Bula do Vumon

Vumon é indicado para o tratamento das seguintes condições, normalmente associado com outros agentes antineoplásicos (contra o câncer): 

• Linfomas malignos (alterações malignas nas células do sistema linfático);
• Doença de Hodgkin [câncer que se origina nos (linfonodos) gânglios do sistema linfático];
• Leucemia(câncer do sangue) linfoblástica aguda, de alto risco, em adultos e crianças;
• Tumores intracranianos (cerebrais) malignos como glioblastoma, ependimoma, astrocitoma;
• Câncer de bexiga;
• Neuroblastoma (câncer na glândula supra-renal) e outros tumores sólidos em crianças.

Vumon é um medicamento citotóxico (tóxico para a célula) fase-específico, que atua em uma determinada etapa do ciclo celular, impedindo as células de entrarem em mitose (divisão da célula). O mecanismo de ação parece ser devido à inibição de topoisomerases do tipo II, uma enzima envolvida em uma das etapas do ciclo celular.

Você não deve utilizar Vumon se já tiver apresentado alergia a este medicamento ou a qualquer componente da sua formulação.

Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes com leucopenia (diminuição no número de glóbulos brancos no sangue) ou trombocitopenia (diminuição no número de plaquetas no sangue) graves.

Este produto é restrito para uso em hospitais ou ambulatórios especializados, com emprego específico em neoplasias malignas, e deve ser manipulado apenas por profissionais treinados. Portanto, pelo fato deste produto ter indicação específica e ser manipulado apenas por pessoal treinado, o item Como usar não consta nesta bula, uma vez que as informações serão fornecidas pelo médico, conforme necessário.

A literatura atual deve ser consultada para a administração de doses específicas e regimes para indicações particulares. 

O tempo de duração de seu tratamento será de acordo com a orientação de seu médico.

Para segurança e eficácia desta apresentação, Vumon não deve ser administrado por vias não recomendadas. A administração deve ser somente pela via intravenosa. 

Monoterapia

A dose total por ciclo é de 300 mg/m² , administrados num período de 3 a 5 dias. Os ciclos podem ser repetidos a cada 3 semanas ou a partir da recuperação da medula óssea.

A dosagem deve ser ajustada de acordo com a variabilidade individual do paciente e a toxicidade, quando empregado como agente único ou em combinação com outros agentes antineoplásicos.

Terapia combinada

Vumon tem sido usado em associação com vários outros agentes quimioterápicos. Quando utilizado em combinação com outros medicamentos mielodepressivos, a dose deve ser reduzida apropriadamente. Seu médico deve monitorizar o seu hemograma e, se necessário, realizar avaliações da medula óssea regularmente.

Populações especiais

Pacientes com síndrome de Down podem ser particularmente sensíveis à quimioterapia mielodepressora, portanto, modificações de dose devem ser consideradas nestes pacientes.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento precisa ser dado em uma programação regular. Se você esqueceu de tomar Vumon no horário pré-estabelecido, por favor procure seu médico, o seu cuidador de saúde domiciliar, ou com a clínica onde você recebe seu tratamento, para obter as instruções. 

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Vumon deve ser prescrito somente por médicos que tenham experiência com medicamentos quimioterápicos para o câncer. A conduta na terapia e em complicações só é possível quando as instalações de tratamento adequado estão prontamente disponíveis. Pode ocorrer mielodepressão grave (depressão grave da medula óssea), que pode acarretar infecções ou hemorragia. Seu médico deve solicitar a realização do hemograma e de testes que avaliam o funcionamento dos rins e do fígado regularmente. O tratamento deve ser interrompido se forem observadas depressão anormal da medula óssea ou alteração no funcionamento dos rins ou do fígado. 

Reações anafiláticas (reação alérgica grave e rápida) com risco de morte têm ocorrido após a administração inicial do teniposídeo ou após exposição repetida. Até o momento, não há evidências que sugiram a sensibilidade cruzada entre Vumon e etoposídeo.

