Bula do Zejula

Zejula é utilizado no tratamento do câncer do ovário, câncer das trompas de Falópio ou câncer peritoneal primário em mulheres adultas:

• Que responderam ao primeiro tratamento com quimioterapia à base de platina, ou;
• Se tiver uma recidiva (recaída) do tumor após responder a um tratamento anterior com quimioterapia à base de platina.

Zejula contém a substância ativa niraparibe. O niraparibe pertence a um grupo de medicamentos usados no tratamento do câncer, os chamados inibidores da PARP (poli adenosina difosfato ribose polimerase). O PARP ajuda a reparar o DNA danificado; se esta enzima estiver bloqueada, o DNA das células cancerígenas não poderá ser reparado. Isso faz com que as células tumorais morram e, assim, ajuda a manter o câncer sob controle.

O câncer epitelial de ovário, câncer das trompas de Falópio e câncer peritoneal primário são doenças nas quais as células malignas (câncer) se formam no tecido da parede do tubo ovariano ou nas trompas de Falópio ou no peritônio.

Não tome Zejula se:

• Você é alérgica ao niraparibe ou a qualquer outro componente deste medicamento.
• Estiver amamentando.

Este medicamento é contraindicado para uso por mulheres que estejam amamentando.

Zejula pode ser tomado independentemente da refeição.

Tome as cápsulas inteiras com um pouco de água. Não mastigue ou esmague as cápsulas.

Tome Zejula no mesmo horário todos os dias.

A administração no momento de dormir pode ser um método em potencial para a melhora do enjoo.

Posologia do Zejula

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Adultos

Terapia de Manutenção de Câncer de Ovário de Primeira Linha

A dose inicial recomendada de Zejula é de 200 mg (duas cápsulas de 100 mg) tomadas uma vez ao dia.

Dependendo do seu peso e da sua contagem de plaquetas, o seu médico pode prescrever 3 cápsulas a serem tomadas uma vez por dia (dose diária total de 300 mg).

Terapia de Manutenção de Câncer de Ovário Recorrente

A dose é de três cápsulas de 100 mg tomadas uma vez ao dia, equivalente a uma dose diária total de 300 mg.

Se sentir algum efeito colateral (como vômitos, cansaço, hematomas/sangramento incomum e anemia), seu médico poderá recomendar uma dose mais baixa ou interromper o seu tratamento.

O seu médico irá lhe examinar regularmente e normalmente irá manter o uso de Zejula, desde que o mesmo funcione bem e não haja eventos adversos.

Caso ainda tenha dúvidas sobre o uso deste medicamento, fale com o seu médico.

Não altere a dose prescrita por conta própria. Se você acha que o medicamento é muito fraco ou muito forte, fale com seu médico.

Populações especiais

Idosas (65 anos ou mais)

Não é necessário ajuste da dose em pacientes idosas (≥ 65 anos). Dados clínicos limitados estão disponíveis para pacientes > 75 anos.

Crianças e adolescentes

O uso e segurança de Zejula em crianças e adolescentes com menos de 18 anos ainda não foram estabelecidos.

Comprometimento Renal (dos rins)

Não é necessário ajuste da dose em pacientes com insuficiência renal leve ou moderada. A segurança de Zejula em pacientes com insuficiência renal grave ou com nefropatia na fase terminal tratada com hemodiálise não é conhecida.

Comprometimento Hepático (do fígado)

Não é necessário ajuste da dose em pacientes com insuficiência hepática leve. Em pacientes com insuficiência hepática moderada, seu médico poderá recomendar um ajuste de dose. A segurança de Zejula em pacientes com insuficiência hepática grave não é conhecida.

Pacientes com status de desempenho de ECOG de 2 a 4 (ECOG = Grupo de Oncologia Cooperativa Oriental)

Não há estudo clínico para pacientes com status de desempenho de ECOG 2 a 4.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento de seu médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Não tome uma dose extra se você esqueceu uma dose ou se vomitou após tomar Zejula. Tome a sua próxima dose no horário previsto. Não tome uma dose dobrada para compensar a dose que você se esqueceu de tomar.

Não altere a dose prescrita por conta própria. Se você acha que o medicamento é muito fraco ou muito forte, fale com seu médico.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Fale com o seu médico antes ou enquanto estiver usando este medicamento, se alguma das seguintes situações se aplicar a você:

Contagem baixa de células sanguíneas

Zejula pode diminuir o número de células sanguíneas. Isso pode afetar os glóbulos vermelhos (anemia), glóbulos brancos (neutropenia) ou plaquetas (trombocitopenia). Os sinais e sintomas a serem observados incluem fadiga (cansaço), hematomas ou sangramento anormal e febre ou infecção.

O seu médico irá monitorar regularmente os seus níveis sanguíneos durante o tratamento e poderá encaminhá-la para consulta com um hematologista.

Pacientes com baixo peso corporal ou baixa contagem de plaquetas podem estar sob risco aumentado de apresentar uma forma mais severa de trombocitopenia (diminuição do número de plaquetas).

O tratamento com Zejula não deve ser iniciado até que as pacientes tenham se recuperado de alterações nas células sanguíneas causadas por quimioterapia prévia.

Síndrome mielodisplásica/leucemia mieloide aguda

Em casos raros, a baixa contagem de células sanguíneas pode ser sinais de uma doença grave da medula óssea, como a síndrome mielodisplásica (SMD) ou leucemia mieloide aguda (AML). O seu médico pode querer examinar sua medula óssea para verificar essas condições.

Ocasionalmente, foi observada febre associada à baixa contagem de glóbulos brancos durante o tratamento com Zejula.

