Bula do Ziprasidona LFM

O LFM-Ziprasidona (cloridrato de ziprasidona monoidratado) é indicado para o tratamento da esquizofrenia, transtornos esquizoafetivo e esquizofreniforme, estados de agitação psicótica e mania bipolar aguda (doenças psiquiátricas), para manutenção da melhora clínica e prevenção de recaídas ou piorada doença durante a continuação da terapia e tratamento de manutenção em pacientes com transtorno bipolar, em adultos.

O LFM-Ziprasidona (cloridrato de ziprasidona monoidratado) também é indicado para o tratamento de manutenção, em associação com lítio ou ácido valpróico, em pacientes com transtorno bipolar tipo I.

O mecanismo de ação do LFM-Ziprasidona (cloridrato de ziprasidona monoidratado) baseia-se na ação em receptores celulares (locais específicos de ligação nas células) da dopamina e serotonina (substâncias químicas que enviam informações através das células nervosas).

O LFM-Ziprasidona (cloridrato de ziprasidona monoidratado) é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade (reação alérgica) conhecida à ziprasidona ou a qualquer componente da fórmula. O LFM-Ziprasidona (cloridrato de ziprasidona monoidratado) também é contraindicado em pacientes com prolongamento conhecido do intervalo QT, incluindo síndrome congênita do QT longo (alteração típica do eletrocardiograma desde o nascimento), em pacientes com infarto do miocárdio recente (morte das células do músculo cardíaco devido à diminuição da quantidade de sangue/oxigênio), insuficiência cardíaca descompensada (incapacidade do coração bombear a quantidade adequada de sangue) ou arritmias cardíacas (alteração do ritmo do coração) que necessitem de tratamento com medicamentos antiarrítmicos das classes IA e III, por ex. quinidina, procainamida, amiodarona, sotalol.

Este medicamento é contraindicado para menores de 18 anos.

Uso em Adultos

O LFM-Ziprasidona (cloridrato de ziprasidona monoidratado) é apresentado na forma de cápsulas duras para uso oral.

Esquizofrenia e Mania Bipolar

A dose inicial recomendada é de 40 mg, ou seja, 1 cápsula dura do LFM-Ziprasidona (cloridrato de ziprasidona monoidratado) de 40 mg duas vezes ao dia podendo ser ajustada até uma dose máxima de 80 mg (1 cápsula dura do LFM-Ziprasidona (cloridrato de ziprasidona monoidratado) de 80 mg) duas vezes ao dia. O LFM-Ziprasidona (cloridrato de ziprasidona monoidratado) deve ser tomado com alimentos.

Tratamento de manutenção em pacientes com transtorno bipolar

A dose recomendada do LFM-Ziprasidona (cloridrato de ziprasidona monoidratado) no tratamento de manutenção é de 40-80 mg 2 vezes/dia, com alimento e combinado com lítio ou ácido valproico.

Uso em Crianças

A segurança e eficácia em indivíduos menores de 18 anos não foram estabelecidas.

Uso em Idosos

Geralmente não é necessário ajuste de dose em pacientes idosos (65 anos ou mais).

Uso na Insuficiência Renal (diminuição da função dos rins)

Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal.

Uso na Insuficiência Hepática (diminuição da função do fígado)

Em pacientes com insuficiência hepática de grau leve a moderado, doses menores devem ser consideradas. Uma vez que não há experiência clínica em pacientes com insuficiência hepática grave (diminuição importante da função do fígado), LFM-Ziprasidona (cloridrato de ziprasidona monoidratado) deve ser utilizado com cautela neste grupo de pacientes.

Uso em Fumantes

Não é necessário ajuste de dose em pacientes fumantes.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento de seu médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Caso o paciente esqueça-se de tomar LFM-Ziprasidona (cloridrato de ziprasidona monoidratado) no horário estabelecido, deve tomá-lo assim que lembrar. Entretanto, se já estiver perto do horário de tomar a próxima dose, deve desconsiderar a dose esquecida e tomar a próxima. Neste caso, o paciente não deve tomar a dose duplicada para compensar doses esquecidas. O esquecimento de dose pode comprometer a eficácia do tratamento.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

O LFM-Ziprasidona (cloridrato de ziprasidona monoidratado) não é recomendado durante a gravidez, a menos que seja avaliado o benefício potencial para a mãe, com exclusiva orientação médica. Mulheres com potencial de engravidar que estejam recebendo o LFM-Ziprasidona (cloridrato de ziprasidona monoidratado) devem, portanto, ser aconselhadas a utilizar um método contraceptivo (método para não ficar grávida) adequado. Informe ao seu médico a ocorrência de gravidez durante o tratamento ou após o seu término.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

O uso do medicamento durante o período de amamentação também não é recomendado. Informe ao seu médico se você está amamentando.

