Resultados de Eficácia
Zolmitriptana comprimido revestido
A eficácia de Zolmitriptana comprimido revestido no tratamento agudo da enxaqueca foi demonstrada em cinco estudos randomizados, duplo-cegos, placebo-controlados, dos quais dois utilizaram a dose de 1 mg, dois utilizaram a dose de 2,5 mg e quatro utilizaram a dose de 5 mg; todos estudos utilizaram a formulação comercializada. No estudo 1, os pacientes trataram a cefaleia em uma clínica. Nos outros estudos, os pacientes trataram a cefaleia em ambulatórios. No estudo 4, os pacientes que tinham utilizado anteriormente a sumatriptana foram excluídos, visto que nos outros estudos, essa exclusão não foi aplicada. Os pacientes incluídos nesses cinco estudos eram predominantemente do sexo feminino (82%) e caucasianos (97%), com idade média de 40 anos (12-65). Os pacientes foram orientados a tratar a cefaleia moderada à grave. A resposta à cefaleia, definida como uma redução na severidade da dor de cabeça moderada ou grave para dor leve ou ausência de dor, foi avaliada nos estudos 1 e 2, e, na maioria dos estudos, quatro horas após a administração do medicamento. Também foram avaliados os sintomas associados, tais como náuseas, fotofobia e fonofobia. A manutenção da resposta foi avaliada por até 24 horas após a administração. Uma segunda dose de Zolmitriptana comprimido revestido ou de outros medicamentos foi autorizada entre 2 a 24 horas após o tratamento inicial para a cefaleia persistente e recorrente. A frequência e o tempo de utilização destes tratamentos adicionais também foram registrados. Em todos os estudos, o efeito de Zolmitriptana foi comparado ao placebo no tratamento de uma única crise de enxaqueca.
Em todos os cinco estudos, a porcentagem de pacientes que atingiram resposta à cefaleia 2 horas após o tratamento foi significativamente maior entre pacientes que recebem Zolmitriptana comprimido revestido para todas as doses (exceto para a dose de 1 mg no menor estudo) em comparação àqueles que receberam placebo. Nos dois estudos que avaliaram a dose de 1 mg, houve uma porcentagem significativamente maior de pacientes com resposta à cefaleia em 2 horas nos grupos de dose mais elevada (2,5 e/ou 5 mg) em comparação com o grupo com dose de 1 mg. Não houve diferença estatisticamente significativa entre os grupos de dose de 2,5 e 5 mg (ou de doses até 20 mg) para o ponto final primário da resposta à cefaleia em 2 horas em qualquer estudo. Os resultados destes estudos clínicos controlados estão resumidos na Tabela 1.
As comparações de desempenho de drogas com base em resultados obtidos em diferentes ensaios clínicos nunca são confiáveis porque os estudos são conduzidos em momentos diferentes, com diferentes amostras de pacientes, por diferentes investigadores, empregando diferentes critérios e/ou interpretações diferentes dos mesmos critérios, sob diferentes condições (dose, regime de dose, etc), estimativas quantitativas de resposta ao tratamento e é esperado que o tempo de resposta varie consideravelmente de estudo para estudo.
Tabela 1 Porcentagem de pacientes com resposta a cefaléia (leve ou ausência de cefaleia) 2 horas após o tratamento (n = número de pacientes randomizados)
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Placebo |
Zolmitriptana comprimido revestido 1.0 mg |
Zolmitriptana comprimido revestido 2.5 mg |
Zolmitriptana comprimido revestido 5 mg
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Estudo 1a
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16% (n=19) |
27% (n=22) |
NA |
60%*# (n=20)
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Estudo 2
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19% (n=88) |
NA |
NA |
66%* (n=179)
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Estudo 3
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34% (n=121) |
50%* (n=140) |
65%*# (n=260) |
67%*# (n=245)
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Estudo 4b
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44% (n=55) |
NA |
NA |
59%* (n=491)
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Estudo 5
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36% (n=92) |
NA |
62%* (n=178) |
NA
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*p<0.05 em comparação com o placebo.
# p<0.05 em comparação com 1 mg.
a Este foi o único estudo no qual os pacientes trataram a cefaleia no consultório.
b Este foi o único estudo no qual os pacientes que utilizaram previamente a sumatriptana foram excluídos.
