Bula do Anangor

Está indicado no alívio dos processos dolorosos moderados a graves, agudos e crônicos, tais como: pós-operatórios, processos reumáticos, traumatis- mos, fraturas e neoplasias.

O medicamento é contra-indicado quando houver co- nhecida hipersensibilidade ao cloridrato de tramadol, a qualquer outro componente deste medicamento ou ao opióide. É contra-indicado em casos de intoxicações agudas por álcool, hipnóticos, analgésicos de ação central, opióides ou fármacos psicotrópicos. Também contra-indicado em pacientes que estejam usando inibidores da monoaminoxidase (IMAO) ou tenham usado esse tipo de medicação nos últimos 14 dias.

Para se obter efeito ótimo, a posologia deve ser individualizada, ajustando-a a intensidade da dor. O esquema posológico reco- mendado serve como regra geral. Em princípio, deve ser sele- cionada a menor dose analgésica eficaz. O tratamento da dor crônica exige um esquema fixo de dosagem. As doses usuais diárias recomendadas a seguir preenchem as necessidades da maioria dos pacientes, embora existam casos que neces- sitem doses mais elevadas.
Adultos e jovens com mais de 14 anos de idade:
•Anangor cápsulas 50 mg: 1 cáp- sula (50 mg) com um pouco de água;
•Anangor ampolas 50 mg e 100 mg: por via intravenosa, o conteúdo de uma ampola por injeção lenta ou em solução por gotejamento; por via intramuscular, o conteúdo de uma ampola.
Obs: Quando necessário, as doses acima poderão ser repeti- das, a cada 4-6 horas. Normalmente, não deve exceder doses de 400 mg/dia (correspondente a 8 cápsulas de 50 mg, 8 am- polas de 50 mg, 4 ampolas de 100 mg).
Entretanto, no tratamento da dor severa proveniente de tumor e na dor pós-operatória severa, podem ser necessárias doses mais elevadas, sempre a critério do médico.
Dependendo da sensibilidade individual e com base no esquema posológico recomendado, o médico pode ajustar o intervalo entre as doses, no entanto, não deverá ser inferior a 6 horas. Em casos de insuficiência renal ou hepática, a duração da ação do cloridrato de tramadol pode ser prolongada. Nestes casos recomenda-se dose de 50 mg a cada 12 horas. É discutível se a posologia deve ser diminuída em pacientes idosos. Em caso de recorrência de dor, o intervalo entre as doses deve ser prolongado.

Cloridrato de Tramadol deve ser usado com cautela nas seguintes condições: dependência aos opioides; ferimentos na cabeça; choque, distúrbio do nível de consciência de origem não estabelecida, pacientes com distúrbios da função respiratória ou do centro respiratório; pressão intracraniana aumentada. Cloridrato de Tramadol deve somente ser usado com cautela nos pacientes sensíveis aos opioides.

Foram relatadas convulsões em pacientes recebendo Cloridrato de Tramadol nas doses recomendadas. O risco pode aumentar quando as doses de Cloridrato de Tramadol excederem a dose diária máxima recomendada (400mg). O Cloridrato de Tramadol pode elevar o risco de convulsões em pacientes tomando concomitantemente outras medicações que reduzam o limiar para crises convulsivas. Pacientes com epilepsia, ou aqueles susceptíveis a convulsões, somente deveriam ser tratados com Cloridrato de Tramadol sob circunstâncias inevitáveis.

O Cloridrato de Tramadol apresenta um baixo potencial de dependência. No uso em longo prazo, pode-se desenvolver tolerância e dependência física e psíquica. Pacientes com tendência à dependência ou ao abuso de medicamentos, só devem utilizar Cloridrato de Tramadol por períodos curtos e sob supervisão médica rigorosa.

O Cloridrato de Tramadol não é indicado como substituto em pacientes dependentes de opioides. Embora o Cloridrato de Tramadol seja um agonista opioide, Cloridrato de Tramadol não pode suprimir os sintomas da síndrome de abstinência da morfina.

Cloridrato de Tramadol Retard contém lactose em sua composição. Portanto, pacientes com o problema hereditário raro de intolerância à galactose, a deficiência de lactase Lapp ou máabsorção de glicose-galactose, não devem tomar este medicamento.

Cloridrato de Tramadol solução oral contém sacarose. Pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à frutose, má absorção de glicose-galactose ou insuficiência de sucraseisomaltase não devem tomar este medicamento.

Atenção diabéticos: contém açúcar.

