Bula do Actonel Chronos

Actonel Chronos é indicado para:

• Prevenção e tratamento da osteoporose (diminuição da quantidade de osso) em mulheres na pós-menopausa para reduzir o risco de fraturas vertebrais e não vertebrais, incluindo fraturas de quadril.
• Tratamento da osteoporose em homens.
• Tratamento da osteoporose causada pelo uso de corticoides (tipo de hormônio que apresenta ação antiinflamatória e ação sobre algumas células de defesa do organismo).
• Preservação da densidade mineral óssea (quantidade de osso) de pacientes em tratamento prolongado com corticoide.

Actonel Chronos é um medicamento à base de risedronato sódico, um bisfosfonato piridinil que inibe a perda de material ósseo e preserva a mineralização óssea.

Actonel Chronos não deve ser utilizado nos seguintes casos:

• Pacientes com histórico de reações alérgicas ao risedronato sódico ou a qualquer excipiente;
• Pacientes com hipocalcemia (diminuição da concentração de cálcio no sangue);
• Se você não pode ficar em pé ou sentado durante pelo menos 30 minutos);
• Paciente com insuficiência severa dos rins (redução grave da função do rins);
• Durante a gravidez e lactação.

Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes com insuficiência dos rins severa.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Actonel Chronos deverá ser tomado imediatamente após o café da manhã. Para facilitar a sua chegada ao estômago e reduzir o risco de irritação no esôfago, o comprimido deve ser ingerido inteiro, com água e enquanto o paciente está sentado ou em pé.

O comprimido não deve ser mastigado, cortado ou amassado devido a potencial irritação orofaríngea e devido ao revestimento que é uma importante parte da formulação. Pacientes devem evitar deitar por 30 minutos depois de ingerir o comprimido.

A dose recomendada é de 35 mg uma vez por semana, ingerida sempre no mesmo dia de cada semana. Suplementos de cálcio, antiácidos, suplementos contendo magnésio e ferro não devem ser ingeridos junto com Actonel Chronos.

Pacientes idosos

Nenhum ajuste de dose é necessário.

Pacientes com redução da função dos rins

Nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com insuficiência dos rins de média a moderada. O Actonel Chronos não é recomendado em pacientes com insuficiência dos rins severa).

Não há estudos dos efeitos de Actonel Chronos administrado por vias não recomendadas. Portanto, por segurança e para garantir a eficácia deste medicamento, a administração deve ser somente por via oral.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento de seu médico.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

Caso esqueça de administrar uma dose, administre-a assim que possível. No entanto, se estiver próximo do horário da dose seguinte, espere por este horário, respeitando sempre o intervalo determinado pela posologia. Nunca devem ser administradas duas doses ao mesmo tempo ou em um período de tempo menor a 24 horas.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico.

Suplementos de cálcio, antiácidos, suplementos contendo magnésio e ferro podem interferir com a absorção do Actonel Chronos, de modo que não devem ser ingeridos juntos. Assim, para obter o máximo de benefício do medicamento, utilize o Actonel Chronos de acordo com a orientação do seu médico e as instruções de dosagem, principalmente, se você tiver história de distúrbios esofágicos (alterações no esôfago).

Hipocalcemia deve ser corrigida antes de começar o tratamento com Actonel Chronos. Disfunção do metabolismo ósseo e mineral, como por exemplo, deficiência de vitamina D e anormalidades da paratireoide, deve ser efetivamente tratada antes de iniciar o tratamento com o medicamento. Os pacientes devem receber suplemento de cálcio e vitamina D se a ingestão através da dieta não seja adequada.

O Actonel Chronos pode causar irritação na mucosa do trato gastrintestinal superior (esôfago e estômago). Como este medicamento foi associado a esofagite (inflamação do esôfago), gastrites (inflamação do estômago), ulcerações esofágicas (lesões no esôfago) e ulcerações gastroduodenais (lesões no estômago e duodeno). Avise seu médico se apresentar quaisquer sinais ou sintomas de uma possível reação esofágica, especialmente nos pacientes com histórico de doenças no trato gastrintestinal superior ou que estejam usando medicamentos contendo ácido acetilsalicílico ou outros antiinflamatórios não hormonais (AINES).

Assim, recomenda-se as seguintes precauções:

• Em pacientes que apresentam antecedentes de alteração esofágica que retardam o trânsito ou o esvaziamento esofágico (ex. estenose ou acalasia).
• Pacientes que são incapazes de permanecerem em posição ereta por pelo menos 30 minutos após a ingestão do comprimido.
•  Se o risedronato é dado a pacientes com problemas gastrointestinais superiores ou esofágicos ativos ou recentes (incluindo conhecido esôfago de Barrett).

Você deve procurar atendimento médico caso venha a apresentar sintomatologia de irritação esofágica como disfagia (dificuldade de deglutição), odinofagia (dor à deglutição), dor retroesternal (atrás do peito) ou aparecimento/piora de azia.

Há muito pouca experiência com risedronato em pacientes com doença inflamatória intestinal.

Osteonecrose (morte do tecido ósseo) de mandíbula também foi reportada em pacientes com osteoporose e em tratamento com bisfosfonatos (classe de medicamentos a qual pertence o Actonel Chronos) por via oral.

Um exame dentário preventivo apropriado deve ser considerado antes do tratamento com bisfosfonatos em pacientes com fatores de risco concomitantes, por exemplo, câncer, quimioterapia, radioterapia, corticosteroides, higiene bucal inadequada.

Durante o tratamento os pacientes devem evitar, se possível, os procedimentos dentais invasivos. Para os pacientes que desenvolvem osteonecrose da mandíbula durante o tratamento com bisfosfonatos, a cirurgia dentária pode exacerbar (aumentar) a condição. Para pacientes que necessitem de procedimentos dentários, não existem dados disponíveis que sugiram que a descontinuação do tratamento com bisfosfonatos reduzam o risco de osteonecrose da mandíbula. Um julgamento clínico do médico baseado na análise do risco/benefício de cada paciente deverá orientar o que fazer em cada caso.

A osteonecrose do canal auditivo externo foi relatada com bisfosfonatos, principalmente em associação com a terapia de longo prazo. Possíveis fatores de risco para osteonecrose do canal auditivo externo incluem o uso de esteroides e quimioterapia e/ou fatores de risco locais, tais como infecção ou trauma. A possibilidade de osteonecrose do canal auditivo externo deve ser considerada em pacientes recebendo bisfosfonatos que se apresentam com sintomas de ouvido, incluindo infecções de ouvido crônicas.

