Voriconazol Laboratório Cristália 200mg, caixa com 14 frascos-ampolas com pó para solução de uso intravenoso (embalagem hospitalar)

O voriconazol é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade (reação alérgica grave) conhecida ao voriconazol ou a qualquer componente da fórmula.

Informe ao seu médico se você já teve alguma reação alérgica a outros azólicos (medicamentos antifúngicos como fluconazol, itraconazol entre outros).

É também contraindicada a coadministração de voriconazol com os medicamentos que contenham terfenadina, astemizol, cisaprida, pimozida, quinidina, ivabradina, carbamazepina, barbitúricos de longa ação (incluindo, mas não limitado a: fenobarbital, mefobarbital), efavirenz, alcaloides do ergot (incluindo, mas não limitado a: ergotamina, diidroergotamina), rifabutina, rifampicina, ritonavir, Erva de São João, naloxegol, tolvaptan, venetoclax, lurasidona, fluconazol, fenitoína, anticoagulantes (varfarina, e outras cumarinas orais, incluindo, mas não limitado a: femprocumona, acenocumariol), ivacaftor, imunossupressores (sirolimo, everolimo, ciclosporina e tacrolimo), opioides de ação longa (oxicodona), metadona, anti-inflamatórios não esteroidais (ibuprofeno e diclofenaco), omeprazol, contraceptivos orais (noretisterona/etinilestradiol), opioides de ação curta (alfentanila e fentanila), estatinas (ex: lovastatina), sulfonilureias (incluindo, mas não limitado a: tolbutamida, glipizida, gliburida), alcaloides de vinca (incluindo, mas não limitado a: vincristina e vinblastina), outros inibidores da protease do HIV (incluindo, mas não limitado a: saquinavir, amprenavir e nelfinavir), outros inibidores não nucleosídicos da transcriptase reversa (incluindo, mas não limitado a: delavirdina, nevirapina), cimetidina, digoxina, indinavir, antibióticos macrolídeos (eritromicina e azitromicina), ácido micofenólico, corticosteroides (prednisolona), ranitidina.

Este medicamento é contraindicado para menores de 2 anos.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Comprimido

Os comprimidos revestidos de voriconazol devem ser administrados pelo menos uma hora antes ou uma hora após a refeição.

Uso em Adultos

Aspergilose invasiva; Infecções invasivas graves por Candida, inclusive candidemia; Candidíase esofágica e; Scedosporioses e Fusarioses

• A terapia com voriconazol deve ser iniciada com o regime de dose de ataque intravenoso, para se obter no Dia 1, concentrações plasmáticas adequadas. O tratamento intravenoso deve continuar por pelo menos 7 dias antes da troca para terapia oral. A partir da melhora clínica do indivíduo e possibilidade a tolerância da medicação por boca, o comprimido oral pode ser utilizado. Devido à alta biodisponibilidade oral (96%), a troca entre a administração intravenosa e a oral é adequada, quando indicada clinicamente.

Dose de Manutenção

• Pacientes com 40 kg ou mais: 200 mg a cada 12 horas.
• Pacientes com menos de 40 kg: 100 mg a cada 12 horas.

Ajuste de dose para uso concomitante com algumas medicações ou devido à resposta do paciente pode ser necessário. A avaliação destes ajustes será feita pelo seu médico.

Uso em Pacientes Idosos

Não é necessário ajuste de dose em pacientes idosos.

Uso em Pacientes com Insuficiência Renal (falência da função dos rins)

Não é necessário ajustar a dose oral em pacientes com insuficiência renal de grau leve a grave.

Uso em Pacientes com Insuficiência Hepática (falência da função do fígado)

Não é necessário ajuste de dose em pacientes com comprometimento hepático (do fígado) agudo. Para pacientes com cirrose hepática (processo que leva à destruição gradual das células do fígado) de grau leve a moderado (classe A e B de Child-Pugh), em tratamento com voriconazol, recomenda-se o uso dos regimes de dose de ataque padrão, mas somente metade da dose de manutenção. O voriconazol não foi estudado em pacientes com cirrose hepática crônica grave (classe C de Child-Pugh). O voriconazol deve apenas ser utilizado em pacientes com insuficiência hepática grave somente quando o benefício superar o risco potencial. Os pacientes com insuficiência hepática grave devem ser cuidadosamente monitorados quanto à toxicidade do fármaco.

Uso em Crianças

O voriconazol não é recomendado para crianças com menos de 2 anos de idade.

Dose recomendada em pacientes pediátricos de 2 a < 12 anos

• 9 mg/kg, com dose máxima de 350mg, a cada 12 horas (baseada na análise farmacocinética da população de 112 pacientes imunocomprometidos com idade entre 2 a < 12 anos) e 26 adolescentes imunocomprometidos 12-17 anos. Não se recomenda dose de ataque oral em pacientes pediátricos.

Adolescentes (12 a 16 anos de idade)

Devem seguir o regime posológico indicado para os adultos.

Não foi estudado o uso de voriconazol em pacientes pediátricos com idade de 2 a < 12 anos com insuficiência renal e hepática.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

Injetável

O medicamento sempre será preparado e administrado por um médico ou por um profissional de saúde especializado.

As instruções para administração, reconstituição, diluição e infusão estão disponibilizadas na bula destinada aos Profissionais de Saúde, pois somente um médico ou um profissional de saúde especializado poderá preparar e administrar a medicação.

Seu médico determinará a duração do tratamento e a quantidade de medicamento administrada por dia, e monitorará sua resposta e condições. Em geral, a duração do tratamento deve ser baseada na resposta clínica do paciente.

Uso em Adultos

As informações detalhadas das recomendações de dosagem são apresentadas na tabela a seguir:

Infecção	Dose de Ataque	Dose de Manutenção
Aspergilose invasiva	6 mg/kg a cada 12 horas (nas primeiras 24 horas)	4 mg/kg a cada 12 horas
Infecções invasivas graves por Candida, inclusive candidemia	6 mg/kg a cada 12 horas (nas primeiras 24 horas)	3-4 mg/kg a cada 12 horas*
Candidíase esofágica	6 mg/kg a cada 12 horas (nas primeiras 24 horas)	Não recomendado (utilizar tratamento oral se possível)
Scedosporioses e Fusarioses	6 mg/kg a cada 12 horas (nas primeiras 24 horas)	4 mg/kg a cada 12 horas

*Em estudos clínicos, pacientes com candidemia (presença do fungo Candida no sangue) receberam como terapia inicial 3 mg/kg a cada 12 horas, enquanto pacientes com outras infecções profundas por Candida receberam 4 mg/kg como terapia de salvamento. Dose apropriada deve basear-se na gravidade e natureza da infecção.

Ajuste de Dose

Se os pacientes não tolerarem o tratamento de 4 mg/kg a cada 12 horas, reduzir a dose intravenosa de manutenção para o mínimo de 3 mg/kg a cada 12 horas.

A fenitoína pode ser coadministrada com voriconazol, se a dose de manutenção do voriconazol for aumentada para 5 mg/kg por via intravenosa, a cada 12 horas.

Quando voriconazol é coadministrado com doses ajustadas de efavirenz, a dose de manutenção de voriconazol deve ser aumentada para 400 mg a cada 12 horas.

A duração do tratamento depende da resposta clínica e micológica (relativa a fungos) dos pacientes. A duração do tratamento com a formulação intravenosa não deve ser superior a 6 meses.

Uso em Pacientes Idosos

Não é necessário ajuste da dose em pacientes idosos.

Uso em Pacientes com Insuficiência Renal (falência da função dos rins)

Em pacientes com insuficiência renal (diminuição da função dos rins) moderada a grave (clearance de creatinina < 50 mL/min) deve ser administrada a formulação oral de voriconazol, exceto quando a avaliação de risco-benefício para o paciente justifique o uso da formulação intravenosa. As concentrações séricas (no sangue) de creatinina (exame que verifica a função dos rins) devem ser rigorosamente monitoradas nestes pacientes.

Uso em Pacientes com Insuficiência Hepática (falência da função do fígado)

Para pacientes com cirrose hepática (processo que leva a destruição gradual das células do fígado) de grau leve a moderado (classe A e B de Child-Pugh), em tratamento com voriconazol, recomenda-se o uso dos regimes de dose de ataque padrão, mas somente metade da dose de manutenção.

