Bula do Yondelis

Yondelis contém a substância ativa trabectedina. Yondelis é um medicamento anticancerígeno, que funciona impedindo que as células do tumor se multipliquem.

Yondelis é utilizado para o tratamento de doentes com sarcoma avançado dos tecidos moles, nos casos em que medicamentos anteriores não tenham tido sucesso ou os doentes não reúnam as condições para os receber. O sarcoma dos tecidos moles é uma doença maligna que tem início algures nos tecidos moles, tais como os músculos, a gordura ou outros tecidos (por exemplo as cartilagens ou os vasos sanguíneos).

O Yondelis associado à doxorrubicina lipossomal peguilada (PLD: outro medicamento anticancerígeno) é utilizado para o tratamento de doentes com cancro do ovário que sofreram uma recaída depois de, pelo menos, 1 terapêutica anterior e que não são resistentes a medicamentos anticancerígenos contendo compostos de platina.

Não utilize Yondelis:

• Se tem alergia à trabectedina ou a qualquer outro componente deste medicamento.
• Se tem alguma infeção grave.
• Se estiver a amamentar.
• Se vai receber a vacina da febre amarela.

Yondelis é-lhe administrado sob supervisão de um médico com experiência no uso de quimioterapia.

O uso deste medicamento deve estar limitado a oncologistas ou outros profissionais de saúde especializados na administração de medicamentos citotóxicos.

Para o tratamento de sarcoma dos tecidos moles, a dose habitual é de 1,5 mg/m² de área de superfície corporal. Durante o período do tratamento, o seu médico irá segui-lo cuidadosamente e decidir a dosagem mais apropriada de Yondelis a administrar-lhe.

Para o tratamento de cancro do ovário, a dose habitual é 1,1 mg/m² de área de superfície corporal após a administração de 30 mg/m² de área de superfície corporal de PLD.

Antes de Yondelis lhe ser administrado, é reconstituído e diluído para administração por via intravenosa. De cada vez que Yondelis lhe for administrado para o tratamento de sarcoma dos tecidos moles, levará cerca de 24 horas para que toda a solução entre no seu organismo. Para o tratamento de cancro do ovário são necessárias 3 horas.

De modo a evitar a irritação no local da injeção, recomenda-se que Yondelis lhe seja administrado através de um cateter venoso central.

Ser-lhe-á administrado um medicamento antes e, conforme o necessário, durante o tratamento com Yondelis, de modo a proteger o seu fígado e reduzir o risco de efeitos secundários, tais como sentir-se enjoado (náuseas) e ter vómitos.

A perfusão é-lhe administrada a cada 3 semanas embora ocasionalmente o seu médico possa recomendar atrasos na dose para ter a certeza de que recebe a dose de Yondelis mais apropriada.

A duração do período completo de tratamento irá depender do seu progresso e do facto de se sentir bem ou não. O seu médico dir-lhe-á quanto tempo o seu tratamento irá durar. Fale com o seu médico se ainda tiver dúvidas acerca do uso deste medicamento.

Fale com o seu médico antes de utilizar Yondelis.

Yondelis ou em associação à PLD não deve ser utilizado se tiver lesões graves no fígado, nos rins ou no coração. Informe o seu médico caso tenha conhecimento ou suspeita de que tem quaisquer problemas de fígado, de rins ou de coração antes de começar o tratamento com Yondelis.

Deve procurar assistência médica imediatamente caso apareça qualquer das situações seguintes:

• Se desenvolver febre, dado que Yondelis pode causar efeitos secundários que afetem o sangue e o fígado.
• Se se sentir enjoado, vomitar ou não conseguir beber líquidos e, portanto, produzir menos urina, apesar de lhe serem administrados medicamentos contra o enjoo.
• Se sentir dor ou fraqueza muscular grave, dado que pode ser um sinal de lesão dos músculos (rabdomiólise).
• Se notar uma fuga na veia durante a perfusão com Yondelis. Pode causar lesão e morte das células tecidulares à volta do local da injeção (necrose dos tecidos) que pode requerer cirurgia.
• Se tiver uma reação alérgica (hipersensibilidade). Neste caso, é possível que apresente um ou vários dos seguintes sinais: febre, dificuldades respiratórias, vermelhidão ou vermelhidão da pele ou um eczema( vermelhidão e inchaço), sensação de enjoo (náuseas) ou sensação de mal-estar (vómitos).

Crianças e adolescentes

Yondelis não deve ser utilizado em crianças de menos de 18 anos de idade com sarcomas pediátricos.

Gravidez, amamentação e fertilidade

Gravidez

O Yondelis não deve ser utilizado durante a gravidez. Se está grávida, se pensa estar grávida ou planeia engravidar, consulte o seu médico antes de tomar este medicamento.