Fraturas atípicas do fêmur

Foram relatadas fraturas raras e atípicas do osso da coxa (Fêmur) com o uso de bisfosfonatos, principalmente em pacientes que receberam tratamento em longo prazo (mais que 5 anos) para a osteoporose. Essas fraturas oblíquas transversais ou curtas podem ocorrer em qualquer lugar ao longo do fêmur, mas em geral são mais comuns no meio do fêmur ou abaixo. Estas fraturas ocorrem após o mínimo ou nenhum trauma e alguns pacientes experimentam dor na coxa ou na virilha, muitas vezes associadas às características de imagem de fraturas por estresse, semanas ou meses antes de apresentar com uma fratura femoral completa. As fraturas são muitas vezes bilaterais; portanto, o fêmur do outro lado também deve ser examinado em pacientes tratados com bisfosfonatos que tenham sofrido uma fratura atípica do fêmur. Cicatrização deficiente destas fraturas também foi relatada. Deve ser considerada a descontinuação do tratamento com bifosfonatos em pacientes com suspeita de uma fratura atípica do fêmur, com base em uma avaliação benefício-risco individual.

Durante o tratamento com bifosfonatos, os pacientes devem ser orientados a relatar qualquer dor na coxa, quadril ou na virilha e qualquer paciente que apresente tais sintomas deve ser avaliado para uma fratura de fêmur incompleta.

Efeito em Testes Laboratoriais

Bisfosfonatos são conhecidos por interferirem com o uso de agentes imagiológicos do osso. Contudo, estudos específicos com risedronato não foram conduzidos.

Pequena diminuição assintomática nos níveis séricos de cálcio e fósforo foi observada em alguns pacientes.

Gravidez e amamentação

Estudos em animais mostraram que o risedronato atravessa a placenta, no entanto, como ainda não foram realizados estudos em mulheres grávidas, o risedronato deve ser utilizado durante a gravidez somente se o potencial benefício justificar o potencial risco tanto para a mãe quanto para o feto.

Não se sabe se o risedronato é excretado no leite humano, dessa forma, o médico deve avaliar se interrompe a amamentação ou se suspende o uso do medicamento, levando em consideração a importância do medicamento para a mãe.

Não existem dados suficientes sobre o uso de risedronato sódico em mulheres grávidas. Estudos em animais demonstraram toxicidade reprodutiva. O potencial risco para o ser humano é desconhecido. Estudos em animais indicam que uma pequena quantidade de risedronato sódico passa para o leite materno.

Risedronato sódico não deve ser usado durante a gravidez ou por mulheres que estão amamentando.

Alterações na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Não existem estudos que demonstrem que o risedronato interfere na capacidade de dirigir e/ou operar máquinas.

A seguinte taxa de frequência é utilizada para as reações adversas a seguir:

• Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento).
• Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento).
• Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento).
• Reação rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento).
• Reação muito rara (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento).
• Reação desconhecida (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis).

 Infecções e Infestações:

• Muito comum: nasofaringite (inflamação na região da garganta e que pode se estender até a região posterior das narinas).
• Comum: resfriado, infecção do trato urinário, bronquite (inflamação dos brônquios), infecção do trato respiratório superior, faringite (inflamação da faringe), cistite (inflamação da bexiga), gastrenterite (inflamação do estômago e do intestino delgado), Herpes Zoster, sinusite (inflamação da mucosa nasal).

Distúrbios gastrintestinais:

• Comum: diarreia, dor abdominal, dispepsia (má digestão), constipação (prisão de ventre), vômito, náusea (enjoo), dor abdominal superior, hemorroida, doença do refluxo gastroesofágico (refluxo de conteúdo do estômago para o esôfago, normalmente ácido, provocando queimação), hérnia de hiato (hérnia do estômago).

Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conectivo:

• Comum: artralgia (dor nas articulações), dor nas costas, dor nas extremidades, dor musculoesquelética, osteoartrite (doença articular degenerativa e progressiva que é a forma mais comum de artrite), tendinite (inflamação dos tendões), espasmos musculares (contrações musculares), dor no pescoço.

Lesões, envenenamento e complicações processuais:

• Comum: desmaio, contusão.

Distúrbios do sistema nervoso:

• Comum: tontura, dor de cabeça, dor ciática (dor na região das costas para as nádegas).

Distúrbios vasculares:

• Comum: hipertensão (pressão arterial elevada).

Distúrbios da pele e tecido subcutâneo:

• Comum: dermatite alérgica (reação alérgica da pele).

Distúrbios gerais e condições no local de administração:

• Comum: fadiga (cansaço).

Investigações:

• Comum: aumento do hormônio paratireoideano sanguíneo (hormônio produzido pela glândula paratireoide – glândula que se situa atrás ou no interior da glândula tireoide).

Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino:

• Comum: tosse.

Distúrbios do metabolismo e nutricionais:

• Comum: hipercolesterolemia (aumento do nível de colesterol no sangue).

Distúrbios sanguíneos e do sistema linfático:

• Comuns: anemia (redução no número de glóbulos vermelhos do sangue).

Distúrbios psiquiátricos:

• Comuns: depressão.

Distúrbios oculares:

• Comuns: catarata.

Distúrbios do ouvido e do labirinto:

• Comuns: vertigem (tontura).

Outras reações adversas comuns:

Distúrbios cardíacos, distúrbios do sistema renal e urinário, distúrbios endócrinos (conjunto de glândulas que produzem hormônios), distúrbios do sistema reprodutivo e amamentação, distúrbios hepatobiliares (distúrbios do fígado e da bile), distúrbios do sistema imune e neoplasmas benignos, malignos e inespecíficos (incluindo cistos e pólipos).

O risedronato sódico foi avaliado em estudos clínicos fase III envolvendo mais de 15.000 pacientes. A maioria das reações adversas observadas nos estudos clínicos foi de gravidade leve a moderada e geralmente não requereram a interrupção do tratamento.

Experiências adversas relatadas em estudos clínicos

As experiências adversas relatadas em estudos clínicos fase III em mulheres com osteoporose no período pós-menopausa tratadas por até 36 meses com 5mg/dia de risedronato sódico (n=5020) ou placebo (n=5048) e consideradas possível ou provavelmente relacionadas ao risedronato sódico estão listadas a seguir de acordo com a seguinte convenção (incidências versus placebo estão demonstradas em parênteses):

• Muito comum (>1/10);
• Comum (>1/100; 1/1000; 1/10000; <1/1000);
• Muito raro (<1/10000).

Distúrbios do sistema nervoso:

• Comum: cefaleia (dor de cabeça).

Distúrbios oculares:

• Incomum: irite (inflamação da íris).