Pressão alta (hipertensão)

Zejula pode causar pressão alta, o que pode ser grave em alguns casos. O seu médico irá medir a sua pressão arterial regularmente durante o tratamento. Se necessário, ele também irá prescrever medicamentos para tratar a pressão alta e ajustar a dose de Zejula.

Síndrome de encefalopatia posterior reversível (PRES)

Um distúrbio neurológico raro chamado Síndrome de Encefalopatia Posterior Reversível (PRES) tem sido associado ao tratamento com Zejula. Se você apresentar dor de cabeça, alterações da visão, confusão mental ou convulsões, com ou sem aumento da pressão sanguínea, converse com seu médico.

Informe o seu médico ou farmacêutico se você sofre de outras doenças ou tem alergias.

Zejula contém lactose

Use Zejula apenas após consultar o seu médico se sofrer de intolerância a certos tipos de açúcar.

Zejula contém tartrazina (E102)

Zejula não deve ser utilizado em pacientes hipersensíveis a corantes azo, ácido acetilsalicílico, anti-inflamatórios e analgésicos (inibidores da prostaglandina). Isso pode causar reações alérgicas.

Este produto contém o corante amarelo de tartrazina que pode causar reações de natureza alérgica, entre as quais asma brônquica, especialmente em pessoas alérgicas ao ácido acetilsalicílico.

Gravidez e Amamentação

Zejula não deve ser utilizado durante a gravidez, pois pode prejudicar o seu feto. Se você estiver grávida, desconfiar que está grávida ou planeja engravidar, consulte o seu médico antes de tomar este medicamento.

Se você é uma mulher que pode engravidar, deve usar métodos contraceptivos altamente eficazes ao tomar Zejula. Deve continuar este método contraceptivo altamente eficaz durante 6 meses após tomar a última dose. O seu médico irá solicitar que você faça um teste de gravidez antes do tratamento. Informe imediatamente o seu médico se engravidar enquanto estiver utilizando Zejula.

Zejula não deve ser utilizado durante a amamentação. Não se sabe se o medicamento é excretado no leite materno. Se estiver amamentando, deve parar de amamentar antes de iniciar o Zejula e não deve amamentar pelo menos durante 1 mês após tomar a última dose de Zejula.

Consulte o seu médico antes de tomar este medicamento.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

As pacientes que utilizam Zejula podem se sentir fracas, cansadas, com dificuldade de concentração ou com tonturas. Recomenda-se precaução na condução de veículos ou ao operar máquinas.

Possíveis efeitos colaterais

Informe imediatamente o seu médico se detectar algum dos seguintes eventos adversos graves. Você pode precisar de tratamento médico urgente.

Reações muito comuns (ocorrem em mais de 10% das pacientes que utilizam este medicamento)

• Hematomas ou sangramentos que duram mais que o normal quando você se machuca podem ser sinais de plaquetas baixas (trombocitopenia);
• Falta de ar, cansaço, palidez ou batimento cardíaco acelerado podem ser sinais de uma baixa contagem de glóbulos vermelhos (anemia);
• Febre ou infecção: uma baixa contagem de glóbulos brancos (neutropenia) pode aumentar o risco de infecção. Os sinais podem incluir febre, calafrios, sensação de fraqueza ou confusão, tosse, dor ou sensação de queimação ao urinar. Algumas infecções podem ser graves e podem levar à morte. Baixas contagens de neutrófilos podem estar associadas à infecção neutropênica, neutropenia febril ou sepse neutropênica (ver efeitos colaterais com frequência menor, abaixo);
• Diminuição do número de glóbulos brancos chamados leucócitos que atuam nas infecções (leucopenia). Baixas contagens de leucócitos podem diminuir sua capacidade de combater infecções.

Reações comuns (ocorrem entre 1% e 10% das pacientes que utilizam este medicamento)

• Infecção devido à baixa contagem de glóbulos brancos (infecção neutropênica);
• Contagens baixas de células sanguíneas devido a um problema na medula óssea ou câncer no sangue começando na medula óssea (MDS ou AML);
• Reação alérgica (hipersensibilidade, incluindo anafilaxia).
  • Reação alérgica com risco de vida (como dificuldade em respirar, pressão arterial baixa, e / ou falência de órgãos) (anafilaxia).

Reações incomuns (ocorrem entre 0,1% e 1% das pacientes que utilizam este medicamento)

• Febre com baixa contagem de leucócitos (neutropenia febril);
• Diminuição do número de todas as células sanguíneas (pancitopenia);
• Infecção grave com risco de vida associada a pressão arterial baixa e possível insuficiência de órgãos (por exemplo, coração, rim e/ou fígado) devido à baixa pressão arterial (sepse neutropênica).
  • Os sintomas podem incluir: febre, sensação de pressão arterial baixa (delírio, tontura), diminuição da micção, pulso rápido, respiração rápida (sinais de sepse neutropênica).

Reações raras (ocorrem entre 0,1% e 0,01% das pacientes que utilizam este medicamento)

• Um aumento súbito da pressão sanguínea, que pode ser uma emergência médica e pode causar lesões em órgãos ou pode ser fatal (crise hipertensiva);
• Uma doença cerebral com sintomas que incluem convulsões, dor de cabeça, confusão e alterações na visão (síndrome de encefalopatia posterior reversível [PRES]).

