e na utilização de máquinas. No entanto, como tontura e sonolência são reações adversas comuns no início do tratamento ou após o aumento da dose, você deve garantir que suas reações estão normais antes de conduzir ou operar máquinas.

Você não deve dirigir veículos ou operar máquinas durante o tratamento se estiver sentindo alguma das reações destacadas acima, pois sua habilidade e capacidade de reação podem estar prejudicadas.

O uso deste medicamento pode causar tontura, desmaios ou perda da consciência, expondo o paciente a quedas ou acidentes.

Lactose

Os comprimidos de Valdoxan^® (agomelatina) contém lactose. Pacientes com problemas de intolerância a alguns açúcares devem procurar o médico.

Nível de sódio

Valdoxan^® contém menos que 1 mmol de sódio (23 mg) por comprimido, isto é, essencialmente livre de sódio.

Atenção: Este medicamento contém lactose e não deve ser usado por pessoas com síndrome de má-absorção de glicose-galactose.

Como todos os medicamentos, Valdoxan^® (agomelatina) pode causar efeitos indesejáveis, embora nem todas as pessoas tenham esses efeitos.

A maioria dos efeitos indesejáveis é de intensidade leve ou moderada. Ocorreram geralmente durante as duas primeiras semanas de tratamento e costumam ser transitórios.

Essas reações adversas incluem:

Reação muito comum (ocorrem em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Dor de cabeça.

Reações comuns (ocorrem entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Tontura, sonolência, dificuldade em adormecer (insônia), indisposição (náusea), diarreia, prisão de ventre (constipação), dor na parte superior do abdômen, dor nas costas, cansaço, ansiedade, sonhos anormais, aumento dos níveis sanguíneos das enzimas do fígado, vômito e aumento de peso.

Reações incomuns (ocorrem entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Enxaqueca, formigamento nos dedos das mãos e dos pés (parestesias), visão turva, síndrome das pernas inquietas (um distúrbio que se caracteriza por um desejo incontrolável de mover as pernas), zumbido nos ouvidos, excesso de transpiração (hiperhidrose), eczema, prurido, urticária, agitação, irritabilidade, inquietação, comportamento agressivo, pesadelos, mania/hipomania, pensamento ou comportamento suicida, diminuição do peso, dores musculares.

Reações raras (ocorrem entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Erupção cutânea grave (erupção cutânea eritematosa), edema de face (inchaço) e angioedema (inchaço de face, lábios, língua e/ou garganta que pode causar dificuldade em respirar ou engolir), confusão, hepatite, coloração amarela da pele ou da parte branca dos olhos (icterícia), insuficiência hepática*, alucinação, incapacidade de permanecer imóvel (devido a distúrbios físicos e mentais), incapacidade de esvaziar completamente a bexiga.

*Foram relatados poucos casos, resultando em transplante de fígado ou morte.

Se você tiver qualquer efeito secundário, fale com seu médico ou farmacêutico. Isso inclui qualquer possível efeito não listado nessa bula. Ao relatar efeitos secundários você pode ajudar a fornecer mais informações sobre a segurança do medicamento.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

Comprimidos revestidos 25 mg

Embalagem contendo 14, 28 ou 56 comprimidos revestidos.

Uso oral.

Uso adulto.

Cada comprimido revestido de Valdoxan^® contém:

Agomelatina	25 mg
Excipientes q.s.p	1 comprimido revestido

Excipientes: lactose monoidratada, estearato de magnésio, amido, povidona, dióxido de silício, amidoglicolato de sódio, ácido esteárico, glicerol, hipromelose, macrogol, dióxido de titânio, óxido de férrico amarelo.

Se você tomou uma dose maior de Valdoxan^® (agomelatina) do que deveria, ou se uma criança tomou este medicamento por acidente, entre em contato com seu médico imediatamente.

Os dados de superdose com Valdoxan^® (agomelatina) são limitados, mas os sintomas reportados incluem dor na parte superior do estômago, sonolência, cansaço, agitação, ansiedade, tensão, tontura, cianose (coloração azulada da pele ou mucosa) ou mal-estar.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure imediatamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Você deve informar ao seu médico se está usando, usou recentemente ou terá que usar outro medicamento.

Não se deve tomar Valdoxan^® (agomelatina) junto com certos medicamentos:

Fluvoxamina (outro medicamento usado no tratamento da depressão) ou ciprofloxacino (um antibiótico) podem modificar a dose esperada da agomelatina no seu sangue.

Certifique-se de informar o seu médico se estiver tomando algum dos seguintes medicamentos:

Propranolol (um betabloqueador usado no tratamento da hipertensão), enoxacina (antibiótico) e se você está fumando mais de 15 cigarros por dia.