Efeitos na habilidade de dirigir veículos e operar máquinas

Mesmo quando administrado de acordo com as instruções da bula, Cloridrato de Tramadol pode causar efeitos tais como sonolência e tontura e, portanto, pode prejudicar as reações do paciente ao dirigir veículos ou operar máquinas. Isto se aplica particularmente em conjunção com outras substâncias psicotrópicas, particularmente álcool.

Durante o tratamento, o paciente não deve dirigir veículos ou operar máquinas, pois sua habilidade e atenção podem estar prejudicadas.

Gravidez

Estudos em animais revelaram que o Cloridrato de Tramadol, em doses muito altas, afeta o desenvolvimento dos órgãos, ossificação e a taxa de mortalidade neonatal. O Cloridrato de Tramadol atravessa a barreira placentária. Não estão disponíveis evidências adequadas na segurança de Cloridrato de Tramadol em mulheres grávidas. Portanto Cloridrato de Tramadol não deve ser utilizado durante a gravidez. O Cloridrato de Tramadol administrado antes ou durante o trabalho de parto, não afeta a contratilidade uterina. Em neonatos, pode induzir alterações na taxa respiratória, normalmente de importância clínica não relevante. O uso crônico durante a gravidez pode levar a sintomas de abstinência no neonato.

Cloridrato de Tramadol é um medicamento classificado na categoria de risco de gravidez C. Portanto, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Lactação

Durante a lactação deve-se considerar que cerca de 0,1% da dose materna de Cloridrato de Tramadol é secretada no leite. Tramadol não é recomendado durante a amamentação. Geralmente, não há necessidade de interromper a amamentação após uma única administração de Cloridrato de Tramadol.

Fertilidade

Vigilância pós comercialização não sugere um efeito de Cloridrato de Tramadol sobre a fertilidade. Estudos em animais não mostram um efeito de Cloridrato de Tramadol sobre a fertilidade.

Podem ocorrer náuseas, vômitos, secura da boca, tontura, sonolência, irritação, inquietação. Reações adversas pouco freqüentes podem ocorrer relacionadas à função cardiovascular: palpitação, sudorese, hipotensão postural, taquicardia, sensação de colapso cardiovascular, síncope e aumento da pressão arterial. Estas reações adversas podem ocorrer particularmente quando o paciente realizar esforços excessivos após a administração intravenosa de Anangor. Embora incomuns, também podem ocorrer cefaléias, fraqueza, constipação intestinal, e também reações dermatológicas (prurido, rash, exantema). Reações adversas raras incluem alterações no apetite, aumento de enzimas hepáticas, dis- túrbios miccionais, dispnéia, elevação do humor, convulsão, confusão mental e distúrbios de percepção. Reações alérgicas que podem levar até ao choque não podem ser descartadas. Dependendo da sensibilidade individual e da dose empregada, o cloridrato de tramadol pode levar a diferentes níveis de depressão respiratória e sedação (de ligeira fadiga a sonolência), que, entretanto, não ocorrem quando o medicamento é administrado por via oral e retal, nas doses recomendadas para alívio da dor moderada. Muito raramente têm sido relatadas convulsões epileptiformes; estas ocorreram principalmente após a adminis- tração de tramadol ou após o tratamento concomitante com fármacos que podem diminuir o limiar para a crise ou induzir convulsões (antidepressivos ou antipsicóticos). Raramente têm sido relatados casos de aumento na pressão arterial e bradicardia. Também tem sido relatado agravamento da asma, embora não se tenha estabelecido uma relação causa-efeito. Embora raramente, o tramadol pode induzir casos de dependência após uso prolongado. Podem ocorrer sintomas da reti- rada do medicamento, similares àqueles que ocorrem durante a retirada dos opióides, tais como: agitação, ansiedade, nervosismo, insônia, hipercinesia, tremor e sintomas gastrintestinais.

- Lactação:
Anangor não é recomendado como medicação pré-cirúrgica obstétrica ou analgesia pós-parto em mães amamentando porque sua segurança em recém-nascidos e bebês não foi estudada. Após dose endovenosa de 100 mg de tramadol, a excreção acumulada no leite materno 16 horas após foi de 100 microgramas de tramadol (0,1% da dose materna) e 27 microgramas do metabólito ativo M1.

- Parto:
Anangor não deve ser usado na gestante antes ou durante o trabalho de parto, a menos que os riscos potenciais justifiquem os benefícios, porque a segurança do seu uso na gestação não foi estabelecida. Uso prolongado durante a gravidez pode levar à dependência física e sintomas de abstinência no recém-nascido no pós-parto. Mostrou-se que o tramadol atravessa a barreira pla- centária. A taxa média de tramadol sérico no cordão umbilical em relação à veia materna foi de 0,83 para 40 mães que receberam tramadol durante o parto. O efeito do tramadol, se existir algum, sobre o desen- volvimento e crescimento da criança é desconhecido.