O voriconazol não foi estudado em pacientes com cirrose hepática crônica grave (classe C de Child-Pugh).

Uso em Crianças

A segurança e a eficácia em pacientes pediátricos com idade inferior a 2 anos não foram estabelecidas. Portanto, voriconazol não está recomendado para crianças com menos de 2 anos de idade.

Uso em Crianças (2 a <12 anos) e Adolescentes (12 a 14 anos e < 50 Kg)

O regime de dose recomendado é o seguinte:

Dose	Intravenosa
Dose de ataque (nas primeiras 24 horas)	9 mg/kg a cada 12 horas
Dose de manutenção (após as primeiras 24 horas)	8 mg/kg a cada 12 horas

Nota: Baseado na análise de farmacocinética populacional em 112 pacientes pediátricos imunocomprometidos de 2 a <12 anos e 26 adolescentes imunocomprometidos de 12 a <17 anos.

Não foi estudado o uso de voriconazol em pacientes pediátricos com idade de 2 a < 12 anos com insuficiência renal ou hepática.

Uso em todos os outros Adolescentes (12 a 14 anos e ≥ 50 kg; 15 a 16 anos independente do peso corpóreo)

O regime posológico de voriconazol deve ser o mesmo indicado para os adultos.

Ajuste de Dose

Em pacientes com resposta inadequada, a dose pode ser aumentada em intervalos de 1 mg/kg. Se os pacientes não conseguirem tolerar o tratamento, reduzir a dose em intervalos de 1 mg/kg.

Voriconazol deve ser reconstituído e posteriormente diluído antes da administração. Recomenda-se que voriconazol, pó liofilizado para solução injetável para infusão, seja administrado a uma velocidade de infusão máxima equivalente a 3mg/kg por hora, durante 1 a 3 horas. A solução não deve ser administrada em “bolus” (direto na veia) ou injeção intramuscular. A solução reconstituída não utilizada deve ser descartada.

Os medicamentos para administração parenteral devem ser inspecionados visualmente quanto à presença de micropartículas antes da administração. Se houver evidência de micropartículas nos líquidos reconstituídos, a solução deve ser descartada.

Diluir essa solução imediatamente antes da administração.

Este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos, exceto as soluções descritas a seguir:

• Cloreto de sódio 9 mg/mL (0,9%) para infusão intravenosa;
• Ringer lactato para infusão intravenosa;
• Glicose 5% e ringer lactato de sódio para infusão intravenosa;
• Glicose 5% e cloreto de sódio a 0,45% para Infusão Intravenosa;
• Glicose 5% para Infusão Intravenosa;
• Cloreto de sódio 0,45% para Infusão Intravenosa;
• Glicose 5% e cloreto de sódio a 0,9% para Infusão Intravenosa.

Medicação suplementar não deve ser adicionada (exceto as soluções citadas anteriormente) e não deve ser utilizada a mesma linha intravenosa para administração de outra medicação simultaneamente.

O voriconazol não deve ser infundido concomitantemente com qualquer derivado sanguíneo ou qualquer infusão rápida de suplementação eletrolítica (eletrólitos que são componentes do sangue, como sódio e potássio).

O voriconazol pode ser infundido simultaneamente com outras soluções eletrolíticas intravenosas (não concentradas), porém deve ser infundido através de linha separada.

O voriconazol pode ser infundido simultaneamente com nutrição parenteral total (nutrição administrada diretamente na veia), porém deve ser infundido através de linha separada.

O voriconazol não deve ser diluído com infusão intravenosa de bicarbonato de sódio a 4,2%.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Comprimido

Caso você esqueça de tomar voriconazol no horário estabelecido pelo seu médico, tome-o assim que lembrar.

Entretanto, se já estiver perto do horário de tomar a próxima dose, pule a dose esquecida e tome a próxima, continuando normalmente o esquema de doses recomendado pelo seu médico. Neste caso, não tome o medicamento em dobro para compensar doses esquecidas.

O esquecimento de dose pode comprometer a eficácia do tratamento.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Injetável

Como voriconazol é um medicamento que sempre será preparado e administrado por um médico ou por um profissional de saúde especializado, o plano de tratamento é definido pelo médico que acompanha o caso. Se o paciente não receber uma dose deste medicamento, o médico deve redefinir a programação do tratamento. O esquecimento da dose pode comprometer a eficácia do tratamento.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

O voriconazol pode causar alterações transitórias e reversíveis na visão, incluindo visão embaçada, alteração ou aumento da percepção visual e/ou aumento da sensibilidade à luz. Devem-se evitar tarefas potencialmente perigosas, tais como dirigir ou operar máquinas, enquanto estes sintomas estiverem presentes. Não dirija à noite durante o tratamento com voriconazol.

Uma vez que voriconazol foi associado a reações de fotossensibilidade cutânea (sensibilidade exagerada da pele à luz), deve-se evitar exposição à luz solar durante o tratamento. Foi observado um risco aumentado de toxicidade cutânea com o uso concomitante de metotrexato, um medicamento associado à reativação ultravioleta (UV). Existe a possibilidade de este risco ser observado com outros medicamentos associados à reativação UV. Em pacientes com reações cutâneas devido à fotossensibilidade (pele com sensibilidade exagerada à luz) e fatores de risco adicionais, carcinoma de pele de células escamosas (incluindo carcinoma de pele de células escamosas cutâneo in situ ou doença de Bowen) e melanoma foram relatados durante terapias de longo prazo. Caso ocorram reações fototóxicas (reações de pele relacionadas à exposição à luz), deve-se buscar aconselhamento multidisciplinar e o paciente deve ser encaminhado a um dermatologista. A descontinuação de voriconazol deve ser considerada.

Avaliações dermatológicas devem ser realizadas de forma sistemática e regular sempre que voriconazol for continuado apesar da ocorrência de lesões relacionadas à fototoxicidade, de forma a permitir a detecção antecipada e o gerenciamento de lesões pré-malignas. A frequência das reações de fototoxicidade é mais alta na população pediátrica.

Uma vez que uma evolução para um carcinoma de pele de células escamosas foi relatada, medidas rigorosas de fotoproteção são justificadas para essa população de pacientes. Em crianças com lesões de fotoenvelhecimento, como lentigo ou nevus, recomenda-se evitar exposição ao sol e acompanhamento dermatológico mesmo após a descontinuação do tratamento.

Distúrbios de eletrólitos (alta ou queda dos elementos sanguíneos que regulam o corpo), como hipocalemia (baixo nível de potássio no sangue), hipomagnesemia (redução da concentração de magnésio no sangue) e hipocalcemia (baixo nível de cálcio no sangue), devem ser monitorados e corrigidos, se necessário, antes do início e durante a terapia com voriconazol.

Pacientes que estejam recebendo voriconazol devem ser cuidadosamente monitorados quanto à toxicidade hepática (alteração da função do fígado). O acompanhamento clínico deve incluir avaliação laboratorial da função hepática (especificamente AST e ALT-TGO/TGP) durante o tratamento com voriconazol.

Foram relatados casos reversíveis de insuficiência adrenal em pacientes recebendo azóis, inclusive voriconazol.

Foi relatada insuficiência adrenal em pacientes recebendo azóis com ou sem corticosteroides concomitantes. A síndrome de Cushing com e sem insuficiência adrenal subsequente também foi relatada em pacientes recebendo voriconazol concomitantemente com corticosteroides.

Os pacientes em tratamento a longo prazo com voriconazol devem ser cuidadosamente monitorados quanto à disfunção do córtex adrenal durante o tratamento, e quando voriconazol é descontinuado. Os pacientes devem ser instruídos a procurar atendimento médico imediato se desenvolverem sinais e sintomas da síndrome de Cushing ou insuficiência adrenal.

O voriconazol não deve ser utilizado durante a gravidez, a menos que o benefício para a mãe supere claramente o risco potencial para o feto. As mulheres com potencial para engravidar devem sempre utilizar um método contraceptivo (para evitar gravidez) eficaz durante o tratamento.