Vumon deve ser administrado com cautela em pacientes com comprometimento da medula por tumor e em pacientes com comprometimento no funcionamento dos rins ou fígado.

Seu médico deve realizar acompanhamento regular das contagens de leucócitos (glóbulos brancos de defesa) e plaquetas (elementos que participam da coagulação) durante o tratamento com Vumon. Se a contagem de leucócitos estiver abaixo de 2000 células/mm3 ou a de plaquetas abaixo de 75000 células/mm3, o tratamento deve ser postergado até que a recuperação da medula óssea seja completa, a menos que estas forem causadas pela doença em si. 

O profissional de saúde deve tomar cuidado para assegurar que as infusões de VUMON sejam administradas através de um cateter intravenoso, implantado em posição adequada antes da infusão, uma vez que a administração imprópria pode resultar em extravasamento (escape do medicamento do vaso sanguíneo para os tecidos ao lado da área da punção), necrose (morte de um tecido ou parte dele) e/ou tromboflebite (inflamação de um vaso devido a um coágulo).

Casos de hipotensão (pressão baixa) têm sido relatados durante a infusão de Vumon. Sendo assim, os sinais vitais (pulso, pressão arterial, respiração e temperatura) devem ser monitorizados cuidadosamente durante os primeiros 30-60 minutos após o início da infusão.

Fertilidade e uso na gravidez

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Como o tenoposídeo pode diminuir a fertilidade masculina, seu médico deve considerar a preservação de esperma para posterior paternidade. 

Vumon pode causar danos fetais quando administrado a mulheres grávidas. Se você utilizar este medicamento durante a gravidez ou se você engravidar enquanto estiver sob tratamento, você deverá ser avisada dos danos potenciais para o feto. Se você estiver em idade de engravidar, adote medidas contraceptivas para evitar a gravidez. 

Uso durante a amamentação

Não se sabe se este medicamento é excretado no leite materno. Como muitos medicamentos o são e devido ao potencial de Vumon em causar reações adversas graves em bebês, o seu médico deverá decidir entre interromper a amamentação ou o tratamento, levando-se em consideração a importância do medicamento para a mãe.

Carcinogênese, Mutagênese e Comprometimento da fertilidade

Relatou-se a ocorrência de leucemia aguda não linfocítica em pacientes tratados com Vumon, em associação com outros agentes antineoplásicos. O teniposídeo deve ser considerado um carcinógeno (composto causador de câncer) potencial em humanos.

Uso na pediatria

Vumon contém álcool benzílico em sua formulação. O álcool benzílico tem sido associado à toxicidade em recém-nascidos. Uma síndrome caracterizada por dificuldade respiratória, "kernicterus" (icterícia grave), acidose metabólica (excesso de acidez no sangue), deterioração neurológica, anormalidades hematológicas (do sangue) e morte tem ocorrido após a administração de soluções contendo álcool benzílico a bebês prematuros de baixo peso.

Observou-se depressão aguda do sistema nervoso central (SNC), acidose metabólica e hipotensão em pacientes recebendo doses maiores do produto que as recomendadas e naqueles que foram tratados previamente com medicamentos antieméticos (contra o vômito). 

Toxicidade hematológica

A mielodepressão é frequentemente limitada à dose, com leucopenia e trombocitopenia ocorrendo 7 a 14 dias após o tratamento com Vumon. A recuperação da medula óssea é normalmente completa dentro de 2 a 3 semanas. A leucopenia é mais frequente e mais grave do que a trombocitopenia.

Relatou-se também anemia (diminuição da quantidade de hemoglobina no sangue) e anemia hemolítica imune.

 A ocorrência de leucemia não linfocítica aguda foi relatada em pacientes tratados com Vumon em associação com outros agentes antineoplásicos. 

Toxicidade Gastrintestinal

As principais toxicidades gastrintestinais são náuseas (enjoos) e vômitos, que podem ser controladas com tratamento antiemético. Estomatite/mucosite (inflamação na mucosa da boca), anorexia (perda de apetite), diarreia, dor abdominal e disfunção hepática (mau funcionamento do fígado) também podem ocorrer. 