Dados disponíveis não sugerem a necessidade de ajuste da dose em pacientes entre 65 a 75 anos de idade, a menos que apresentem insuficiência hepática ou renal. Para pacientes com mais de 75 anos de idade, recomenda-se a dose máxima de 300 mg, em 3 a 4 tomadas nas 24 horas. Em paciente com o clearance da creatinina inferior a 30 mL/min, o intervalo de dose deve ser aumentado para 12 horas, com dose máxima de 200 mg/dia. Como a diálise remove apenas 7% da dose admi- nistrada, pacientes em diálise podem receber a dose usual no dia da diálise. Em paciente com cirrose, a dose recomendada é de 50 mg a cada 12 horas. Pacientes recebendo carba- mazepina cronicamente, em dose por volta de 800 mg, podem requerer aumento, até o dobro, da dose recomendada de cloridrato de tramadol.

Estimativas de doses ingeridas em casos fatais variam de 3 a 5 gramas. Uma sobredose intencional de 3 gramas por paciente em um estudo clínico produziu emese e nenhuma seqüela. A menor dose relatada associada com fatalidade foi provavel- mente entre 500 e 1.000 mg, em uma mulher de 40 kg, mas detalhes do caso não são completamente conhecidos.
As conseqüências potenciais graves da sobredose incluem depressão respiratória e convulsão. A atenção primária ao tratar da superdosagem deve ser em manter a ventilação adequada e terapia de apoio. O naloxone reverte alguns, mas não todos os sintomas da superdosagem com tramadol, e aumenta o risco de convulsões. Em animais, as convulsões por doses tóxicas de tramadol foram suprimidas por barbitúricos e benzodia- zepínicos, mas foram aumentadas por naloxone. Naloxone não alterou a letalidade em superdosagem em camundongos. Não se supõe que a hemodiálise seja útil na superdosagem porque remove menos que 7% da dose administrada em um período de diálise de 4 horas.

Cloridrato de Tramadol não deve ser combinado com inibidores da MAO.

Em pacientes tratados com inibidores da MAO nos 14 dias antes do uso do opioide petidina foram observadas interações com risco de vida no Sistema Nervoso Central (SNC), função respiratória e cardiovascular. As mesmas interações com inibidores da MAO não podem ser descartadas durante o tratamento com o Cloridrato de Tramadol.

A administração concomitante de Cloridrato de Tramadol com outros fármacos depressores do SNC, incluindo álcool, pode potencializar os efeitos no SNC.

Os resultados dos estudos de farmacocinética demonstraram até o momento que na administração prévia ou concomitante de cimetidina (inibidor enzimático) não é comum ocorrerem interações clinicamente relevantes. Administração prévia ou simultânea de carbamazepina (indutor enzimático) pode reduzir o efeito analgésico e a duração da ação.

O Cloridrato de Tramadol pode induzir convulsões e aumentar o potencial de causar convulsões dos inibidores seletivos da recaptação de serotonina, inibidores da recaptação de serotonina e norepinefrina, antidepressivos tricíclicos, antipsicóticos e outros fármacos que diminuem o limiar para crises convulsivas (tais como bupropiona, mirtazapina, tetraidrocanabinol).

O uso terapêutico concomitante de Cloridrato de Tramadol e drogas serotoninérgicas, tais como inibidores seletivos da recaptação da serotonina, inibidores da receptação de serotonina norepinefrina, inibidores da MAO, antidepressivos tricíclicos e mirtazapina pode causar toxicidade de serotonina.

A síndrome da serotonina é possível quando um dos seguintes é observado:

• Clônus espontâneo;
• Clônus induzível ou ocular com agitação ou diaforese;
• Tremor e hiperreflexia;
• Hipertonia e temperatura corporal > 38°C;
• Clônus induzível ou ocular.

Após a interrupção de medicamentos serotoninérgicos, geralmente observa-se uma melhora rápida. O tratamento depende da natureza e gravidade dos sintomas.

O tratamento com Cloridrato de Tramadol concomitante com derivados cumarinicos (varfarina) deve ser cuidadosamente monitorado, devido a relatos de aumento no tempo de protrombina (INR) com maior sangramento e de equimoses em alguns pacientes.

