Bula do Adempas

Hipertensão pulmonar tromboembólica crônica (HPTEC, Grupo 4 da OMS)

Adempas^® (riociguate) é indicado para o tratamento de pacientes adultos com HPTEC (hipertensão pulmonar tromboembólica crônica), uma doença na qual a alta pressão arterial nos vasos do pulmão (artérias pulmonares) é causada por coágulos de sangue fixos que estreitam ou bloqueiam o fluxo sanguíneo. A alta pressão arterial nos vasos do pulmão faz com que o coração precise trabalhar mais para bombear o sangue através dos pulmões. Isso leva os pacientes a sentirem dificuldade de respirar, cansaço e tontura.

Adempas^® (riociguate) é usado em pacientes com HPTEC que não podem ser operados (HPTEC inoperável) ou em pacientes com alta pressão arterial no pulmão recorrente ou persistente após tratamento cirúrgico.

Estudos clínicos para estabelecer eficácia incluíram predominantemente pacientes em classe funcional da Organização Mundial de Saúde (OMS) II - III.

Adempas^® (riociguate) diminui a alta pressão arterial nos vasos do pulmão e leva a uma melhora na capacidade do exercício (aumentando a capacidade do paciente para caminhar) e a uma melhora na classe funcional (uma medida da Organização Mundial de Saúde (OMS) para a gravidade dos sintomas e impacto nas atividades diárias).

Hipertensão arterial pulmonar (HAP, Grupo 1 da OMS)

Adempas^® (riociguate) é indicado para o tratamento de pacientes adultos com HAP (hipertensão arterial pulmonar), uma doença caracterizada por pressão alta nos vasos sanguíneos (artérias pulmonares) que transportam o sangue do coração para os pulmões. Nos pacientes com HAP, essas artérias ficam mais estreitas, de modo que o coração precisa trabalhar mais para bombear sangue através delas. Isso faz com que as pessoas se sintam cansadas, com tonturas e com dificuldade de respirar.

Adempas^® (riociguate) diminui a alta pressão arterial nos vasos do pulmão e leva a uma melhora na capacidade do exercício (aumentando a capacidade do paciente para caminhar), uma melhora na classe funcional (uma medida da Organização Mundial de Saúde [OMS] para a gravidade dos sintomas e impacto nas atividades diárias) e retarda a piora clínica em pacientes com HAP.

Adempas^® (riociguate) pode ser tomado sozinho ou com certos medicamentos usados para tratar HAP (antagonistas dos receptores de endotelina ou prostanoides).

A substância ativa de Adempas^®, o riociguate, estimula a enzima guanilato ciclase solúvel (GCs). Funciona, então, através do alargamento das artérias pulmonares (os vasos sanguíneos que ligam o coração aos pulmões), o que torna mais fácil para o coração bombear o sangue através dos pulmões.

Se você tiver alguma dúvida sobre o tempo de início de ação do medicamento, converse com seu médico.

Você não deve usar Adempas^® (riociguate) se apresentar qualquer uma das condições descritas abaixo. Caso você apresente alguma das condições a seguir, consulte seu médico antes de iniciar o uso de Adempas^® (riociguate):

• Se você estiver grávida;
• Se você estiver tomando nitratos (medicamentos usados para tratar alta pressão arterial (hipertensão arterial) e doenças do coração) ou doadores de óxido nítrico (tal como amil nitrito) em qualquer forma;
• Se você toma inibidores de PDE-5 (como as substâncias sildenafila ou tadalafila) usados para tratar a alta pressão arterial nas artérias pulmonares (hipertensão arterial pulmonar) ou problemas de ereção no homem (como as substâncias acima ou vardenafila);
• Se você estiver tomando outros estimulantes de guanilato ciclase solúvel. Pergunte ao seu médico se não tiver certeza se está tomando um estimulante de guanilato ciclase solúvel;
• Se você tem pressão aumentada na sua circulação pulmonar associada com cicatrização dos pulmões, de causa desconhecida (pneumonia pulmonar idiopática).

Este medicamento é contraindicado durante a gravidez.

Sempre utilizar este medicamento exatamente como prescrito por seu médico. Consulte seu médico se você tiver alguma dúvida.

O tratamento deve apenas ser iniciado e monitorado por um médico com experiência no tratamento de HPTEC ou HAP.

Durante as primeiras semanas de tratamento seu médico precisará medir sua pressão arterial pelo menos a cada duas semanas. Isto é necessário para decidir a dose correta do medicamento para o seu tratamento.

Adultos

Tratamento inicial

A dose inicial recomendada é de 1,0 mg, três vezes ao dia por 2 semanas. Os comprimidos devem ser tomados três vezes ao dia, a cada 6 a 8 horas, com ou sem alimentos.

O seu médico aumentará a concentração de seus comprimidos a cada 2 semanas até no máximo 2,5 mg, três vezes ao dia (a dose máxima diária é de 7,5 mg), a menos que você apresente alguma reação adversa ou pressão arterial muito baixa.