Alopecia

Alta incidência de alopecia (queda de cabelo) tem sido relatada, especialmente em pacientes recebendo múltiplos cursos de terapia. 

Hipotensão

Pode ocorrer hipotensão transitória após a administração intravenosa rápida de Vumon. Relatam-se casos de morte súbita devido à provável arritmia (perda de ritmo dos batimentos do coração) e hipotensão. 

Hipersensibilidade

Reações do tipo anafiláticas caracterizadas por calafrios, febre, taquicardia (aumento dos batimentos do coração), broncoespasmo (estreitamento dos brônquios que causa falta de ar), dispneia (falta de ar) e hipotensão têm ocorrido durante ou imediatamente após a administração de Vumon. Estas reações podem ser devido ao óleo de rícino polioxietilado, componente do veículo, ou ao teniposídeo em si; podem ocorrer com a primeira dose ou, mais comumente, em pacientes com tumores cerebrais ou com neuroblastoma. O risco da ocorrência de uma reação de hipersensibilidade pode estar relacionado com a exposição repetida e com doses cumulativas. Estas reações normalmente têm respondido prontamente à interrupção da infusão e a administração de agentes pressóricos, corticosteróides, anti-histamínicos ou expansores de volume, conforme apropriado. Têm sido relatados também rubor (vermelhidão no rosto) , sudorese (suor), hipertensão (pressão alta) e edema (inchaço).

Dermatológicas

Relatam-se casos de urticária (manchas vermelhas pelo corpo) com ou sem prurido (coceira).

Neurotoxicidade

Tem-se relatado neurotoxicidade (toxicidade no sistema nervoso), incluindo casos graves de neuropatia (lesão do nervo) devido a uma interação entre o sulfato de vincristina e o Vumon. A depressão do sistema nervoso central foi observada em pacientes tratados com doses maiores que as recomendadas.

Outras

As seguintes reações também têm sido relatadas:

Infecções, disfunção renal (mau funcionamento dos rins), hipertensão, cefaleia (dor de cabeça), confusão e astenia (fraqueza muscular). 

As frequências das reações adversas citadas acima não podem ser estimadas pelos dados disponíveis.

A tabela abaixo é apresentada por sistema de classe de órgãos e frequência, conforme as categorias:

• Muito comum (≥1/10), comum (≥1/100,<1/10);
• Incomum (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10000, <1/1000);
• Muito raro (<1/10000);
• Não conhecida (não pode ser definida com base nos dados disponíveis).

Eventos adversos relatados durante a fase clínica e pós comercialização e a experiência de pós-comercialização:

Sistema de classe de órgão	Frequência	Eventos adversos
Distúrbios sanguíneos e do sistema linfático	Não conhecida	Falência da medula óssea, leucemia, anemia, anemia hemolítica, leucopenia, trombocitopenia
Distúrbios Cardíacos	Não conhecida	Arritmia, taquicardia
Distúrbios gastrintestinais	Não conhecida	Dor abdominal, diarreia, náusea, vômito, estomatite
Distúrbios Gerais e Condições no Local de Administração	Não conhecida	Astenia, calafrios, inflamação da mucosa, edema, febre, morte súbita
Distúrbios hepatobiliares	Não conhecida	Função hepática anormal
Distúrbios do Sistema Imunológico	Não conhecida	Reação anafilática, hipersensibilidade
Infecções e Infestações	Não conhecida	Infecção, sepse (infecção geral grave)*
Distúrbios do Metabolismo	Não conhecida	Anorexia
Distúrbios do Sistema Nervoso	Não conhecida	Depressão do nível de consciência, dor de cabeça, neuropatia periférica, neurotoxicidade
Distúrbios Psiquiátricos	Não conhecida	Confusão
Distúrbio renal e urinário	Não conhecida	Insuficiência renal
Distúrbios Respiratórios, Torácicos e do Mediastino	Não conhecida	Broncoespasmo, dispneia (falta de ar)
Distúrbios da pele e tecido subcutâneo	Não conhecida	Alopecia, hiperidrose (suor), prurido, urticária,rash
Distúrbios Vasculares	Não conhecida	Rubor, hipertensão, hipotensão

*Incluindo casos fatais.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Solução injetável 10mg/mL

Em embalagem com 10 ampolas contendo 50 mg de teniposídeo dissolvidos em 5 mL (10 mg/mL) de uma solução não-aquosa.