Outros fármacos inibidores do CYP3A4, tais como o cetoconazol e a eritromicina, podem inibir o metabolismo do Cloridrato de Tramadol (N-demetilação) e provavelmente também do metabólito ativo O-desmetilado. A importância clínica de tal interação não foi estudada.

Em um número limitado de estudos a aplicação pré ou pós-operatória do antiemético antagonista 5-HT3 ondasetrona aumentou a necessidade de Cloridrato de Tramadol em pacientes com dor pós-operatória.

Resultados de Eficácia

---

Estudos Clínicos

O Cloridrato de Tramadol foi administrado em dose única e oral de 50, 75 e 100mg a pacientes com dores geradas após procedimentos cirúrgicos e cirurgias bucais (extração de molares impactados).

Em um modelo de dose única em dor após cirurgia bucal, em muitos pacientes o alívio da dor foi alcançado com doses de 50 e 75mg de Cloridrato de Tramadol. A dose de 100mg de Cloridrato de Tramadol tende a promover analgesia superior à de 60mg de sulfato de codeína, mas não foi tão efetiva como a combinação de 650mg de ácido acetilsalicílico com 60mg de fosfato de codeína.

O Cloridrato de Tramadol foi estudado em três estudos clínicos controlados, a longo prazo, envolvendo um total de 820 pacientes, onde 530 deles receberam Cloridrato de Tramadol. Pacientes com uma variedade de condições de dor crônica foram estudados em um estudo clínico duplo-cego com duração de um a três meses.

Doses diárias médias de aproximadamente 250mg de Cloridrato de Tramadol em doses divididas foram geralmente comparáveis a cinco doses diárias de 300mg de paracetamol com 30mg de fosfato de codeína, a cinco doses diárias de 325mg de ácido acetilsalicílico com 30mg de fosfato de codeína ou a duas ou três doses diárias de 500mg de paracetamol com 5mg de cloridrato de oxicodona.

Características Farmacológicas

---

Propriedades farmacodinâmicas

O Cloridrato de Tramadol é um analgésico opioide de ação central. É um agonista puro não seletivo dos receptores opioides μ (mi), δ (delta) e κ (kappa), com uma afinidade maior pelo receptor μ (mi). Outros mecanismos que contribuem para o efeito analgésico de Cloridrato de Tramadol são a inibição da recaptação neuronal de noradrenalina e o aumento da liberação de serotonina.

O Cloridrato de Tramadol tem um efeito antitussígeno. Em contraste com a morfina, de uma maneira geral, doses analgésicas de Cloridrato de Tramadol não apresentam efeito depressor sobre o sistema respiratório. A motilidade gastrintestinal também não é afetada. Os efeitos no sistema cardiovascular tendem a ser leves. Foi relatado que a potência de Cloridrato de Tramadol é 1/10 a 1/6 da potência da morfina.

Propriedades farmacocinéticas

Após administração intramuscular em humanos, Cloridrato de Tramadol é rápida e completamente absorvido: o pico médio de concentração sérica (C_max) é atingido após 45 minutos, e a biodisponibilidade é quase 100%. Em humanos cerca de 90% de Cloridrato de Tramadol é absorvido após administração oral (Cloridrato de Tramadol cápsulas). A meia-vida de absorção é 0,38 ± 0,18 h. Uma comparação das áreas sob as curvas de concentração sérica de Cloridrato de Tramadol (AUC) após administração oral e i.v. mostra uma biodisponibilidade de 68 ± 13% para Cloridrato de Tramadol cápsulas. Comparado com outros analgésicos opioides a biodisponibilidade absoluta de Cloridrato de Tramadol cápsulas é extremamente alta.

Picos de concentração sérica são atingidos após 2 horas da administração de Cloridrato de Tramadol cápsulas. Após administração de Cloridrato de Tramadol Retard comprimidos de liberação prolongada de 100 mg o pico de concentração plasmática C_max = 141 ± 40 ng/mL é atingido após 4,9 h.

A farmacocinética de Cloridrato de Tramadol comprimidos e solução oral, não é significantemente diferente daquela de Cloridrato de Tramadol cápsulas com respeito à extensão da biodisponibilidade como medida pela AUC. Há uma diferença de 10% na C_max entre Cloridrato de Tramadol cápsulas e Cloridrato de Tramadol comprimidos. O tempo para atingir a C_max foi 1 hora para Cloridrato de Tramadol solução oral, 1,5 horas para Cloridrato de Tramadol comprimidos e 2,2 horas para Cloridrato de Tramadol cápsulas refletindo a rápida absorção das formas líquidas orais.