Dose de manutenção

O seu médico continuará a prescrever Adempas^® (riociguate) até a maior dose na qual você se sinta confortável, a menos que você apresente alguma reação adversa ou apresente pressão arterial muito baixa. Para alguns pacientes, doses mais baixas, três vezes ao dia, podem ser suficientes, a melhor dose será selecionada pelo seu médico.

Se a dose do medicamento não for tolerada, a redução da dose pode ser considerada a qualquer momento por seu médico.

Comprimidos triturados

Se você tem dificuldade para engolir o comprimido inteiro, converse com seu médico sobre outra maneira de tomar Adempas^® (riociguate). Os comprimidos podem ser triturados e misturados com água ou alimentos pastosos, como purê de maçã, imediatamente antes de tomá-lo.

Descontinuação do tratamento

Não interrompa o tratamento com Adempas^® (riociguate) sem consultar antes seu médico.

Caso o tratamento tenha que ser interrompido por 3 dias ou mais, entre em contato com seu médico antes de reiniciar o tratamento.

Pacientes em transição entre sildenafila ou tadalafila e Adempas^® (riociguate)

Não tome Adempas^® (riociguate) dentro de 24 horas da sildenafila. Não tome Adempas^® (riociguate) 24 horas antes ou dentro de 48 horas após a tadalafila.

Considerações especiais para pacientes com problemas no fígado ou rins

Se você tem problemas no fígado ou rins, converse com seu médico. Pode ser necessário ajuste de dose.

Se você tem problemas graves de fígado (insuficiência hepática Child Pugh C) ou problemas graves nos rins (depuração de creatinina < 15mL/min ou se você está sob diálise) você não deve usar Adempas^® (riociguate) uma vez que não há dados sobre o uso de Adempas^® (riociguate) em pacientes com essas condições.

65 anos ou mais

Se você tem 65 anos de idade ou mais seu médico terá atenção especial no ajuste de sua dose.

Outros medicamentos

Informe ao seu médico se você toma medicamentos usados para tratamento do HIV (por exemplo, abacavir, atazanavir, cobicistate, darunavir, dolutegravir, efavirenz, elvitegravir, emtricitabina, lamivudina, rilpivirina, ritonavir e tenofovir) ou infecções causadas por fungos (por exemplo, cetoconazol, itraconazol). O seu médico pode decidir iniciar o seu tratamento com um comprimido de 0,5 mg de Adempas^® (riociguate), três vezes ao dia, e monitorar o seu estado de saúde.

Medicamentos usados para tratar doença do estômago ou azia, como hidróxido de alumínio / hidróxido de magnésio, devem ser tomados pelo menos 1 hora após a ingestão de Adempas^® (riociguate).

Informações adicionais para populações especiais

É recomendado monitorar sinais e sintomas de hipotensão no início do tratamento e especialmente durante o ajuste de dose.

Crianças e adolescentes

A segurança e eficácia de Adempas^® (riociguate) não foram avaliadas em pacientes abaixo de 18 anos. Não há dados disponíveis. Portanto, não é recomendado o uso de Adempas^® (riociguate) em pacientes pediátricos.

Pacientes idosos

Em idosos (≥ 65 anos) deve-se ter cuidado especial durante a definição da dose individual.

Pacientes com problema no fígado

Informe ao seu médico se você tem problema leve ou moderado no fígado.

Não é recomendado o uso de Adempas^® (riociguate) em pacientes com problema grave no fígado.

Pacientes com problema no rim

Informe ao seu médico se você tem problema leve, moderado ou grave nos rins. Deve-se ter cuidado especial durante a definição da dose individual.

Não é recomendado o uso de Adempas^® (riociguate) em pacientes com depuração de creatinina < 15 mL/min (o que indica um problema grave nos rins) ou que estejam em diálise.

Fumantes

Os fumantes devem ser aconselhados a parar de fumar. O ajuste de dose do riociguate pode ser necessário nos pacientes que pararam ou começaram a fumar durante o tratamento. Informe ao seu médico.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Não tome duas doses ao mesmo tempo, caso você tenha esquecido alguma dose. Se a dose de Adempas^® (riociguate) for esquecida, o tratamento deve ser continuado com a próxima dose conforme prescrito.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Foram realizados estudos com riociguate principalmente nas formas relacionadas com HAP idiopática ou hereditária e com HAP associada a doença do tecido conjuntivo. A experiência com a utilização de riociguate em outras formas de HAP é limitada.