A amamentação deve ser interrompida ao iniciar o tratamento com voriconazol.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Este medicamento contém lactose.

As reações adversas listadas a seguir são apresentadas por categorias de frequência.

• Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): edema periférico (inchaço), dor de cabeça, distúrbio visual, diarreia, vômitos, náusea, teste de função hepática anormal, rash (erupção cutânea), pirexia (febre).
• Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): sinusite (infecção dos seios da face), agranulocitose [inclui neutropenia febril e neutropenia (ausência de células de defesa: neutrófilos, basófilos e eosinófilos)], pancitopenia (diminuição de todas as células do sangue), trombocitopenia [inclui púrpura trombocitopênica imune (diminuição das células de coagulação do sangue: plaquetas)], leucopenia (redução de células de defesa no sangue), anemia (diminuição da quantidade de células vermelhas do sangue), hipoglicemia (diminuição da glicose no sangue), hipocalemia (diminuição do potássio no sangue), hiponatremia (redução da concentração de sódio no sangue), depressão, alucinação, ansiedade, insônia, agitação, estado de confusão, síncope (desmaio), tremor, hipertonia [inclui rigidez de nuca e tétano (aumento da contração muscular)], parestesia (dormência e formigamento), sonolência, tontura, hemorragia (sangramento) da retina (fundo do olho), arritmia supraventricular, taquicardia (aceleração dos batimentos cardíacos), bradicardia (diminuição dos batimentos cardíacos), hipotensão (pressão baixa), flebite (inflamação da veia), síndrome do desconforto respiratório agudo (acúmulo de líquido nos pulmões, provocando o enrijecimento pulmonar e falta de ar intensa), edema pulmonar (acúmulo de líquidos nos pulmões), queilite (inflamação nos lábios), dispepsia (má digestão), dor abdominal, constipação (prisão de ventre), gengivite (inflamação da gengiva), icterícia (coloração amarelada da pele e mucosas por acúmulo de pigmentos biliares), icterícia colestática (coloração amarelada da pele e mucosas por acúmulo de pigmentos biliares, devido a obstrução), dermatite esfoliativa (descamação da pele), alopecia (perda de cabelo), púrpura (manchas causadas por extravasamento de sangue na pele), rash maculopapular (formação de manchas vermelhas e sobrelevadas na pele), prurido (coceira), dor nas costas, insuficiência renal aguda (diminuição aguda da função dos rins), hematúria (sangue na urina), dor no peito, edema (inchaço) de face (inclui edema periorbital, edema de lábios e edema de boca), astenia (cansaço), calafrios, creatinina sanguínea elevada.
• Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): colite pseudomembranosa (infecção do intestino grosso causada pela bactéria Clostridium difficile), insuficiência de medula óssea (diminuição da função da medula óssea), linfadenopatia (ínguas), eosinofilia (aumento do número de um tipo de célula de defesa do sangue chamado eosinófilo), hipersensibilidade (reação alérgica), insuficiência adrenal, hipotireoidismo (diminuição da função da tireoide), edema cerebral (inchaço do cérebro), encefalopatia [inclui encefalopatia hipóxico-isquêmica e encefalopatia metabólica (conjunto de sintomas incapacitantes permanentes, resultantes de danos a áreas do cérebro)], distúrbio extrapiramidal [inclui acatisia e parkinsonismo (distúrbios do equilíbrio, distúrbios da movimentação, aumento do tônus muscular)], neuropatia periférica (lesão de um nervo periférico), ataxia (dificuldade em coordenar os movimentos), hipoestesia (diminuição da sensibilidade), disgeusia (alteração do paladar), papiledema (inchaço da papila, estrutura do fundo do olho), crise oculogírica (quando os olhos são forçadamente desviados para cima), diplopia (visão dupla), esclerite (inflamação da esclera – parte branca do olho), blefarite (inflamação da pálpebra), hipoacusia (diminuição da audição), vertigem, zumbido, fibrilação ventricular, extrassístole ventricular, taquicardia ventricular, prolongamento do intervalo QT no eletrocardiograma, taquicardia supraventricular, tromboflebite (formação de um coágulo dentro de uma veia inflamada), linfangite, peritonite (inflamação do peritônio, camada que recobre os órgãos abdominais), pancreatite (inflamação do pâncreas), língua inchada, duodenite (inflamação do duodeno), gastroenterite (inflamação do estômago e intestino delgado), glossite (inflamação da língua), insuficiência hepática (falência da função do fígado), hepatite [inclui lesão hepática induzida por medicamentos, hepatite tóxica, lesão hepatocelular e hepatotoxicidade (inflamação do fígado)], hepatomegalia (aumento do tamanho do fígado), colecistite (inflamação da vesícula biliar), colelitíase (formação de pedras na vesícula), síndrome de Stevens-Johnson (reação alérgica grave com bolhas na pele e mucosas), reação de fotossensibilidade (sensibilidade exagerada da pele à luz), urticária (alergia da pele), artrite, necrose tubular renal (doença caracterizada pela degeneração de parte do rim), proteinúria (proteína aumentada na urina / eliminação de proteínas pela urina), nefrite (inflamação dos rins), sintomas de gripe, ureia no sangue aumentada, colesterol no sangue aumentado.
• Reação rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento): coagulação (formação de um coágulo dentro dos vasos sanguíneos) intravascular disseminada, reação anafilactoide (reação alérgica grave), hipertireoidismo (aumento da função da tireoide), encefalopatia hepática, síndrome de Guillain-Barré (doença caracterizada pela deterioração dos nervos periféricos), nistagmo (movimentação involuntária dos olhos), atrofia óptica (alteração da função visual e palidez da papila), distúrbios do nervo óptico (neurite óptica prolongada tem sido relatada pós-comercialização), opacidade da córnea (esbranquiçamento da membrana transparente da frente do olho), Torsade de Pointes (arritmia cardíaca), bloqueio atrioventricular completo, bloqueio de ramo (bloqueio das vias que estimulam o batimento do coração), ritmo nodal, necrólise epidérmica tóxica (descamação grave da camada superior da pele), angioedema (inchaço das partes mais profundas da pele ou da mucosa, geralmente de origem alérgica), pseudoporfiria (enfermidades de pele com rugosidade e endurecimento tipo cicatriz parecendo um quadro de outra doença de pele conhecida como porfiria), eritema multiforme (manchas vermelhas, bolhas e ulcerações em todo o corpo), psoríase (lesões avermelhadas e descamativas na pele), erupção medicamentosa, eczema (irritação na pele na qual ela fica vermelha, escamosa e algumas vezes com rachaduras ou pequenas bolhas).
• Frequência não conhecida (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis): carcinoma de células escamosas (incluindo carcinoma de pele de células escamosas cutâneo in situ ou doença de Bowen), lúpus eritematoso cutâneo, reação ao medicamento com eosinofilia e sintomas sistêmicos.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Medicamento Genérico Lei nº 9.787, de 1999.

Comprimido revestido 200 mg

Embalagem contendo 14 comprimidos revestidos de 200 mg.

Uso oral.

Uso adulto e pediátrico acima de 2 anos de idade.

Pó liófilo para solução injetável 200 mg

Embalagens contendo 1 frasco-ampola de 200 mg de pó liofilizado para solução injetável.

Somente uso intravenoso.

Uso adulto e pediátrico acima de 2 anos de idade.

Cada comprimido revestido contém:

Voriconazol	200 mg
Excipientes q.s.p.	1 comprimido revestido

Excipientes: lactose monoidratada, amido, povidona, croscarmelose sódica, dióxido de silício, estearato de magnésio, hipromelose, dióxido de titânio, macrogol e polissorbato 80.

Cada frasco-ampola contém:

O equivalente a 200 mg de voriconazol.

Após reconstituição com 19 mL de água para injetáveis, cada mL da solução contém o equivalente a 10 mg de voriconazol e um volume extraível de 20 mL.

Excipientes: hidroxipropilbetaciclodextrina e lactose monoidratada.

Não há antídoto conhecido para o voriconazol. É recomendado que o tratamento da superdose seja sintomático (para os sintomas) e de suporte (leva a redução dos efeitos adversos).