Distúrbios gastrintestinais:

• Comuns: constipação (prisão de ventre), dispepsia (má digestão), náusea, dor abdominal, diarreia.
• Incomuns: gastrite (inflamação do estômago), esofagite (inflamação no esôfago), disfagia (dificuldade para duodenite (inflação do duodeno), úlcera do esôfago.
• Raros: glossite (inflação da língua), estenose esofágica (estreitamento do esôfago).

Distúrbios musculoesqueléticos e de tecidos conectivos:

• Comum: dor musculoesquelética.

Investigações (hepatobiliares):

• Raro: testes de função hepática anormais*.

* Não houve incidência relevante nos estudos fase III para osteoporose; frequência baseada em eventos adversos/ laboratoriais / reintrodução em estudos clínicos precoces.

Dados Pós-Comercialização

As seguintes reações adversas foram relatadas durante o período de pós-comercialização (frequência desconhecida):

Distúrbios nos olhos:

Irite (inflamação da parte do olho chamada íris), uveíte (inflamação da parte do olho chamada úvea).

Distúrbios musculoesqueléticos e de tecidos conectivos:

Osteonecrose de mandíbula.

Distúrbios de pele e do tecido subcutâneo:

Hipersensibilidade e reações de pele, incluindo angioedema (inchaço em região subcutânea ou em mucosas, geralmente de origem alérgica), rash (erupções cutâneas) generalizado, urticária (erupção na pele, geralmente de origem alérgica, que causa coceira), reações cutâneas bulbosas, algumas severas incluindo casos isolados de síndrome de Stevens-Johnson (forma grave de reação alérgica caracterizada por bolhas em mucosas e em grandes áreas do corpo), necrólise epidérmica tóxica (Quadro grave, onde uma grande extensão de pele começa a apresentar bolhas e evolui com áreas avermelhadas semelhante a uma grande queimadura) e vasculite (inflamação da parede do vaso sanguíneo) leucocitoclástica. Perda de cabelo. Reação anafilática (reação alérgica grave e imediata).

Distúrbios hepatobiliares:

Distúrbios hepáticos graves. Na maioria dos casos relatados os pacientes também foram tratados com outros produtos conhecidos por causar distúrbios hepáticos.

Durante a experiência pós-comercialização, as seguintes reações foram relatadas:

• Raros: fraturas subtrocantérica atípica e femorais diafisárias (reação adversa da classe do bisfosfonato).
• Muito raros: osteonecrose do canal auditivo externo (reação adversa da classe do bisfosfonato).

Informe ao seu médico ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também a empresa através do seu serviço de atendimento.

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova forma farmacêutica e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico.

Pacientes pediátricos

A eficácia e segurança em pacientes menores de 18 anos de idade não foram estabelecidas.

Pacientes idosos e com redução da função dos rins

Vide "Como usar o Actonel Chronos? "

Comprimido revestido de liberação retardada 35 mg

Embalagem com 2 ou 4.

Uso oral.

Uso adulto.

Cada comprimido revestido de liberação retardada contém:

35 mg de risedronato sódico, equivalente a 32,5 mg de ácido risedrônico.

Excipientes: celulose microcristalina silicificada, edetato dissódico di-hidratado, amidoglicolato de sódio, ácido esteárico, estearato de magnésio, Eudragit L30D-55, citrato de trietila, talco, óxido férrico amarelo, simeticona e polissorbato 80.

Não existe informação específica para o tratamento da superdose com risedronato. Diminuição do cálcio no sangue seguido de substancial superdose pode ser esperada em alguns pacientes. Sinais e sintomas de hipocalcemia podem ocorrer em alguns destes pacientes. Ainda que o impacto desta intervenção não tenha sido avaliado para Actonel Chronos, a administração de leite ou antiácidos (contendo magnésio, cálcio ou alumínio) pode ser útil para reduzir a absorção de risedronato sódico. Em casos de superdosagem substancial, a lavagem gástrica pode ser considerada para remover o risedronato sódico não absorvido. A formulação com revestimento entérico é menos sensível aos efeitos da ligação dos cátions divalentes. Procedimentos padrão que são efetivos para o tratamento da hipocalcemia, incluindo a administração de cálcio intravenoso, seria esperada para restabelecer as quantidades fisiológicas de cálcio ionizado e aliviar os sinais e sintomas da hipocalcemia.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Não foram realizados estudos formais de interação, no entando não foram encontradas interações clinicamente relevantes com outros medicamentos durante os ensaios clínicos.

A ingestão concomitante de medicamentos contendo cátions polivantes (ex. cálcio, magnésio, ferro e alumínio) irá interferir na absorção do risedronato sódico.

Risedronato não é metabolizado sistemicamente, não induz nem inibe as enzimas microssomais hepáticas metabolizadoras (citocromo P450) e tem baixa ligação proteica.

O revestimento do Actonel Chronos não resulta em mudanças na absorção de medicações concomitantes, incluindo aquelas com baixo índice terapêutico ou antivirais.

A adição de suplemento de cálcio/vitamina D após a refeição resultou numa redução aproximada de 38% na quantidade de risedronato aabsorvido.

Apesar de não ter sido estudado, se considerado apropriado, o uso concomitante de Actonel Chronos com terapia de reposição hormonal pode ser considerado.

O uso concomitante com esomeprazol reduz a biodisponibilidade do Actonel Chronos dependendo do tempo de administração do esomeprazol (antes do jantar ou antes do café da manhã).

O uso concomitante de bloqueadores H2 ou inibidores da bomba de próton (PPis) não diminuiu a eficácia do medicamento.

Suplementos de cálcio, antiácidos, suplemntos contendo magnésio e ferro podem interferir com a absorção do Actonel Chronos de modo que não devem ser ingeridos juntos.

Interação Medicamento-Alimento

Os alimentos não interferem na absorção do Actonel Chronos devido ao revestimento entérico do comprimido.

Informe ao seu médico se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Comprimido Revestido de Liberação Retardada

Os alimentos não interferem na absorção do Risedronato Sódico comprimido de liberação retardada devido ao revestimento entérico do comprimido.

Comprimido Revestido

Alimentos e líquidos (exceto água) podem interferir na absorção do Risedronato Sódico. Portanto, Risedronato Sódico deve ser administrado conforme descrito no item “Como usar o Risedronato Sódico?”.