Informe ao seu médico ou farmacêutico antes de tomar Adempas^® (riociguate):

• Se você sentir respiração curta (dificuldade de respirar) durante o tratamento com Adempas^® (riociguate), o que pode ser causado por um acúmulo de líquido nos pulmões (doença veno-oclusiva pulmonar). Fale com seu médico;
• Se você teve recentemente sangramento grave do pulmão, se você foi submetido a algum tratamento para parar de tossir sangue (embolização arterial brônquica). Nesses casos, o risco de sangramento dos pulmões pode aumentar ainda mais. Informe ao seu médico se você toma medicamentos para prevenir coágulos de sangue (anticoagulantes). Seu médico irá monitorar a coagulação sanguínea regularmente;
• Se você tem problemas no coração, na circulação ou está em tratamento com anti-hipertensivo (medicamentos usados para diminuir a pressão do sangue);
• Se você toma medicamentos usados para o tratamento de infecções causadas por fungos (por exemplo, cetoconazol, itraconazol), ou medicamentos para o tratamento da infecção por HIV (por exemplo, abacavir, atazanavir, cobicistate, darunavir, dolutegravir, efavirenz, elvitegravir, emtricitabina, lamivudina, rilpivirina, ritonavir, e tenofovir). Seu médico irá monitorar o seu estado de saúde e deverá considerar uma dose inicial reduzida de Adempas^® (riociguate).
• Se você toma medicamentos conhecidos como inibidores da tirosina quinase usados para o tratamento do câncer (por exemplo, erlotinibe, gefitinibe) ou se você toma ciclosporina A, um medicamento usado para prevenir rejeição de órgãos transplantados. Neste caso, seu médico verificará sua pressão arterial regularmente, podendo ser considerada a possibilidade de redução da dose de riociguate.

Informe ao seu médico que você está tomando Adempas^® (riociguate)

• Se ele decidir iniciar medicação para tratar infecções causadas por fungos (por exemplo, cetoconazol, itraconazol) ou infecção por HIV (por exemplo, abacavir, atazanavir, cobicistate, darunavir, dolutegravir, efavirenz, elvitegravir, emtricitabina, lamivudina, rilpivirina, ritonavir e tenofovir), porque opções alternativas de tratamentos devem ser consideradas.

Informe ao seu médico que você tem as seguintes condições:

• Pressão arterial baixa (<95 mmHg) no início do tratamento (pacientes com mais de 65 anos apresentam risco aumentado de hipotensão, desta forma, seu médico deve ser consultado);
• Seu fígado não funciona adequadamente (insuficiência hepática Child Pugh C);
• Seus rins não funcionam adequadamente (depuração de creatinina < 15 mL/min) ou se você está em diálise (técnica usada para filtrar o sangue artificialmente nas pessoas nas quais os rins não funcionam adequadamente).

O uso de Adempas^® (riociguate) não é recomendado, uma vez que não há estudos sobre o uso de Adempas^® (riociguate) em pacientes com essas condições.

Crianças e adolescentes

Adempas^® (riociguate) não é recomendado para pacientes abaixo de 18 anos de idade, pois não há informações de seu uso em crianças e adolescentes.

Gravidez e amamentação

Não tome Adempas^® (riociguate) durante a gravidez. Se há alguma possibilidade de você engravidar, use métodos anticoncepcionais confiáveis enquanto estiver em tratamento com Adempas^® (riociguate). Se você estiver grávida, pensa que está grávida, ou se estiver planejando ficar grávida, consulte ao seu médico antes de tomar Adempas^® (riociguate). Se você estiver amamentando, consulte ao seu médico antes de tomar Adempas^® (riociguate), uma vez que este pode causar danos ao seu bebê. Deve-se decidir se a amamentação deve ser interrompida ou se o tratamento com Adempas^® (riociguate) deve ser suspenso.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.

Efeitos na habilidade de dirigir veículos ou operar máquinas

A tontura é uma reação adversa comum, podendo afetar a habilidade para dirigir veículos e operar máquinas.

Você deve estar ciente dos males que Adempas^® (riociguate) pode causar antes de conduzir veículos ou utilizar máquinas.

Como todos os medicamentos, Adempas^® (riociguate) pode causar reações adversas, embora nem todos os pacientes apresentem tais reações.

As reações adversas mais graves foram tosse com sangue (hemoptise) e sangramento dos pulmões (hemorragia pulmonar), sendo observados casos fatais.

• Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): as reações adversas mais comuns no tratamento com Adempas^® (riociguate) são dor de cabeça, tontura, indigestão (dispepsia), inchaço nos membros (edema periférico), náusea, diarreia, vômito.
• Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): inflamação no sistema digestivo (gastroenterite), redução do número de células vermelhas do sangue (anemia incluindo respectivos parâmetros laboratoriais), batimentos do coração rápidos ou irregulares (palpitações), pressão arterial baixa (hipotensão), tosse com sangue (hemoptise), sangramento do nariz (epistaxe), congestão nasal, inflamação do estômago (gastrite), azia (doença do refluxo gastroesofágico), dificuldade de engolir (disfagia), dor no estômago e intestinos (dor abdominal e gastrintestinal), constipação (intestino preso), inchaço abdominal (distensão abdominal).
• Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): sangramento dos pulmões (hemorragia pulmonar).