O voriconazol é hemodialisável com um clearance (clareamento da circulação sanguínea) de 121 mL/min.

Exclusivo Comprimido: Em caso de superdose, a hemodiálise pode contribuir na remoção do voriconazol do organismo.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Outros medicamentos podem interferir no efeito de voriconazol ou vice-versa; portanto, informe ao seu médico sobre qualquer medicamento que esteja usando, antes do início ou durante o tratamento.

Informe ao seu médico caso você esteja usando medicamentos contendo ciclosporina, oxicodona, fentanila e tacrolimo, pois a dose desses medicamentos deve ser ajustada antes, durante e após o tratamento com voriconazol.

O uso de voriconazol com metadona pode causar problemas no ritmo cardíaco, por isso a redução da dose de metadona pode ser necessária.

Pode ser necessária redução da dose dos opioides de ação curta (ex: alfentanila, sufetanila e fentanila), quando estes forem utilizados concomitantemente ao voriconazol.

O uso de voriconazol com fenitoína deve ser evitado, a menos que o benefício ao paciente supere o risco.

É necessário o ajuste de dose tanto de voriconazol como de efavirenz quando estas duas medicações forem utilizadas concomitantemente.

É esperado que a coadministração de voriconazol com glasdegib aumente as concentrações plasmáticas de glasdegib e aumente o risco de prolongamento do intervalo QTc (atividade de despolarização e repolarização dos ventrículos, que são câmaras do coração). Se o uso de glasdegib não puder ser evitado, é recomendado o monitoramento frequente de ECG (eletrocardiograma).

É esperado que a coadministração de voriconazol com inibidores da tirosina quinase metabolizados pelo CYP3A4 aumentem as concentrações plasmáticas dos inibidores da tirosina quinase e o risco de reações adversas. Se a utilização concomitante não puder ser evitada, recomenda-se a redução da dose do inibidor da tirosina quinase e acompanhamento clínico próximo.

É possível que o voriconazol possa aumentar as concentrações plasmáticas dos inibidores da tirosina quinase (incluindo, mas não limitado a: axitinibe, bosutinibe, cabozantinibe, ceritinibe, cobimetinibe, dabrafenibe, dasatinibe, nilotinibe, sunitinibe, ibrutinibe, ribociclibe). Se o uso concomitante não puder ser evitado, é recomendada a redução da dose do inibidor da tirosina quinase e acompanhamento clínico próximo.

É provável que o voriconazol aumente as concentrações plasmáticas e o efeito sedativo da eszopiclona.

Recomenda-se a redução da dose de eszopiclona.

O voriconazol pode aumentar as concentrações de tretinoína e aumentar o risco de reações adversas (pseudotumor cerebral, hipercalcemia). É recomendado o ajuste da dose de tretinoína durante o tratamento com voriconazol e após sua interrupção.

Recomenda-se monitoração cuidadosa do tempo de protrombina (exame de coagulação), quando a varfarina e o voriconazol forem coadministrados.

No uso com anticoagulantes orais os pacientes recebendo derivados cumarínicos (ex. femprocumona, acenocumarol) que forem tratados simultaneamente com voriconazol, o tempo de protrombina (tempo de coagulação do sangue) deve ser monitorado em curtos intervalos de tempo e o regime posológico dos anticoagulantes deve ser ajustado apropriadamente.

Recomenda-se cuidadosa monitoração da glicose sanguínea (taxa de açúcar no sangue) durante a coadministração de voriconazol e sulfonilureias (ex. tolbutamida, glipizida, gliburida).

Recomenda-se considerar a redução da dose da estatina (ex. lovastatina) se a coadministração de voriconazol e estatinas não puder ser evitada.

Recomenda-se ajuste da dose dos benzodiazepínicos (incluindo, mas não limitado a: midazolam, triazolam e alprazolam), caso sejam considerados durante a coadministração com voriconazol.

Se a administração concomitante de voriconazol com letermovir não puder ser evitada, a perda de eficácia do voriconazol deve ser monitorada.

Embora não estudada, a flucloxacilina demonstrou diminuir significativamente as concentrações plasmáticas de voriconazol. Se a administração concomitante de voriconazol com flucloxacilina não puder ser evitada, deve-se monitorar a potencial perda de eficácia do voriconazol.

Embora não estudado, é provável que o voriconazol aumente as concentrações plasmáticas de lemborexante. O uso concomitante de voriconazol e lemborexante deve ser evitado.

Recomenda-se ajuste de dose de alcaloides da vinca (ex. vincristina e vinblastina) seja considerado na coadministração com voriconazol.

Recomenda-se frequentemente monitoramento de eventos adversos e toxicidade relacionada aos AINES (anti-inflamatórios não esteroidais (ex. ibuprofeno e diclofenaco). O ajuste de dose do AINE pode ser necessário.

Quando o tratamento com voriconazol for iniciado em pacientes que já estejam recebendo omeprazol, recomenda-se que a dose de omeprazol seja reduzida à metade. O metabolismo de outros inibidores da bomba protônica (espécie de protetor gástrico), também pode ser inibido pelo voriconazol.

Avise seu médico caso esteja em tratamento com medicamentos para o HIV (remédios que fazem parte do esquema de tratamento para HIV, como lopinavir, ritonavir, darunavir, saquinavir, atazanavir, efavirenz, nevirapina e etravirina).

Você deverá ser cuidadosamente monitorado por seu médico durante o tratamento com voriconazol e remédios para tratamento do HIV em relação à toxicidade ou falta de eficácia do tratamento.

Há probabilidade de voriconazol aumentar significativamente as concentrações plasmáticas de venetoclax. A administração concomitante de voriconazol é contraindicada no início e durante a fase de titulação da dose de venetoclax. A redução da dose de venetoclax é necessária durante a dosagem diária constante, e recomenda-se um monitoramento cuidadoso dos sinais de toxicidade.

Informe seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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Experiência Clínica

Nesta seção o sucesso do tratamento é definido em termos de resposta completa ou parcial.

Infecções por Aspergillus – Eficácia em pacientes com aspergilose com prognóstico desfavorável

O voriconazol apresenta atividade fungicida in vitro contra Aspergillus spp. A eficácia e o benefício em termos de sobrevida do voriconazol versus anfotericina B convencional no tratamento primário da aspergilose invasiva aguda foram demonstrados num estudo multicêntrico, aberto e randomizado, em 277 pacientes imunocomprometidos tratados durante 12 semanas. O voriconazol foi administrado intravenosamente com dose de ataque de 6 mg/kg a cada 12 horas nas primeiras 24 horas, seguido pela dose de manutenção de 4 mg/kg a cada 12 horas por no mínimo sete dias. A terapia poderia então ser alterada para a formulação oral na dose de 200 mg a cada 12 horas. A duração mediana da terapia IV de voriconazol foi de 10 dias (intervalo de 2 – 85 dias). Após a terapia intravenosa de voriconazol, a duração mediana da terapia oral de voriconazol foi de 76 dias (intervalo de 2 – 232 dias).

Foi observada uma resposta global satisfatória (resolução parcial ou completa de todos os sinais e sintomas atribuíveis, alterações radiográficas/broncoscópicas presentes inicialmente) em 53% dos pacientes tratados com voriconazol comparativamente a 31% dos pacientes tratados com o agente comparador. A taxa de sobrevida no dia 84 para o voriconazol foi estatística e significativamente superior ao registrado para o agente comparador, tendo sido observado um benefício clínico e estatisticamente significativo a favor do voriconazol, tanto para o tempo até a morte como para o tempo até a descontinuação devido à toxicidade.¹

Este estudo confirma os resultados de um estudo anterior prospectivo, de resultado clínico positivo, em pacientes que apresentavam fatores de risco para um prognóstico desfavorável, incluindo doença do enxerto contra o hospedeiro e, em particular, infecções cerebrais (normalmente associadas a uma mortalidade de quase 100%).