O Cloridrato de Tramadol apresenta uma alta afinidade tecidual (Vd,β(beta) = 203 ± 40 L) e cerca de 20% liga-se às proteínas plasmáticas.

O Cloridrato de Tramadol atravessa as barreiras placentária e hematoencefálica. Pequenas quantidades de Cloridrato de Tramadol e do derivado O-desmetil são encontradas no leite materno (0,1% e 0,02%, da dose aplicada respectivamente).

A inibição das isoenzimas CYP3A4 e/ou CYP2D6 envolvidas na biotransformação de Cloridrato de Tramadol pode afetar a concentração plasmática de Cloridrato de Tramadol ou seus metabólitos ativos. Até o momento, não foram observadas interações clinicamente relevantes.

O Cloridrato de Tramadol e seus metabólitos são quase completamente excretados via renal. A excreção urinária cumulativa é 90% da radioatividade total da dose administrada. A meia-vida de eliminação t½,ß é de aproximadamente 6 horas, independentemente do modo de administração. Em pacientes com mais de 75 anos de idade, pode ser prolongada por um fator de aproximadamente 1,4. Em pacientes com cirrose hepática, as meias-vidas de eliminação são de 13,3 ± 4,9 h (tramadol) e 18,5 ± 9,4 h (O-desmetiltramadol); em um caso extremo, determinou-se 22,3 h e 36 h, respectivamente. Em pacientes com insuficiência renal (clearance de creatinina < 5 mL/minuto), os valores foram 11 ± 3,2 h e 16,9 ± 3 h; em um caso extremo 19,5 h e 43,2 h, respectivamente.

Em humanos, o Cloridrato de Tramadol é metabolizado principalmente por N- e O-desmetilação e conjugação dos produtos da O-desmetilação com ácido glucurônico. Somente o O-desmetiltramadol é farmacologicamente ativo. Há diferenças quantitativas interindividuais consideráveis entre os outros metabólitos. Até o momento, onze metabólitos foram detectados na urina. Experimentos em animais demonstraram que O-desmetiltramadol é 2-4 vezes mais potente do que o fármaco inalterado. A meia-vida t½,β (6 voluntários sadios) é de 7,9 h (5,4 – 9,6 h), bastante similar à meia-vida de Cloridrato de Tramadol.

O Cloridrato de Tramadol tem um perfil farmacocinético linear dentro da faixa de dose terapêutica.

A relação entre concentrações séricas e o efeito analgésico é dose-dependente, mas varia consideravelmente em casos isolados. Uma concentração sérica de 100-300 ng/mL é usualmente eficaz.

Dados de Segurança Pré-Clínicos

Após a administração repetida oral e parenteral de Cloridrato de Tramadol por 6-26 semanas em ratos e cães, e após administração oral por 12 meses em cães, testes hematológicos, clínico químicos e histológicos não demonstraram evidências de alterações relacionadas à substância. Somente ocorreram manifestações no sistema nervoso central após doses altas, consideravelmente acima da dose terapêutica (agitação, salivação, convulsão e redução do ganho de peso). Ratos e cães toleraram doses orais de 20mg/kg e 10mg/kg de peso corpóreo, respectivamente, e cães toleraram doses retais de 20mg/kg de peso corpóreo, sem qualquer reação.

Em ratos, doses de no mínimo 50mg/kg/dia de Cloridrato de Tramadol causaram toxicidade materna e aumento da mortalidade neonatal. Os problemas com a prole foram distúrbios de ossificação e retardo na abertura vaginal e dos olhos. A fertilidade masculina não foi afetada. Após doses elevadas (mínimo de 50mg/kg/dia), as fêmeas sofreram redução na ocorrência de gravidez. Em coelhos, foi relatada toxicidade materna em doses superiores a 125mg/kg e anomalias esqueléticas na prole.

Em alguns testes in vitro, houve evidência de efeitos mutagênicos. Estudos in vivo não demonstraram tais efeitos. Até o momento, Cloridrato de Tramadol pode ser classificado como não mutagênico.

Foram realizados estudos quanto ao potencial tumorigênico do Cloridrato de Tramadol em ratos e camundongos.

O estudo em ratos, não demonstrou evidência de aumento na incidência de tumores devido a essa substância. No estudo em camundongos, houve uma incidência aumentada de adenomas de células hepáticas em animais machos (aumento dose-dependente, não significativo a partir de 15mg/kg) e um aumento nos tumores pulmonares em fêmeas de todos os grupos de doses (significativo, mas não dose-dependente).

Alberto Jorge Garcia Guimarães CRF-SP no 12.449