Resultados de Eficácia

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Comprimido Revestido de Liberação Retardada

Estudo comparativo entre a apresentação de 5mg de Risedronato Sódico de liberação imediata (tomada diária, em jejum) e de 35mg de Risedronato Sódico de liberação retardada (tomada semanal com ou sem café da manhã) foi realizada de forma aleatória e duplamente cegada. O objetivo primário foi o teste de não inferioridade baseado na mudança percentual da DMO lombar, comparando a linha basal e ao final da 52^a semana. Ao final de 1 ano o Risedronato Sódico de 35mg de liberação retardada tomado antes ou após o café da manhã mostrou-se não inferior ao Risedronato Sódico de 5mg de liberação imediata de tomada diária em jejum. As análises de DMO de quadril também mostraram-se similar entre os grupos. Ambas as apresentações foram bem toleradas e a frequência de eventos adversos foi similar.⁽¹⁾

Tratamento e Prevenção da Osteoporose na Pós-Menopausa

Estudos randomizados, placebo controlados com Risedronato Sódico administrado uma vez ao dia na dose de 5mg em mulheres pós-menopausa, comparado ao placebo, demonstraram que o Risedronato Sódico reduziu o risco de novas fraturas vertebrais e fraturas não vertebrais.⁽²⁾

No estudo VERT NA foram randomizadas 2458 mulheres entre grupo placebo e grupo Risedronato Sódico. A redução do risco relativo de fratura vertebral após 3 anos foi de 41% e de fraturas não vertebrais foi de 39 %. Uma análise já do primeiro ano, demonstrou que o Risedronato Sódico conseguiu reduzir o risco de fratura vertebral em 65%. A densidade mineral aumentou significativamente quando comparado ao placebo e o osso formado foi histologicamente normal.⁽²⁾

No estudo VERT MN foram randomizadas 1226 mulheres entre grupo placebo e grupo Risedronato Sódico. A redução do risco relativo de fratura vertebral após 3 anos foi de 49% e de fraturas não vertebrais foi de 33 %. Uma análise já do primeiro ano, demonstrou que o Risedronato Sódico conseguiu reduzir o risco de fratura vertebral em 61%. A densidade mineral também aumentou significativamente quando comparado ao placebo.⁽³⁾

Uma análise combinada dos estudos VERT NA e VERT MN demonstrou uma redução significativa do risco de fraturas vertebrais já aos 6 meses de tratamento nos pacientes que receberam Risedronato Sódico 5mg diário em comparação ao placebo e atingindo 69% de redução do risco de fratura com 1 ano após iniciada a terapia com Risedronato Sódico.⁽⁴⁾

Análise combinada de quatro grandes estudos com Risedronato Sódico na dose de 5mg diário analisou o risco de fraturas não vertebrais. Pode-se observar que a redução significativa das fraturas não vertebrais com o uso do Risedronato Sódico foi observada já com 6 meses de tratamento e que com 1 ano de tratamento atingiu-se o índice de redução de risco das fraturas não vertebrais de 74%.⁽⁵⁾

Estudo randomizado, placebo controlado avaliou o risco de fratura de quadril em mulheres pós- menopausa. Um grupo de 5445 mulheres entre 70 e 79 anos com osteoporose e 3886 mulheres ≥ 80 anos com um risco não esquelético para fratura de quadril e baixa densidade mineral no colo de fêmur, foram avaliadas. No grupo de mulheres entre 70 e 79 anos houve uma redução do risco relativo para fratura de quadril de 40 %. Dentro desse grupo, o subgrupo considerado de alto risco, que apresentava pelo menos uma fratura vertebral, a redução do risco relativo foi de 60.⁽⁶⁾

Pode-se observar nas mais idosas (> 80 anos) uma proteção mais limitada do que esta descrita acima, devido a elevada importância dos fatores não esqueléticos para fraturas de quadril com o aumento da idade.⁽⁶⁾

Tratamento da osteoporose em homens

O uso de Risedronato Sódico demonstrou eficácia em homens com osteoporose (idade entre 36 a 84 anos) em um estudo duplocego, placebo-controlado com 284 pacientes e duração de 2 anos (Risedronato Sódico 35 mg/semana com n=191). Todos os pacientes receberam suplementação de cálcio e vitamina D.⁽⁷⁾

Foram observados aumentos na densidade mineral óssea (DMO) já nos 6 meses seguintes ao início do tratamento com Risedronato Sódico. Risedronato Sódico 35 mg uma vez por semana produziu aumento significativo na densidade mineral óssea (DMO) da coluna lombar, colo do fêmur, trocânter e quadril comparado ao placebo após 2 anos de tratamento.⁽⁷⁾

Metanálise avaliando estudos clínicos com o uso de Risedronato Sódico em homens demonstrou que esta terapêutica proporcionou a redução do risco de fraturas vertebrais e não vertebrais em homens com osteoporose.⁽⁸⁾

Tratamento da osteoporose induzida por corticoides

Estudo clínico randomizado, duplo cego, placebo controlado, avaliou por 6 meses o uso de Risedronato Sódico (5mg/dia) em adultos que faziam uso de altas doses de prednisolona (>0,5mg/kg/dia). Foram incluídos 120 pacientes (60 no grupo placebo e 60 no grupo Risedronato Sódico). Após 6 meses de tratamento observou-se um ganho de DMO no grupo Risedronato Sódico (+0.7±0.3%; p=0.03) e uma perda no grupo placebo (-0.7±0.4%; p=0.12). Após ajuste de DMO basal, idade, sexo, índice de massa óssea e dosagem cumulativa de prednisolona, a diferença intergrupos na DMO vertebral demonstrou uma diferença significativa, com maior DMO no grupo Risedronato Sódico (1.4%; p=0.006).⁽⁹⁾

Referências Bibliográficas

1- McClung MR, et al. Efficacy and safety of a novel delayed-release risedronato 35 mg once-a-week tablet. Osteoporos Int. 2012 Jan; 23(1):267-76.doi: 10.1007/s00198-011-1971-y.
2- Harris ST, et al. Effects of risedronate treatment on vertebral and nonvertebral fractures in women with postmenopausal osteoporosis: a randomized controlled trial. Vertebral Efficacy with Risedronate Therapy (VERT) Study Group. JAMA. 1999 Oct;282(14):1344-52.
3- Reginster JY, et al. Randomized trial of the effects of risedronate on vertebral fractures in women with established postmenopausal osteoporosis. Osteoporos Int. 2000;11(1):83-91.
4- Roux C, Seeman E, Eastell R, Adachi J, Jackson RD, Felsenberg D, Songcharoen S, Rizzoli R, Di Munno O, Horlait S, Valent D, Watts NB. Efficacy of risedronate on clinical vertebral fractures within six months. Curr Med Res Opin. 2004 Apr;20(4):433-9.
5- Harrington JT, et al. Risedronate rapidly reduces the risk for nonvertebral fractures in women with postmenopausal osteoporosis. Calcif Tissue Int. 2004 Feb;74(2):129-35.
6- McClung MR, et al. Effect of risedronate on the risk of hip fracture in elderly women. Hip Intervention Program Study Group. N Engl J Med. 2001 Feb;344(5):333-40.
7- Boonen S, et al. Once-weekly risedronate in men with osteoporosis: results of a 2 year, placebo-controlled, double-blind, multicenter study. J Bone Miner Res. 2009 Apr;24(4):719-25.
8- Zhong ZM, et al. Anti-fracture efficacy of risedronic acid in men: a meta-analysis of randomized controlled trials. Clin Drug Investig. 2009;29(5):349-57.
9- Mok CC, et al. Risedronate for prevention of bone mineral density loss in patients receiving high-dose glucocorticoids: a randomized double-blind placebo-controlled trial. Osteoporos Int. 2008 Mar;19(3):357-64.