Estes estudos incluíram pacientes com transplante de medula óssea e transplantados de órgãos sólidos, doenças hematológicas malignas, câncer e AIDS, com aspergilose cerebral, sinusal, pulmonar e disseminada.¹

Infecções invasivas graves por Candida – Eficácia em pacientes não neutropênicos

A eficácia do voriconazol comparado ao regime de tratamento com anfotericina B, seguido de fluconazol no tratamento primário de candidemia foi demonstrada em um estudo comparativo aberto. Trezentos e setenta pacientes não neutropênicos com candidemia documentada (cultura sanguínea positiva e sinais clínicos de infecção) foram incluídos neste estudo, dos quais 248 foram tratados com voriconazol. A população de pacientes estava gravemente doente, com aproximadamente 50% internada na Unidade de Terapia Intensiva e 40% estavam sob ventilação mecânica no início do tratamento. A duração média do tratamento foi de 15 dias em ambos os braços do tratamento. Foi observada resposta com êxito (resolução/melhora de todos os sinais e sintomas clínicos da infecção, cultura sanguínea negativa para Candida, locais/tecidos infectados negativos para Candida) em 41% dos pacientes em ambos os braços de tratamento 12 semanas após o final da terapia (EOT).

Nesta análise, pacientes que não apresentavam melhora 12 semanas após o término do tratamento foram classificados como falha no tratamento. De acordo com uma análise secundária, que comparou as taxas de resposta no último ponto mais relevante para avaliação do paciente (EOT, ou 2, 6 ou 12 semanas após o EOT), o voriconazol e o regime de tratamento com anfotericina B seguido de fluconazol apresentaram taxas de resposta de 65% e 71%, respectivamente.²

Infecções refratárias graves por Candida

O estudo envolveu 55 pacientes com infecções sistêmicas refratárias graves por Candida (incluindo candidemia, candidíase disseminada e outras candidíases invasivas) em que o tratamento antifúngico anterior, particularmente com fluconazol, foi ineficaz. Foi observada resposta com êxito em 24 pacientes (15 respostas completas, 9 respostas parciais). Em espécies não albicans resistentes ao fluconazol obteve-se sucesso no tratamento de 3/3 infecções por C. krusei (respostas completas) e de 6/8 infecções por C. glabrata (5 respostas completas, 1 resposta parcial). Os dados de eficácia clínica foram baseados em dados de sensibilidade limitados.

Outros patógenos fúngicos raros graves

O voriconazol mostrou-se eficaz contra os seguintes patógenos fúngicos raros:

• Scedosporium spp. – foram observadas respostas satisfatórias na terapia com voriconazol em 16 de 28 pacientes (55%) com infecção por S. apiospermum e em 2 de 7 pacientes (29%) com infecções por S. prolificans. Além disso, foi observada resposta satisfatória em 1 de 3 pacientes com infecções causadas por mais do que um organismo;
• Fusarium spp. – sete dentre 17 pacientes (41%) foram tratados com sucesso com o voriconazol. Destes 7 pacientes, 3 infecções eram oculares, 1 nos seios da face e 3 disseminadas. Além destes, 4 outros pacientes com fusariose apresentaram infecção causada por diversos organismos, sendo que, para 2 deles, o resultado foi satisfatório.

A maioria dos pacientes medicados com voriconazol para as infecções raras acima mencionadas era intolerante ou refratária à terapêutica antifúngica anterior.

Estudos Clínicos em Pacientes Pediátricos

Sessenta e um pacientes pediátricos, com idades entre 9 meses e 15 anos, que apresentavam infecções fúngicas invasivas comprovadas ou prováveis, foram tratados com voriconazol. Esta população incluía 34 pacientes de 2 a < 12 anos de idade e 20 pacientes dos 12-15 anos de idade. Para a maioria (57/61), as terapias antifúngicas prévias foram ineficazes. Os estudos terapêuticos incluíram 5 pacientes com idades entre 12-15 anos; os outros pacientes receberam voriconazol nos estudos de uso compassionado. As doenças preexistentes nestes pacientes incluíam doença hematológica maligna e anemia aplástica (27 pacientes) e doença granulomatosa crônica (14 pacientes). A infecção fúngica mais frequentemente tratada foi a aspergilose (43/61; 70%).

Estudos Clínicos que Investigaram o Intervalo QT

Um estudo cruzado, placebo-controlado, randomizado, de dose única, para avaliar o efeito no intervalo QT em voluntários sadios foi conduzido com três doses orais de voriconazol e cetoconazol. Os aumentos máximos médios no intervalo QTc ajustados pelo placebo a partir do pré-tratamento, após 800, 1200 e 1600 mg de voriconazol foram de 5,1; 4,8 e 8,2 ms, respectivamente, e de 7,0 ms para 800 mg de cetoconazol. Nenhum voluntário de qualquer grupo apresentou um aumento no intervalo QTc ≥ 60 ms em relação ao pré-tratamento. Nenhum dos voluntários apresentou um intervalo que excedeu o limiar de prolongamento do intervalo QTc de relevância clínica de 500 ms.

Referências Bibliográficas

1. Pfizer Clinical Overview (Fluconazole DDI, Everolimus DDI, Rifabutin DDI, Eucast CSLI Breakpoints, DDI Table Format, Periostitis, Adult Dosing Clarification, and Pediatric Dosing update) January 2012.
2. Protocols 150-309 and 150-604 Summary: An Open Label, Non-Comparative, Multicentre, Phase III Trial of the Efficacy, Safety and Toleration of Voriconazole in the Primary or Secondary Treatment of Invasive Fungal Infections.
3. Final Study Report: Voriconazole Protocol A1501041. A Multi-Centre, Randomised, Single-blind, Single Dose, Placebo-Controlled, Five-Way Crossover Study To Investigate the Effect of Three Oral Doses of Voriconazole (800mg, 1200mg and 1600mg) and Active Comparator (Oral Ketoconazole 800mg) on QTc Interval in Healthy Subjects Aged 18 to 65 Years. Report Date: 24 February 2003.
4. Herbrecht, Raoul et al. Voriconazole Versus Amphotericin B For Primary Therapy Of Invasive Aspergillosis. N Engl J Med, Vol. 347, No. 6, pages 408-415. August, 2002.
5. Kullberg, B J. et al. Voriconazole versus a regimen of amphotericin B followed by fluconazole for candidaemia in non-neutropenic patients: a randomised non-inferiority trial. The Lancet, Vol. 366, No. 9495, pages 1435-1442. October, 2005.
6. Pfaller, MA et al. Progress in Antifungal Susceptibility Testing of Candida spp. by Use of Clinical and Laboratory Standards Institute Broth Microdilution Methods, 2010 to 2012. Journal of Clinical Microbiology. Setembro, 2012. 50(9): 2846-2856.
7. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (Eucast). Antifungal Agents. Breakpoint tables for interpretation of MICs. Version 7.0, valid from 2014-08-12.

Características Farmacológicas

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Comprimido / Injetável

Propriedades Farmacodinâmicas

Mecanismo de Ação

O voriconazol é um agente antifúngico triazólico. O principal modo de ação de voriconazol está na inibição da desmetilação de 14-alfa-lanosterol mediada pelo citocromo P-450- fúngico, uma etapa essencial na biossíntese do ergosterol fúngico. O acúmulo de 14-alfa-metil-esterois está correlacionado com a subsequente perda de ergosterol na membrana celular fúngica e pode ser responsável pela atividade antifúngica de voriconazol. Foi demonstrado que voriconazol é mais seletivo para enzimas do citocromo P-450 fúngico do que para vários sistemas enzimáticos do citocromo P-450 de mamíferos.

Relação farmacocinética/farmacodinâmica

Em 10 estudos terapêuticos, a mediana para a concentração plasmática média e máxima em sujeitos individuais em todos os estudos foi 2.425 ng/mL (faixa interquartil de 1193 a 4.380 ng/mL) e 3.742 ng/mL (faixa interquartil de 2.027 a 6.302 ng/mL), respectivamente. Não foi encontrada uma associação positiva entre a concentração plasmática média, máxima ou mínima de voriconazol e a eficácia em estudos terapêuticos.

Análises farmacocinéticas-farmacodinâmicas de dados de ensaios clínicos identificaram associações positivas entre as concentrações plasmáticas de voriconazol e anormalidades de testes de função hepática e distúrbios visuais.