Uso intravenoso. 

Uso adulto e pediátrico.

Cada ampola de Vumon contém:

10 mg/mL de teniposídeo, ou seja, 50 mg de teniposídeo dissolvidos em 5 ml de uma solução não-aquosa.

Excipientes: N,N-dimetilacetamida 300 mg, álcool benzílico 150 mg, óleo de rícino polioxietilado 2,5 g, etanol desidratado 42,7% (v/v) e ácido maleico para ajuste de pH para aproximadamente 5. 

Observou-se depressão aguda do sistema nervoso central, acidose metabólica e hipotensão em pacientes que receberam doses do produto maiores que as recomendadas e que também foram pré-tratados com medicamentos antieméticos.

Não foram estabelecidos antídotos comprovados em caso de superdosagem de Vumon. As complicações antecipadas de uma superdosagem são secundárias à depressão da medula óssea.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Interação medicamento - medicamento

Doses maiores do produto podem ser necessárias em pacientes em tratamento com anticonvulsivantes, tais como fenobarbital e fenitoína. Ainda, o uso concomitante de teniposídeo com a tolbutamida, o salicilato de sódio e o sulfametiazol devem ser avaliados pelo seu médico, devido ao maior risco de efeito e toxicidade.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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Linfomas Malignos

Um estudo fase III envolvendo 346 pacientes portadores de linfoma de alto grau comparou tratamento contendo teniposídeo na dose de 60mg/m² IV a cada quatro semanas, associado à ciclofosfamida, doxorrubincina, prednisona, bleomicina e vincristina (CHVmp/BV) ao esquema ProMACE-MOPP e mostrou resultado de sobrevida global comparável, porém com maior toxicidade aguda para ProMACE-MOPP (Tabela 1).

Estudo de fase III envolvendo 242 pacientes com doença avançada comparou tratamento incluindo teniposídeo na dose de 60mg/m² associado à ciclofosfamida, doxorrubicina e prednisona (CHVP) seguido ou não de interferon alfa e produziu taxa de resposta de 85% e sobrevida em 3 anos de 86% para CHVP seguido de interferon alfa.

Sebban et al. (2006) num estudo randomizado avaliaram o tratamento com teniposídeo na dose de 60mg/m² associado à doxorrubicina, ciclofosmfamida e prednisona, seguido de tratamento com interferon (CHVP-I – CHVP seguido de interferon) comparado ao tratamento com CHOP seguido de quimioterapia com altas doses com transplante de medula óssea (CHOP-HDT) em 401 pacientes portadores de linfoma folicular. As taxas de resposta global foram semelhantes entre os grupos (79% e 78%). A análise de intenção de tratar após um seguimento de 7,5 anos não demonstrou diferença entre os dois grupos tanto para a sobrevida global (p=0,53) quanto para a sobrevida livre de evento (p=0,11) (Tabela 1).

Coiffier et al. (1999) realizaram um outro estudo randomizado envolvendo 131 pacientes com idade ≥ 59 anos com o diagnóstico de linfoma não-Hodgkin folicular de mau prognóstico. Os pacientes foram randomizados para receber: o esquema CHVP, com teniposídeo na dose de 60mg/m² a cada 28 dias seguido de interferon ou fludarabina em monoterapia. Os pacientes tratados com CHVP-Interferon obtiveram uma maior resposta ao tratamento (71% vs 59%), um tempo para progressão maior (sobrevida livre de recidiva, 63% vs 49%) e uma maior sobrevida (77% vs 62%) que aqueles tratados com a fludarabina em monoterapia (p < 0,05 para todas as análises) (Tabela 1).