Foi relatada hemorragia pulmonar fatal nos estudos de extensão não-controlados de longa duração.

Se você apresentar qualquer reação adversa, incluindo aquelas não listadas nessa bula, fale com seu médico.

Atenção: este produto é um medicamento que possui Nova Indicação Terapêutica e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

Comprimidos revestidos 0,5 mg, 1,0 mg, 1,5 mg, 2,0 mg e 2,5 mg

Embalagem com 42 comprimidos revestidos.

Uso oral.

Uso adulto.

Cada comprimido revestido 0,5mg contém:

0,5 mg de riociguate.

Excipientes: celulose microcristalina, crospovidona, hipromelose, lactose monoidratada, estearato de magnésio, laurilsulfato de sódio, hiprolose, propilenoglicol e dióxido de titânio.

Cada comprimido revestido 1,0mg contém:

1,0 mg de riociguate.

Excipientes: celulose microcristalina, crospovidona, hipromelose, lactose monoidratada, estearato de magnésio, laurilsulfato de sódio, hiprolose, propilenoglicol, dióxido de titânio e óxido de ferro amarelo.

Cada comprimido revestido 1,5mg contém:

1,5 mg de riociguate.

Excipientes: celulose microcristalina, crospovidona, hipromelose, lactose monoidratada, estearato de magnésio, laurilsulfato de sódio, hiprolose, propilenoglicol, dióxido de titânio e óxido de ferro amarelo.

Cada comprimido revestido 2,0mg contém:

2,0 mg de riociguate.

Excipientes: celulose microcristalina, crospovidona, hipromelose, lactose monoidratada, estearato de magnésio, laurilsulfato de sódio, hiprolose, propilenoglicol, dióxido de titânio, óxido de ferro amarelo e óxido de ferro vermelho.

Cada comprimido revestido 2,5mg contém:

2,5 mg de riociguate.

Excipientes: celulose microcristalina, crospovidona, hipromelose, lactose monoidratada, estearato de magnésio, laurilsulfato de sódio, hiprolose, propilenoglicol, dióxido de titânio, óxido de ferro amarelo e óxido de ferro vermelho.

Em caso de superdose, as reações adversas foram similares àquelas observadas com doses mais baixas. Entre em contato com seu médico, ele tratará os sintomas adequadamente.

Adempas^® (riociguate) não é eliminado por meio de diálise.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Informe ao seu médico se você estiver tomando, tomou recentemente ou tem que tomar outros medicamentos:

Não tomar:

• Doadores de óxido nítrico (como amil nitrito); 
• Nitratos (medicamentos usados para tratar alta pressão arterial e doenças do coração); 
• Inibidores de PDE-5 (como sildenafila ou tadalafila), medicamentos usados para o tratamento da alta pressão arterial nas artérias pulmonares (hipertensão arterial pulmonar) ou para problemas de ereção nos homens (como as substâncias acima ou vardenafila);
• Estimulante de guanilato ciclase solúvel.

Use com cuidado:

• Medicamentos usados para tratar HIV (por exemplo, abacavir, atazanavir, cobicistate, darunavir, dolutegravir, efavirenz, elvitegravir, rilpivirina e ritonavir) ou infecções causadas por fungos (por exemplo, cetoconazol, itraconazol). Informe ao seu médico que você está tomando Adempas^® (riociguate) porque ele pode considerar opções alternativas de tratamento. Se você já toma um destes medicamentos e inicia tratamento com Adempas^® (riociguate) seu médico irá monitorar o seu estado de saúde e deverá considerar uma dose inicial reduzida de Adempas^® (riociguate);
• Ciclosporina (medicamento usado para prevenir rejeição de órgãos transplantados);
• Erlotinibe ou gefitinibe (medicamentos para tratamento do câncer);
• Granisetrona (medicamento utilizado no tratamento de náuseas e vômitos, decorrentes do tratamento quimio e radioterápico);
• Fenitoína e carbamazepina (medicamentos para tratar a epilepsia – antiepilépticos), fenobarbital (medicamento antiepiléptico, sedativo) e Erva de São João (planta usada para o tratamento da depressão).

Tomar pelo menos 1 hora após Adempas^® (riociguate):

• Hidróxido de alumínio / hidróxido de magnésio (usados para o tratamento de doença no estômago e azia).

Adempas^® (riociguate) com alimentos e bebidas

Adempas^® (riociguate) pode ser tomado com ou sem alimentos.

Adempas^® (riociguate) e o cigarro

Se você fuma, é recomendado que você pare de fumar, uma vez que a fumaça pode reduzir a eficácia de Adempas^® (riociguate). Entre em contato com seu médico se você parar ou começar a fumar durante o tratamento uma vez que pode ser necessário ajuste da dose de Adempas^® (riociguate).