As mulheres com potencial para engravidar devem tomar medidas contracetivas adequadas enquanto tomarem o Yondelis e nos 3 meses após o final do tratamento.

Em caso de gravidez deverá informar de imediato o seu médico e recomenda-se aconselhamento genético dado que o Yondelis pode causar danos genéticos.

Amamentação

Yondelis não deve ser administrado a doentes que estejam a amamentar. Portanto, terá de parar de amamentar antes de iniciar o seu tratamento e não poderá iniciar novamente a amamentação até que o seu médico tenha confirmado que é seguro fazê-lo.

Fertilidade

Os homens em idade fértil devem tomar precauções contracetivas adequadas ao receber Yondelis e durante os 5 meses após o final do tratamento.

Os doentes devem procurar aconselhamento acerca da conservação de óvulos ou esperma antes do tratamento, devido ao risco de infertilidade irreversível devido à terapêutica com Yondelis.

É também recomendado aconselhamento genético para os doentes que desejem ter filhos depois da terapêutica.

Condução de veículos e utilização de máquinas

Durante o seu tratamento com Yondelis, poderá sentir-se cansado e experimentar uma perda de força.

Não conduza nem utilize quaisquer instrumentos ou máquinas se estiver a sentir qualquer destes efeitos secundários.

Yondelis contém potássio

Este medicamento contém potássio em concentração inferior a 1 mmol (39 mg) por frasco para injetáveis, e pode portanto considerar-se como sendo essencialmente “isento de potássio”.

Como todos os medicamentos, este medicamento ou em associação à PLD pode causar efeitos secundários, embora estes não se manifestem em todas as pessoas.

Se não tiver a certeza do que são os efeitos secundários indicados abaixo, deve pedir ao seu médico que lhos explique em maior detalhe.

Efeitos secundários graves provocados pelo tratamento só com Yondelis

Muito frequentes: podem afetar mais de 1 em cada 10 pessoas

• Pode ter níveis aumentados de um pigmento amarelo no sangue, a bilirrubina, o que pode causar icterícia (um amarelecimento da pele, mucosas e olhos).
• O seu médico irá pedir análises regulares ao sangue para detetar quaisquer anomalias no sangue.
• O seu médico pode pedir análises ao sangue em certas situações, de modo a evitar que desenvolva lesões nos músculos (rabdomiólise). Em casos muito graves, isto poderá conduzir a compromisso renal. Se sentir uma forte dor ou fraqueza muscular, deve procurar assistência médica imediatamente.

Frequentes: podem afetar até 1 em cada 10 pessoas

• Pode ter febre. Se a sua temperatura subir, deve procurar assistência médica imediatamente.
• Pode ainda sentir dores nas costas, nos músculos e nas articulações. Pode haver lesões nos nervos, que podem resultar em dor muscular, fraqueza e dormência. Pode sentir um inchaço generalizado ou inchaço dos membros, bem como uma sensação de arrepios na pele.
• Pode ter uma reação no local da injeção. Poderá ocorrer uma fuga na veia durante a perfusão com Yondelis, originando lesão e morte das células tecidulares à volta do local da injeção (necrose dos tecidos) que pode requerer cirurgia.

Pouco frequentes: podem afetar até 1 em cada 100 pessoas

• Pode ter dificuldades respiratórias, batimento cardíaco irregular, diminuição da frequência urinária, alteração abrupta do estado mental, zonas de pele manchada, tensão arterial extremamente baixa associada a resultados anormais em testes laboratoriais (diminuição na contagem de plaquetas).

Se tiver alguns dos sintomas ou sinais acima indicados, deve procurar assistência médica imediatamente.

Raros: podem afetar até 1 em cada 1000 pessoas

• Pode apresentar um amarelecimento da pele e dos globos oculares (icterícia), dor no quadrante superior direito do abdómen, náuseas, vómitos, uma sensação geral de mal-estar, dificuldades de concentração, desorientação ou confusão ou sonolência. Estes sinais podem ser indicativos de incapacidade do fígado para funcionar normalmente. Se tiver alguns dos sintomas ou sinais acima indicados, deve procurar assistência médica imediatamente.
• Pode apresentar febre, dificuldades respiratórias, vermelhidão ou ruborização da pele ou um eczema, sensação de enjoo (náuseas) ou sensação de mal-estar (vómitos).