Comprimido Revestido

Com base nos efeitos de alteração média da Densidade Mineral Óssea da espinha lombar, Risedronato Sódico 35 mg (n=485) demonstrou ser equivalente à Risedronato Sódico 5 mg administrado diariamente (n=480) em um estudo de um ano, duplo-cego multicêntrico em mulheres com osteoporose no período pós menopausa (White NJ, Perry CM. 2003).

O programa de estudos clínicos do Risedronato Sódico administrado uma vez ao dia avaliou o efeito deste fármaco no risco de fraturas vertebrais e de quadril compreendendo mulheres no período precoce e tardio da pós-menoupausa, com ou sem fratura prévia. Doses diárias de 2,5 mg e 5 mg foram avaliadas e todos os grupos, incluindo os grupos controle, receberam cálcio e vitamina D (se os níveis iniciais fossem baixos). Os riscos absoluto e relativo de novas fraturas vertebrais e de quadril foram estimados através do uso da análise do tempo para o primeiro evento.

• Dois estudos placebo-controlados (n=3.661) incluíram mulheres no período pós menopausa com idade inferior a 85 anos com fraturas vertebrais no momento inicial. Doses diárias de 5 mg de Risedronato Sódico administradas durante 3 anos reduziram o risco de novas fraturas vertebrais quando comparado ao grupo controle. A redução do risco relativo foi de 49% e 41% em mulheres com pelo menos 2 ou 1 fraturas vertebrais, respectivamente (incidência de novas fraturas vertebrais de 18,1% e 11,3% com Risedronato Sódico e de 29,0% e 16,3% com placebo, respectivamente). O efeito do tratamento foi observado antes do final do primeiro ano de tratamento. Os benefícios também foram demonstrados em mulheres com fraturas múltiplas no momento inicial. A administração diária de 5 mg de Risedronato Sódico também reduziu a taxa anual da perda da altura, quando comparada ao grupo controle.
• Dois estudos placebo-controlados adicionais incluíram mulheres no período pós menopausa com idade superior a 70 anos com ou sem fraturas vertebrais no momento inicial. Foram selecionadas mulheres entre 70-79 anos de idade apresentando densidade mineral óssea do colo do fêmur com escore T < - 3 DP (variação do fabricante, isto é, -2,5 DP utilizando NHAMES III) e pelo menos um fator de risco adicional. Mulheres com idade igual ou superior a 80 anos poderiam ser incluídas se apresentassem pelo menos um fator de risco não-esquelético para fratura de quadril ou baixa densidade mineral óssea do colo do fêmur. A significância estatística da eficácia do Risedronato Sódico versus placebo só é alcançada quando os dois grupos de tratamento com 2,5 mg e 5 mg são agrupados.
• Os resultados a seguir são baseados na análise posterior dos sub-grupos, definida pela prática clínica e definições atuais da osteoporose:
  • No sub-grupo de pacientes com densidade mineral óssea com escore T ≤ -2,5 DP e pelo menos uma fratura vertebral no momento inicial, o Risedronato Sódico administrado durante 3 anos reduziu o risco de fraturas de quadril em 46% quando comparado ao grupo controle (incidência de fraturas de quadril de 3,8% nos grupos recebendo Risedronato Sódico 2,5 mg/ 5mg combinados e de 7,4% no grupo tratado com placebo);
  • Os dados sugerem que uma proteção mais limitada que esta descrita acima pode ser observada nas mais idosas (> 80 anos) devido a elevada importância dos fatores não-esqueléticos para fraturas de quadril com o aumento da idade. Nestes estudos, os dados analisados como objetivo final secundário indicaram uma diminuição no risco das novas fraturas vertebrais em pacientes com baixa densidade mineral óssea do colo do fêmur com fratura vertebral e em pacientes com baixa densidade mineral óssea do colo do fêmur com ou sem fratura vertebral (McClung MR, et al.2001).
• 5 mg de Risedronato Sódico administrado diariamente durante 3 anos aumentou a densidade mineral óssea nas vértebras lombares, colo do fêmur, trocânter femural e punho, e manteve a densidade óssea na diáfise do rádio.
• Durante o período de acompanhamento de 1 ano após o término de 3 anos de tratamento com 5 mg de Risedronato Sódico diariamente, observou-se uma rápida reversibilidade da supressão do efeito do Risedronato Sódico na taxa de renovação óssea.
• Amostras de biópsia óssea de mulheres no período pós-menopausa tratadas com 5 mg de Risedronato Sódico diariamente durante 2 a 3 anos, mostraram uma diminuição esperada na renovação óssea. O osso formado durante o tratamento com Risedronato Sódico foi de estrutura lamelar e de mineralização óssea normais. Estes dados, juntamente com a diminuição da incidência da osteoporose relacionada à fraturas vertebrais em mulheres com osteoporose não demonstraram qualquer efeito prejudicial à qualidade óssea (Crandall C. 2001).
• Achados endoscópicos em pacientes com queixas gastrintestinais de intensidade moderada a severa, tanto em pacientes recebendo tratamento com Risedronato Sódico quanto em pacientes controle, não demonstraram qualquer evidência de úlceras gástricas, duodenais ou esofágicas relacionadas ao tratamento em cada grupo, embora duodenite tenha sido incomumente observada no grupo tratado com Risedronato Sódico (Taggart H et al. 2002).

Tratamento da osteoporose em homens

Risedronato Sódico 35 mg administrado uma vez por semana demonstrou eficácia em homens com osteoporose (idade entre 36 a 84 anos) em um estudo duplo-cego, placebo controlado com 284 pacientes e duração de 2 anos (Risedronato Sódico 35 mg n=191). Todos os pacientes receberam suplementação de cálcio e vitamina D.