NA – não aplicável.
A probabilidade estimada de alcançar uma resposta inicial a cefaleia em 4 horas após o tratamento é mostrado na Figura 1.
Figura 1 Probabilidade estimada de alcançar uma resposta inicial a cefaleia em 4 horas*
*A Figura 1 mostra o gráfico de Kaplan-Meier sobre probabilidade ao longo do tempo de obtenção de resposta à cefaleia (ausência ou dor leve) após tratamento com Zolmitriptana. As médias apresentadas são baseadas em dados obtidos em 3 estudos placebo-controlados, com os ensaios ambulatoriais fornecendo evidências de eficácia (ensaios 2, 3 e 5). Os pacientes que não obtiveram resposta à cefaleia ou ao tratamento adicional antes de 4 horas foram monitorados por 4 horas.
Para pacientes com enxaqueca associada à fotofobia, fonofobia e náuseas no início, houve uma diminuição da incidência destes sintomas após a administração de Zolmitriptana comprimido revestido em comparação ao placebo.
Duas a 24 horas após a dose inicial do tratamento em estudo, os pacientes foram autorizados a utilizar um tratamento adicional para alívio da dor sob forma de uma segunda dose do tratamento em estudo ou de outro medicamento. A probabilidade estimada de pacientes utilizarem a segunda dose ou outro medicamento para a enxaqueca durante as 24 horas após a dose inicial do tratamento em estudo está resumida na Figura 2.
Figura 2 Probabilidade estimada de pacientes tomarem a segunda dose ou outro medicamento para a enxaqueca durante as 24 horas após a dose inicial do tratamento em estudo*
*Este gráfico de Kaplan-Meier está baseado em dados obtidos em 3 ensaios clínicos placebocontrolados (estudos 2, 3 e 5). Os pacientes que não utilizaram tratamentos adicionais foram monitorados durante 24 horas. O gráfico inclui os pacientes que tiveram resposta à cefaleia em 2 horas e também aqueles que não apresentaram resposta à dose inicial. Deve-se notar que os protocolos não permitiam re-medicação dentro de 2 horas após a administração.
A eficácia de Zolmitriptana comprimido revestido não foi afetada pela presença de aura, duração da cefaleia antes do tratamento, relação com a menstruação, sexo, idade ou peso do paciente, náusea antes do tratamento ou uso concomitante de drogas profiláticas comuns de enxaqueca.
Em estudos clínicos o início da eficácia foi aparente a partir de uma hora após a administração, sendo notado o aumento da eficácia entre 2 a 4 horas para o tratamento da cefaleia e tratamento de outros sintomas da enxaqueca, tais como náusea, fotofobia e fonofobia.
A Zolmitriptana quando administrada como comprimidos orais convencionais é consistentemente efetiva no tratamento da enxaqueca com ou sem aura e na enxaqueca associada à menstruação. A Zolmitriptana se administrada durante a aura não demonstra prevenir a enxaqueca e, portanto, Zolmitriptana comprimido revestido deve ser tomado durante a fase de cefaleia da enxaqueca.
Um ensaio clínico controlado com 696 adolescentes com enxaqueca não conseguiu demonstrar a superioridade dos comprimidos de Zolmitriptana nas doses de 2,5 mg, 5 mg e 10 mg em relação ao placebo. A eficácia não foi demonstrada.
Zolmitriptana comprimido orodispersível
A eficácia de Zolmitriptana comprimido orodispersível 2,5 mg foi demonstrada em um ensaio randomizado, placebocontrolado com desenho similar ao ensaio de Zolmitriptana comprimido revestido. Os pacientes foram orientados a tratar a cefaleia moderada a grave. Dos 471 pacientes tratados no estudo, 87% eram do sexo feminino e 97% eram caucasianos, com idade média de 41 anos (18-62). Duas horas após a administração, a taxa de resposta em pacientes tratados com Zolmitriptana comprimido orodispersível 2,5 mg foi de 63% em comparação com 22% do grupo placebo. A diferença foi estatisticamente significativa. A probabilidade estimada de alcançar uma resposta inicial à cefaleia em duas horas após o tratamento com Zolmitriptana comprimido orodispersível foi demonstrada na Figura 3.