Muito raros: podem afetar até 1 em cada 10 000 pessoas, ou Desconhecido: a frequência não pode ser calculada a partir dos dados disponíveis

• Poderá observar uma fuga da perfusão do Yondelis na sua veia (extravasão) enquanto este lhe é administrado. Constatará, então, a ocorrência de alguma vermelhidão, inchaço, comichão e desconforto no local de aplicação da injeção. Se tiver alguns destes sintomas ou sinais, fale de imediato com o seu médico ou enfermeiro.
• Pode causar lesão e morte das células tecidulares à volta do local da injeção (necrose dos tecidos), o que pode requerer cirurgia.
• Alguns dos sintomas ou sinais de extravasão poderão só ser visíveis várias horas após a sua ocorrência. Pode observar-se a formação de bolhas, descamação e escurecimento da pele no local. É possível que tenham de decorrer alguns dias antes de a extensão completa da lesão tecidular ser visível. Se tiver alguns dos sintomas ou sinais previamente descritos, deve procurar assistência médica imediatamente.

Outros efeitos secundários menos graves

Muito frequentes: podem afetar mais do que 1 em cada 10 pessoas

• Pode:
  • Sentir-se cansado;
  • Ter falta de ar (dispneia);
  • Fazer nódoas negras com maior facilidade;
  • Sangrar do nariz;
  • Estar mais suscetível a infeções. Uma infeção também poderá provocar-lhe um aumento da temperatura (febre).
  • Se desenvolver algum destes sintomas, deve procurar assistência médica imediatamente.
• Pode ainda perder o apetite, sentir-se enjoado (náuseas) ou vomitar, e ficar com prisão de ventre. Se se sentir enjoado, vomitar ou não conseguir beber líquidos e, portanto, produzir menos urina apesar de lhe serem administrados medicamentos contra o enjoo, deve procurar assistência médica imediata.
• Pode sentir dor de cabeça e perda de força.

Frequentes: podem afetar até 1 em cada 10 pessoas

• Pode ter diarreia, perda de água do organismo, inflamação da boca (estomatite), dor no abdómen (zona da barriga), perda de peso, desconforto digestivo e uma alteração no sentido do gosto.
• Pode ter tosse.
• Pode perder cabelo (alopécia).
• Pode ainda sentir tonturas, ter problemas de sono, pressão arterial baixa e vermelhidão.

Efeitos secundários graves que podem ocorrer com a associação de Yondelis e PLD

Quando Yondelis é utilizado associado à PLD, alguns destes efeitos secundários têm mais probabilidades de ocorrer e alguns podem ocorrer de uma forma mais grave.

Frequentes: podem afetar até 1 em cada 10 pessoas

• Pode também ter infeções do sangue (infeção neutropénica e sepse neutropénica). O seu médico prescreverá análises regulares ao sangue para detetar quaisquer anomalias no sangue.
• Pode ter uma síncope, também denominada desmaio.
• Pode ter uma fraqueza nos ventrículos, as principais câmaras de bombeamento do coração (disfunção ventricular esquerda), bloqueio súbito numa artéria pulmonar (embolismo pulmonar) e uma acumulação anormal de fluido nos pulmões, que leva a inchaço (edema pulmonar).

Pouco frequentes: podem afetar até 1 em cada 100 pessoas

• Pode ter dificuldades respiratórias, batimento cardíaco irregular, diminuição da frequência urinária, alteração abrupta do estado mental, zonas de pele manchada, tensão arterial extremamente baixa associada a resultados anormais em testes laboratoriais (diminuição na contagem de plaquetas). Se tiver alguns dos sintomas ou sinais acima indicados, deve procurar assistência médica imediatamente.

Raros: podem afetar até 1 em cada 1000 pessoas

• Pode apresentar febre, dificuldades respiratórias, vermelhidão ou ruborização da pele ou um eczema, sensação de enjoo (náuseas) ou sensação de mal-estar (vómitos).
• Pode sentir dores musculares graves (mialgia), rigidez e fraqueza muscular. Pode também sofrer um escurecimento da cor da urina. Todos os sintomas previamente descritos podem ser um sinal de danos nos músculos (rabdomiólise).

Muito raros: podem afetar até 1 em cada 10 000 pessoas, ou Desconhecido: a frequência não pode ser calculada a partir dos dados disponíveis

• Poderá observar uma fuga da perfusão do Yondelis na sua veia (extravasão) enquanto esta lhe é administrada. Constatará, então, a ocorrência de alguma vermelhidão, inchaço, comichão e desconforto no local de aplicação da injeção. Se tiver alguns destes sintomas ou sinais, fale de imediato com o seu médico ou enfermeiro.
• Pode causar lesão e morte das células tecidulares à volta do local da injeção (necrose dos tecidos), que pode requerer cirurgia.
• Alguns dos sintomas ou sinais de extravasão poderão só ser visíveis várias horas após a sua ocorrência. Pode observar-se a formação de bolhas, descamação e escurecimento da pele no local. É possível que tenham de decorrer alguns dias antes de a extensão completa da lesão tecidular ser visível. Se tiver alguns dos sinais previamente descritos, deve procurar assistência médica imediatamente.