Álcool

A combinação de álcool e Valdoxan^® (agomelatina) não é recomendada.

Informe seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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A eficácia e segurança da agomelatina no tratamento do transtorno depressivo maior foram estudadas em um programa clínico que incluiu 7.900 pacientes tratados com Agomelatina . Foram realizados dez estudos controlados com placebo para investigar a eficácia em curto prazo da agomelatina na depressão maior em adultos, com dose fixa e/ou titulação do aumento da dose. No final do tratamento (6-8 semanas), foi demonstrada a eficácia significativa da agomelatina 25-50mg em seis dos dez ensaios em curto prazo, duplo-cego, controlados com placebo. O desfecho primário foi a mudança na pontuação HAMD-17 da linha de base. A agomelatina não se diferenciou do placebo em dois ensaios onde o controle ativo, paroxetina ou fluoxetina demonstrou sensibilidade para o ensaio. A agomelatina não foi comparada diretamente com a fluoxetina e paroxetina pois estes são comparadores que são adicionados a fim de assegurar a sensibilidade dos ensaios. Em dois outros ensaios, não foi possível tirar conclusões, pois, os controles ativos, paroxetina ou fluoxetina, falharam na diferenciação do placebo. No entanto, nestes estudos, não foi permitido aumentar a dose inicial de agomelatina, fluoxetina ou paroxetina, mesmo que a resposta não tenha sido adequada. A evidência da eficácia de Agomelatina também foi demonstrada em pacientes com depressão grave (linha de base HAM-D ≥ 25) em todos os ensaios positivos controlados com placebo. As taxas de resposta também foram altamente significativas estatisticamente com a agomelatina em comparação com o placebo. A superioridade (2 ensaios) ou não inferioridade (4 ensaios) tem sido demonstrados em seis dos sete ensaios de eficácia em populações heterogêneas de pacientes adultos deprimidos vs ISRS/IRSN (sertralina, escitalopram, fluoxetina, venlafaxina ou duloxetina). O efeito antidepressivo foi avaliado com a pontuação HAMD-17 ou como desfecho primário ou secundário.

A manutenção da eficácia antidepressiva foi demonstrada num ensaio de prevenção de recaídas. Os pacientes que responderam a 8/10 semanas de tratamento agudo com Agomelatina 25-50mg em estudo aberto, uma vez por dia, foram randomizados ou para Agomelatina 25-50mg, uma vez ao dia, ou para placebo, durante mais seis meses. Agomelatina 25-50mg, uma vez ao dia, mostrou uma superioridade estatisticamente significativa quando comparada com placebo (p=0,0001) no parâmetro de avaliação principal, a prevenção de recaídas da depressão, medida pelo tempo até a recaída. A incidência de recaídas durante os seis meses do período de seguimento em duplo cego foi 22% e 47% para o Agomelatina e placebo, respectivamente.

Agomelatina não altera a vigilância diurna nem a memória de voluntários saudáveis. Em pacientes deprimidos, o tratamento com Agomelatina 25mg aumentou o sono de ondas lentas sem modificação do sono REM (Rapid Eye Movement) ou da latência do REM. Agomelatina 25mg também induziu um avanço de fase no início do sono e da frequência cardíaca mínima. A partir da primeira semana de tratamento, o aparecimento e a qualidade do sono melhoraram significativamente sem sonolência diurna, segundo avaliação dos pacientes.

Em ensaio específico comparativo de disfunção sexual com pacientes deprimidos em remissão, observou-se com Agomelatina uma tendência numérica (estatisticamente não significativa) para menor disfunção sexual emergente do que com a venlafaxina nos parâmetros de excitação ou orgasmo na escala Sex Effects Scale (SEXFX). A análise de um conjunto de ensaios usando a Arizona Sexual Experience Scale (ASEX) demonstrou que Agomelatina não está associado à disfunção sexual. Em voluntários saudáveis Agomelatina preservou a função sexual, em comparação com a paroxetina.

Nos ensaios clínicos Agomelatina demonstrou um efeito neutro na frequência cardíaca e na pressão arterial.

Em ensaio desenhado para avaliar os sintomas de descontinuação pela lista de verificação do “Discontinuation Emergent Signes and Symptoms (DESS)” em pacientes em remissão da depressão, Agomelatina não induziu síndrome de descontinuação, após interrupção abrupta do tratamento.

Agomelatina não apresenta potencial de abuso, avaliado em estudos com voluntários saudáveis utilizando uma escala analógica visual específica ou a lista de verificação 49 do “Addiction Research Center Inventory” (ARCI).