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

Desenho de Estudo

Foi conduzido um estudo fase III, randomizado, duplo-cego, multinacional, multicêntrico, placebo-controlado (CHEST-1) em pacientes com hipertensão pulmonar tromboembólica crônica (HPTEC). Foram incluídos pacientes inoperáveis (avaliados por um comitê adjunto independente) ou com HPTEC persistente ou recorrente após serem submetidos a endarterectomia pulmonar.

A população de pacientes incluiu homens e mulheres entre 18 e 80 anos de idade. Setenta e dois por cento (72%) dos pacientes tinham HPTEC inoperável, 28% tinham HPTEC persistente ou recorrente após endarterectomia pulmonar.

A maioria dos pacientes estava em Classe Funcional OMS II (31%) ou III (64%) no início do estudo. A média da distância percorrida no teste de caminhada de 6 minutos (TC6) no período basal foi 347 m. Nenhum paciente foi submetido a tratamento prévio (os medicamentos específicos para hipertensão arterial pulmonar – HAP foram excluídos).

O estudo CHEST-1 incluiu 261 pacientes tratados e válidos em termos de segurança, randomizados para um dos dois grupos de tratamento: titulação da dose individual de riociguate (TDI) até 2,5 mg, três vezes por dia (n = 173, referido-se como o grupo riociguate) ou placebo (n = 88). Durante uma fase de titulação de 8 semanas, a dose de riociguate foi titulada a cada duas semanas com base na pressão sanguínea sistólica do paciente e sinais ou sintomas de hipotensão. Uma dose individualizada foi atingida ao final da titulação.

Desfechos de eficácia

Todos os valores de p estão baseados no teste estratificado Wilcoxon (a não ser que um teste diferente seja mencionado). Todos os Intervalos de Confiança (IC) 95% e efeitos do tratamento estão baseados na análise da covariância (ANCOVA).

Desfecho primário

O desfecho primário foi a alteração da distância percorrida no TC6, na semana 16 (última visita) em relação ao período basal comparada ao placebo.
Melhoras na distância percorrida foram aparentes da semana 2 em diante, e na semana 16 (n = 261) o aumento da distância percorrida no TC6 no grupo riociguate foi de 46 m (IC 95%: 25m a 67m; p<0,0001) comparado ao placebo (análise “intention to treat” - ITT, veja Tabela 1).

Melhoras de riociguate sobre o placebo foram observadas em todos os subgrupos avaliados. Pacientes inoperáveis (n = 189) demonstraram um aumento da distância percorrida no TC6 de 54 m (IC 95%: 29 m a 79 m), e paciente com HPTEC persistente ou recorrente após endarterectomia pulmonar (n = 72) demonstraram um aumento da distância percorrida no TC6 de 27 m (IC 95%: -10 m a 63 m).

Tabela 1: Efeitos de riociguate na distância percorrida no TC6 no estudo CHEST-1 na semana 16 (última visita; conjunto da análise ITT)

População total de pacientes	riociguate (TDI) (n=173)	placebo (n=88)
Período basal (m) [DP]	342 [82]	356 [75]
Alteração a partir do período basal (m) [DP]	39 [79]	-6 [84]
Diferença placebo-corrigida (m) IC 95%; [valor de p]	46 25 m a 67 m; [<0,0001]
População de paciente inoperável	riociguate (TDI) (n=121)	placebo (n=68)
Período basal (m) [DP]	335 [83]	351 [75]
Alteração a partir do período basal (m) [DP]	44 [84]	-8 [88]
Diferença placebo-corrigida (m) IC 95%	54 29 m a 79 m
População de paciente com HPTEC pós-endarterectomia pulmonar	riociguate (TDI) (n=52)	placebo (n=20)
Período basal (m) [DP]	360 [78]	374 [72]
Alteração a partir do período basal (m) [DP]	27 [68]	2 [73]
Diferença placebo-corrigida (m) IC 95%	27 -10 m a 63 m

Desfechos secundários

Melhoras na distância percorrida foram complementadas com melhoras consistentes nos desfechos secundários clinicamente relevantes.

Foi mostrada para as seguintes variáveis secundárias de eficácia uma melhora estatisticamente significava para o grupo riociguate sobre o placebo:

• Resistência vascular pulmonar (RVP): redução significativa na RVP (p<0,0001, alteração média placebo-corrigida a partir do período basal de -246 dyn*s*cm-5; IC 95% -303 a -190; p<0,0001; veja Tabela 2).
• NT-proBNP: redução significativa da NT-proBNP (alteração média placebo-corrigida a partir do período basal -444 ng/L, IC -843 a -45; veja Tabela 2).
• Classe funcional OMS: melhora significativa de pelo menos uma classe funcional no grupo riociguate na semana 16 (última visita) de 33% vs. 15% no grupo placebo e um declínio de pelo menos uma classe funcional foi observado em 5% dos pacientes no grupo riociguate vs. 7% no grupo placebo (p = 0,0026; veja Tabela 3). A classe funcional foi inalterada em 62% dos pacientes no grupo riociguate vs. 78% no grupo placebo.