A segurança e a eficácia do LFM-Ziprasidona (cloridrato de ziprasidona monoidratado) em indivíduos menores de 18 anos de idade ainda não foram estabelecidas. O LFM-Ziprasidona (cloridrato de ziprasidona monoidratado) não deve ser administrado juntamente com álcool.

O LFM-Ziprasidona (cloridrato de ziprasidona monoidratado) cápsula dura contém lactose monoidratada. Se você tem intolerância à lactose (incapacidade de digerir a lactose, que é um tipo de açúcar), informe ao seu médico antes de iniciar o tratamento com o LFM-Ziprasidona (cloridrato de ziprasidona monoidratado).

Intervalo QT (alterações no eletrocardiograma)

O LFM-Ziprasidona (cloridrato de ziprasidona monoidratado) causa um prolongamento no intervalo QT (alteração no eletrocardiograma) de grau leve a moderado. Alguns fármacos, incluindo antiarrítmicos das classes IA e III que prolongam o intervalo QT, foram associados à ocorrência rara de torsade de pointes, uma arritmia (alteração do ritmo do coração) com risco de morte. Existem raros casos de torsade de pointes em pacientes com múltiplos fatores de risco na experiência pós-comercialização com o LFM-Ziprasidona (cloridrato de ziprasidona monoidratado). Uma relação causal com o LFM-Ziprasidona (cloridrato de ziprasidona monoidratado) ainda não foi estabelecida.

O LFM-Ziprasidona (cloridrato de ziprasidona monoidratado) deve ser utilizado com cautela em pacientes com os seguintes fatores de risco, que podem aumentar a chance de ocorrência desta arritmia:

• Bradicardia (diminuição dos batimentos cardíacos); desequilíbrio eletrolítico (elevação ou redução no sangue de elementos que regulam o organismo como o sódio e o potássio); uso concomitante com outros remédios que prolongam o intervalo QT.

Se sintomas cardíacos sugestivos de arritmias forem observados ou relatados durante o tratamento, deve ser feita uma avaliação cardiológica apropriada. Se o intervalo QTc encontrado for maior que 500 ms, é recomendado que o tratamento seja interrompido.

Tromboembolismo Venoso (formação de coágulo dentro das veias)

Foram descritos casos de tromboembolismo venoso (TEV) associados a medicamentos antipsicóticos. Como os pacientes tratados com antipsicóticos muitas vezes apresentam fatores de risco para TEV, todos os possíveis fatores devem ser identificados antes e durante o tratamento com o LFM-Ziprasidona (cloridrato de ziprasidona monoidratado) e as devidas medidas preventivas devem ser tomadas.

Síndrome Neuroléptica Maligna (SNM)

A Síndrome Neuroléptica Maligna é uma condição, potencialmente fatal, caracterizada por contração muscular grave, febre elevada, aceleração dos batimentos do coração, tremor importante, que foi relatada em associação a remédios antipsicóticos, incluindo o LFM-Ziprasidona (cloridrato de ziprasidona monoidratado).

Reações adversas graves de origem cutânea (da pele)

Reação a medicamentos com eosinofilia (aumento do número de um tipo de célula de defesa do sangue chamado eosinófilo) e sintomas sistêmicos (DRESS) foram relatados com a exposição ao LFM-Ziprasidona (cloridrato de ziprasidona monoidratado).

Reação a medicamentos com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS) consiste de uma combinação de três ou mais das seguintes reações:

• Reação cutânea tais como rash (erupção cutânea) ou dermatite esfoliativa (descamação da pele), eosinofilia, febre, linfadenopatia (ínguas) e uma ou mais complicações sistêmicas, tais como hepatite (inflamação do fígado), nefrite (inflamação dos rins), pneumonite (inflamação do pulmão), miocardite (inflamação do músculo do coração), e pericardite (inflamação da membrana que reveste o coração).