Como todos os medicamentos, Zejula pode causar outros eventos adversos, no entanto estes não se manifestam em todas as pessoas:

• Reações muito comuns (ocorrem em mais de 10% das pacientes que utilizam este medicamento): dor abdominal (dor no estômago), indigestão (dispepsia), tosse, aumento da frequência e dor ao urinar, dor de cabeça, sensação de fraqueza (astenia), falta de energia (fadiga), tontura, dor nas articulações (artralgia), dor nas costas, dificuldade para evacuar (constipação), sensação de enjoo (náusea), vômito, fezes líquidas frequentes (diarreia), falta de ar (dispneia), nariz escorrendo ou entupido (nasofaringite), dificuldade para dormir (insônia), diminuição do apetite, batimentos cardíacos rápidos ou irregulares (palpitações), pressão sanguínea alta.
• Reações comuns (ocorrem entre 1% e 10% das pacientes que utilizam este medicamento): inflamação do olho (conjuntivite); secura na boca; inchaço das pernas e pés (edema periférico); sangramento nasal (epistaxe); sentimentos tristes e deprimidos (depressão); dor muscular (mialgia); perda de peso; diminuição do potássio no sangue, o que pode causar batimento cardíaco irregular (hipocalemia); inflamação ou inchaço das passagens de ar entre a boca e o nariz e os pulmões (bronquite); boca dolorida e avermelhada (mucosite/estomatite); erupção na pele; maior sensibilidade da pele à luz solar (fotossensibilidade); sentimentos de preocupação, nervosismo ou mal-estar (ansiedade); concentração, compreensão, memória e pensamento prejudicados (deficiência cognitiva), batimento cardíaco acelerado (taquicardia), que pode causar tonturas, dor no peito ou falta de ar; aumento do nível de creatinina no sangue, que pode ser um sinal de lesão renal; gosto anormal na boca (disgeusia); níveis anormalmente elevados de enzimas produzidas pelo fígado no sangue, o que significa que seu fígado pode não estar funcionando corretamente e podem causar fadiga, náuseas e dor abdominal. Embora estes eventos sejam, geralmente, leves e reversíveis, podem ser sérios ou potencialmente fatais. Enzimas específicas são: aspartato transaminase (AST), alanina aminotransferase (ALT), gama glutamil transferase aumentada (GGT) e/ou fosfatase alcalina (ALP).
  Se detectar quaisquer eventos adversos não descritos aqui ou se qualquer um dos eventos listados se tornar grave ou preocupantes, você deve informar o seu médico ou farmacêutico.
• Reações incomuns (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): confusão (estado confusional / desorientação); ver ou ouvir coisas que realmente não existem (alucinação), inflamação dos pulmões que pode causar falta de ar e dificuldade para respirar (pneumonite não infecciosa).

Atenção: este produto é um medicamento novo, e embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

Cápsula dura 100mg

Embalagens contendo 28 ou 56 cápsulas.

Uso oral.

Uso adulto.

Cada cápsula de Zejula contém:

Niraparibe	100 mg (equivalentes a 159,4 mg de tosilato de niraparibe monoidratado)
Excipientes q.s.p.	1 cápsula

Excipientes: lactose monoidratada, estearato de magnésio, cápsula gelatinosa dura (dióxido de titânio, gelatina, FD&C azul, FD&C vermelho e FD&C amarelo), tinta de impressão preta (goma laca, álcool etílico, álcool isopropílico, álcool butílico, propilenoglicol, água purificada, solução de amônia concentrada, hidróxido de potássio, óxido de ferro preto) e tinta de impressão branca (goma laca, álcool etílico, álcool isopropílico, álcool butílico, propilenoglicol, hidróxido de sódio, povidona e dióxido de titânio).

Sinais e sintomas

Os sintomas de uma superdose são desconhecidos.

Tratamento

Não há tratamento específico para superdose de Zejula. Em caso de superdose, o médico irá indicar o melhor tratamento.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Informe ao seu médico ou farmacêutico se você faz uso de outros medicamentos (incluindo os que você usa sem receita médica).

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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Terapia de manutenção de primeira linha para câncer de ovário

O estudo PRIMA foi um estudo duplo-cego, controlado por placebo, no qual as pacientes (n = 733) com carcinoma de ovário, da trompa de Falópio ou peritoneal primário avançado de alto grau com resposta completa ou parcial à quimioterapia de primeira linha à base de platina foram randomizadas na proporção de 2:1 para o tratamento com Tosilato de Niraparibe ou foram atribuídas a um placebo correspondente.

Após a conclusão da quimioterapia de primeira linha à base de platina, com ou sem cirurgia, as pacientes foram randomizadas. O bevacizumabe foi permitido juntamente com a quimioterapia. Pacientes que tinham recebido bevacizumabe com a quimioterapia, mas não podiam receber bevacizumabe como tratamento manutenção foram permitidas (n=6). As pacientes não poderiam ter recebido outro inibidor da PARP. As pacientes foram randomizadas dentro de 12 semanas do primeiro dia do último ciclo de quimioterapia. As pacientes receberam entre 6 e 9 ciclos de quimioterapia à base de platina. Após a cirurgia de citorredução com intervalo (IDS) as pacientes tiveram 2 ciclos ou mais de quimioterapia à base de platina pós-operatória. As pacientes que receberam quimioterapia neoadjuvante seguida de cirurgia de citorredução com intervalo (IDS) poderiam ter um tumor residual visível ou nenhum tumor residual. As pacientes com doença estágio III que tiveram citorredução completa (isto é, sem doença residual visível) após cirurgia primária de citorredução (PDS) foram excluídas.

As pacientes deveriam ter CA-125 na faixa normal ou CA-125 reduzida em mais de 90% durante a quimioterapia de primeira linha à base de platina que é estável por, pelo menos, 7 dias (por exemplo, nenhum aumento >15% do nadir).