Figura 3 Probabilidade estimada de alcançar uma resposta inicial à cefaleia após 2 horas
A Figura 3 mostra o gráfico de Kaplan-Meier da probabilidade ao longo do tempo de obtenção de resposta à cefaleia (ausência ou dor leve) após tratamento com Zolmitriptana comprimido orodispersível ou placebo. Pacientes fizeram tratamentos adicionais ou não obtiveram resposta à cefaleia antes de 2 horas e foram monitorados por 2 horas.
Para pacientes com enxaqueca associada à fotofobia, fonofobia e náuseas no início, houve uma diminuição da incidência destes sintomas após a administração de Zolmitriptana comprimido orodispersível em comparação ao placebo.
Duas a 24 horas após a dose inicial do tratamento em estudo, os pacientes foram autorizados a utilizar tratamento adicional sob a forma de uma segunda dose do tratamento em estudo ou outros medicamentos. A probabilidade estimada de pacientes que tomarem a segunda dose ou outro medicamento para a enxaqueca durante as 24 horas após a dose inicial do tratamento em estudo está resumido na Figura 4.
Figura 4 Probabilidade estimada de pacientes que tomarem a segunda dose ou outro medicamento para a enxaqueca durante as 24 horas após a dose inicial do tratamento em estudo
Neste gráfico de Kaplan-Meier os pacientes que não utilizaram tratamentos adicionais foram monitorados durante 24 horas. O gráfico inclui os pacientes que obtiveram resposta à cefaleia em 2 horas e aqueles que não apresentaram resposta à dose inicial. A re-medicação foi permitida duas horas após a dose, e, ao contrário do comprimido convencional, a re-medicação antes de 4 horas não foi desencorajada.
Em estudos clínicos com Zolmitriptana comprimido orodispersível o início da eficácia foi aparente a partir de uma hora após a administração, sendo notado o aumento da eficácia entre 2 a 4 horas para o tratamento da cefaleia a de outros sintomas da enxaqueca, tais como náusea, fotofobia e fonofobia.
A Zolmitriptana quando administrada como comprimidos orais convencionais é consistentemente efetiva no tratamento da enxaqueca com ou sem aura e na enxaqueca associada à menstruação. A Zolmitriptana quando administrada como comprimidos orais convencionais durante a aura não demonstrou prevenir a enxaqueca e, portanto, Zolmitriptana comprimido orodispersível deve ser tomado durante a fase de cefaleia da enxaqueca.
Um ensaio clínico controlado com 696 adolescentes com enxaqueca não conseguiu demonstrar a superioridade dos comprimidos de Zolmitriptana nas doses de 2,5 mg, 5 mg e 10 mg em relação ao placebo. A eficácia não foi demonstrada.
Características Farmacológicas
Propriedades Farmacodinâmicas
Em estudos pré-clínicos, a Zolmitriptana mostrou ser um agonista seletivo para os subtipos 5- HT1D e 5-HT1B de receptor vascular recombinante humano. A Zolmitriptana é um agonista com alta afinidade para receptor agonista 5-HT1B/1D com uma afinidade modesta para receptores 5- HT1A. A Zolmitriptana não tem afinidade significante (medida por ensaios de ligação radioligante) ou atividade farmacológica nos receptores 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4, alfa1, alfa2, ou beta1, adrenérgico; H1, H2, histamínico; muscarínico; dopaminérgico1 ou dopaminérgico2.
Demonstrou-se que as estruturas sensíveis à dor da cavidade craniana humana são os vasos sanguíneos e a rede vascular da dura-máter.
Estes tecidos são inervados pelas fibras aferentes trigeminais. Em modelos animais, a administração de Zolmitriptana, com sua atividade agonista sobre os receptores vasculares 5HT1, causa vasoconstrição associada à inibição da liberação de peptídeo relacionado ao gene da calcitonina (CGRP), peptídeo intestinal vasoativo (VIP) e substância P. Estes dois eventos, a vasoconstrição e a inibição da liberação de neuropeptídeos, são considerados como sendo os causadores do alívio da crise de enxaqueca, associado à náusea e vômito, fotofobia e fonofobia dentro de 1 hora após a administração de Zolmitriptana comprimido revestido e Zolmitriptana comprimido orodispersível.