Outros efeitos secundários menos graves

Muito frequentes: podem afetar mais do que 1 em cada 10 pessoas

• Pode ter a síndrome de mão e pé. Pode apresentar-se sob a forma de pele vermelha nas palmas, dedos e solas dos pés que mais tarde poderão ficar inchados e adquirir uma cor violácea. As lesões podem secar e descamar, ou formar bolha com ulceração.

Frequentes: podem afetar até 1 em cada 10 pessoas

• Pode ter inflamação mucosa sob a forma de um inchaço vermelho no interior da boca, levando a úlceras dolorosas e feridas na boca ou sob a forma de inflamação do aparelho gastrointestinal.
• Pode ter uma maior pigmentação da pele e erupção cutânea.

Comunicação de efeitos secundários

Se tiver quaisquer efeitos secundários, incluindo possíveis efeitos secundários não indicados neste folheto, fale com o seu médico. Também poderá comunicar efeitos secundários diretamente através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V. Ao comunicar efeitos secundários, estará a ajudar a fornecer mais informações sobre a segurança deste medicamento.

Cada embalagem exterior contém 1 frasco para injetáveis com 0,25 mg ou 1 mg de trabectedina.

Uso injetável.

A substância ativa é a trabectedina.

Yondelis 0,25 mg

• Cada frasco para injetáveis com pó contém 0,25 mg de trabectedina.

Yondelis 1 mg

• Cada frasco para injetáveis com pó contém 1 mg de trabectedina.

Os outros componentes são a sacarose, fosfato monopotássico, ácido fosfórico concentrado (para ajuste do pH) e hidróxido de potássio (para ajuste do pH).

Informe o seu médico se estiver a tomar, tiver tomado recentemente, ou se vier a tomar outros medicamentos.

Não deve utilizar Yondelis se for receber a vacina da febre-amarela, e não se recomenda o uso de Yondelis se for receber uma vacina que contenha partículas de vírus vivos. O efeito dos medicamentos que contêm fenitoína (para a epilepsia) poderá ser diminuído caso sejam administrados em conjunto com Yondelis e, portanto, tal não é recomendado.

Se estiver a utilizar alguns dos seguintes medicamentos durante o tratamento com Yondelis, terá ter de ser seguido atentamente, dado que, em resultado, os efeitos de Yondelis são:

• Diminuídos (como por exemplo os medicamentos que contêm rifampicina (para infeções bacterianas), fenobarbital (para a epilepsia) ou erva de S. João (Hypericum perforatum, um medicamento de ervanária para a depressão)) ou;
• Aumentados (como por exemplo os medicamentos que contêm cetoconazol ou fluconazol (para infeções fúngicas), ritonavir (para infeção pelo vírus da imunodeficiência humana [VIH]), claritromicina (para infeções bacterianas), aprepitant (para prevenir náuseas e vómitos), ciclosporina (inibe o sistema de defesa do organismo) ou verapamilo (para a pressão arterial alta e doenças do coração).

Assim, se possível, deve ser evitado o uso de qualquer um destes medicamentos em conjunto com Yondelis.

Se lhe for administrado Yondelis ou a combinação Yondelis+PLD juntamente com um medicamento que possa causar lesões no fígado ou nos músculos (rabdomiólise), poderá ter de ser seguido atentamente, dado que poderá haver um risco aumentado de lesões no fígado ou músculos. Os medicamentos que contêm estatinas (para baixar o colesterol e prevenir a doença cardiovascular) são um exemplo de medicamentos que podem causar danos musculares.

Yondelis com álcool

Deve evitar-se o consumo de álcool durante o tratamento com Yondelis, dado que poderá ser prejudicial ao fígado.