A randomização foi estratificada com base na melhor resposta durante regime de primeira linha à base de platina (resposta completa vs. parcial), quimioterapia neoadjuvante (NACT; sim vs. não) e status de deficiência de recombinação homóloga (HDR; positivo vs. negativo ou indeterminado). O teste de HDR foi realizado usando um teste de HDR no tecido tumoral, que foi retirado do diagnóstico inicial.

Em alguns casos, outros critérios além do RECIST, como sinais clínicos e sintomas e aumento do CA-125 foram empregados.

O estudo PRIMA foi iniciado com uma dose inicial de 300 mg uma vez ao dia em ciclos contínuos de 28 dias (a seguir denominada dose inicial fixa ou FSD). Com base na análise retrospectiva do estudo NOVA, a dose inicial no estudo PRIMA foi alterada pela Emenda 2 do protocolo. A partir desse momento, as pacientes com peso corporal ≥77 kg e contagem plaquetária ≥150.000/µL receberam Tosilato de Niraparibe 300 mg (cápsulas 3 × 100 mg) ou placebo (3 cápsulas) diariamente no início do estudo. As pacientes com peso corporal <77 kg ou contagem de plaquetas <150.000/µL no início do estudo receberam Tosilato de Niraparibe 200 mg (cápsulas 2 × 100 mg) ou placebo (2 cápsulas) diariamente (a seguir denominada dose inicial ajustada individualmente ou ISD).

Antes da Emenda 2, os 475 pacientes receberam a dose inicial fixa de 300 mg (317- niraparibe, 158-placebo). Após a Emenda, 258 pacientes receberam ISD (44-300mg, 125-200mg, 86-placebo, 3-não dosados após randomização).

O parâmetro decisivo para o resultado da eficácia, PFS (sobrevida livre de progressão), foi determinado com base nos critérios RECIST (versão 1.1.) por revisão central independente cega (BICR). A sobrevida global foi um importante objetivo secundário. Os testes de PFS foram realizados de forma hierárquica: primeiro na população positiva para deficiência da recombinação homóloga e depois na população total. A idade média de 62 anos foi resultado de uma faixa etária de 32 a 85 anos em pacientes randomizadas para Tosilato de Niraparibe e uma faixa etária de 33 a 88 anos em pacientes randomizadas para placebo. 89% de todas as pacientes eram caucasianas. 69% das pacientes randomizadas para Tosilato de Niraparibe e 71% daquelas randomizadas para placebo tiveram um ECOG de 0 no início do estudo. Na população total, 65% das pacientes apresentavam doença em estágio III e 35% em estágio IV. 67% das pacientes receberam quimioterapia neoadjuvante. 69% das pacientes apresentaram resposta completa à quimioterapia de primeira linha à base de platina.

O estudo PRIMA mostrou uma melhora estatisticamente significativa na PFS em pacientes randomizadas para Tosilato de Niraparibe em comparação com o placebo na população positiva para deficiência da recombinação homóloga e na população total (Tabela 1; Figuras 1 e 2).

Tabela 1: Resultados de eficácia - estudo PRIMA (determinado pelo BICR)

-	População HDR pos		População total
-	Tosilato de Niraparibe (N=247)	Placebo (N=126)	Tosilato de Niraparibe (N=487)	Placebo (N=246)
PFS médio (IC 95%)b	21,9 (19,3; NE)	10,4 (8,1; 12,1)	13,8 (11,5; 14,9)	8,2 (7,3; 8,5)
Relação de risco (HR) (IC 95%)	0,43 (0,31; 0,59)	-	0,62 (0,50; 0,76)	-
Valor de p	<0,0001	-	<0,0001	-

Em uma análise de subgrupo exploratória das pacientes que receberam as doses de 200mg ou 300mg de niraparibe com base no seu peso corporal basal ou contagem plaquetária basal (grupo ISD), eficácia comparável (PFS avaliada pelo investigador) foi observada para o grupo com a dose fixa inicial de 300mg (FSD), com RR de 0,54 (IC 95% 0,33; 0,91) na população HDR pos e RR de 0,68 (IC 95% 0,49; 0,94) na população total. No subgrupo HDR neg, a dose de 200 mg pareceu produzir um efeito de tratamento inferior em comparação com a dose de 300 mg.

Figura 1: Sobrevida livre de progressão em pacientes com tumores positivos para deficiência da recombinação homóloga (população- ITT, N = 373)

Figura 2: Sobrevida livre de progressão na população total (população ITT, N = 733)

Dentro da população positiva para deficiência da recombinação homóloga , uma taxa de risco de 0,40 (IC 95% [0,27; 0,62]) foi encontrada no subgrupo de pacientes com câncer de ovário mutado BRCA (N = 223). No subgrupo de pacientes sem uma mutação BRCA (N = 150), a taxa de risco foi de 0,50 (IC 95% [0,31; 0,83]).

Para a população negativa para deficiência da recombinação homóloga (HDR negativa) (N = 249), a taxa de risco foi de 0,68 (IC 95% [0,49, 0,94]).

No momento da análise da PFS, os dados de sobrevida global eram limitados com 11% de mortes na população total.

Não houve diferenças estatisticamente significantes entre Tosilato de Niraparibe e placebo em termos de sintomas relatados pelas pacientes ou QVRS (qualidade de vida relacionada à saúde) devido às taxas de melhora e deterioração medidas com FOSI, EQ-5D-5L e EORTC-QLQ.