Microbiologia

In vitro, o voriconazol apresenta atividade antifúngica de amplo espectro contra as espécies de Candida (incluindo cepas resistentes ao fluconazol, C. krusei e as cepas resistentes de C. glabrata e C. albicans) e atividade fungicida contra todas as espécies de Aspergillus testadas. Além disso, o voriconazol apresenta atividade fungicida in vitro contra patógenos fúngicos emergentes, incluindo o Scedosporium ou o Fusarium, que apresentam sensibilidade limitada aos agentes antifúngicos existentes.

A eficácia clínica (com resposta completa ou parcial, vide item Resultados de Eficácia) foi demonstrada contra Aspergillus spp. incluindo A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans; contra Candida spp., incluindo C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, e um número limitado de C. dubliniensis, C. inconspicua e C. guilliermondii; e contra Scedosporium spp., incluindo S. apiospermum, S. prolificans e Fusarium spp.

Outras infecções fúngicas tratadas (com frequente resposta completa ou parcial) incluíram casos isolados de Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp., incluindo P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis e Trichosporon spp., incluindo infecções por T. beigelii. A atividade in vitro contra isolados clínicos foi observada para Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum, sendo a maioria das cepas inibidas por concentrações de voriconazol que variaram de 0,05 a 2 mcg/mL.

Foi observada atividade in vitro contra os seguintes patógenos, porém, a significância clínica é desconhecida: Curvularia spp. e Sporothrix spp.

Teste de Suscetibilidade

Os espécimes para cultura fúngica e outros estudos laboratoriais relevantes (sorologia, histopatologia) devem ser obtidos antes da terapia, para se isolar e identificar os organismos causadores. A terapia pode ser iniciada antes que os resultados das culturas e outros estudos laboratoriais sejam conhecidos; entretanto, uma vez que estes resultados se tornem disponíveis, a terapia anti-infectiva deve ser ajustada apropriadamente.

As espécies mais frequentemente envolvidas na causa de infecções humanas incluem C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata e C. krusei, todas as quais geralmente exibem concentrações inibitórias mínimas (CIMs) de menos de 1 mg/mL para voriconazol.

Entretanto, a atividade in vitro de voriconazol contra espécies de Candida não é uniforme. Especificamente, para C. glabrata, as CIMs de voriconazol para isolados resistentes a fluconazol são proporcionalmente maiores do que aquelas de isolados suscetíveis a fluconazol. Por isto, devem envidados todos os esforços para identificar a espécie de Candida. Se existir teste de suscetibilidade antifúngica, os resultados de CIMs podem ser interpretados usando os critérios de limites de suscetibilidade (breakpoints).

Limites de suscetibilidade (breakpoints) do European Committee on Antimicrobial Suscetibility Testing (EUCAST)

Espécies de Candida

Os padrões de interpretação de voriconazol contra espécies de Candida são aplicáveis somente a testes realizados pelo método de referência de diluição de micromeios líquidos EUCAST para concentrações inibitórias mínimas (CIMs) lidas após 24 horas.

Critérios de limites de suscetibilidade (breakpoints) estabelecidos pelo EUCAST

Espécies de Candida	CIM do breakpoint (mg/L)
	≤S (Suscetível)	>R (Resistente)
Candida albicans1	0,125	0,125
Candida tropicalis1	0,125	0,125
Candida parapsilosis1	0,125	0,125
Candida glabrata2	Evidência insuficiente
Candida krusei3	Evidência insuficiente
Outra Candida spp.4	Evidência insuficiente

¹ Cepas com valores de CIM acima do limite de suscetibilidade (S) são raras ou ainda não relatadas. Os testes de identificação e de suscetibilidade em qualquer isolado deste tipo devem ser repetidos e se o resultado for confirmado, o isolado deve ser enviado a um laboratório de referência.
² Em estudos clínicos a resposta ao voriconazol em pacientes com infecções por C. glabrata foi 21% menor em comparação com C. albicans, C. parapsilosis e C. tropicalis. Entretanto, esta resposta reduzida não estava correlacionada com CIMs elevadas.
³ Em estudos clínicos a resposta ao voriconazol em infecções por C. krusei foi semelhante a C. albicans, C. parapsilosis e C. tropicalis. Entretanto, como existem somente 9 casos para análise de EUCAST, atualmente existem evidências insuficientes para estabelecer limites de suscetibilidade clínicos para C. krusei.
⁴ EUCAST não determinou limites de suscetibilidade não relacionados a espécies para voriconazol.

Limites de suscetibilidade (breakpoints) do Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI)

Critérios de limites de suscetibilidade (breakpoints) estabelecidos pelo CLSI

Métodos dos testes de suscetibilidade

Espécies de Aspergillus e outros fungos filamentosos

Não foram estabelecidos critérios interpretativos para espécies de Aspergillus e outros fungos filamentosos.

Espécies de Candida

Os padrões interpretativos para voriconazol contra espécies de Candida se aplicam somente a testes realizados usando o método de referência de microdiluição M 27 do Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) lidos após 48 horas ou o método de referência de difusão em disco M44 para diâmetro da zona lido após 24 horas.

Técnicas de Diluição de meios líquidos

Métodos quantitativos são usados para determinar concentrações inibitórias mínimas (CIMs) antifúngicas. Estas CIMs fornecem uma estimativa da suscetibilidade de espécies de Candida a agentes antifúngicos. Os CIMs devem ser determinados utilizando-se procedimentos padrões após 48 horas. Procedimentos padrões são baseados num método de microdiluição ou concentração de inoculação padronizada e concentrações padronizadas de voriconazol pó. Os valores da CIMs devem ser interpretados de acordo com os critérios fornecidos na tabela abaixo.

Técnicas de Difusão

Métodos qualitativos que requerem medida da zona de diâmetro também fornecem estimativas reprodutíveis da suscetibilidade de espécies Candida a um agente antifúngico. Um dos procedimentos padrões requer o uso de concentrações padronizadas de inóculo e discos impregnados com 1 mcg de voriconazol para testar a suscetibilidade de leveduras ao voriconazol. Os critérios interpretativos dos discos também são fornecidos na tabela a seguir.

Critérios para Interpretação da Suscetibilidade ao voriconazol

-	Diluição do meio após 48 horas (CIM em mcg/mL)			Difusão do Disco após 24 horas (zona de diâmetro em mm)
	Suscetível (S)	Suscetibilidade dosedependente (SDD)	Resistente (R)	Suscetível (S)	Suscetibilidade dose-dependente (SDD)	Resistente (R)
Voriconazol	≤ 1,0	2,0	≥ 4,0	≥ 17	14-16	≤ 13

Obs. 1: os breakpoints (mcg/mL) para voriconazol contra espécies Candida são mostrados. Se CIMs são medidas usando uma escala que resulta em cepas entre as categorias, a cepa está envolvida na próxima categoria mais alta. Assim, um isolado com CIM de voriconazol de 1,5 mcg/mL seria classificado na categoria S-DD.

A categoria de suscetibilidade implica que isolados são inibidos pelas concentrações geralmente alcançadas com os agentes antifúngicos testados quando a dosagem recomendada é utilizada no local da infecção. A categoria suscetível dose-dependente implica que uma infecção devido a um isolado pode ser tratada apropriadamente em locais do corpo onde os medicamentos estão fisiologicamente concentrados ou quando é administrada uma alta dose. A categoria resistente implica que isolados não são inibidos pelas concentrações geralmente alcançadas pelo agente com o esquema de dosagem normal e a eficácia clínica do agente contra o isolado não foi demonstrada em estudos.

Controle de Qualidade

Procedimentos de testes padrões de suscetibilidade requerem o uso de organismos de controle de qualidade para controlar os aspectos técnicos dos procedimentos dos testes. Pó padrão de voriconazol e discos de 1 mcg devem fornecer a seguinte faixa de valores na tabela abaixo.

Obs.: controle de qualidade de microrganismos é específico para cada cepa de organismo com propriedades biológicas intrínsecas relacionadas a mecanismos de resistência e sua expressão genética dentro do fungo, cepas específicas usadas para controle microbiológico não são clinicamente significativas.