Um ensaio de 8 semanas, controlado por placebo com agomelatina de 25 – 50mg por dia em pacientes deprimidos idosos (≥ 65 anos, N=222, dos quais 151 com agomelatina) demonstrou uma diferença estatisticamente significativa de 2.67 pontos na pontuação total HAM-D, o desfecho primário. A análise da taxa dos respondedores favoreceu a agomelatina. Nenhuma melhora foi observada em pacientes muito idosos (≥ 75 anos, N=69, dos quais 48 com agomelatina). A tolerabilidade da agomelatina em pacientes idosos foi comparável a aquela observada em jovens adultos.

Um estudo específico controlado, de 3 semanas, foi realizado em pacientes que sofrem de transtorno depressivo maior com melhora insuficiente com a paroxetina (um ISRS) ou venlafaxina (um IRSN). Quando o tratamento foi trocado desses antidepressivos para a agomelatina, os sintomas de descontinuação surgiram após a interrupção do tratamento com ISRS ou IRSN, tanto após a interrupção abrupta ou após a interrupção gradual do tratamento anterior. Estes sintomas de descontinuação podem ser confundidos com uma falta de benefício precoce da agomelatina.

A porcentagem de pacientes com, pelo menos, um sintoma de descontinuação uma semana após a interrupção do tratamento com ISRS/IRSN, foi inferior no grupo de ajuste longo (interrupção gradual do ISRS/IRSN anterior, dentro de 2 semanas) do que no grupo de ajuste curto (interrupção gradual do ISRS/IRSN anterior, dentro de 1 semana) e no grupo de substituição abrupta (interrupção abrupta): 56,1%, 62,6% e 79,8%, respectivamente.

Referência Bibliográfica:

Kennedy, S.H et al: Agomelatine in the treatment of major depressive disorder – Potential for Clinical Effectiveness. CNS Drugs 2010, 0(0):0-0; Review Article.

Características Farmacológicas

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Mecanismo de ação

Classe farmacoterapêutica

Antidepressivos.

A agomelatina é um agonista melatoninérgico (receptores MT₁ e MT₂) e antagonista 5-HT_2C. Estudos de ligação (binding studies) realizados indicaram que a agomelatina não possui nenhum efeito sobre a recaptação das monoaminas e nenhuma afinidade pelos receptores α e β adrenérgicos, histaminérgicos, colinérgicos, dopaminérgicos e benzodiazepínicos.

A agomelatina resincroniza o ritmo circadiano em modelos animais com ritmo circadiano alterado.

A agomelatina aumenta a liberação da dopamina e da noradrenalina, especificamente no córtex frontal e não tem influência nos níveis extracelulares de serotonina.

Propriedades farmacodinâmicas

A agomelatina demonstrou um efeito antidepressivo em modelos de depressão animal (teste de desamparo aprendido, teste de desespero, estresse leve crônico) bem como em modelos com dessincronização do ritmo circadiano e em modelos relacionados ao estresse e a ansiedade.

Em humanos, Agomelatina tem propriedades positivas de avanço de fase; induz o avanço da fase do sono, o declínio da temperatura corporal e o início da melatonina.

Propriedades farmacocinéticas

Absorção e biodisponibilidade

A agomelatina é rápida e bem absorvida (≥ 80%) após administração oral. A biodisponibilidade absoluta é baixa (< 5% com a dose terapêutica oral) e a variabilidade interindividual é considerável. A biodisponibilidade é mais elevada nas mulheres do que nos homens. A biodisponibilidade aumenta com a tomada de contraceptivos orais e é reduzida pelo fumo. O pico de concentração plasmática é alcançado em 1 a 2 horas após a administração da agomelatina.

No intervalo das doses terapêuticas, a exposição sistêmica a agomelatina aumenta proporcionalmente com a dose. Em doses mais elevadas, ocorre saturação do efeito de primeira passagem.

A alimentação (refeição normal ou rica em gorduras) não modifica a biodisponibilidade ou a taxa de absorção.

A variabilidade interindividual aumenta com a ingestão de alimentos ricos em gordura.

Distribuição

O volume de distribuição no estado de equilíbrio é em torno de 35 L e a ligação da agomelatina às proteínas plasmáticas é de 95%, independentemente da concentração e não é modificada em pacientes idosos ou com insuficiência renal, mas a fração livre duplica em pacientes com insuficiência hepática.

Biotransformação

Após administração oral, a agomelatina é rapidamente metabolizada principalmente por via hepática CYP1A2; as isoenzimas CYP2C9 e CYP2C19 também estão envolvidas, mas com baixa contribuição. Os principais metabólitos, agomelatina hidroxilada e desmetilada, não são ativos sendo rapidamente conjugados e eliminados pela urina.