Além destas ações periféricas, a Zolmitriptana tem ação no Sistema Nervoso Central (SNC) permitindo o acesso tanto ao centro periférico quanto ao centro da enxaqueca no tronco cerebral, o que pode explicar o efeito consistente sobre uma série de crises em um único paciente. A vasodilatação é obtida com a ativação de uma via reflexa mediada pelas fibras ortodrômicas trigeminais e pela inervação parassimpática da circulação cerebral através da liberação de VIP como principal transmissor efetor. A Zolmitriptana bloqueia esta via reflexa e a liberação de VIP.
Propriedades Farmacocinéticas
Zolmitriptana comprimido revestido
Após a administração oral, a Zolmitriptana é rapidamente e bem absorvida e (no mínimo 64%). A biodisponibilidade absoluta média do composto-mãe é de aproximadamente 40%. Há um metabólito ativo (N-desmetilzolmitriptano) que é também um agonista de 5HT1B/1D e é de 2 a 6 vezes mais potente, em modelos de animais, do que a Zolmitriptana. O metabolismo da Zolmitriptana é dependente do CYP1A2 e o metabolismo do metabólito ativo Ndesmetilzolmitriptano é através do sistema enzimático da monoamina oxidase A (MAOA).
Em indivíduos saudáveis, quando administrado em dose única, a Zolmitriptana e seu metabólito ativo N-desmetilzolmitriptano exibem uma área sob a curva de concentração plasmática (AUC) e concentração plasmática máxima (Cmáx) dose–proporcional à faixa de 2,5 a 50 mg. A absorção é rápida com 75% da Cmáx alcançada em 1 hora e as concentrações plasmáticas são mantidas subsequentemente por 4 a 6 horas. A absorção da Zolmitriptana não é afetada pela presença de alimento. Não há evidência de acúmulo em doses múltiplas da Zolmitriptana.
Zolmitriptana comprimido orodispersível
Após administração oral de Zolmitriptana comprimido orodispersível, a Zolmitriptana é rapidamente e bem absorvida (no mínimo 64%). A biodisponibilidade absoluta média do composto original é de aproximadamente 40%. Há um metabolito ativo (N-desmetilzolmitriptano) que é também um agonista de 5HT1B/1D e é de 2 a 6 vezes mais potente, em modelos animais, do que a Zolmitriptana. O metabolismo da Zolmitriptana é dependente do CYP1A2 e do metabolismo do metabólito ativo Ndesmetilzolmitriptano é através do sistema enzimático da monoamina oxidase A (MAOA).
A formulação orodispersível de Zolmitriptana comprimido orodispersível é bioequivalente aos comprimidos revestidos em relação à AUC e Cmáx para a Zolmitriptana e seu metabólito ativo (N-desmetilzolmitriptano). O tempo para a Cmáx do metabólito ativo (N-desmetilzolmitriptano) após a administração de Zolmitriptana comprimido orodispersível é similar ao metabólito ativo (183C91), mas pode ser prolongado para a Zolmitriptana com esta formulação em relação ao comprimido revestido. Em estudos de farmacologia clínica para comparar as duas formulações, para o metabólito ativo Ndesmetilzolmitriptano, o Tmáx variou de 0,75 a 5 horas (média de 3 horas) para o comprimido revestido, e de 1 a 6 horas (média de 3 horas) para o comprimido orodispersível, enquanto para a Zolmitriptana variou entre 0,5 a 3 horas (média de 1,5 horas) e 0,6 a 5 horas (média de 3 horas), respectivamente. Entretanto, as concentrações plasmáticas da Zolmitriptana para a formulação orodispersível e o comprimido revestido são similares até 45 minutos após a dose, período mais importante para absorção inicial após a administração.