O tratamento com Tosilato de Niraparibe não teve um impacto negativo nos resultados relatados pelas pacientes ou na qualidade de vida relacionada à saúde, conforme avaliado por FOSI e EQ-5D-5L. Exceções foram observadas nos resultados gastrointestinais do EORTC-QLQ-C30 nas pacientes tratadas com niraparibe [constipação, náusea/vômito, perda de apetite, dispneia] e nas pacientes com placebo [diarreia]. Além disso, nenhuma diferença relacionadas à piora abdominal/GI foi observada conforme medido pelo EORTC-QLQ-OV28, entre as pacientes tratadas com niraparibe e placebo.

Terapia de manutenção para câncer de ovário recorrente

A segurança e a eficácia do niraparibe como terapia de manutenção foram investigadas em um estudo internacional de fase 3, randomizado, duplo-cego e controlado por placebo (NOVA) em pacientes com carcinoma de ovário epitelial seroso, das trompas de Falópio ou peritoneal primário, principalmente de alto grau, anteriormente sensíveis à platina. As pacientes deveriam ter uma histologia serosa de alto grau (ou Grau 3), uma histologia predominantemente serosa ou uma gBRCAmut conhecida. No entanto, nos dados clínicos, o grau numérico do câncer de ovário, das trompas de Falópio ou peritoneal primário não foram coletados.

A sensibilidade à platina foi definida pela resposta completa (RC) ou resposta parcial (RP) por mais de seis meses ao penúltimo regime terapêutico à base de platina.

Todas as pacientes haviam recebido anteriormente pelo menos dois regimes terapêuticos à base de platina e mostraram uma resposta (completa ou parcial) ao seu último regime terapêutico à base de platina. As concentrações de CA-125 deveriam estar na faixa normal ou terem tido uma redução maior que 90% durante seu último tratamento à base de platina e deveriam estar estáveis por pelo menos 7 dias. . As pacientes não haviam recebido tratamento anterior com um inibidor da PARP, incluindo o niraparibe.

As pacientes elegíveis para o estudo foram designadas para uma das duas coortes, dependendo dos resultados de um teste de mutação da linha germinativa BRCA (coorte gBRCAmut e coorte não gBRCAmut). Em cada coorte, as pacientes foram aleatoriamente designadas para o tratamento com niraparibe ou placebo na proporção de 2:1.

As pacientes foram designadas para a coorte gBRCAmut com base no resultado de teste em amostras de sangue para análise gBRCA realizadas antes da randomização. Nesta coorte, a eficácia foi avaliada na população gBRCAmut global. O estudo atendeu ao objetivo primário de uma melhoria na PFS estatisticamente significativa para o tratamento de manutenção com niraparibe quando comparado ao placebo na coorte gBRCAmut (HR 0,27; IC 95 % 0,173; 0,410; p < 0,0001).

Na coorte não-gBRCAmut, testes exploratórios para tumor com mutação BRCA e HRD realizados antes do estudo foram não-cegos usando tecido obtido no momento do diagnóstico inicial ou no momento da recorrência. A eficácia na coorte não gBRCAmut foi realizada de maneira hierárquica com o teste de subconjunto de HRD positivo (BRCAmut somático e HRD positivo/BRCAwt) realizado inicialmente, seguido por um teste da coorte não-gBRCAmut global caso o primeiro teste fosse estatisticamente significativo.

O estudo atendeu ao desfecho primário na coorte não-gBRCAmut global (RH 0,45; IC95 % 0,338; 0,607; p < 0.0001). O teste experimental HRD avaliou a presença do tumor BRCAmut e três medidas indiretas de instabilidade do genoma do tumor: perda de heterozigosidade, desequilíbrio alélico telomérico (TAI) e transições de forma em grande escala. No grupo positivo para deficiência da recombinação homóloga (HDR positiva), a razão de risco foi de 0,38 (IC 95%, 0,243; 0,586; p <0,0001). No grupo negativo para deficiência da recombinação homóloga (HDR negativa), a razão de risco foi de 0,58 (IC95% 0,361; 0,922; p = 0,0226). O teste experimental não foi capaz de discriminar quais as pacientes se beneficiariam ou não com a terapia de manutenção com niraparibe.

Dentro de cada coorte, a randomização foi estratificada com base em três critérios: tempo para progressão após o penúltimo tratamento à base de platina antes do recrutamento para o estudo (6 a <12 meses ou ≥ 12 meses); uso de bevacizumabe com o penúltimo ou último regime terapêutico à base de platina (sim/não); melhor resposta durante o último regime terapêutico à base de platina (resposta total ou parcial).

As pacientes iniciaram o tratamento no ciclo 1/dia 1 com 300 mg de niraparibe ou o placebo correspondente, com administração diária em ciclos contínuos de 28 dias. As visitas à clínica foram realizadas em cada ciclo (4 semanas ± 3 dias).

Durante o estudo NOVA, 48% das pacientes necessitaram de interrupção do tratamento no ciclo 1. Aproximadamente 47% das pacientes retomaram o tratamento com uma dose reduzida no ciclo 2.

A dose mais comum usada em pacientes tratadas com niraparibe no estudo NOVA foi de 200 mg.

A sobrevida livre de progressão como desfecho primário foi determinada por uma avaliação central, independente e cega, de acordo com os critérios RECIST (Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos, Versão 1.1) ou de acordo com os achados clínicos, os sintomas e o aumento no antígeno CA-125. A sobrevida livre de progressão foi medida entre o tempo de randomização (até 8 semanas após o término do regime de quimioterapia) e a progressão da doença ou óbito.