Variações Aceitáveis no Controle de Qualidade para voriconazol a ser usado na Validação dos Resultados dos Testes de Suscetibilidade

-	Diluição do Meio (CIM em mcg/mL)		Difusão de Disco (diâmetro de zona em mm) 24 horas
	24 horas	48 horas
Cepa QC
Candida parapsilosis ATCC 22019	0,016 – 0,12	0,03 – 0,25	28 – 37
Candida krusei ATCC 6258	0,06 – 0,5	0,12 – 1,0	16 – 25
Candida albicans ATCC 90028	*	*	31 – 42

* Os limites do controle de qualidade não foram estabelecidos para esta cepa/combinação de agente antifúngico devido a sua extensa variação interlaboratorial durante estudos de controle de qualidade iniciais.
ATCC é uma marca registrada da American Type Culture Collection.

Propriedades Farmacocinéticas

Características Farmacocinéticas Gerais

A farmacocinética do voriconazol foi caracterizada em indivíduos sadios, populações especiais e nos pacientes portadores de infecções fúngicas. Durante a administração oral de 200 mg ou 300 mg, a cada 12 horas, por 14 dias, em pacientes com risco de aspergilose (principalmente pacientes com neoplasias malignas do tecido linfático ou hematopoiético), as características farmacocinéticas observadas de absorção rápida e consistente, acúmulo e farmacocinética não-linear, estiveram de acordo com aquelas observadas em indivíduos sadios.

A farmacocinética do voriconazol é não-linear, devido à saturação do seu metabolismo. Observa-se um aumento proporcionalmente maior na exposição com o aumento da dose. Estima-se que, em média, aumentando-se a dose oral de 200 mg a cada 12 horas para 300 mg a cada 12 horas, promoveremos um aumento aproximado de 2,5 vezes na exposição (AUCτ). A dose oral de manutenção de 200 mg (ou 100 mg para pacientes com peso inferior a 40 kg) atinge uma exposição de voriconazol similar à dose IV de 3mg/kg. A dose oral de manutenção de 300 mg (ou 150 mg para indivíduos com peso inferior a 40 kg) atinge uma exposição similar à dose IV de 4 mg/kg (vide tabela abaixo).

Parâmetros farmacocinéticos de voriconazol em adultos recebendo diferentes regimes de dose

Média geométrica (CV%)a	6 mg/kg IV (dose de ataque)	3 mg/kg IV Q12h	4 mg/kg IV Q12h	400 mg Oral (dose de ataque)	200 mg Oral Q12h	300 mg Oral Q12h
n	35	23	40	17	48	16
AUC12 (μg∙h/mL)	13,9 (32)	13,7 (53)	33,9 (54)	9,31 (38)	12,4 (78)	34,0 (53)
Cmáx (μg/mL)	3,13 (20)	3,03 (25)	4,77 (36)	2,30 (19)	2,31 (48)	4,74 (35)
Cmín (μg/mL)	-	0,46 (97)	1,73 (74)	-	0,46 (120)	1,63 (79)

^a Parâmetros foram estimados com base na análise não-compartimental de 5 estudos farmacocinéticos.
AUC₁₂ = área sob a curva de intervalo entre as doses durante 12 horas, C_máx = concentração plasmática máxima, C_mín = concentração plasmática mínima, Q12h = a cada 12 horas.

Quando são administrados os regimes de dose de ataque intravenoso ou oral recomendados, obtêm-se concentrações plasmáticas próximas do estado de equilíbrio dentro das primeiras 24 horas após a dosagem (por exemplo: 6 mg/kg por via intravenosa a cada 12 horas no Dia 1 seguido de 3 mg/kg por via intravenosa a cada 12 horas; 400 mg por via oral a cada 12 horas no dia 1 seguido de 200 mg por via oral a cada 12 horas). Sem a dose de ataque, o acúmulo ocorre durante a terapia de doses múltiplas a cada 12 horas, com as concentrações plasmáticas de voriconazol no estado de equilíbrio sendo atingidas por volta do 6° dia, na maioria dos pacientes.

Distribuição

O volume de distribuição do voriconazol no estado de equilíbrio é estimado em 4,6 L/kg, sugerindo uma extensa distribuição nos tecidos. A ligação às proteínas plasmáticas é estimada em 58%.

Num programa de uso compassionado, as amostras do líquido cefalorraquidiano de 8 pacientes apresentaram concentrações detectáveis de voriconazol em todos estes pacientes.

Metabolismo

Estudos in vitro mostraram que o voriconazol é metabolizado pelas isoenzimas hepáticas do citocromo P450, CYP2C19, CYP2C9 e CYP3A4.

A variabilidade da farmacocinética do voriconazol entre indivíduos é elevada.

Estudos in vivo indicaram que a CYP2C19 está significativamente envolvida no metabolismo do voriconazol. Esta enzima exibe polimorfismo genético. Por exemplo, espera-se que uma porcentagem de 15-20% das populações asiáticas apresente baixos níveis de metabolização. Para caucasianos e negros, a prevalência de indivíduos com baixos níveis de metabolização é de 3-5%. Os estudos realizados em indivíduos sadios caucasianos e japoneses demonstraram que indivíduos com baixos níveis de metabolização apresentam, em média, índices 4 vezes mais elevados de exposição ao voriconazol (AUCτ) quando comparados aos indivíduos homozigotos que apresentam metabolização extensa. Indivíduos heterozigotos que apresentam metabolização extensa do voriconazol demonstram, em média, índices 2 vezes mais elevados de exposição do que os indivíduos homozigotos que sejam metabolizadores extensos.

O principal metabólito do voriconazol é o N-óxido, que representa 72% dos metabólitos radiomarcados circulantes no plasma. Este metabólito tem atividade antifúngica mínima e não contribui para a eficácia geral do voriconazol.

Excreção

O voriconazol é eliminado através do metabolismo hepático, sendo que menos de 2% da dose é excretada pela urina, sob forma inalterada.

Após a administração de uma dose de voriconazol radiomarcado, aproximadamente 80% da radioatividade é recuperada na urina após administração múltipla intravenosa e 83% após administração múltipla oral. A maior parte da radioatividade total (> 94%) é excretada nas primeiras 96 horas após a administração oral ou intravenosa.

A meia-vida terminal do voriconazol depende da dose e é de aproximadamente 6 horas para 200 mg (oral). Devido à farmacocinética não-linear, a meia-vida terminal não pode ser utilizada na previsão do acúmulo ou da eliminação do voriconazol.

Farmacocinética em Grupos de Pacientes Especiais

Sexo

Em um estudo de dose múltipla oral, os valores de Cmáx e AUCτ para mulheres jovens sadias foram, respectivamente, 83% e 113% mais elevados do que em homens jovens sadios (18-45 anos) após a administração do comprimido. No mesmo estudo, não foram observadas diferenças significativas na C_máx e na AUCτ entre homens idosos sadios e mulheres idosas sadias (> 65 anos). A C_mín do voriconazol no estado de equilíbrio em mulheres foi 100% superior a de homens recebendo comprimidos.

No programa clínico, nenhum ajuste de dose foi realizado em função do sexo. O perfil de segurança e as concentrações plasmáticas observadas em pacientes homens e mulheres foram semelhantes. Portanto, o ajuste na dose não se faz necessário, com base no sexo.

Idosos

Em um estudo de dose múltipla oral, a C_máx e a AUCτ em homens idosos sadios (> 65 anos) foram, respectivamente, 61% e 86% mais elevadas do que em homens jovens sadios (18-45 anos). Não foram observadas diferenças significativas na Cmáx e na AUCτ entre mulheres idosas sadias (> 65 anos) e mulheres jovens sadias (18-45 anos).

Nos estudos terapêuticos, não foi efetuado ajuste de dose com base na idade. Foi observada uma relação entre as concentrações plasmáticas e a idade. No entanto, o perfil de segurança do voriconazol em pacientes jovens e idosos foi similar e, portanto, não é necessário ajuste na dosagem para pacientes idosos.

