Bula do Apresolina

Apresolina^® contém cloridrato de hidralazina, a qual pertence ao grupo de medicamentos conhecidos como medicamentos cardiovasculares com propriedades anti-hipertensivas.

Apresolina^® é usada para tratar a pressão arterial elevada (hipertensão) e insuficiência cardíaca.

Apresolina^® funciona relaxando e dilatando os vasos sanguíneos, reduzindo assim a pressão sanguínea e aumentando o fornecimento de sangue para o coração.

Se você tem alguma dúvida sobre como Apresolina^® funciona ou porque este medicamento foi prescrito para você, pergunte ao seu médico.

Siga todas as instruções do seu médico cuidadosamente. É importante informar ao seu médico sobre qualquer medicamento que esteja usando, antes do início ou durante o tratamento ou se você tem outros problemas de saúde.

Apresolina^® é contraindicada em pacientes que apresentem alergia ao cloridrato de hidralazina ou a algum dos componentes da formulação. Se achar que é alérgico, informe o seu médico.

Também é contraindicada:

• Se você tem ou já teve rash facial, dor articular, alteração muscular, febre (possíveis sinais do lúpus eritematoso sistêmico); se você teve um ataque do coração recente ou outros problemas graves do coração; se você tem uma doença cardíaca causada pelo funcionamento exagerado da tireoide (chamada tireotoxicose); se você tem inchaço e enfraquecimento de parte dos grandes vasos sanguíneos (chamado aneurisma). Se qualquer um destes sintomas se aplicar a você, informe seu médico.

Tomando Apresolina^® no mesmo horário todos os dias irá ajudá-lo a lembrar quando tomar seu medicamento.

Hipertensão

A posologia deverá sempre ser ajustada individualmente e as seguintes recomendações deverão ser adotadas:

Adultos

Em geral, a dose recomendade é de 1 comprimido de 25 mg duas vezes ao dia até 100-200 mg por dia.

Insuficiência cardíaca congestiva crônica

Adultos

As doses variam muito entre os pacientes e, geralmente, são mais elevadas do que aquelas utilizadas para o tratamento da hipertensão. As doses iniciais podem ser mais baixas e em seguida podem ser aumentadas pelo seu médico; a dose média de manutenção é de 50 a 75 mg a cada 6 horas ou 100 mg em 2 a 3 vezes ao dia.

A duração do tratamento é conforme orientação médica.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Se você esquecer de tomar alguma dose, tome-a assim que possível. No entanto, se estiver perto do horário da próxima dose, pule a dose esquecida e comece a tomá-la novamente no mesmo horário de antes.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Especiais cuidados a serem tomados com Apresolina^®, se alguma destas situações se aplicar a você informe o seu médico ou farmacêutico antes de tomar Apresolina^®:

• Se você sofre do coração ou doença dos vasos sanguíneos; se você sofre de doença do rim e fígado; se você teve recentemente um ataque cardíaco e sua condição não estiver estável; se durante o tratamento você tiver problemas respiratórios graves associados à doença renal. A eficácia deste medicamento depende da capacidade funcional do paciente.

Idosos (acima de 65 anos de idade)

Apresolina^® pode ser usada por pacientes idosos.

Mulheres em idade fértil, gravidez, amamentação e fertilidade

Se você está grávida ou amamentando, pensa que pode estar grávida ou esta planejando ter um bebê, pergunte ao seu médico ou farmacêutico antes de tomar esse medicamento. O seu médico irá discutir com você o risco potencial de tomar Apresolina^® durante a gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião dentista.

Lactação

A substância ativa da Apresolina^® é excretada no leite materno em pequenas quantidades. Seu médico lhe dará conselhos específicos sobre isso.

Efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos e/ou operar máquinas

Pacientes em tratamento com Apresolina^®, especialmente no início, devem evitar dirigir veículos e/ou operar máquinas. Como muitos outros medicamentos para o tratamento de hipertensão, Apresolina^® pode causar tontura ou ter um efeito negativo na sua habilidade de se concentrar.

Atenção diabéticos: contém açúcar.

Informe ao seu médico sobre o aparecimento de reações desagradáveis. Quando tomar Apresolina^®, você pode apresentar um aumento da frequência cardíaca ou das batidas do seu coração (palpitação) ou cansaço. Estas são as reações iniciais da redução da pressão arterial. Apresolina^® pode provocar também dor de cabeça, vermelhidão da pele, irritação dos olhos ou inchaço das mãos e pés. Entretanto, estas reações diminuem ou desaparecem no decorrer do tratamento. Você deve infomar seu médico imediatamente se apresentar problemas de saúde persistentes, dor nas articulações, perda de peso, dor no peito ou outros sintomas inexplicáveis enquanto tomar Apresolina^®.