O estudo fase III foi desenvolvido por Bastion et al. (1997) utilizando o teniposídeo na dose de 75mg/m² a cada três semanas, associado à ciclofosfamida e prednisona (CVP) comparado ao mesmo esquema CVP associado à pirarrubicina (CTVP), para 453 pacientes idosos com Linfoma Não-Hodgkin. Quarenta por cento dos pacientes obtiveram resposta completa: 47% no CVP e 32% no CTVP (p = 0,0001). A média de tempo para falência do tratamento foi de 7 meses para CVP e 5 meses para CTVP (p < 0,05). A sobrevida média foi de 13 meses para ambos os grupos, entretanto, a taxa de sobrevida em 5 anos foi de 26% para CVP e 19% para CTVP.

Tabela 1 – Desfecho dos Estudos de Teniposídeo em Linfomas Malignos:

Estudo (n)	Método	Desfecho	Tratamento	Resultado
Somers 1994 n= 346	Fase III	OS	CHVmP/BV vs Pro-MACE-MOPP	42% vs 37% p = 0,64
Sebban 2006 n= 401	Fase III	SVLE	n =209 CHVP + INF vs n =192 CHOP + HDT	28% (95% CI 21-34% vs 38% (95% CI 31-45% p = 0,11
Coiffier 1999 n= 131	Fase III	TTF em 2 anos	CHVP + INF Vs Fludarabina	63% vs 49% (95% CI 43-56%) p < 0,05

(n) = amostra do estudo; SVLE = sobrevida livre de eventos; OS= sobrevida global; CI = intervalo de confiança; TTF = tempo para falência de tratamento; CHVP = ciclofosfamida, teniposídeo, doxorrubicina e prednisona; INF = interferon α; HDT = quimioterapia com altas doses (“high dose chemotherapy”); CHOP = ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina e prednisona; CHVP/BV = CHVP + bleomicina e vincristina;
Pro-MACE-MOPP = metotrexato, doxorrubicina, ciclofosfamida, etoposídeo, mecloretamida, vincristina, procarbazina e prednisona.

Doença de Hodgkin

Um estudo fase II incluindo 47 pacientes com doença avançada, avaliou o papel de tratamento com teniposídeo na dose de 60mg/m² associado à ciclofosfamida, adriamicina, prednisona, mecloretamina e vincristina num esquema conhecido como MOPP e CAVmP e mostrou 68% de taxa de resposta completa com 86% de sobrevida em 3 anos.

Estudo (n)	Método	Desfecho	Tratamento	Resultado
Wagener 1983 n = 50	Fase II	SVLP	MOPP/CAVmP→ RT	86%

SVLP=sobrevida livre de progressão; MOPP = mostarda nitrogenada, vincristina, prednisona e procarbazina; CAVmP = ciclofosfamida, doxorrubicina,Teniposídeo e prednisona; RT = radioterapia.

Leucemia Linfoblástica Aguda

Um estudo fase III envolvendo 182 crianças com diagnóstico de LLA, desenvolvido por Evans et al. (1998), avaliou o uso de teniposídeo associado ao metotrexato e à citarabina na consolidação, sob dose fixa por superfície corpórea (dose padrão) ou de acordo com a depuração individual de cada fármaco. O teniposídeo foi administrado na dose de 200mg/m² nas semanas 7, 19, 31, 45 e 55 de 60. O estudo mostrou 97% de taxa de remissão completa com 83% de sobrevida global em 5 anos.

Sadowitz et al. (1993) em outro estudo randomizado avaliaram 105 crianças com recidiva tardia de LLA, comparando dois esquemas distintos de consolidação e intensificação tardia, um deles contendo teniposídeo na dose 150mg/m² nos dias 1 e 4 repetido por oito vezes, alternadamente a outros fármacos (ciclofosfamida, mercaptopurina, prednisona, vincristina, metotrexato e citarabina). Cento e dois dos 105 pacientes (97%) apresentaram taxa de segunda remissão completa com 37% de sobrevida livre de eventos em 4 anos (Tabela 2).