A análise de eficácia primária para sobrevida livre de progressão foi definida e avaliada prospectivamente e separadamente para a coorte gBRCAmut e a coorte não gBRCAmut. O desfecho primário de eficácia, sobrevida livre de progressão, foi analisado para a coorte não gBRCAmut usando um esquema de teste hierárquico. Durante a primeira etapa do teste, a PFS foi avaliada no grupo de pacientes com tumores HDR pos; se o resultado fosse significativo, a PFS seria avaliada na coorte não-gBRCAmut completa (BRCAmut somática, HDR pos/BRCA selvagem, HDR neg).

Os dados demográficos, as características basais da doença e a história do tratamento foram geralmente bem equilibrados entre os grupos niraparibe e placebo nas coortes gBRCAmut (n = 203) e não-gBRCAmut (n = 350). A idade mediana, entre tratamentos e coortes, variou de 57 a 63 anos. O tumor primário estava localizado, na maioria das pacientes (> 80%) em cada coorte, no ovário; na maioria das pacientes (> 88%), a histologia do tumor mostrou características serosas. Nos dois grupos de tratamento e nas duas coortes, uma alta proporção de pacientes recebeu 3 ou mais linhas de tratamento antes da quimioterapia, incluindo 49% e 34% das pacientes tratadas com niraparibe nas coorte gBRCAmut e não-gBRCAmut, respectivamente. A maioria das pacientes tinha entre 18 e 64 anos (65%), branca (87%) e apresentava um desempenho ECOG de 0 (68%).

Tabela 2 Relatório do Estudo Clínico NOVA (dados demográficos)

Características Basais/Demográficas	Coorte gBRCAmut (N=203)		Coorte Não- gBRCAmut (N=350)		Todos os indivíduos N=553
	Niraparibe (N=138)	Placebo (N=65)	Niraparibe (N=234)	Placebo (N=116)
Idade (anos), n (%)	-	-	-	-	-
18-64	110 (79,7)	49 (75,4)	130 (55,6)	69 (59,5)	358 (64,7)
65-74	24 (17,4)	16 (24,6)	85 (36,3)	39 (33,6)	164 (29,7)
≥65	28 (20,3)	16 (24,6)	104 (44,4)	47 (40,5)	195 (35,3)
≥75	4 (2,9)	0	19 (8,1)	8 (6,9)	31 (5,6)
Raça: branca	123 (89.1)	55 (84,6)	201 (85,9)	101 (87,1)	480 (86,8)
Desempenho ECOG de 0 no recrutamento	91 (65.9)	48 (73.8)	160 (68,4)	78 (67,2)	377 (68,2)

Entre as coortes gBRCAmut e não gBRCAmut, 24% a 27% tinham recebido anteriormente bevacizumabe com o penúltimo ou último regime de platina. O estudo alcançou seu objetivo principal de melhorar estatisticamente a sobrevida livre de progressão com niraparibe como monoterapia de manutenção em comparação com o placebo na coorte gBRCAmut (HR 0,27; IC 95% 0,173-0,410; p <0,0001); sobrevida média livre de progressão 21,0 meses (IC 95% 12,9 - não alcançado) com niraparibe e sobrevida média livre de progressão 5,5 meses (IC 95% 3,8 - 7,2) com placebo e nas pacientes não-gBRCAmut (HR 0,45; IC 95% 0,338-0,617, p <0,0001); sobrevida média sem progressão 9,3 meses (IC 95% 7,2 - 11,2) com niraparibe e sobrevida média sem progressão 3,9 meses (IC 95% 3,7 - 5,5) com placebo. A avaliação do pesquisador sobre a sobrevida livre de progressão coincidiu com a do comitê de revisão independente, que realizou a avaliação radiológica central e clínica clínico-oncológica às cegas.

No momento da análise da sobrevida livre de progressão, os dados de sobrevida global disponíveis eram limitados com 17% de mortes entre as duas coortes.

Os desfechos secundários de eficácia, intervalo livre de quimioterapia (CFI), tempo até a primeira terapia subsequente (TFST) e sobrevida livre de progressão 2 (PFS2) mostraram um efeito de tratamento a favor do braço de tratamento com niraparibe na coorte gBRCAmut e em toda a coorte não-gBRCAmut.

Intervalo livre de quimioterapia, definido como o período entre o final do último tratamento à base de platina e o início do tratamento antineoplásico seguinte (com exceção da terapia de manutenção): Na coorte gBRCAmut (HR 0,26, IC95% 0,17 - 0,41); média de 22,8 meses (IC 95% 17,9 - não atingido) para niraparibe e média de 9,4 meses (IC 95% 7,9 - 10,6) para placebo; na coorte não-gBRCAmut (HR 0,50; IC 95% 0,37-0,67); média de 12,7 meses (IC 95% 11,0-14,7) para niraparibe e média de 8,6 meses (IC 95% 6,9-10,0) para placebo.

Duração até o primeiro tratamento subsequente, definido como o período entre a data da randomização e a data do primeiro tratamento antineoplásico subsequente ou morte: Na coorte gBRCAmut (HR 0,31, IC 95% 0,21 - 0,48); média de 21,0 meses (IC 95% 17,5 - não atingido) para niraparibe e média de 8,4 meses (IC 95% 6,6 - 10,6) para placebo; na coorte não-gBRCAmut (HR 0,55; IC 95% 0,41 - 0,72); média de 11,8 meses (IC95% 9,7 - 13,1) para niraparibe e média de 7,2 meses (IC 95% 5,7 - 8,5) para placebo.

Sobrevida livre de progressão 2, definida como o período entre a data da randomização neste estudo e a primeira data da avaliação da progressão no próximo tratamento antineoplásico após o estudo ou a data da morte, independentemente da causa: Na coorte gBRCAmut (HR 0 , 48, IC 95% 0,28-0,82); média de 25,8 meses (IC 95% 20,3 - não alcançado) com niraparibe e média de 19,5 meses (IC 95% 13,3 - não alcançado) com placebo; na coorte não-gBRCAmut (HR 0,69; IC 95% 0,49-0,96); média de 18,6 meses (IC 95% 16,2-21,7) com niraparibe e média de 15,6 meses (IC 95% 13,2-20,9) com placebo.