Foi mostrado efeito a favor do grupo riociguate (abaixo do valor limite do teste hierárquico – todos os desfechos subsequentes não podem ser considerados estatisticamente significativos em um senso formal porque a significância estatística não pode ser atingida para tempo de piora clínica no teste hierárquico das variáveis secundárias de eficácia) para:

• Tempo de piora clínica: pacientes tratados com riociguate experimentaram um atraso no tempo de piora clínica em comparação com os pacientes tratados com placebo (p = 0,1724; teste log-rank estratificado). Foi observada uma tendência para menor incidência dos eventos de piora clínica na semana 16 (última visita) em pacientes tratados com riociguate (2,3%) em comparação ao placebo (5,7%) (p = 0,2180, estimativa Mantel-Haenszel, veja Tabela 4, Figura 1).
• Escala Borg CR 10: melhora na escala Borg CR 10 (-0,8 para riociguate vs. +0,2 para placebo, p = 0,0035).
• Qualidade de vida europeia (EQ-5D): melhora na EQ-5D (alteração a partir do período basal 0,13; IC 95% 0,06 a 0,21; p<0,0001).
• Vivendo com Hipertensão Pulmonar: melhora do teste “Vivendo com Hipertensão Pulmonar” (alteração a partir do período basal -5,8; p = 0,1220; IC 95% -10,45 a -1,06).

Tabela 2: Efeitos de riociguate no estudo CHEST-1 no RVP e NT-proBNP na semana 16 (última visita)

Tabela 3: Efeitos do riociguate na alteração da classe funcional no estudo CHEST-1 na semana 16 (última visita; conjunto da análise ITT)

Alteração na classe funcional	riociguate (n=173)	placebo (n=87)
Melhorou	57 (33%)	13 (15%)
Estável	107 (62%)	68 (78%)
Piorou	9 (5%)	6 (7%)
Valor de p = 0,0026

Tabela 4: Efeitos do riociguate no estudo CHEST-1 nos eventos de piora clínica (conjunto da análise ITT)

Eventos de piora clínica	Riociguate (TDI) (n=173)	placebo (n=88)
Pacientes com qualquer piora clínica*	4 (2,3%)	5 (5,7%)
Morte	2 (1,2%)	3 (3,4%)
Hospitalização devido à hipertensão pulmonar	0	1 (1,1%)
Redução da distância percorrida no TC6 devido à hipertensão pulmonar	1 (0,6%)	2 (2,3%)
Piora persistente de classe funcional devido à hipertensão pulmonar	0	1 (1,1%)
Início de um novo tratamento para hipertensão pulmonar	2 (1,2%)	1 (1,1%)

* Valor de p = 0,2180 (estimativa Mantel-Haenszel).
Nota: Pacientes podem ter apresentado mais de um evento de piora clínica.

Figura 1: Curva de Kaplan-Meier do estudo CHEST-1 para o tempo de piora clínica (Bay 63-2521 = riociguate; conjunto da análise ITT)

Parâmetros hemodinâmicos

Foi realizada cateterização do coração direito no início e no final do período do estudo placebo- controlado em 233 pacientes para gerar um compreensivo conjunto de dados hemodinâmicos cardiopulmonares (veja Tabela 5).

Mostrou-se uma redução estatisticamente significativa da RVP (veja informações descritas anteriormente), pressão arterial pulmonar média (PAPmédia) (-5,0 mmHg ̧ p<0,0001) e um aumento no índice cardíaco (0,47 L/min/m2; p<0,0001) no grupo riociguate comparado com o placebo.

A melhora nas variáveis hemodinâmicas descritas acima também foram observadas em outros parâmetros hemodinâmicos relevantes.

Tabela 5: CHEST-1, alteração nos parâmetros hemodinâmicos a partir do período basal até a última visita: Comparação entre riociguate 1,0 – 2,5 mg (RIO) e placebo (PBO) (conjunto da análise ITT)

Tratamento de HPTEC em longo prazo

Um estudo aberto de extensão (CHEST-2) incluiu 237 pacientes que completaram o CHEST-1. A duração média de tratamento na data de corte foi 388 dias com duração mediana de 336 dias (variação de 15 a 989 dias) e uma exposição total de riociguate de 206 pacientes ao ano.
Foram observadas no CHEST-2 melhoras adicionais na distância percorrida no TC6 e na classe funcional.

A probabilidade de sobrevida em 1 ano foi de 98%.

Pacientes com hipertensão pulmonar associada com pneumonias intersticiais idiopáticas (HP- PII)

Um estudo fase II, randomizado, duplo cego, controlado com placebo (RISE-IIP) para avaliar eficácia e segurança de riociguate em pacientes com hipertensão pulmonar sintomática associada com pneumonias intersticiais idiopáticas (HP-PII) foi encerrado antes da data prevista. Uma avaliação dos resultados interinos mostrou um risco aumentado de mortalidade e eventos adversos graves em pacientes tratados com riociguate em comparação com os que receberam placebo. Os dados disponíveis não indicam um benefício clinicamente significativo de riociguate no tratamento destes pacientes.