Foram observados aumentos na densidade mineral óssea (DMO) já nos 6 meses após o início do tratamento com Risedronato Sódico. Risedronato Sódico 35 mg uma vez por semana produziu aumento significativo na densidade mineral óssea (DMO) da coluna lombar, colo do fêmur, trocânter e quadril comparado ao placebo, após 2 anos de tratamento. Não foi demonstrada eficácia anti-fratura neste estudo.

O efeito do Risedronato Sódico no osso (aumento da densidade mineral óssea (DMO) e queda de marcadores da remodelação óssea) é semelhante em homens e mulheres (Boonen Set al. 2009).

Efeitos da osteoporose relacionada a fraturas não-vertebrais

Nos estudos VERT MN e VERT NA, o endpoint de eficácia planejado prospectivamente foi definido baseando-se em todas as fraturas localizadas no esqueleto radiograficamente confirmadas como associadas à osteoporose. As fraturas nestes locais foram coletivamente reportadas como fraturas não-vertebrais relacionadas à osteoporose.

O Risedronato Sódico 5 mg diariamente reduziu significativamente a incidência de fraturas não vertebrais relacionadas à osteoporose durante 3 anos no estudo VERT NA (8% versus 5%; redução do risco relativo 39%) e reduziu a incidência de fraturas no estudo VERT MN de 16% para 11%. Houve uma redução significativa de 11% para 7% quando os estudos foram combinados, com uma redução correspondente a 36% no risco relativo (Reginster J et al. 2000) (Harris ST, et al.1999).

Referências Bibliográficas

1- White NJ, Perry CM. Risedronate once a week. Treat Endocrinol. 2003;2(6):415-20
2- McClung MR, et al. Effect of risedronate on the risk of hip fracture in elderly women. Hip Intervention Program Study Group. N Engl J Med. 2001 Feb;344(5):333-40
3- Crandall C. The role of serial bone mineral density testing for osteoporosis. J Womens Health Gend Based Med. 2001 Nov;10(9):887-95.
4 -Taggart H et al. Upper gastrointestinal tract safety of risedronate: a pooled analysis of 9 clinical trials. Mayo Clin Proc. 2002 mar;77(3):262-70.
5 -Boonen Set al. Once-weekly risedronate in men with osteoporosis: results of a 2-year, placebo-controlled, double-blind, multicenter study. J Bone Miner Res. 2009 Apr;24(4):719-25.
6- Reginster J et al. Randomized trial of the effects of risedronate on vertebral fractures in women with established postmenopausal osteoporosis. Vertebral Efficacy with Risedronate Therapy (VERT) Study Group. Osteoporos Int. 2000;11(1):83-91.
7 - Harris ST, et al. Effects of risedronate treatment on vertebral and nonvertebral fractures in women with postmenopausal osteoporosis: a randomized controlled trial. Vertebral Efficacy With Risedronate Therapy (VERT) Study Group. JAMA. 1999 Oct;282(14):1344-52.

Características Farmacológicas

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Comprimido Revestido de Liberação Retardada

Propriedades farmacodinâmicas

Mecanismo de ação:

O Risedronato Sódico é um potente bisfosfonato piridinil que se liga à hidroxiapatita óssea e inibe a reabsorção óssea mediada pelos osteoclastos.

O Risedronato Sódico é a terceira geração dos bisfosfonatos. Em estudos pré-clínicos, o Risedronato Sódico demonstrou potente atividade anti-osteoclástica e antirreabsorção aumentando a massa óssea e a força biomecânica dose-dependente. A atividade do Risedronato Sódico foi confirmada por marcadores ósseos medidos durante os estudos farmacodinâmicos e clínicos.

Com o Risedronato Sódico 5 mg diariamente, diminuição nos marcadores bioquímicos de remodelação óssea foi observada dentro de 1 mês de tratamento e alcançou o máximo de redução em 3-6 meses, permanecendo estável durante o curso da terapia.

Estes dados demonstram que o Risedronato Sódico causa uma redução moderada na reabsorção e remodelação óssea. O novo estado estacionário de equilíbrio se aproxima da taxa de remodelação óssea vista em mulheres na pré-menopausa. Num estudo de 2 anos comparando o Risedronato Sódico 5 mg de liberação imediata usado diariamente (Grupo 1) com o Risedronato Sódico 35 mg de liberação retardada usado uma vez por semana em regime de doses orais [por ex: ingerido tanto antes (Grupo 2) quanto depois do café-da-manhã (Grupo 3)] em mulheres na pós-menopausa, não houve diferença significante na alteração porcentual média a partir da linha base no colágeno urinário ligado ao N telopeptideo (NTX/Cr) entre os grupos de liberação imediata e de liberação retardada. Aos 2 anos, a redução média da linha base na urina NTX/Cr foi de 46% para o grupo 1, 51% para o grupo 2 e 49% para o grupo 3. Adicionalmente, a fosfatase alcalina ósseo específica sérica aos 2 anos reduziu em 33% para o grupo 1, 35% para o grupo 2 e 35% para o grupo 3.

Num estudo de Risedronato Sódico 35 mg de liberação imediata utilizado uma vez por semana em homens com osteoporose, a diminuição nos marcadores bioquímicos da remodelação óssea foi observada precocemente aos 3 meses e continuou a ser observada aos 24 meses.

Propriedades farmacocinéticas

Absorção:

A biodisponibilidade oral absoluta média de 30 mg de Risedronato Sódico em comprimidos de liberação imediata é 0,63% (90% de intervalo de confiança [CI]: 0,54% a 0,75%) e é semelhante à solução oral. O pico de concentração (T_max) para o comprimido de liberação imediata é alcançado em aproximadamente 1 hora. Os comprimidos de liberação retardada (Risedronato Sódico comprimido de liberação retardada 35 mg) alcançam T_max em aproximadamente 3 horas quando administrados 4 horas antes da refeição.

Usando dados de excreção urinária, a fração da dose absorvida do comprimido com revestimento entérico é independente da dose de Risedronato Sódico sobre a faixa estudada (dose única, de 20 mg a 100 mg).

Efeito da alimentação:

Foi realizado um estudo farmacocinético cruzado que avaliou o efeito da alimentação em relação à biodisponibilidade do Risedronato Sódico 35 mg com revestimento entérico (EC) e o Risedronato Sódico 35 mg de liberação imediata (IR). Uma avaliação da excreção urinária média de Risedronato Sódico é resumida por regime de tratamento na Tabela 1.