Outras reações adversas graves da pele, tais como a síndrome de Stevens-Johnson (reação alérgica grave com bolhas na pele e mucosas), foram relatadas com a exposição ao LFM-Ziprasidona (cloridrato de ziprasidona monoidratado) Reações adversas graves da pele são às vezes fatais. Descontinue o uso do LFM-Ziprasidona (cloridrato de ziprasidona monoidratado) se reações adversas graves de pele ocorreram.

Discinesia Tardia (condição caracterizada por movimentos involuntários (sem controle), principalmente dos músculos da boca, língua e do rosto, ocorrendo exteriorização da língua com movimentos de um canto ao outro da boca)

Existe um potencial do LFM-Ziprasidona (cloridrato de ziprasidona monoidratado) causar discinesia tardia e outras síndromes extrapiramidais de aparecimento tardio (quadro caracterizado por falta de coordenação motora, desequilíbrio e perda do controle e coordenação sobre o movimento muscular) após tratamento prolongado. Se aparecerem sinais e sintomas de discinesia tardia, deve-se considerar a redução da dose ou a descontinuação do LFM-Ziprasidona (cloridrato de ziprasidona monoidratado).

Convulsões (ataques epiléticos)

Recomenda-se cuidado no tratamento de pacientes com histórico de convulsões.

Aumento da Mortalidade em Pacientes Idosos com Psicose Relacionada à Demência

Dados sobre pacientes idosos com psicose (quadro com delírios e alucinações) relacionada à demência (síndrome caracterizada pela perda do funcionamento psíquico como por ex: memória, atenção, raciocínio e planejamento) demonstraram risco aumentado de morte, quando tratados com antipsicóticos, em comparação aos pacientes tratados com placebo (substância inerte, sem efeito farmacológico). Os dados de estudos com LFM-Ziprasidona (cloridrato de ziprasidona monoidratado) no tratamento de pacientes idosos com demência são insuficientes para concluir se existe ou não um risco aumentado de morte com LFM-Ziprasidona (cloridrato de ziprasidona monoidratado) vs. placebo nesta população de pacientes. O LFM-Ziprasidona (cloridrato de ziprasidona monoidratado) não está aprovado para o tratamento de idosos demenciados e psicóticos.

Priapismo (ereção peniana persistente e dolorosa, sem estimulação física ou psicológica)

Casos de priapismo têm sido relatados com o uso de antipsicóticos, incluindo o LFM-Ziprasidona (cloridrato de ziprasidona monoidratado). Esta reação adversa, assim como com outras drogas com efeitos psíquicos, não parece ser dose-dependente e nem ter correlação com a duração do tratamento.

Hiperprolactinemia (aumento sanguíneo de um hormônio chamado prolactina)

Tal como acontece com outras drogas que bloqueiam os receptores de dopamina tipo 2 (D2), o LFM-Ziprasidona (cloridrato de ziprasidona monoidratado) pode elevar os níveis de prolactina. Distúrbios, tais como galactorreia (secreção nas mamas), amenorreia (falta de menstruação), ginecomastia (crescimento das mamas em homens) e impotência têm sido relatadas com a elevação de prolactina induzida por medicamentos. A hiperprolactinemia prolongada, quando associada ao hipogonadismo (diminuição da função ou tamanho dos testículos ou ovários), pode levar à diminuição da densidade óssea (concentração de cálcio nos ossos).

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico; somente o seu médico pode avaliar a eficácia da terapia.

Durante o tratamento, o paciente não deve dirigir veículos ou operar máquinas, pois sua habilidade e atenção podem estar prejudicadas.

Os seguintes eventos adversos foram relatados com o uso do LFM-Ziprasidona (cloridrato de ziprasidona monoidratado):

• Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): insônia (dificuldade para dormir), sonolência, cefaleia (dor de cabeça).
• Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): mania (exacerbação grave do humor, euforia), agitação, ansiedade, distonia (contração involuntária lenta e repetida da musculatura), distúrbio extrapiramidal (síndrome que provoca falta de coordenação motora, desequilíbrio e perda do controle sobre o movimento muscular), discinesia tardia (movimentos involuntários, principalmente dos músculos da boca, língua e face, ocorrendo exteriorização da língua com movimentos de um canto a outro da boca), discinesia, hipertonia (aumento da contração muscular), acatisia (incapacidade de se manter quieto), tremor, tontura, sedação, deficiência visual, taquicardia (aceleração dos batimentos do coração), vômito, constipação (prisão de ventre), náusea, hipersecreção salivar (aumento da salivação), boca seca, dispepsia (má digestão), rash (erupção cutânea), rigidez muscular (contração dos músculos), disfunção sexual masculina, astenia (fraqueza), fadiga (cansaço), perda de peso, aumento de peso.
• Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): hipersensibilidade (reação alérgica), hiperprolactinemia (aumento da prolactina no sangue), nervosismo, diminuição da libido, síncope (desmaio), convulsão do tipo grande mal, ataxia (dificuldade em coordenar os movimentos), hipercinesia (movimentação involuntária excessiva), distúrbio da fala, crise oculogírica (movimentos anormais dos olhos), hipotensão ortostática (diminuição da pressão arterial ao levantar), disfagia (dificuldade para engolir), edema (inchaço) da língua, distúrbio da língua, torcicolo, incontinência urinária (dificuldade em controlar a urina), hesitação urinária, galactorreia (secreção inapropriada de leite), ginecomastia (aumento da mama em homens), amenorreia, mal-estar, prolongamento do intervalo QT no eletrocardiograma.
• Reação rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento): síndrome neuroléptica maligna (contração muscular grave, febre elevada, aceleração dos batimentos do coração, tremor), síndrome serotoninérgica (alterações do estado mental, dos movimentos, tremores entre outras), paralisia facial (paralisia do nervo facial caracterizada por dificuldade em piscar o olho ou de fechar a boca corretamente), torsade de pointes (arritmia cardíaca com risco de morte), laringoespamo (estreitamento da laringe), reação a medicamentos com eosinofilia (aumento de células de defesa chamadas eosinófilos) e sintomas sistêmicos (DRESS), angioedema (inchaço das partes mais profundas da pele ou da mucosa, geralmente de origem alérgica), retenção urinária, enurese (micção espontânea durante o sono), priapismo (ereção persistente e dolorosa do pênis).
• Frequência não conhecida (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis): tromboembolismo venoso (formação de coágulos dentro das veias).

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Cápsula dura 40 mg e 80 mg

Embalagens contendo 10, 20, 30, 50, 100* e 500* cápsula dura.

*Embalagem Hospitalar.

Via de administração: uso oral.

Uso adulto acima de 18 anos de idade.

Cada cápsula dura de 40 mg contém:

Ziprasidona (na forma de cloridrato de ziprasidona monoidratado)	40 mg
Excipiente q.s.p.	1 cápsula dura

Excipientes: lactose monoidratada, amido de milho pré-gelatinizado, óleo de rícino hidrogenado etoxilado, dióxido de silício, estearilfumarato de sódio, corante azul nº 1, corante vermelho nº 40, dióxido de titânio, gelatina.

Cada cápsula dura de 80 mg contém:

Ziprasidona (na forma de cloridrato de ziprasidona monoidratado)	80 mg
Excipiente q.s.p.	1 cápsula dura

Excipientes: lactose monoidratada, amido de milho pré-gelatinizado, óleo de rícino hidrogenado etoxilado, dióxido de silício, estearilfumarato de sódio, corante azul nº 1, corante vermelho nº 40, dióxido de titânio, gelatina.

Em casos de superdose, em geral, os sintomas mais comumente relatados foram:

• Sintomas extrapiramidais (síndrome que provoca falta de coordenação motora, desequilíbrio e perda do controle sobre o movimento dos músculos), sonolência, tremor e ansiedade. Não há antídoto específico para LFM-Ziprasidona (cloridrato de ziprasidona monoidratado). Nestes casos deve-se procurar um serviço médico de urgência.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Remédios Ativos no Sistema Nervoso Central (SNC)/álcool

Considerando os efeitos primários do LFM-Ziprasidona (cloridrato de ziprasidona monoidratado) no SNC, deve-se ter cuidado quando este for administrado em associação ao álcool e a outros agentes dopaminérgicos e serotoninérgicos de ação central, (sistemas químicos de transmissão do impulso nervoso).

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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Esquizofrenia e Distúrbios Esquizoafetivos

A eficácia de Ziprasidona oral no tratamento da esquizofrenia foi avaliada em diversos estudos de curto prazo (4 e 6 semanas) e um ensaio de longo prazo (52 semanas).