Dados de desfechos reportados pelas pacientes a partir de ferramentas validadas (FOSI -Avaliação Funcional da Terapia para Câncer/ Índice de Sintomas Ovarianos e EQ-5D- escala Europeia de Qualidade de Vida, 5-Dimensões) indicam que as pacientes tratadas com niraparibe não reportaram diferenças em relação aquelas tratadas com placebo em medidas associadas à qualidade de vida.

Características Farmacológicas

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Propriedades Farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

O niraparibe é um inibidor das enzimas poli (ADP-ribose) polimerase (PARP), PARP-1 e PARP-2, que desempenham um papel no reparo do DNA. Estudos in vitro mostraram que a citotoxicidade induzida pelo niraparibe pode inibir a atividade enzimática da PARP e aumentar a formação de complexos DNA-PARP, levando a danos no DNA, apoptose e morte celular.

Efeitos Farmacodinâmicos

Foi observado um aumento na citotoxicidade induzida pelo niraparibe em linhagens celulares de tumor com ou sem deficiência na expressão dos genes BRCA1/2. Demonstrou-se que o niraparibe reduz o crescimento do tumor em diferentes modelos experimentais: xenoenxertos implantados em camundongos de tumores humanos de câncer de ovário seroso de alto grau com mutação BRCA 1 e 2; sem mutação BRCA, mas com deficiência da recombinação homóloga; e sem mutação BRCA e sem deficiência da recombinação homóloga detectável.

Eletrofisiologia Cardíaca

O niraparibe não demonstrou prolongamento do intervalo QTc clinicamente significativo nos estudos clínicos. O potencial de prolongamento do intervalo QTc com niraparibe foi avaliado em um estudo randomizado e controlado com placebo em pacientes com câncer de ovário (NOVA). A análise QTcF foi conduzida em 58 indivíduos no total (53 com niraparibe, 5 com placebo) derivados do estudo NOVA principal e dois subestudos (Efeito de Alimentos Aberto e QTc Aberto). Nenhuma paciente que foi submetida a monitoramento intensivo de ECG no estudo NOVA principal ou no subestudo QTc apresentou QTcF> 480 ms ou alteração do QTcF do valor basal> 30 ms em qualquer momento pós-administração.

O estudo avaliou os efeitos do niraparibe na repolarização cardíaca após uma dose única de niraparibe (300 mg por via oral) e correlacionou as alterações do valor basal do QTc com as concentrações plasmáticas de niraparibe. Em pacientes que foram submetidas a monitoramento intensivo de ECG no NOVA principal ou subestudo QTc, o maior aumento observado no QTcF desde a linha de base (ΔQTcF) foi de 4,3 ± 8,8 ms (média ± DP) 3 horas após administração da dose. O limite superior do IC 95% unilateral do ΔQTcF foi de 6,7 ms 3 horas após a administração da dose. O maior limite superior do IC 95% unilateral da alteração média da linha de base e do placebo no intervalo QTcF (ΔΔQTcF) foi de 6,3 ms 4 horas após a administração da dose.

Toxicologia Animal e/ou Farmacologia

In vitro, o niraparibe se ligou ao transportador de dopamina (DAT), transportador de norepinefrina (NET) e transportador de serotonina (SERT) e inibiu a captação de norepinefrina e dopamina em células com valores de IC50 menores do que Cmín no estado de equilíbrio, em pacientes que receberam a dose recomendada. O niraparibe tem o potencial de causar, em pacientes, efeitos relacionados à inibição desses transportadores (por exemplo, cardiovascular ou SNC).

A administração intravenosa de niraparibe a 1, 3 e 10 mg/kg durante 30 minutos a cães vagotomizados resultou em aumento da faixa de pressão arterial de 13-20, 18-27 e 19-25% e aumento da faixa de frequência cardíaca de 2-11 , 4-17 e 12-21% acima dos níveis pré-dose, respectivamente. As concentrações plasmáticas de niraparibe não-ligado em cães a estes níveis de dose foram aproximadamente 0,5, 1,5 e 5,8 vezes a C_máx não ligada no estado de equilíbrio em pacientes recebendo a dose recomendada.

Além disso, o niraparibe atravessou a barreira hematoencefálica em ratos e macacos após administração oral. A razão líquido cefalorraquidiano (LCR): C_máx plasmático de niraparibe administrado a 10 mg/kg por via oral a dois macacos Rhesus foram de 0,10 e 0,52.

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção

Após uma dose única de 300 mg de niraparibe em jejum, o niraparibe foi mensurável no plasma após 30 minutos. A concentração plasmática máxima média (C_máx) de niraparibe [804 ng/mL (coeficiente de variação de 50,2%)] foi atingida após aproximadamente 3 horas. Após doses orais múltiplas de 30 mg a 400 mg de niraparibe uma vez ao dia, o acúmulo de niraparibe foi de aproximadamente 2-3 vezes. A exposição sistêmica ao niraparibe (C_máx e AUC) aumentou proporcionalmente à dose quando a dose de niraparibe aumentou de 30 mg para 400 mg. A biodisponibilidade absoluta do niraparibe é de aproximadamente 73%.

Uma refeição concomitante com alto teor de gordura não alterou significativamente os parâmetros farmacocinéticos do niraparibe após administração de 300 mg de niraparibe.