Tabela 1. Média de Excreção Urinária de Risedronato Sódico durante 72 Horas de Tratamento

Parâmetro	35mg IR 30-min antes da alimentação	35mg IR em jejum (4 horas antes da	35mg EC com alimentação (5 minutos antes da alimentação	35mg EC em jejum (4 horas antes da alimentação)
Ae (µg )	57,7366	124,6796	126,3972	179,9608
A’e (%)	0,1649	0,3562	0,3611	0,5142

A_e: Quantidade cumulativa de droga excretada na urina.
A’_e: Quantidade cumulativa de droga excretada na urina no intervalo de tempo indicado, normalizado para a dose e expresso em porcentagem.

A biodisponibilidade do Risedronato Sódico comprimido de liberação retardada diminuiu em aproximadamente 30% quando administrado imediatamente após um café da manhã rico em gordura em comparação com a administração 4 horas antes da refeição, entretanto, foi aproximadamente 2 vezes maior que a biodisponibilidade do Risedronato Sódico comprimidos de liberação imediata administrado 30 minutos antes de um café da manhã rico em gordura. A biodisponibilidade do Risedronato Sódico comprimido de liberação retardada administrado após o café da manhã rico em gordura foi semelhante à do Risedronato Sódico comprimidos de liberação imediata administrado 4 horas antes da refeição. A biodisponibilidade do Actonel Chronos administrado 4 horas antes de refeição foi aproximadamente 3 vezes maior que a do Risedronato Sódico comprimido de liberação imediata administrado 30 minutos antes do café da manhã rico em gordura.

Distribuição:

O volume médio de distribuição no estado de equilíbrio é de 6,3 L/kg em humanos. A ligação do Risedronato Sódico às proteínas plasmáticas é cerca de 24%. Estudos pré-clínicos em ratos e cães tratados por via intravenosa com doses únicas de [14C] Risedronato Sódico indicaram que 40-45% da dose foi distribuída nos ossos após 72 horas. Ao mesmo tempo, os níveis de Risedronato Sódico nos tecidos moles de ratos e cães foram, pelo menos, 40 e 16 vezes mais baixos que a dose nos ossos respectivamente. O restante da dose foi excretado, principalmente, na urina. Isto é susceptível de ser consideravelmente mais baixo em humanos que excretam 65% da dose administrada por via intravenosa na urina em 24 horas. Depois de uma dose múltipla em ratos, o acúmulo de Risedronato Sódico foi observado nos ossos, mas não nos tecidos moles.

Metabolismo:

Não há evidência de metabolismo sistêmico de Risedronato Sódico.

Eliminação:

Aproximadamente metade da dose absorvida é excretada na urina dentro de 24 horas. 85% de uma dose intravenosa é recuperada na urina depois de 28 dias. O clearance renal médio é 105 mL/min e o clearance total médio é 122 mL/min para os comprimidos de liberação imediata. A diferença reflete primariamente o clearance não renal ou clearance devido à adsorção óssea. O clearance renal não é dependente da concentração e há uma relação linear entre o clearance renal e o clearance de creatinina. No mesmo estudo farmacocinético mencionado no item “Absorção”, foi medido o porcentual da dose excretada na urina. O Risedronato Sódico não absorvido é eliminado inalterado nas fezes. Após a absorção, o perfil concentração-tempo sérico é multifásico com meia-vida inicial de aproximadamente 1,5 horas e meia-vida exponencial terminal de 480 horas. Embora a taxa de eliminação nos ossos humanos seja desconhecida, a meia-vida de 480 horas é hipotética para representar a dissociação do Risedronato Sódico da superfície do osso.

Populações especiais:

Pacientes pediátricos

A segurança e a eficácia do Risedronato Sódico não foram estabelecidas em pacientes menores de 18 anos.

Gênero

A biodisponibilidade e farmacocinética após administração oral são semelhantes em homens e mulheres.

Pacientes idosos

Dos pacientes recebendo Risedronato Sódico comprimido de liberação retardada em estudos de osteoporose pós menopausa, 59% tinham 65 anos ou mais, enquanto que 13% tinham 75 anos ou mais. Nenhuma diferença na segurança e eficácia foi observada entre estes pacientes e pacientes mais jovens, e outras experiências clínicas reportadas não identificaram diferenças de resposta entre pacientes jovens e idosos, mas uma sensibilidade maior em indivíduos mais velhos não pode ser descartada.

Etnia

Diferenças farmacocinéticas devido às etnias não foram estudadas.

Pacientes com insuficiência renal

Risedronato Sódico é excretado intacto, primariamente, através dos rins. Existem dados clínicos limitados em pacientes com insuficiência renal severa (clearance creatinina < 30 mL/min) e, portanto, Risedronato Sódico não é recomendado para estes pacientes.

Nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com clearance de creatinina ≥ 30 mL/min.

Pacientes com insuficiência hepática

Nenhum estudo foi realizado para assegurar a segurança e eficácia de Risedronato Sódico em pacientes com insuficiência hepática. Risedronato Sódico não é metabolizado em ratos, cães e preparações de fígado humano.

Quantidades insignificantes (< 0,1% da dose intravenosa) de Risedronato Sódico são excretadas na bile de ratos. Portanto, é improvável que o ajuste de dose seja necessário em pacientes com insuficiência hepática.

Dados de segurança pré-clínica

Carcinogenicidade:

Nenhuma evidência de carcinogenicidade foi observada em ratos (tratados por 104 semanas com dose superior a 24 mg/kg/dia) ou camundongos (tratados por 80 semanas com dose superior a 32 mg/kg/dia). Exposição sistêmica (AUC sérica 0-24h) na dose alta em ratos foi 160 vezes maior do que em humanos na dose de 30 mg/dia. A exposição sistêmica não foi avaliada em camundongos, mas a maior dose no estudo de carcinogenicidade foi, pelo menos, 30 vezes maior que a dose necessária para efeitos farmacológicos no osso. Assim, o Risedronato Sódico parece não ter potencial carcinogênico em doses terapêuticas.

Genotoxicidade:

O Risedronato Sódico não causou mutações genéticas em células bacterianas ou de mamíferos nem danos ao DNA em hepatócitos de ratos in vitro. Em estudos de clastogenicidade, o Risedronato Sódico foi positivo em um ensaio in vitro utilizando células de ovário de hamster chinês em concentrações citotóxicas (7-18% de sobrevivência celular), mas não houve evidência de danos cromossômicos quando o estudo foi repetido em concentrações levando a 48-74% de sobrevivência celular.

Risedronato Sódico foi negativo em doses orais de até 1336 mg/kg em um ensaio in vivo (aberrações cromossômicas na medula óssea de ratos).

Efeitos na Fertilidade:

Um estudo de fertilidade em ratos machos e fêmeas não apresentou eventos adversos em doses orais de até 16 mg/kg/dia, correspondendo a exposição sistêmica (AUC sérica 0-24h) cerca de 30 vezes maiores do que em humanos na dose de 30 mg/dia. Nas doses mais altas, a toxicidade sistêmica, atrofia testicular e redução da fertilidade foram observadas em ratos machos, mas estes efeitos são susceptíveis de ter relevância clínica.