Vários instrumentos foram utilizados para avaliar sinais e sintomas psiquiátricos nestes estudos. A Escala Breve de Classificação Psiquiátrica (BPRS – Brief Psychiatric Rating Scale) e a Escala de Síndrome Positiva e Negativa (PANSS – Positive and Negative Syndrome Scale) são questionários de múltiplos itens de psicopatologia geral usados para avaliar os efeitos do tratamento medicamentoso na esquizofrenia. O bloco de psicose da BPRS (desorganização conceitual, comportamento alucinatório, desconfiança e conteúdo de pensamentos incomum) é considerado um subconjunto especialmente útil para avaliar pacientes esquizofrênicos ativamente psicóticos. Uma segunda avaliação amplamente utilizada, a Impressão Global Clínica (CGI – Clinical Global Impression), reflete a impressão de um observador experimentado, totalmente familiarizado com as manifestações de esquizofrenia, sobre o estado clínico geral do paciente. Além disto, a Escala para Avaliar Sintomas Negativos (SANS – Scale for Assessing Negative Symptoms) foi empregada para avaliar sintomas negativos em um ensaio.

Os resultados dos ensaios de Ziprasidona oral em esquizofrenia são os seguintes:

Em um ensaio de 4 semanas, placebo-controlado (n=139) comparando 2 doses fixas de Ziprasidona (20 e 60 mg duas vezes ao dia) com placebo, somente a dose de 60 mg duas vezes ao dia foi superior ao placebo no escore total BPRS e no escore de gravidade de CGI. Este grupo de dose maior não foi superior ao placebo no bloco de psicose do BPRS ou no SANS.¹

Em um ensaio de 6 semanas, placebo-controlado (n=302) comparando 2 doses fixas de Ziprasidona (40 mg e 80 mg duas vezes ao dia) com placebo, ambos os grupos de dose foram superiores ao placebo no escore total de BPRS, no bloco de psicose de BPRS, no escore de gravidade de CGI e nos escores total e de subescala negativa de PANSS. Apesar da dose de 80 mg duas vezes ao dia ter tido um efeito numericamente maior do que 40 mg duas vezes ao dia, a diferença não foi estatisticamente significativa.²

Foi conduzido um estudo em pacientes esquizofrênicos internados, sintomaticamente estáveis, crônicos (n=294) randomizados para 3 doses fixas de Ziprasidona (20, 40 ou 80 mg duas vezes ao dia) ou placebo e acompanhados por 52 semanas. Os pacientes foram observados para “recaída psicótica iminente”, definida como escore de melhora de CGI de ≥ 6 (muito pior ou muito muito pior) e/ou escores ≥ 6 (moderadamente grave) nos itens de hostilidade ou não cooperatividade do PANSS em dois dias consecutivos. A Ziprasidona foi significativamente superior a placebo no tempo até a recaída e na frequência de recaídas, sem nenhuma diferença significativa entre os diferentes grupos de dose.³

Mania Bipolar

A eficácia da Ziprasidona 40 mg – 80 mg, a cada 12 horas, foi estabelecida em 2 estudos duplo-cego, placebo- -controlado de 3 semanas, com pacientes selecionados de acordo com o critério do DSM-IV para distúrbio bipolar tipo I, que tinham apresentado recentemente um episódio de mania aguda ou episódio misto com ou sem características psicóticas. Os resultados demonstraram que a Ziprasidona foi significativamente mais efetiva que o placebo no tratamento destes pacientes. A Ziprasidona foi estatisticamente superior ao placebo conforme determinado através da alteração média a partir da linha de base até o endpoint (21º dia ou outro dia no caso de descontinuação antecipada) na Escala de Classificação de Mania (Mania Rating Scale – MRS) e grau de gravidade (CGI Severity Score – CGI-S). No primeiro estudo, uma melhora estatisticamente significativa foi evidente no grupo da Ziprasidona do 2º (MRS) e 4º dia (CGI-S) e foi mantida de forma contínua até o 21º dia. No segundo estudo foi evidente uma melhora estatisticamente significativa em ambas às escalas desde o 2º dia e mantida até o 21º dia.^{4, 5}