O riociguate é portanto, contraindicado em pacientes com hipertensão pulmonar associada com pneumonias intersticiais idiopáticas (HP-PII).

Características Farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

Mecanismo de ação e efeitos farmacodinâmicos

O riociguate é um estimulante da guanilato ciclase solúvel (GCs), uma enzima do sistema cardiopulmonar e receptor do óxido nítrico (NO).

Quando o NO se liga à GCs, a enzima catalisa a síntese da molécula sinalizadora guanosina monofosfato cíclico (GMPc). A GMPc intracelular desempenha uma importante função na regulação dos processos que influenciam no tônus vascular, proliferação, fibrose e inflamação.

A hipertensão pulmonar está associada à disfunção endotelial, deficiência na síntese de óxido nítrico e estimulação insuficiente da via NO-GMPc-GCs.

O riociguate tem dois mecanismos de ação. Este sensibiliza a GCs ao NO endógeno estabilizando a ligação NO-GCs. E também estimula diretamente a GCs através de um sítio de ligação diferente, independentemente do NO. O riociguate restaura a via NO-GCs-GMPc e leva ao aumento da geração de GMPc.

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção

A biodisponibilidade absoluta de riociguate é alta (94%). O riociguate é rapidamente absorvido com concentração máxima (C_max) aparecendo 1 – 1,5 horas após a ingestão do comprimido.

A ingestão com alimentos não interfere na área sob a curva (ASC) do riociguate. A C_max foi reduzida a uma menor extensão (35% menor). Isto não é considerado clinicamente relevante. Portanto, o riociguate pode ser ingerido com ou sem alimentos.

Distribuição

A ligação à proteína plasmática em humanos é alta, de aproximadamente 95%, com a albumina sérica, sendo a α1-glicoproteína ácida o principal componente ligante.
O volume de distribuição é moderado com volume de distribuição no estado de equilíbrio de aproximadamente 30 L.

Metabolismo / Biotransformação

A N-desmetilação, catalisada pelos CYP 1A1, CYP 3A4, CYP 3A5 e CYP 2J2, é a principal via de biotransformação do riociguate levando ao seu principal metabólito ativo circulante (atividade farmacológica: 1/10 a 1/3 do riociguate) o qual é adicionalmente metabolizado ao N-glicuronídeo farmacologicamente inativo.

O CYP1A1 catalisa a formação do principal metabólito do riociguate no fígado e pulmões e é conhecido por ser induzido por hidrocarbonetos aromáticos policíclicos, por exemplo, presentes na fumaça do cigarro.

Eliminação / Excreção

O riociguate total (componente de origem e metabolitos) é excretado por via renal (33-45%) e biliar/fecal (48-59%). Aproximadamente 4 a 19% da dose administrada foi excretada como riociguate inalterado pelos rins. Aproximadamente 9-44% da dose administrada foi encontrada como riociguate inalterado nas fezes.

Com base em dados in vitro, o riociguate e seus principais metabólitos são substratos de proteínas transportadoras P-gp (glicoproteína P) e BCRP (proteína de resistência ao câncer de mama).

Com uma depuração sistêmica de cerca de 3-6 L/h, o riociguate pode ser classificado como uma substância de baixa depuração. A meia-vida de eliminação é de cerca de 7 horas em indivíduos sadios e de cerca de 12 horas nos pacientes.

Linearidade / Não-linearidade

A farmacocinética de riociguate é linear de 0,5 a 2,5 mg.

A variabilidade interindividual (CV%) da exposição ao riociguate (ASC) para todas as doses é de aproximadamente 60%.

Informações adicionais para populações especiais

Pacientes geriátricos

Pacientes idosos (≥ 65 anos) apresentaram concentrações plasmáticas mais altas que pacientes jovens, sendo os valores médios de ASC aproximadamente 40% mais elevados em idosos, principalmente devido à reduzida depuração total (aparente) e renal.

Pacientes com disfunção hepática

Não há alteração clinicamente relevante na exposição em indivíduos cirróticos com disfunção hepática leve (classificada como Child Pugh A).

Em indivíduos cirróticos com disfunção hepática moderada (classificada como Child Pugh B), a ASC média para riociguate foi aumentada em 50-70% quando comparada ao controle sadio.

Não há dados em pacientes com disfunção hepática grave (classificada como Child Pugh C), portanto o uso deste medicamento (riociguate) não é recomendado nesses pacientes.

Pacientes com disfunção renal

No geral, os valores médios de exposição normalizada de peso e dose para riociguate foram mais elevados em indivíduos com distúrbio renal comparados com indivíduos com função renal normal. Valores correspondentes para o metabólito principal foram mais elevados em indivíduos com disfunção renal quando comparados a indivíduos sadios.