Resultados de Eficácia

A eficácia e segurança de trabectedina no sarcoma dos tecidos moles baseiam-se num ensaio aleatorizado em doentes com lipossarcoma ou leiomiossarcoma localmente avançados ou metastásicos, cuja doença havia progredido ou sofrido uma recaída após o tratamento com, pelo menos, antraciclinas e ifosfamida. Neste ensaio, a trabectedina foi administrada ou a 1,5 mg/m² como perfusão intravenosa de 24 horas a cada 3 semanas, ou a 0,58 mg/m² semanalmente como perfusão intravenosa de 3 horas durante 3 semanas de um ciclo de 4 semanas. A análise final, especificada pelo protocolo, do tempo até à progressão (TTP) mostrou uma redução de 26,6% no risco relativo de progressão para os doentes tratados no grupo de 24-h /3sem. [Razão de Risco (RR) = 0,734, Intervalo de Confiança (IC): 0,554-0,974]. Os valores medianos de TTP foram de 3,7 meses (IC: 2,1-5,4 m) no grupo 24-h /3sem e de 2,3 meses (IC: 2,0-3,5 m) no grupo 3-h /sem. (p=0,0302). Não se detetaram diferenças significativas na sobrevivência global (SG). A sobrevivência mediana com o regime 24-h /3sem. foi de 13,9 meses (IC: 12,5-18,6) e 60,2% dos doentes estavam vivos ao final de 1 ano (IC: 52,0-68,5%).

Estão disponíveis dados adicionais de eficácia, de 3 ensaios, com um braço, de Fase II, em populações semelhantes tratadas com o mesmo regime. Estes ensaios avaliaram um total de 100 doentes com lipossarcoma e leiomiossarcoma e 83 doentes com outros tipos de sarcoma.

Os resultados de um programa ampliado de acesso para doentes com STM (estudo ET743-SAR-3002) revelam que entre os 903 indivíduos examinados quanto a SG, o tempo médio de sobrevivência foi de 11,9 meses (IC 95%: 11,2, 13,8). A sobrevivência média por tipo histológico de tumor foi de 16,2 meses [IC 95%: 14,1, 19,5] para indivíduos com leiomiossarcomas e lipossarcomas e 8,4 meses [IC 95%: 7,1, 10,7] para indivíduos com outros tipos de sarcomas. A sobrevivência média para indivíduos com lipossarcoma foi de 18,1 meses [IC 95%: 15,0, 26,4] e no caso de indivíduos com leiomiossarcoma foi de 16,2 meses [IC 95%: 11,7, 24,3].

Estão disponíveis dados adicionais sobre eficácia de um estudo randomizado de fase III controlado ativo de trabectedina vs. dacarbazina (Estudo ET743-SAR-3007), em doentes tratados a um lipo ou leiomiossarcoma não ressecável ou metastático que foram previamente tratados com um regime contendo, pelo menos, uma antraciclina e ifosfamida, ou um regime contendo antraciclina e um regime adicional de quimioterapia citotóxica. Os doentes no braço da trabectedina tiveram de receber uma injeção intravenosa de dexametasona 20 mg antes de cada perfusão de trabectedina. Em geral, 384 doentes foram randomizados para o grupo da trabectedina [1,5 mg/m² uma vez a cada 3 semanas (q3wk 24-h)] e 193 doentes para o grupo da dacarbazina (1 g/m² uma vez a cada 3 semanas). A idade mediana dos doentes era de 56 anos (dos 17 aos 81), 30% eram homens, 77% caucasianos, 12% afroamericanos e 4% asiáticos. Os doentes dos braços de trabectedina e dacarbazina receberam uma média de 4 e 2 ciclos, respetivamente.

O ponto terminal de eficácia primária do estudo foi OS, que incluiu 381 eventos de morte (66% de todos os doentes randomizados): 258 (67,2%) mortes no grupo da trabectedina e 123 (63,7%) mortes no grupo da dacarbazina (HR 0,927 [95% CI: 0,748, 1,150; p=0,4920]). A análise final não demonstrou uma diferença significativa com um acompanhamento de sobrevivência média de 21,2 meses que resultou numa média de 13,7 meses (95% CI: 12,2, 16,0) para o braço da trabectedina e 13,1 meses [95% CI: 9.1, 16.2] para o braço da dacarbazina.

Os principais pontos terminais secundários são resumidos na tabela seguinte

Resultados de eficácia do Estudo ET743-SAR-3007

Estão disponíveis dados adicionais sobre eficácia de um estudo randomizado, aberto, multicêntrico de fase II [JapicCTI-121850], conduzido em doentes japoneses com sarcoma relacionado com translocação (TRS), os mais comuns sendo lipossarcoma mixóide de células redondas (n=24), arcoma sinovial (n=18), condrossarcoma mesenquimal (n=6), e sarcoma de Ewing extra-esquelético/PNET,sarcoma alveolar de partes moles, rabdomiossarcoma alveolar e sarcoma das células claras (n=5 cada).