O tratamento de mania com Ziprasidona por mais de 3 semanas e o uso profilático em distúrbios bipolares, não foi avaliado sistematicamente em estudos clínicos controlados. Entretanto, os efeitos em longo prazo da terapia com Ziprasidona foram avaliados em um estudo aberto de extensão, de 52 semanas, após ensaio duplo-cego controlado por 3 semanas. A extensão do estudo incluiu 127 pacientes que completaram a fase inicial de 3 semanas. Estes pacientes foram tratados por ≤ 52 semanas; a dose média de Ziprasidona em um ano foi de 132 mg/dia e o tempo médio de tratamento foi 105 dias. Quarenta e oito pacientes completaram a fase de extensão. A eficácia foi medida através das mudanças nas Escalas de Classificação de Mania (Mania Rating Scale – MRS) e grau de gravidade (CGI Severity Score – CGI-S). Os pacientes foram avaliados nas semanas 1, 2, 4, 12, 28 e 52. Reduções significativas nas escalas MRS e CGI-S foram observadas desde o terceiro dia da fase de extensão até a 52ª semana.⁶

Tratamento de Manutenção em Pacientes com Transtorno Bipolar

A eficácia de Ziprasidona no tratamento de manutenção do Transtorno Bipolar tipo I foi estabelecida em um estudo clínico placebo-controlado de 6 meses em pacientes que atendiam o critério DSM-IV para Transtorno Bipolar tipo I. O estudo incluiu pacientes cujo episódio mais recente era maníaco ou misto, com ou sem características psicóticas. Na fase aberta do estudo, era requerido que os pacientes estivessem estáveis com o uso de Ziprasidona mais lítio ou ácido valproico por pelo menos 8 semanas para serem randomizados. Na fase randomizada, duplo-cego de 6 meses, pacientes continuaram o tratamento com lítio ou ácido valproico e foram randomizados para receberem Ziprasidona (administrado 2 vezes/dia totalizando 80 a 160 mg/dia) ou placebo.

Geralmente na fase de manutenção, pacientes continuaram com a mesma dose na qual eles estavam estabilizados durante a fase de estabilização. O endpoint primário neste estudo foi no momento da recorrência de um episódio de humor (episódios maníaco, misto ou depressivo). Um episódio de humor foi definido como início de medicação ou hospitalização para um episódio de humor: resultado MRS ≥18 ou resultado MADRS ≥18 em 2 avaliações consecutivas não mais do que 10 dias; ou descontinuação do estudo devido a um episódio de humor.

Um total de 584 indivíduos foram tratados em um período aberto de estabilização. Num período de randomização duplo-cego, 127 indivíduos foram tratados com Ziprasidona e 111 indivíduos foram tratados com placebo. A Ziprasidona foi superior ao placebo no aumento do tempo de recorrência de um episódio de humor.⁷

Agitação

Estudos demonstraram que pacientes com demência com agitação/psicose experimentaram melhora comportamental acentuada após receber doses orais de Ziprasidona (20-160 mg/dia), sem qualquer evidência de efeitos colaterais cardíacos ou outros problemas. Os pacientes não demonstraram nenhuma alteração no eletrocardiograma do intervalo QTc após a administração de Ziprasidona.

Concluindo estes resultados sugerem que a Ziprasidona oral pode ser um medicamento eficaz e seguro para o tratamento da agitação.

Referências Bibliográficas:

1. Keck P, et al. 1998. Ziprasidone 40 and 120 mg/day in the acute exacerbation of schizophrenia and schizoaffective disorder:a 4-week placebo-controlled trial. Psycopharmacology (Berlin), 140(2):173-84.
2. Daniel, DG, et al. 1999. Ziprasidone 80mg/day and 160 mg/day in the acute exacerbation of schizophrenia and schizoaffective disorder: a 6-week placebo-controlled trial. Ziprasidone Study Group. Neuropsychopharmacology, 20:490-505.
3. Arato M, O’Connor R, Meltzer HY, ZEUS Study Group. 2002. A 1-year, double-blind, placebo-controlled trial of ziprasidone 40, 80 and 160 mg/day in chronic schizophrenia: The Ziprasidone Extended Use in Schizophrenia (ZEUS) study. Int Clin Psychopharmacol 17:207–215.
4. Keck PE Jr, Versiani M, Potkin S, et al. 2003. Ziprasidone in the treatment of acute bipolar mania: a threeweek, placebo-controlled, double-blind, randomized trial. American Journal of Psychiatry, 160:741–8
5. Potkin SG, Keck PE Jr, Segal S, et al. 2005. Ziprasidone in acute bipolar mania: a 21-day randomized, doubleblind, placebo-controlled replication trial. Journal of Clinical Psychopharmacology, 25:301–10
6. Keck PE Jr, Warrington L, Potkin S, et al. 2004. Efficacy and safety of ziprasidone in bipolar disorder: shortand long-term data. 157th annual meeting of the American Psychiatric Association. New York, NY.
7. Citrome L. 2010. Ziprasidone HCl capsules for the adjunctive maintenance treatment of bipolar disorder in adults. Expert Review of Neurotherapeutics. 10:1031–7.
8. Steven A. Cole MD, et al. 2005. Ziprasidone for Agitation or Psychosis in Dementia: Four Cases – International Journal Psychiatry Med. March 2005 vol. 35 no. 1. 91-98.