A Zolmitriptana é amplamente eliminada pela biotransformação hepática seguida da excreção urinária dos metabólitos. Existem três metabólitos principais: ácido indolacético (principal metabólito no plasma e na urina) e os análogos do N-óxido e N-desmetil. O metabólito Ndesmetilado (N-desmetilzolmitriptano) é ativo, enquanto que os outros não são. O metabolismo da Zolmitriptana é dependente do CYP1A2 e o metabolismo do metabolito ativo Ndesmetilzolmitriptano é através do sistema enzimático da monoamina oxidase A (MAOA). As concentrações plasmáticas do N-desmetilzolmitriptano são aproximadamente metade daquelas da droga-mãe, esperando-se assim que ele contribua para a ação terapêutica de Zolmitriptana comprimido revestido e Zolmitriptana comprimido orodispersível. Mais de 60% de uma dose única oral é excretada na urina (principalmente como metabólito ácido indolacético) e 30% nas fezes principalmente na forma inalterada.
Um estudo para avaliar o efeito da patologia hepática na farmacocinética da Zolmitriptana mostrou que a AUC e Cmáx aumentaram 94% e 50%, respectivamente, em pacientes com patologia hepática moderada e 226% e 47% em pacientes com patologia hepática grave comparada com voluntários sadios. A exposição aos metabólitos, incluindo o metabólito ativo, foi diminuída. Para o metabólito N-desmetilzolmitriptano, AUC e Cmáx foram reduzidos em 33% e 44% em pacientes com patologia hepática moderada e em 82% e 90% em pacientes com patologia hepática grave.
A meia-vida plasmática (t1/2) da Zolmitriptana foi de 4,7 horas em voluntários sadios, 7,3 horas em pacientes com doença hepática moderada e 12 horas naqueles com doença hepática grave. Os valores correspondentes de t1/2 para o metabólito N-desmetilzolmitriptano foram 5,7 horas, 7,5 horas e 7,8 horas respectivamente.
Após a administração intravenosa, a depuração plasmática total média é de aproximadamente 10 mL/min/kg, sendo um terço da depuração renal.
A depuração renal é maior que a taxa de filtração glomerular sugerindo secreção tubular renal. O volume de distribuição após administração pela via intravenosa é 2,4 L/kg. A ligação à proteína plasmática é baixa (aproximadamente 25%). A meia-vida média de eliminação da Zolmitriptana é 2,5 a 3 horas. As meias-vidas de seus metabólitos são similares, sugerindo que as suas eliminações são limitadas pela taxa de formação.
A depuração renal da Zolmitriptana e de seus metabólitos é reduzida (7-8 vezes) em pacientes com insuficiência renal moderada a grave quando comparado com indivíduos saudáveis, embora as AUC da droga-mãe e do metabólito ativo sejam apenas ligeiramente maiores (16 e 35% respectivamente), com um aumento de 1 hora na meia-vida para 3 a 3,5 horas. Estes parâmetros estão dentro dos limites observados em voluntários saudáveis.
Em um pequeno grupo de indivíduos saudáveis não houve interação farmacocinética com ergotamina. A administração concomitante de Zolmitriptana com ergotamina/cafeína foi bem tolerada e não resultou em qualquer aumento de eventos adversos ou alterações na pressão sanguínea quando comparado com a Zolmitriptana sozinho.
A selegilina, um inibidor da MAO-B, e fluoxetina, um inibidor seletivo da recaptação da serotonina (ISRS) não tiveram efeito nos parâmetros farmacocinéticos da Zolmitriptana.
A farmacocinética da Zolmitriptana em idosos saudáveis foi similar ao dos voluntários jovens saudáveis. Os resultados farmacocinéticos da Zolmitriptana foram similares em adolescentes e adultos.
Dados de Segurança Pré-Clínicos
Um estudo para avaliação de efeitos teratológicos com Zolmitriptana comprimido revestido e Zolmitriptana comprimido orodispersível foi realizado. Não há sinais de teratogenicidade aparente para as doses máximas toleradas de Zolmitriptana comprimido revestido e Zolmitriptana comprimido orodispersível de 1.200 mg/kg/dia e 30 mg/kg/dia, por via oral, em ratos e coelhos, respectivamente.
Vários testes de genotoxicidade foram realizados. Foi concluído que não é provável que Zolmitriptana comprimido revestido e Zolmitriptana comprimido orodispersível causem qualquer risco genético em humanos.
Estudos de carcinogenicidade em ratos e camundongos foram conduzidos com altas doses e não houve qualquer sugestão de tumorogenicidade.
Estudos reprodutivos em machos e fêmeas de ratos, em doses limitadas pela toxicidade, revelaram nenhum efeito sob a fertilidade.
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