O estudo avaliou a eficácia e a segurança da trabectedina vs. melhor cuidado de apoio (BSC), como terapêutica de segunda linha ou posterior para doentes com TRS avançado insensível ou intolerante ao regime de quimioterapia padrão. Os doentes receberam a dose de trabectedina de 1,2 mg/m² recomendada para doentes japoneses [1,2 mg/m² uma vez a cada 3 semanas (q3wk 24-h)]. No total, estiveram envolvidos no estudo 76 doentes japoneses, entre os quais 73 doentes foram incluídos no grupo de análise final. O ponto terminal primário do estudo foi PFS, que apresentou uma melhoria estatisticamente significativa a favor da trabectedina em relação a BSC [HR=0,07; 95% CI: 0,03-0,16; p<0,0001], com um PFS mediano no grupo da trabectedina de 5,6 meses [95% CI: 4,1-7,5] e no grupo BSC de 0,9 meses [95% CI: 0,7-1,0]. Os pontos terminais secundários incluem resposta objetiva analisada utilizando os critérios RECIST e Choi. Utilizando os critérios RECIST, o ORR entre os doentes tratados com trabectedina foi 3 (8,1%; 95% CI: 1,7-21,9%) e 0 (0%, 95% CI: 0,0-9,7%) entre os doentes tratados com melhor cuidado de apoio, enquanto o CBR foi de 24 (64,9%, 95% CI: 47,5- 79,9%) versus 0 (0%, 95% CI: 0,0-9,7%), respetivamente. Utilizando os critérios Choi, o ORR entre os doentes tratados com trabectedina foi 4 (10,8%; 95% CI: 3,0-25,4%) e 0 (0%, 95% CI: 0,0-9,7%) entre os doentes tratados com o melhor cuidado de apoio, enquanto o CBR foi 7 (18,9%, 95% CI: 8,0- 35,2%) versus 0 (0%, 95% CI: 0,0-9,7%), respetivamente.

A eficácia da combinação Trabectedina/PLD na recaída de cancro do ovário é baseada no ET743 OVA 301, um estudo de fase 3 aleatorizado de 672 doentes que tomaram trabectedina (1,1 mg/m² ) e PLD (30 mg/m² ) de 3 em 3 semanas ou PLD (50 mg/m² ) de 4 em 4 semanas. A análise primária de sobrevivência sem progressão (PFS) foi realizada em 645 doentes com doença mensurável e avaliada por análise radiológica independente. O tratamento com o braço da terapêutica combinada resultou numa redução de risco de 21% para progressão da doença comparativamente com PLD isoladamente (RR=0,79, IC: 0,65-0,96, p=0,0190). As análises secundárias de PFS e a taxa de resposta favoreceram também o braço da terapêutica combinada.

Os resultados das análises de eficácia principal estão resumidos no quadro abaixo

Análises de eficácia do ET743-OVA-301

* Análise de eficácia primária.
^a Teste Log-rank.
^b Teste de Fisher.

Com base em análise de oncologia independente, os doentes com intervalo sem platina (PFI) < 6 meses (35% no braço de Trabectedina+PLD e 37% no braço de PLD) apresentavam PFS semelhante nos dois braços revelando ambos PFS mediana de 3,7 meses (RR=0,89, IC: 0,67-1,20). Em doentes com PFI ≥ 6 meses (65% no braço de Trabectedina+PLD e 63% no braço de PLD), a PFS mediana foi 9,7 meses no braço de Trabectedina+PLD comparativamente com 7,2 meses no braço de monoterapia com PLD (RR=0,66, IC: 0,52-0,85).

Na análise final, o efeito da combinação Trabectedina+PLD vs. PLD isoladamente na sobrevivência global foi mais acentuado nos doentes com PFI ≥ 6 meses (população sensível à platina: 27,0 vs. 24,1 meses, RR=0,83, IC: 0,67-1,04) do que naqueles com PFI < 6 meses (população resistente à platina: 14,2 vs. 12,4 meses, RR=0,92, IC: 0,70-1,21).

O benefício na OS com Trabectedina e PLD não se deveu ao efeito de terapêuticas subsequentes, as quais foram devidamente equilibradas entre os dois braços de tratamento.

Nas análises multivariadas incluindo PFI, o efeito do tratamento na sobrevivência global foi estatisticamente significativo favorecendo a combinação Trabectedina+PLD em relação a PLD isoladamente (todos aleatorizados: PFS, p=0,0285, população sensível à platina: p=0,0319).

Não existem dados disponíveis da comparação de Trabectedina+PLD com um regime à base de platina em doentes sensíveis à platina.

Não foram detetadas diferenças estatisticamente significativas entre braços de tratamento em medições globais de Qualidade de Vida.