O papel do teniposídeo para crianças com LLA com recidiva precoce foi avaliado em estudo fase III por Buchanan et al. (2000) que incluiu 297 crianças. A dose de teniposídeo utilizada foi de 150mg/m² duas vezes por semana por quatro semanas na fase de consolidação e de 150mg/m² a cada duas semanas até completar 96 semanas da fase de manutenção. A taxa de remissão completa foi de 87%, porém com baixo índice de sobrevida livre de eventos a longo prazo.

Um estudo de coorte prospectivo envolvendo 109 adultos com LLA que incluiu teniposídeo na dose de 165mg/m² nos dias 1, 4, 8 e 11 dos ciclos 2, 4, 6 e 8 da consolidação, produziu 88% de taxa de remissão completa com sobrevida livre de recaída em 5 anos de 42%.

Tabela 2 – Desfecho do Estudo de Fase III em crianças com LLA:

Estudo (n)	Método	Desfecho	Tratamento	Resultado
Sadowitz 1993 n= 105	Fase III	Duração da remissão	Consolidação/intensificação tardia com: Doxorrubicina/prednisona vs Citarabina/teniposídeo	35% vs 33,7% p NS

Tumores Intracranianos Malignos

Um estudo randomizado envolvendo 375 pacientes portadores de glioblastoma multiforme (GBM) e glioma anaplásico, avaliando o papel de dois diferentes esquemas de quimioterapia após radioterapia, mostrou sobrevida média de 17,3 meses e 60 meses para GBM e glioma anaplásico, respectivamente para o grupo tratado com teniposídeo na dose de 60mg/m² por 3 dias associado a nimustina a cada seis semanas, comparado ao esquema com nimustina e citarabina e favoravelmente comparado à controles históricos (Tabela 3).

Estudo fase II com 56 pacientes com GBM sem tratamento prévio, avaliou a combinação de radioterapia e quimioterapia com teniposídeo na dose de 50mg/m² nos dias 1, 2, 3, 22, 23, 24, 43,44 e 45 associado à carboplatina e carmustina e mostrou tempo para progressão de 7,5 meses com sobrevida média de 12,5 meses.

Um estudo fase II incluindo 35 pacientes com GBM refratário, avaliou tratamento com teniposídeo nas doses de 45-70mg/m² por três dias a cada 42 dias associado à nimustina, produzindo sobrevida média de seis meses, com 29% dos pacientes livres de progressão de doença em seis meses.

Tabela 3 – Desfecho de Estudo fase III com tenoposídeo em Glioblastoma Multiforme:

Estudo (n)	Método	Desfecho	Tratamento	Resultado
Weller 2003 n = 375	Fase III	Sobrevida média	RT → ACNU + teniposídeo vs ACNU + citarabina	17,3 meses vs 15,7 meses para glioblastoma e 60 meses vs 62,5 meses para glioma anaplásico pNS

RT = radioterapia; ACNU = carmustina; NS = não significativo.

Carcinoma de Bexiga

Um estudo fase II incluindo 41 pacientes com doença metastática tratados com teniposídeo na dose de 100mg/m² por dois dias associado à cisplatina a cada 21 dias produziu 51% de taxa de resposta com duração mediana de 6 meses (Tabela 4).

Tabela 4 - Desfecho de Estudo Fase II com Teniposídeo em Carcinoma de Bexiga:

Estudo (n)	Método	Desfecho	Tratamento	Resultado
Stoter n = 41	Fase II	Taxa e duração de resposta	CDDP + teniposídeo	51% 6 meses

Neuroblastoma

Um estudo de coorte prospectivo comparou três protocolos para tratamento de 359 crianças com diagnóstico de neuroblastoma estádio IV, sendo que um deles continha teniposídeo na dose de 375mg/m² por 3 dias associado a peptiquimio, ciclofosfamida, vincristina, cisplatina, doxorrubicina e melfalana com regimes de administração distintos. Este estudo mostrou que nos dois protocolos contendo teniposídeo, a taxa de ressecabilidade tumoral após tratamento foi de 50 a 60% aproximadamente, com taxa de resposta de 68% e sobrevida global em 5 anos de aproximadamente 25% para ambos protocolos com teniposídeo (Tabela 5).