Eliminação

A eliminação da agomelatina é rápida. A meia-vida plasmática é entre 1 a 2 horas. O clearance total é elevado (cerca de 1100 mL/min) e essencialmente metabólico.

A excreção é principalmente urinária (80%) sob a forma de metabólitos. A excreção urinária de compostos inalterados é desprezível.

A cinética não é modificada após administração repetida.

Disfunção renal

Não foi observada nenhuma modificação relevante dos parâmetros farmacocinéticos em pacientes com disfunção renal grave (n=8 pacientes, dose única de 25mg), mas deve-se ter precaução com pacientes com disfunção renal moderada ou grave, pois a disponibilidade de dados clínicos nesses pacientes é limitada.

Uso na insuficiência hepática

Em um estudo específico envolvendo pacientes cirróticos com insuficiência hepática crônica leve (Child-Pugh tipo A) ou moderada (Child-Pugh tipo B), a exposição à agomelatina 25mg foi substancialmente aumentada (70 vezes e 140 vezes, respectivamente) em comparação com voluntários sem insuficiência hepática, com as mesmas variáveis (idade, peso e hábito de fumar).

Idosos

Em um estudo farmacocinético em pacientes idosos (≥65 anos), foi mostrado que na dose de 25mg, a média AUC e a média C_max foram cerca de 4 vezes e 13 vezes mais altos para pacientes com idade ≥75 anos comparado a pacientes com idade <75 anos. O número total de pacientes recebendo 50mg foi muito baixo para chegar a qualquer conclusão. Nenhuma dose de adaptação é requerida em pacientes idosos.

Grupos étnicos

Não existem dados sobre a influência da raça na farmacocinética da agomelatina.

Dados de segurança pré-clínica

Foram observados efeitos sedativos em camundongos, ratos e macacos após administração única ou repetida de doses elevadas.

Em roedores, uma maior indução do CYP2B e uma indução moderada do CYP1A e do CYP3A foram observadas a partir de 125 mg/kg/dia enquanto que, em macacos, houve uma leve indução para o CYP2B e CYP3A com 375mg/kg/dia.

Nenhum efeito hepatotóxico foi observado em roedores e macacos durante os estudos de toxicidade de dose repetida.

A agomelatina atravessa a barreira placentária e passa para o feto de ratas grávidas.

Os estudos de reprodução no rato e no coelho não demonstraram nenhum efeito da agomelatina sobre a fertilidade, sobre o desenvolvimento embriofetal e sobre o desenvolvimento pré e pós-natal.

Uma bateria de ensaios padrão de genotoxicidade in vitro e in vivo concluiu que a agomelatina não possui potencial mutagênico ou clastogênico.

Em estudos de carcinogenicidade, a agomelatina induziu um aumento da incidência de tumores hepáticos no rato e no camundongo, com uma dose pelo menos 110 vezes maior que a dose terapêutica. Os tumores hepáticos estão muito provavelmente relacionados com indução enzimática específica dos roedores. A frequência de fribroadenomas mamários benignos observados em ratos foi maior em exposições elevadas (60 vezes a exposição à dose terapêutica), mas permaneceu no intervalo dos controles.

Estudos farmacológicos de segurança mostraram que não existe efeito da agomelatina sobre a corrente hERG (human Ether à-go-go Related Gene) ou no potencial de ação das células de Purkinje do cão. A agomelatina não demonstrou propriedades pró-convulsivantes em doses até 128mg/kg em camundongos e ratos.

Nenhum efeito da agomelatina nas performances comportamentais, funções reprodutivas e visuais de animais juvenis foi observado. Houve uma ligeira diminuição da dose não dependente no peso corporal relacionado às propriedades farmacocinéticas e alguns efeitos menores no trato reprodutivo masculino, sem qualquer prejuízo em performances reprodutivas.

Valdoxan^® (agomelatina) deve ser guardado na sua embalagem original, em temperatura ambiente (entre 15º e 30º C). Protegido da luz e umidade. Nestas condições, este medicamento possui prazo de validade de 36 (trinta e seis) meses, a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas

Valdoxan^® (agomelatina) se apresenta sob a forma de comprimidos revestidos oblongos, amarelo-alaranjados.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Registro M.S. 1.1278.0073

Registrado e produzido por:
Laboratórios Servier do Brasil Ltda.
Estrada dos Bandeirantes, n.º 4211 - Jacarepaguá - Rio de Janeiro/RJ
C.N.P.J. 42.374.207/0001-76

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Venda sob prescrição médica.

Só pode ser vendido com retenção da receita.