Em indivíduos com disfunção renal leve (depuração de creatinina 80-50 mL/min), moderada (depuração de creatinina < 50-30 mL/min) ou grave (depuração de creatinina <30 mL/min), as concentrações plasmáticas do riociguate (ASC) foram aumentadas em 43%, 104% ou 44%, respectivamente .

Não há dados em pacientes com depuração de creatinina <15 mL/min ou em diálise. Portanto, seu uso não é recomendado em pacientes com depuração de creatinina <15 mL/min ou em diálise.

Devido à alta ligação do riociguate às proteínas plasmáticas não se espera que este seja dialisável.

Categorias de sexo, diferenças interétnicas, peso

Dados de farmacocinética não mostram diferenças relevantes devido ao sexo/gênero, etnia ou peso na exposição ao riociguate.

Relação farmacocinética / farmacodinâmica

Há uma relação direta entre a concentração plasmática de riociguate e os parâmetros hemodinâmicos como a resistência vascular pulmonar e sistêmica, pressão sanguínea sistólica e débito cardíaco.

O riociguate é rapidamente absorvido com concentração máxima (C_max) em 1 – 1,5 horas após a ingestão do comprimido. O tempo para início de ação, medido como efeito sobre os parâmetro hemodinâmicos, é 1 a 1,5 horas.

Dados pré-clínicos de segurança

Os dados não-clínicos não revelaram risco específico para humanos com base em estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose única, fototoxicidade, genotoxicidade e carcinogenicidade.

Os efeitos observados em estudos de toxicidade de dose repetida foram principalmente devido à atividade farmacodinâmica aumentada do riociguate (hemodinâmica e efeitos relaxantes do músculo liso).

Em ratos adolescentes, de crescimento rápido, foram observados efeitos na formação dos ossos (ou seja, um aumento na massa óssea total). Nenhum desses efeitos foi observado após a administração de riociguate em ratos adultos.

Em ratos, não foram observados efeitos na fertilidade de machos e fêmeas.

Estudos de desenvolvimento de toxicidade em ratos e coelhos mostraram toxicidade reprodutiva do riociguate. Em ratos, foi observada uma taxa aumentada de malformação cardíaca bem como uma reduzida taxa de gestação devido à reabsorção precoce na exposição sistêmica materna de 8,1 vezes a exposição humana (ASC não ligado de 207 mcg.h/L em 2,5 mg, três vezes ao dia).

Em coelhos, a partir de uma exposição sistêmica de 3,8 vezes a exposição humana (ASCnão ligado de 207 mcg.h/L em 2,5 mg, três vezes ao dia) foram observados aborto e toxicidade fetal.

Em ratos, com uma exposição sistêmica correspondente a até 7 vezes a exposição humana, este medicamento (riociguate) mostrou-se não-carcinogênico.

Em estudos de carcinogenicidade em camundongos, com níveis de exposição muito próximos à exposição terapêutica em humanos, foram observadas motilidade gastrintestinal comprometida, disbiose e inflamação crônica seguida por degeneração da mucosa e hiperplasia reativa bem como por um aumento estatisticamente não significativo em tumores intestinais.

Esta sequência de eventos é uma reação típica em camundongos a estímulos tipo inflamação ou degeneração, portanto esses tumores não são considerados relevantes para humanos.

O medicamento deve ser mantido em temperatura ambiente (entre 15ºC e 30ºC).

Mantenha o medicamento em sua embalagem original, protegido da umidade.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento

• Adempas^® (riociguate) 0,5 mg é um comprimido revestido, redondo, biconvexo, branco, marcado de um lado com a cruz Bayer e do outro com “R” e “0.5”.
• Adempas^® (riociguate) 1,0 mg é um comprimido revestido, redondo, biconvexo, amarelo pálido, marcado de um lado com a cruz Bayer e do outro com “R” e “1”.
• Adempas^® (riociguate) 1,5 mg é um comprimido revestido, redondo, biconvexo, amarelo alaranjado, marcado de um lado com a cruz Bayer e do outro com “R” e “1.5”.
• Adempas^® (riociguate) 2,0 mg é um comprimido revestido, redondo, biconvexo, laranja pálido, marcado de um lado com a cruz Bayer e do outro com “R” e “2”.
• Adempas^® (riociguate) 2,5 mg é um comprimido revestido, redondo, biconvexo, laranja avermelhado, marcado de um lado com a cruz Bayer e do outro com “R” e “2.5”.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Antes de iniciar o uso de um medicamento, é importante ler as informações contidas na bula, verificar o prazo de validade e a integridade da embalagem. Mantenha a bula do produto sempre em mãos para qualquer consulta que se faça necessária. Leia com atenção as informações presentes na bula antes de usar o produto, pois ela contém informações sobre os benefícios e os riscos associados ao uso do produto. Você também encontrará informações sobre o uso adequado do medicamento.

MS-1.7056.0107

Farm. Resp.:
Dra. Dirce Eiko Mimura
CRF-SP n° 16532

Fabricado por:
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