Um estudo fase III envolvendo 134 pacientes com neuroblastoma virgens de tratamento, comparou as taxas de resposta e sobrevida em cinco anos entre tratamento com cisplatina/teniposídeo versus ciclofosfamida/doxorrubicina. Este estudo mostrou 22% versus 13% de resposta completa favorecendo o braço com teniposídeo (p=0,17) e sobrevida em 5 anos de 14% para ambos os braços (pNS) (Tabela 5)

Tabela 5 – Desfechos de Estudos com Teniposídeo em Neuroblastoma:

Estudo (n)	Método	Desfecho	Tratamento	Resultado
De Bernardi 2003 N = 330	Coorte, prospectivo	Sobrevida em 5 anos	ICGNB 85 n = 106	28%
			ICGNB 89 n = 65	23%
			ICGNB 92 n = 159	28%
MC Williams 1995 n = 134	Fase III	Sobrevida em 5 anos	Ciclo/Doxo vs CDDP/VM 26	14% para ambos pNS

ICGNB 85 = peptiquimio, ciclofosfamida, vincristina, cisplatina, doxorrubicina, teniposídeo e melfalana; ICGNB 89 = ICGNB 89 com diferente regime de administração; ICGNB92 = desferroxamina, ciclofosfamida, etoposídeo, tiotepa e carboplatina.

Retinoblastoma

Um estudo de coorte retrospectivo incluindo 83 pacientes com comprometimento orbitário, avaliou dois diferentes esquemas quimioterápicos, ambos contendo teniposídeo na dose de 100mg/m² por três dias a cada 3 semanas associado a cisplatina, ciclofosmamida, doxorrubicina e vincristina e quimioterapia intratecal em um esquema e o mesmo tratamento acrescido de etoposídeo e ifosfamida em outro período, com sobrevida global em 5 anos variando entre 55 e 60% aproximadamente (Tabela 6).

Tabela 6 – Desfecho de Estudo Retrospectivo com Teniposídeo em Retinoblastoma:

Estudo (n)	Método	Desfecho	Tratamento	Resultado
Antoneli 2003 n = 83	Coorte retrospectivo	Sobrevida global em 5 anos	CDDP/VM - 26/doxo/CFM Ou CDDP/VM26/Ifo/VP-16	55% a 60%

CDDP = cisplatina; VM-26 = teniposídeo; CFM = ciclofosfamida; VP-16 = etoposídeo; Ifo = ifosfamida.

Sarcoma de Partes Moles

Um estudo de coorte prospectivo recrutando 503 crianças, com idade até 18 anos, portadoras de sarcoma de partes moles, avaliou esquemas de poliquimioterapia que incluíam teniposídeo na dose de 150mg/m² a cada três semanas por dois a seis ciclos, em crianças com baixa resposta a esquema de terapia inicial com ifosfamida, vincristina e actinomicina D. O protocolo era composto, ainda, pelos fármacos ifosfamida, carboplatina, epirrubicina e etoposídeo. Os pacientes com doença estádio III tiveram maior sobrevida na comparação com controle histórico de pacientes tratados com esquema sem o teniposídeo (sobrevida em cinco anos de 60% versus 42%) (Tabela 7).

Tabela 7 – Desfecho de Estudo com Teniposídeo em sarcoma de partes moles:

Estudo (n)	Método	Desfecho	Tratamento	Resultado
Stevens N= 503	Coorte prospectivo	SV em 5 anos	Protocolo SIOP 89 Vs MMT 84	60% Vs 42% p não citado

MMT = ifosfamida, vincristina e actinomicina D; SIOP 89 = ifosfamida, vincristina, actinomicina D, teniposídeo, carboplatina, epirrubicina e etoposídeo.