Crianças

As doses recomendadas para pacientes pediátricos e adolescentes são baseadas na análise da farmacocinética populacional dos dados compilados a partir de 112 pacientes pediátricos imunocomprometidos de 2 a < 12 anos e, 26 pacientes adolescentes imunocomprometidos de 12 a < 17 anos. Doses intravenosas múltiplas de 3, 4, 6, 7 e 8 mg/kg a cada 12 horas e doses múltiplas orais (usando a formulação pó para suspensão oral) de 4 mg/kg, 6 mg/kg e 200 mg a cada 12 horas foram avaliadas em 3 estudos de farmacocinética pediátrica. A dose de ataque intravenosa de 6 mg/kg IV a cada 12 horas no Dia 1 seguida da dose intravenosa de 4 mg/kg a cada 12 horas e comprimidos orais de 300 mg a cada 12 horas foi avaliada em um estudo de farmacocinética em adolescentes. A maior variabilidade inter-individual foi observada em pacientes pediátricos comparados a adultos.

Uma comparação entre os dados farmacocinéticos pediátricos e da população adulta indicaram que a exposição total prevista (AUCτ) em crianças após a administração de uma dose de ataque IV de 9 mg/kg foi comparável ao de adultos após uma dose de ataque IV de 6 mg/kg. As exposições totais previstas em crianças seguindo a dose de manutenção IV de 4 e 8 mg/kg a cada 12 horas foram comparáveis aos adultos após 3 e 4 mg/kg IV a cada 12 horas, respectivamente. A exposição total prevista em crianças, após uma dose oral de manutenção de 9 mg/kg (máximo de 350 mg) a cada 12 horas foi comparável ao dos adultos seguindo 200 mg por via oral a cada 12 horas. Uma dose intravenosa de 8 mg/kg proporcionará a exposição ao voriconazol aproximadamente 2 vezes maior do que uma dose oral de 9 mg/kg.

A maior dose de manutenção intravenosa em pacientes pediátricos em comparação a dos adultos reflete a maior capacidade de eliminação dos pacientes pediátricos devido a maior razão entre a massa hepática e a massa corpórea. A biodisponibilidade oral pode, no entanto, estar limitada em pacientes pediátricos com má-absorção e peso corporal muito baixo para a idade. Neste caso, recomenda-se a administração de voriconazol intravenoso.

Exposições ao voriconazol na maioria dos pacientes adolescentes foram comparáveis a dos adultos recebendo os mesmos regimes de dosagem. No entanto, a menor exposição ao voriconazol foi observada em alguns jovens adolescentes com baixo peso corporal em relação aos adultos. É provável que estes sujeitos metabolizem o voriconazol de forma mais semelhante às crianças do que adultos. Com base na análise farmacocinética da população, adolescentes de 12 a 14 anos de idade, com peso inferior a 50 kg devem receber doses das crianças.

Insuficiência Renal

Em um estudo de dose única oral (200 mg) em pacientes com função renal normal e com disfunção renal entre leve (clearance de creatinina 41-60 mL/min) a grave (clearance de creatinina < 20 mL/min), verificou-se que a farmacocinética do voriconazol não foi afetada significativamente pela insuficiência renal. A ligação do voriconazol às proteínas plasmáticas foi similar em pacientes com diferentes graus de insuficiência renal. 

Insuficiência Hepática

Após uma dose única oral (200 mg), o valor da AUC foi 233% maior em pacientes com cirrose hepática de grau leve a moderado (classe A e B de Child-Pugh), quando comparado ao valor de indivíduos com função hepática normal. A ligação proteica do voriconazol não foi afetada pela função hepática comprometida.

Em um estudo de dose múltipla oral, a AUCτ de pacientes com cirrose hepática moderada (classe B de ChildPugh) que receberam doses de manutenção de 100 mg, a cada 12 horas, foi similar a de pacientes com função hepática normal que receberam 200 mg, a cada 12 horas. Dados de farmacocinética em pacientes com cirrose hepática grave (classe C de Child-Pugh) não estão disponíveis. Para informações sobre dosagem, vide item Como usar o Voriconazol? – Uso em Pacientes com Insuficiência Hepática.

Exclusivo Comprimido

Absorção

O voriconazol é rápida e quase completamente absorvido após a administração oral, sendo obtida a concentração plasmática máxima (C_máx) em 1-2 horas após a administração. A biodisponibilidade do voriconazol após administração oral é estimada em 96%. Quando doses múltiplas de voriconazol são administradas com refeições com alto teor de gordura, os valores de C_máx e AUCτ são reduzidos em 34% e 24%, respectivamente, quando administradas na forma de comprimidos. A absorção do voriconazol não é afetada por mudanças no pH gástrico.

Dados de Segurança Pré-Clínicos

Os estudos de toxicidade por doses repetidas com voriconazol revelaram que o fígado é o órgão-alvo. À semelhança de outros agentes antifúngicos, ocorreu hepatotoxicidade com exposições plasmáticas semelhantes às obtidas com doses terapêuticas no ser humano. Em ratos, camundongos e cães, o voriconazol também induziu alterações suprarrenais mínimas. Estudos convencionais de segurança farmacológica, genotoxicidade ou potencial carcinogênico não revelaram perigo especial para o ser humano.

Nos estudos de reprodução, o voriconazol mostrou-se teratogênico em ratos e embriotóxico em coelhos para exposições sistêmicas iguais as obtidas no ser humano após administração de doses terapêuticas. No estudo de desenvolvimento pré e pós-natal em ratos para exposições inferiores as obtidas no ser humano com administração de doses terapêuticas, o voriconazol prolongou a duração da gestação e do trabalho de parto e produziu distocia, com consequente mortalidade materna e redução da sobrevivência perinatal dos filhotes. Estes efeitos no trabalho de parto são provavelmente mediados por mecanismos espécie-específicos, envolvendo redução dos níveis de estradiol, e são consistentes com aqueles observados com outros agentes antifúngicos azólicos.

A administração de voriconazol não induziu nenhum comprometimento da fertilidade masculina ou feminina em ratos em exposições semelhantes àquelas obtidas em humanos em doses terapêuticas.

Exclusivo Injetável

Dados pré-clínicos do veículo intravenoso, SBECD, em estudos de toxicidade com dose repetida, indicam que os principais efeitos foram a vacuolização do epitélio do trato urinário e ativação dos macrófagos hepáticos e pulmonares

Comprimido

Os comprimidos revestidos de voriconazol devem ser armazenados em sua embalagem original e mantidos em temperatura ambiente (entre 15°C e 30ºC), protegido da luz e umidade.

O prazo da validade é de 24 meses a partir da data de fabricação impressa na embalagem.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aspectos físicos / Características organolépticas

O voriconazol 200 mg é um comprimido oblongo, sulcado, revestido e de cor branca.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Injetável

O medicamento deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C), protegido da luz e umidade.

Uma vez reconstituído, o produto deve ser utilizado imediatamente após reconstituição e diluição. Se não for utilizado imediatamente, o período e as condições de armazenamento “em uso” são de responsabilidade do usuário e normalmente não deve exceder 24 horas quando armazenado entre 2 e 8ºC, a menos que a reconstituição e a diluição sejam realizadas em condições assépticas controladas e validadas.

A estabilidade física e química após a reconstituição foi demonstrada para 24 horas entre 2 e 8°C.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do produto

• Pó compacto branco a levemente amarelado, que pode estar intacto ou fragmentado.
• Após reconstituição: solução incolor a levemente amarelada, límpida e praticamente isenta de partículas.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Comprimido

Reg. MS Nº 1.0298.0417

Farmacêutico Responsável:
Dr. José Carlos Módolo
CRF-SP nº10.446

Cristália – Produtos Químicos Farmacêuticos Ltda.
Rod. Itapira-Lindóia, km 14 - Itapira -SP
CNPJ: 44.734.671/0001-51
Indústria Brasileira

SAC
0800 701 1918

Venda sob prescrição médica.

Injetável

Reg. MS Nº – 1.0298.0452.

Farmacêutico Responsável:
Dr. José Carlos Módolo
CRF-SP N.º 10.446

Fabricado por:
Cristália Produtos Químicos Farmacêuticos Ltda.
Rod. Itapira-Lindóia, km 14 - Itapira - SP
CNPJ N.º 44.734.671/0001-51
Indústria Brasileira

SAC
 0800-7011918

Nº lote, data de fabricação e validade: vide cartucho.

Uso restrito a hospitais.

Venda sob prescrição médica.