Osteomalácia:

O potencial para o Risedronato Sódico induzir osteomalácia foi investigado no modelo Schenk de ratos. Este ensaio é baseado no exame histológico da epífise dos ratos em crescimento após o tratamento medicamentoso. O Risedronato Sódico não interferiu na mineralização óssea mesmo na maior dose testada (5 mg/kg/dia, por via subcutânea) que foi > 3000 vezes a menor dose antirreabsorção (1,5 µg/kg/dia). Estes dados indicam que o Risedronato Sódico administrado em doses terapêuticas é improvável de induzir osteomalácia.

Comprimido Revestido

Propriedades Farmacodinâmicas

O Risedronato Sódico é um bisfosfonato piridinil que se liga a hidroxiapatita do osso e inibe a reabsorção óssea mediada pelos osteoclastos. A renovação óssea é reduzida, enquanto a atividade osteoblástica e a mineralização óssea são preservadas. Em estudos pré-clínicos, o Risedronato Sódico demonstrou potente atividade anti-osteoclástica e antireabsortiva, com aumento da massa óssea e da força esquelética biomecânica de modo dose-dependente. A atividade do Risedronato Sódico foi confirmada através de mensurações de marcador ósseo durante os estudos farmacodinâmicos e clínicos. Em estudos com mulheres no período pós-menopausa, foi observada diminuição nos marcadores bioquímicos de renovação óssea dentro de 1 mês de tratamento alcançando a diminuição máxima em 3-6 meses. A diminuição nos marcadores bioquímicos de renovação óssea foi semelhante com Risedronato Sódico 35 mg administrado uma vez por semana e Risedronato Sódico 5 mg administrado diariamente em 12 meses.

Em um estudo em homens com osteoporose, a diminuição dos marcadores bioquímicos de renovação óssea foi observada aos 3 meses e continuou a ser observada por 24 meses.

Tratamento da Osteoporose na Pós-Menopausa:

Há inúmeros fatores de risco que estão associados com a osteoporose no período pós-menopausa, incluindo baixa massa óssea, baixa densidade mineral óssea, menopausa precoce, histórico de tabagismo e histórico familiar de osteoporose. A consequência clínica da osteoporose é a fratura. O risco de fraturas aumenta com o número de fatores de risco.

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção:

Após dose oral, a absorção é relativamente rápida (t_máx ~ 1 hora) e é independente da dose na variação estudada (dose única de 2,5 a 30 mg; doses múltiplas de 2,5 a 5 mg diariamente e de até 50 mg semanalmente). A biodisponibilidade oral média dos comprimidos é de 0,63% e diminui quando o Risedronato Sódico é administrado com alimento. A biodisponibilidade foi similar em homens e mulheres.

Distribuição:

Em seres humanos, o volume médio de distribuição no estado de equilíbrio é de 6,3 L/kg. A ligação às proteínas plasmáticas é de aproximadamente 24%.

Metabolismo:

Não existe evidência de metabolismo sistêmico do Risedronato Sódico.

Eliminação:

Aproximadamente metade da dose absorvida é excretada na urina dentro de 24 horas, e 85% da dose intravenosa é recuperada na urina em 28 dias. O "clearance" renal médio é 105 mL/ min e o "clearance" total médio é 122 mL/ min, com a diferença provavelmente atribuída ao "clearance" devido à adsorção óssea. O “clearance” renal não é dependente da concentração e existe uma relação linear entre o “clearance” renal e o “clearance” de creatinina. O fármaco não absorvido é eliminado de forma inalterada nas fezes.

Após a administração oral, o perfil da concentração-tempo demonstra três fases de eliminação com meia-vida terminal de 480 horas.

Populações especiais:

Idosos

Nenhum ajuste de dose é necessário.

Usuários de ácido acetilsalicílico e anti-inflamatórios não esteroidais:

Entre os usuários regulares de ácido acetisalicílico e anti-inflamatórios não esteroidais (3 ou mais dias por semana), a incidência dos eventos adversos no trato gastrintestinal superior em pacientes tratados com Risedronato Sódico foi semelhante à dos pacientes controle.

Dados de segurança pré-clínica

Nos estudos toxicológicos realizados em ratos e cães, foram observados efeitos tóxicos hepáticos dose-dependentes do Risedronato Sódico, primariamente na forma de aumento das enzimas com alterações histológicas em ratos. A relevância clínica destas observações é desconhecida. A toxicidade testicular ocorreu em ratos e cães considerados em exposição excessiva considerando a exposição terapêutica humana. As incidências de irritação das vias aéreas superiores relacionadas à dose foram frequentemente notadas em roedores. Efeitos similares foram observados com outros bisfosfonatos. Efeitos no trato respiratório inferior também foram observados nos estudos a longo prazo realizados em roedores, embora a significância clínica destes resultados não seja clara. Em estudos de toxicidade de reprodução, em exposições próximas às clínicas, foram observadas alterações de ossificação no esterno e/ ou crânio de fetos de ratas tratadas, além de hipocalcemia e mortalidade em fêmeas grávidas próximas ao parto. Não houve nenhuma evidência de teratogenicidade com 3,2 mg/kg/dia em ratos e com 10 mg/kg/dia em coelhos, embora os dados estejam apenas disponíveis em um pequeno número de coelhos. A toxicidade materna impediu testes com doses mais elevadas. Os estudos em genotoxicidade e carcinogênese não demonstraram quaisquer riscos particulares para os seres humanos.

Actonel Chronos deve ser mantido em temperatura ambiente (entre 15 a 30ºC).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento

Comprimidos ovais, de cor amarela e com a inscrição EC 35 gravada em um dos lados.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS 1.1300.0269

Farm. Resp.:
Silvia Regina Brollo
CRF-SP n° 9.815

Registrado por:
Sanofi-Aventis Farmacêutica Ltda.
Av. Mj. Sylvio de M. Padilha, 5200 – São Paulo – SP
CNPJ 02.685.377/0001-57
Indústria Brasileira

Fabricado por:
Norwich Pharmaceuticals, Inc.
6826 State Highway 12, Norwich, New York (NY) 13815
Estados Unidos da América

Embalado por:
Warner Chilcott Deutschland GmbH
Dr. Otto-Röhm-Strasse 2-4
64331 Weiterstadt
Alemanha

Importado por:
Sanofi-Aventis Farmacêutica Ltda.
Rua Conde Domingos Papaiz, 413 – Suzano – SP
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