Referências bibliográficas:

1. Somers R, Carde P, Thomas J, Tirelli U, Keuning JJ, Bron D, et al. EORTC study of non-Hodgkin's lymphoma: phase III study comparing CHVmP-VB and ProMACE-MOPP in patients with stage II, III, and IV intermediate- and high-grade lymphoma. Ann Oncol. 1994;5 Suppl 2:85-9.
2. Solal-Celigny P, Lepage E, Brousse N, Reyes F, Haioun C, Leporrier M, et al. Recombinant interferon alfa-2b combined with a regimen containing doxorubicin in patients with advanced follicular lymphoma. Groupe d'Etude des Lymphomes de l'Adulte. N Engl J Med. 1993 Nov 25;329(22):1608-14.
3. Sebban C, Mounier N, Brousse N, Belanger C, Brice P, Haioun C, et al. Standard chemotherapy with interferon compared with CHOP followed by high-dose therapy with autologous stem cell transplantation in untreated patients with advanced follicular lymphoma: the GELF-94 randomized study from the Groupe d'Etude des Lymphomes de l'Adulte (GELA). Blood. 2006 Oct 15;108(8):2540-4.
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Características Farmacológicas

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Descrição

Teniposídeo é um derivado semissintético da podofilotoxina usado no tratamento de certas doenças neoplásicas. É um composto neutro lipofílico praticamente insolúvel em água. Deve ser preparado em solventes orgânicos. Teniposídeo deve ser administrado por infusão intravenosa, após diluição em veículo injetável apropriado.

Farmacodinâmica

Teniposídeo é um medicamento citotóxico fase-específico, que atua no final da fase S ou início da fase G2 do ciclo celular, impedindo as células de entrarem em mitose. Teniposídeo também produz quebras em uma das fitas ou em ambas as fitas de DNA. O mecanismo de ação parece ser devido à inibição de topoisomerases do tipo II.

O teniposídeo possui um amplo espectro de atividade antineoplásica in vivo contra tumores de roedores, incluindo tumores hematológicos e vários tumores sólidos.

Células resistentes ao etoposídeo podem apresentar resistência cruzada completa ao teniposídeo e vice-versa, tanto em estudos in vivo quanto in vitro, muito embora tenham surgido relatos clínicos ocasionais sugerindo uma falta de resistência cruzada completa.

Farmacocinética

A farmacocinética do teniposídeo parece ser linear em uma faixa de doses. O acúmulo de fármaco não ocorre após a administração diária durante 3 dias. Não foram identificadas diferenças maiores na distribuição do fármaco em adultos e crianças.

Após a infusão intravenosa, a depuração inicial do compartimento central é rápida, com uma meia-vida de distribuição de aproximadamente 1 h. O teniposídeo se liga às proteínas em grandes proporções (> 99%), fato que pode limitar sua distribuição no corpo. Os níveis de teniposídeo no líquido cefalorraquidiano são baixos em relação aos níveis plasmáticos, medidos simultaneamente. A meia-vida terminal média varia de 6 a 20 h, com uma depuração renal calculada em somente cerca de 10% da depuração total. Embora as vias metabólicas do teniposídeo não tenham sido caracterizadas, agentes tais como o fenobarbital e a fenitoína, que induzem o metabolismo hepático, parecem aumentar a depuração do teniposídeo.

Conservar o produto em temperatura ambiente (25°C).

Número de lote e datas de fabricação e validade: Vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aspecto físico e características organolépticas de Vumon

Vumon se apresenta como um líquido claro, de coloração fracamente amarela a amarela, essencialmente livre de evidências visíveis de contaminação. É comercializado em ampolas de vidro com anel de ruptura da cor verde.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Reg. MS - 1.0180.0137

Responsável Técnico:
Dra Elizabeth M. Oliveira
CRF-SP nº 12.529 

Fabricado por:
Corden Pharma Latina S.p.
A Sermoneta (Latina) Itália

Importado por:
Bristol-Myers Squibb Farmacêutica S.A.
Rua Verbo Divino, 1711
Chácara Santo Antônio – São Paulo – SP
CNPJ 56.998.982/0001-07

Venda sob prescrição médica.

Uso restrito a hospitais.