População Pediátrica

No estudo de fase I-II SAR-2005, foram admitidos no total 50 doentes pediátricos com rabdomiossarcoma, sarcoma de Ewing ou sarcoma dos tecidos moles não rabdomiossarcoma. Oito doentes foram tratados com uma dose de 1,3 mg/m² e 42 com 1,5 mg/m². A trabectedina foi administrada por perfusão intravenosa durante 24 horas com intervalos de 21 dias. Quarenta doentes apresentaram possibilidade integral de avaliação da resposta. Observou-se uma resposta parcial (RP) confirmada a nívelcentral: no total RR: 2,4% IC 95% (0,1%-13,2%). A RP correspondeu a um doente com rabdomiossarcoma alveolar. Duração da resposta foi de 6,5 meses. Não foram observadas respostas no caso do sarcoma de Ewing e STMNR, [RR: 0% IC 95% (0%-30,9%)]. Três doentes estabilizaram a doença (um, com rabdomiossarcoma ao fim de 15 ciclos, um com sarcoma das células fusiformes ao fim de 2 ciclos e um com sarcoma de Ewing, ao fim de 4 ciclos).

Reações adversas

Iincluíram elevação reversível das enzimas hepáticas e eventos hematológicos; além destes registaram-se ainda febre, infeções, desidratação e trombose/embolia.

Características farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Agente antineoplásico.

Código ATC: L01CX01.

Mecanismo de ação

A trabectedina liga-se ao sulco menor do ácido desoxirribonucleico (ADN), curvando a hélice para o sulco maior. Esta ligação ao ADN desencadeia uma cascata de acontecimentos que afetam diversos fatores de transcrição, proteínas de ligação ao ADN e vias de reparação do ADN, resultando numa perturbação do ciclo celular.

Efeitos farmacodinâmicos

A trabectedina mostrou exercer atividade antiproliferativa in vitro e in vivo contra um leque de linhas celulares tumorais humanas e tumores experimentais, incluindo tumores malignos como sarcoma, cancro da mama, cancro do pulmão de não pequenas células, cancro do ovário e melanoma.

Exames complementares de diagnóstico eletrocardiograma (ECG)

Num estudo de QT/QTc controlado por placebo, a trabectedina não prolongou o intervalo QTc em doentes com tumores malignos sólidos num estado avançado.

Propriedades farmacocinéticas

Distribuição

A exposição sistémica após a administração intravenosa como perfusão a velocidade constante é proporcional à dose em doses até, e incluindo, 1,8 mg/m².O perfil farmacocinético de trabectedina é consistente com um modelo de disposição de compartimentos múltiplos.

Após a administração intravenosa, a trabectedina demonstra um volume aparente de distribuição elevado, consistente com uma ligação extensiva aos tecidos e às proteínas plasmáticas (94 a 98% da trabectedina no plasma encontra-se ligada a proteínas). O volume de distribuição da trabectedina no estado estacionário em seres humanos excede os 5000 l.

Biotransformação

O citocromo P450 3A4 é a principal isoenzima do citocromo P450 responsável pelo metabolismo oxidativo da trabectedina em concentrações clinicamente relevantes.

Outras enzimas P450 poderão contribuir para o metabolismo. A trabectedina não induz nem inibe as principais enzimas do citocromo P450.

Eliminação

A eliminação renal de trabectedina inalterada em seres humanos é baixa (inferior a 1%). A semivida terminal é longa (valor da população da fase de eliminação terminal: 180-h). Após a administração de uma dose de trabectedina com radiomarcação a doentes oncológicos, a média (DP) da recuperação fecal da radioatividade total é de 58% (17%), e a média (DP) de recuperação urinária é de 5,8% (1,73%). Com base na estimativa populacional para a depuração plasmática da trabectedina (30,9 l/h) e no rácio sangue/plasma (0,89), a depuração da trabectedina no sangue completo é de cerca de 35 l/h. Este valor é cerca de metade da taxa do fluxo sanguíneo hepático em seres humanos. Portanto, o rácio de extração de trabectedina pode ser considerado como moderado. A variabilidade interdoentes da estimativa populacional para a depuração plasmática da trabectedina foi de 49% e a variabilidade intradoentes foi de 28%.

Uma análise farmacocinética da população mostrou que quando administrada em combinação com PLD, a depuração plasmática de trabectedina reduziu 31%; a farmacocinética plasmática de PLD não foi influenciada pela administração concomitante de trabectedina.

Populações especiais

Uma análise farmacocinética da população indicou que a depuração plasmática da trabectedina não é influenciada pela idade (intervalo de 19–83 anos), sexo, peso corporal total (intervalo de 36 a 148 kg) ou área de superfície corporal (intervalo de 0,9 a 2,8 m² ). Uma análise farmacocinética realizada à população revelou que as concentrações de trabectedina no plasma, observadas na população japonesa ao nível de dosagem de 1,2 mg/m², eram equivalentes às obtidas na população ocidental não japonesa de 1,5 mg/m².