Características Farmacológicas 

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Propriedades Farmacodinâmicas

Estudos de Ligação aos Receptores

A Ziprasidona possui alta afinidade pelos receptores de dopamina tipo 2 (D₂) e afinidade substancialmente maior pelos receptores de serotonina tipo 2_A (5HT_2A). A Ziprasidona também interage com os receptores de serotonina 5HT_2C, 5HT_1D e 5HT_1A, sendo que a afinidade por estes receptores é igual ou maior à sua afinidade pelo receptor D₂. A Ziprasidona possui afinidade moderada pelos transportadores neuronais de serotonina e de norepinefrina e pelos receptores histamínicos H₁ e receptores alfa₁. O antagonismo a estes receptores foi associado à sonolência e hipotensão ortostática, respectivamente. A Ziprasidona apresenta afinidade desprezível pelos receptores muscarínicos M₁. O antagonismo a esse receptor foi associado a prejuízo de memória.

Estudos Funcionais dos Receptores

A Ziprasidona demonstrou ser antagonista tanto dos receptores de serotonina do tipo 2_A (5HT_2A) como dos receptores de dopamina do tipo 2 (D₂). Sugere-se que a atividade antipsicótica seja mediada, em parte, por meio desta combinação de atividades antagonistas.

A Ziprasidona também é um antagonista potente dos receptores 5HT2C e 5HT_1D, um agonista potente do receptor 5HT_1A e inibe a recaptação neuronal de norepinefrina e serotonina.

Estudos de Tomografia por Emissão de Pósitrons (PET) em Humanos

Após 12 horas da administração de 40 mg de Ziprasidona, o bloqueio do receptor 5HT_2A foi maior que 80% e do receptor D₂ foi maior que 50%, utilizando a tomografia de emissão de pósitrons (PET).

Informações Adicionais Provenientes de Estudos Clínicos

Em um estudo comparativo duplo-cego foram avaliados parâmetros metabólicos incluindo peso, níveis plasmáticos em jejum do colesterol total, triglicérides, insulina e índices de resistência periférica à insulina. Em pacientes recebendo Ziprasidona, nenhuma alteração significativa em relação ao pré-tratamento foi observada em qualquer um desses parâmetros.

Resultados de um Estudo Extenso de Segurança Pós-Comercialização

Um estudo randomizado observacional pós-aprovação com 18.239 pacientes em acompanhamento por 1 ano foi conduzido para determinar se o efeito da Ziprasidona no intervalo QTc é associado a um aumento do risco de mortalidade (excluído suicídio) em pacientes com esquizofrenia. Este estudo, conduzido em centros de prática clínica, não demonstrou diferenças na taxa de mortalidade entre os tratamentos com Ziprasidona e olanzapina.

Propriedades Farmacocinéticas

Após a administração oral de doses múltiplas de Ziprasidona com alimentos, o pico de concentração sérica ocorreu, tipicamente, 6h a 8h após a dose. A Ziprasidona apresenta cinética linear ao longo do intervalo de dose terapêutica de 40 mg a 80 mg, duas vezes ao dia, no estado pós-prandial.

A biodisponibilidade absoluta de uma dose de 20 mg é de 60% no estado alimentado. A absorção de Ziprasidona é reduzida em até 50% quando administrada em jejum.

A administração de Ziprasidona duas vezes ao dia geralmente atinge o estado de equilíbrio dentro de 3 dias. As exposições sistêmicas no estado de equilíbrio estão relacionadas à dose.

No estado de equilíbrio, a meia-vida média de eliminação da Ziprasidona é de aproximadamente 6,6 horas após administração oral. O clearance sistêmico médio da Ziprasidona administrada intravenosamente é de 7,5 mL/min/kg e o volume de distribuição é de aproximadamente 1,5 L/ kg. A Ziprasidona está amplamente ligada às proteínas plasmáticas (> 99%) e sua ligação parece ser independente da concentração.