Distribuição

Em uma análise farmacocinética populacional de niraparibe, o Vd/F foi de 1311 L em pacientes com câncer, consistente com o volume aparente de distribuição de 1220 L observado no estudo ADME (Absorção, Distribuição, Metabolismo e Eliminação).

Metabolismo

O niraparibe é metabolizado principalmente em M1 por carboxilesterases (CE), esse metabólito não inibe a PARP. Em um estudo de balanço de massa, M1 e M10 (os glicuronídeos de M1 formados posteriormente) foram os principais metabólitos na corrente sanguínea. No plasma, os 3 metabólitos glicuronídeos do M1 juntos representam ~ 55,7% da AUC da radioatividade total, M1 9,3%, niraparibe 2,4% e M1 metilado 2,5%. As isoformas responsáveis da CES e UGT não são totalmente caracterizadas.

Eliminação

Após uma dose oral única de 300 mg de niraparibe, sua meia-vida média terminal (t1/2 ) variou de 48 horas a 51 horas (aproximadamente 2 dias). Numa análise farmacocinética populacional, a depuração total aparente (CL/F) do niraparibe em pacientes com câncer foi de 16,5 L/h.

O niraparibe é principalmente excretado no fígado e nos rins. Após a administração de uma dose oral única de 300 mg [14C]-niraparibe, uma média de 86,2% (variação de 71% a 91%) da dose foi encontrada na urina e nas fezes novamente durante 21 dias. Da radioatividade detectada, 47,5% da dose (intervalo de 33,4% a 60,2%) estava na urina e 38,8% (intervalo de 28,3% a 47,0%) nas fezes. Nas amostras coletadas durante 6 dias, 40,0% da dose foi encontrada na urina, principalmente como M1, e 31,6% da dose nas fezes, principalmente como niraparibe inalterado.

Carcinogênese

Nenhum estudo de carcinogenicidade foi realizado com niraparibe.

Toxicologia Reprodutiva

Não foram realizados estudos em animais sobre toxicidade reprodutiva e de desenvolvimento.

Toxicidade por dose repetida

Estudos de toxicidade de dose repetida, com administração diária por via oral de niraparibe por até 3 meses, foram realizados em ratos e cães.

O principal órgão alvo de ambas as espécies foi a medula óssea, com alterações correspondentes nos parâmetros hematológicos periféricos.

Uma diminuição na espermatogênese também foi encontrada em ambas as espécies. Estes resultados foram observados em exposições mais baixas do que as observadas clinicamente e foram amplamente reversíveis nas 4 semanas após a última administração.

Genotoxicidade

O niraparibe não mostrou efeitos mutagênicos no teste de Ames, mas foi clastogênico em um teste in vitro de aberrações cromossômicas em mamíferos e em um teste in vivo de micronúcleos na medula óssea do rato. Essa clastogênese é consistente com a instabilidade genômica resultante da farmacologia primária do niraparibe e indica potencial genotóxico em humanos.

Populações Especiais de Pacientes

Insuficiência Renal

Na análise farmacocinética populacional, as pacientes com insuficiência renal leve (clearance de creatinina 60-90 mL/min) e moderada (30- 60 mL/min) tiveram clearance do niraparibe levemente reduzido em comparação com indivíduos com função renal normal (exposição 7-17% maior na insuficiência leve e 17-38% maior na insuficiência renal moderada). A diferença na exposição não é considerada para justificar um ajuste da dose.

Insuficiência Hepática

De acordo com a análise farmacocinética da população, os valores iniciais de albumina sérica, AST, bilirrubina total e ALT não tiveram influência clinicamente significativa na farmacocinética do niraparibe em pacientes com insuficiência hepática leve.

Em um estudo clínico em pacientes com câncer usando os critérios NCI-ODWG para classificar o grau de insuficiência hepática, a AUC_inf do niraparibe em pacientes com insuficiência hepática moderada (n = 8) foi 1,56 (IC 90%: 1,06 a 2,30) vezes a AUC_inf do niraparibe em pacientes com função hepática normal (n = 9) após administração de uma dose única de 300 mg. O ajuste da dose de niraparibe é recomendado para pacientes com insuficiência hepática moderada. A insuficiência hepática moderada não teve efeito na C_máx do niraparibe ou na ligação do niraparibe às proteínas.

A farmacocinética de Tosilato de Niraparibe em pacientes com insuficiência hepática grave é desconhecida.

Idade, peso e raça

Não houve efeito covariável significativo de idade, peso e etnia na farmacocinética do niraparibe; estes parecem não afetar a farmacocinética do niraparibe.

População pediátrica

Nenhum estudo farmacocinético pediátrico foi realizado.

Mantenha o produto na embalagem original, em temperatura abaixo de 25°C.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aspectos físicos / Características organolépticas

Cápsulas gelatinosa dura, tamanho 0 com corpo branco gravado ‘100mg’ em preto e tampa roxa gravado ‘niraparibe’ em branco, contendo um pó branco a quase branco.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

M.S: 1.0107.0349

Farm. Resp.:
Ana Carolina Carotta Anacleto
CRF-RJ N° 11580

Fabricado por:
Quotient Sciences – Philadelphia, LLC
3 Chelsea Parkway, Suite 305
Boothwyn, PA 19061
EUA

Embalado por:
Sharp Corporation
22-23 Carland Road
Conshohocken, PA 19428
EUA

Registrado e Importado por:
GlaxoSmithKline Brasil Ltda.
Estrada dos Bandeirantes, 8464 – Rio de Janeiro – RJ
CNPJ: 33.247.743/0001-10

Venda sob prescrição médica.

Uso restrito a hospitais.