Compromisso renal

Não existe influência relevante da função renal, medida pela depuração da creatinina, sobre a farmacocinética da trabectedina dentro do intervalo de valores (≥ 30,3 ml/min) presente nos doentes incluídos nos estudos clínicos. Não estão disponíveis dados para doentes com uma depuração da creatinina inferior a 30,3 ml/min. A baixa recuperação (< 9% em todos os doentes estudados) da radioatividade total na urina após uma única dose de trabectedina marcada com 14C indica que o compromisso renal tem pouca influência sobre a eliminação da trabectedina ou dos seus metabolitos.

Compromisso hepático

O efeito da disfunção hepática na farmacocinética da trabectedina foi avaliado em 15 doentes com cancro em dosagens que variavam de 0,58 a 1,3 mg/m² administradas numa infusão de 3 horas. A dose média geométrica normalizou a exposição à trabectedina (AUC) aumentada em 97% (90% CI: 20%, 222%) em 6 doentes com disfunção hepática moderada (níveis de bilirrubina sérica aumentada de 1,5 para 3 x ULN e um aumento de aminotransferases (AST ou ALT) < 8 x ULN) a seguir à administração de uma dose única de trabectedina de 0,58 mg/m2 (n=3) ou 0,9 mg/m² (n=3) comparado com 9 doentes com função hepática normal a seguir à administração de uma dose única de trabectedina de 1,3 mg/m² (ver secções 4.2 e 4.4).

Dados de segurança pré-clínica

Os dados pré-clínicos indicam que a trabectedina tem um efeito limitado sobre os sistemas cardiovascular, respiratório e sistema nervoso central para exposições abaixo do intervalo clínico terapêutico, em termos de AUC.

Os efeitos da trabectedina sobre as funções cardiovascular e respiratória foram investigados in vivo (macacos Cynomolgus (Macaca fascicularis) anestesiados). Selecionou-se um plano de perfusão de 1 hora para atingir níveis plasmáticos máximos (valores C_max) dentro do intervalo dos observados na prática clínica. Os níveis plasmáticos de trabectedina foram de 10,6 ± 5,4 (C_max), mais elevados do que os atingidos nos doentes após perfusão a 1500 µg/m² para 24 horas (C_max de 1,8 ± 1,1 ng/ml) e semelhantes aos atingidos após administração da mesma dose através de perfusão de 3 horas (C_max de 10,8 ± 3,7 ng/ml).

A mielossupressão e hepatotoxicidade foram identificadas como toxicidade primária para a trabectedina. Os resultados observados incluíram toxicidade hematopoiética (leucopenia grave, anemia, e depleção linfoide e da medula óssea), bem como aumentos nos testes da função hepática, degeneração hepatocelular, necrose epitelial intestinal, e reações locais graves no local da injeção. Foram detetados resultados toxicológicos renais em estudos de toxicidade multiciclo conduzidos em macacos. Estes resultados foram secundários a reação local grave no local de administração e, por conseguinte, de atribuição incerta à trabectedina; contudo, deve garantir-se cuidado na interpretação destes resultados renais, e não pode excluir-se toxicidade relacionada com o tratamento.

A trabectedina é genotóxica tanto in vitro como in vivo. Não se efetuaram estudos de carcinogenicidade a longo prazo.

Não se efetuaram estudos de fertilidade com trabectedina, mas observaram-se alterações histopatológicas limitadas nas gónadas em estudos de toxicidade de dose repetida. Considerando a natureza do composto (citotóxico e mutagénico), é provável que este afete a capacidade reprodutiva.

A transferência placentária de trabectedina e a exposição fetal a trabectedina foram observadas num estudo em ratinhos que receberam uma única dose de 14C-trabectedina a 0,061 mg/kg por via intravenosa durante a gravidez. A concentração de radioatividade máxima no tecido fetal foi semelhante à observada no plasma ou sangue materno.

Manter este medicamento fora da vista e do alcance das crianças.

Não utilize este medicamento após o prazo de validade impresso na embalagem exterior e no rótulo do frasco para injetáveis, após VAL. O prazo de validade corresponde ao último dia do mês indicado.

Conservar no frigorífico (2ºC – 8ºC).

A informação sobre a estabilidade durante o uso das soluções reconstituída e diluída está incluída na secção destinada aos médicos e aos profissionais de saúde.

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Características do medicamento

Yondelis é um pó para concentrado para solução para perfusão. O pó tem uma cor branca a esbranquiçada e vem num frasco para injetáveis de vidro.

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