A Ziprasidona é extensamente metabolizada após administração oral; apenas uma pequena quantidade é excretada na urina (< 1%) ou nas fezes (< 4%) como fármaco inalterado. A Ziprasidona é depurada principalmente por três vias metabólicas, levando à formação de quatro metabólitos circulantes principais: sulfóxido de benzisotiazol piperazina (BITP), sulfona de BITP, sulfóxido de Ziprasidona e S-metildiidroziprasidona. Aproximadamente 20% da dose é excretada na urina, com aproximadamente 66% sendo eliminada nas fezes. A Ziprasidona inalterada representa cerca de 44% do total de substâncias séricas relacionadas ao fármaco.

A Ziprasidona é basicamente metabolizada por duas vias: redução e metilação para gerar a S-metildiidroziprasidona que é responsável por aproximadamente dois terços do metabolismo, e o metabolismo oxidativo responsável pelo outro terço. Estudos in vitro utilizando frações de tecido hepático humano indicam que a S-metil-diidroziprasidona é gerada em duas etapas. Esses estudos indicam que a primeira etapa é mediada basicamente pela redução química pela glutationa, bem como pela redução enzimática por aldeído-oxidase. A segunda etapa é a metilação mediada pela tiol metiltransferase. Estudos in vitro indicam que a CYP3A4 é a principal isoenzima do CYP 450 catalisadora do metabolismo oxidativo da Ziprasidona.

A Ziprasidona, a S-metil-diidroziprasidona e o sulfóxido de Ziprasidona, quando testados in vitro, compartilham propriedades que podem ser preditivas de um efeito de prolongamento do intervalo QTc. A S-metildiidroziprasidona é eliminada principalmente por excreção fecal e por metabolismo catalisado pelo CYP3A4. O sulfóxido é eliminado por excreção renal e por metabolismo secundário catalisado pelo CYP3A4.

Em um estudo de fase I, o cetoconazol (400 mg/dia), um inibidor da CYP3A4, aumentou as concentrações séricas da Ziprasidona em < 40%. A concentração sérica da S-metil-diidroziprasidona, no T_máx esperado de Ziprasidona, foi aumentada em 55% durante tratamento com cetoconazol. Não foi observado prolongamento adicional do intervalo QTc.

Não foram observadas diferenças clinicamente significativas na farmacocinética da Ziprasidona em indivíduos jovens e idosos, homens ou mulheres, após administração oral.

A avaliação farmacocinética das concentrações séricas de Ziprasidona em pacientes tratados por via oral não revelou qualquer diferença farmacocinética significativa entre fumantes e não fumantes.

Não foram observadas diferenças acentuadas na farmacocinética da Ziprasidona oral em pacientes com insuficiência renal de grau moderado a grave, quando comparado a indivíduos com função renal normal. Não se sabe se as concentrações séricas dos metabólitos aumentaram nesses pacientes.

Na insuficiência hepática de grau leve a moderado (classe A ou B de Child-Pugh), as concentrações séricas de Ziprasidona após a administração oral foram 30% mais altas e a meia-vida foi prolongada em cerca de 2 horas em relação aos indivíduos hígidos.

Dados de Segurança Pré-Clínicos

Dados de segurança pré-clínicos de Ziprasidona, baseados em estudos convencionais de segurança farmacológica, genotóxicas e de potencial carcinogênico, não revelaram risco especial para humanos. A Ziprasidona não apresentou evidências de teratogenicidade em estudos reprodutivos em ratos e coelhos. Efeitos adversos sobre a fertilidade, um aumento do número de filhotes natimortos, diminuição do peso dos filhotes e atraso no desenvolvimento funcional foram observados em doses que causaram toxicidade materna, como sedação e diminuição no ganho de peso corpóreo. Aumento da mortalidade perinatal e atraso no desenvolvimento funcional dos animais ocorreram quando concentrações plasmáticas maternas foram extrapoladas para serem similares às concentrações máximas em humanos nas doses terapêuticas.

Conservar em lugar seco. Conservar em temperatura ambiente (temperatura entre 15ºC e 30ºC). Proteger da luz.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do produto

Cápsula dura de gelatina dura na cor azul no corpo e azul na tampa, contendo granulado na cor rosa.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Registro M.S. nº 1.2625.0099

Farm. Resp.:
Dr. Jacques Magalhães Sato
CRF/RJ nº. 6513

Registrado por:
Laboratório Farmacêutico da Marinha
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