Informe seu médico assim que possível se qualquer um dos seguintes efeitos colaterais ocorrer:

Alguns efeitos colaterais podem ser graves

• Erupção cutânea, manchas vermelho-púrpuras, febre, coceira que pode ou não incluir tosse, dispneia, tosse com sangue ou muco manchado de sangue, em combinação com inchaço dos tornozelos, pés, mãos ou rosto e sangue na urina (possíveis sinais de vasculite, com ou sem síndrome pulmonar-renal).
• Erupção cutânea facial, dor nas articulações, distúrbios musculares, febre (possíveis sinais de lúpus eritematoso sistêmico (LES)).
• Sensação de aperto no peito (possíveis sintomas de angina).

Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Batimento muito rápido do coração ou palpitação, dor de cabeça.

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Vermelhidão temporária do rosto e/ou pescoço, queda excessiva na pressão arterial, dor nas articulações, inchaço articular, sensibilidade ou dor nos músculos, distúrbios gastrointestinais tais como diarreia, naúseas e vômitos.

Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Aumento ou inchaço nos tecidos devido ao acúmulo de líquidos, rash na pele, coceira, urticária (ou seja, a aparência de bolinhas ou manchas na pele que coçam), lacrimejamento, irritação ou vermelhidão dos olhos (sinais de conjutivite), congestão nasal, tontura, dificuldade na respiração ou falta de ar, febre, perda de apetite, perda de peso, agitação ou ansiedade, dor pleural (isto é, dor no tórax que se torna pior quando tosse ou respira profundamente), dor reumática, sensação geral de mal estar, alterações do sangue (por ex., possíveis sintomas que incluem dor de garganta, febre, fraqueza, cansaço ou fadiga, sonolência, tontura, sangramento anormal ou manchas roxas), sangue na urina.

Reação muito rara (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Sensações anormais na pele (por ex., formigamento), tremores, depressão, alucinações, dificuldades de urinar, inflamação dos terminais nervosos com dor, perda de massa muscular e diminuição dos reflexos, distúrbios gastrointestinais, olhos salientes, alterações graves do sangue com sintomas tais como fadiga, tontura, dor de garganta com febre e tremores, sangramento anormal ou manchas roxas).

Outras reações

• Aumento do fígado e do baço (mais comuns quando associado a sinais e sintomas de lúpus eritematoso).

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também a empresa através do seu serviço de atendimento.

Comprimidos Revestidos 25 mg e 50 mg

Embalagens contendo 20 ou 60 comprimidos revestidos.

Via oral.

Uso adulto.

Cada comprimido revestido de 25 mg de Apresolina^® contém:

25 mg de cloridrato de hidralazina.

Excipientes: dióxido de silício, amido, povidona, estearato de magnésio, celulose microcristalina, copovidona, dióxido de titânio, macrogol, sacarose, talco, óxido de ferro amarelo, hipromelose e palmitato de cetila.

Cada comprimido revestido de 50 mg de Apresolina^® contém:

50 mg de cloridrato de hidralazina.

Excipientes: dióxido de silício, amido, povidona, estearato de magnésio, celulose microcristalina, copovidona, dióxido de titânio, macrogol, sacarose, talco, laca de eritrosina, hipromelose e palmitato de cetila.

Se você tomar mais comprimidos do que o seu médico lhe receitou, entre em contato com seu médico ou vá ao hospital mais próximo imediatamente.

Os sinais e sintomas causados por uma overdose de Apresolina^® podem incluir:

• Distúrbios cardíacos e circulatórios, tais como batimento cardíaco muito rápido e pressão baixa, que causa náuseas, tonturas e suor intenso podendo chegar à síncope (perda da consciência). Também é possível que ocorra isquemia miocárdica causando angina (dor no peito súbita e opressiva com sensação de esmagamento) e arritmias cardíacas (batimento cardíaco irregular). Adicionalmente, podem ocorrer distúrbios de consciência, dor de cabeça, vômitos, bem como tremores, convulsões, redução da quantidade de urina e queda da temperatura do corpo.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Durante o tratamento, o paciente deverá evitar a ingestão de álcool.

Converse com seu médico ou pergunte ao farmacêutico se você estiver tomando ou tiver tomado recentemente outros medicamentos, incluindo medicamentos obtidos sem prescrição, porque estes podem interagir com o medicamento.

Medicamentos ou substâncias que podem interagir com Apresolina^®:

• Medicamentos usados para dilatar os vasos sanguíneos e evitar a hipertensão (vasodilatadores), medicamentos usados para baixar a pressão arterial (inibidores da ECA, betabloqueadores e antagonistas do cálcio), diuréticos, medicamentos usados no tratamento da depressão e outras condições relacionadas (antidepressivos tricíclicos), medicamentos usados no tratamento de doenças psicóticas quando um efeito calmante é desejado (tranquilizantes maiores). A ingestão concomitante com alimentos pode diminuir o efeito da Apresolina^® de diminuir a pressão sanguínea, portanto Apresolina^® deve ser tomada por via oral, no mesmo horário todos os dias, e sempre da mesma forma, com ou sem alimentos. A ingestão de álcool pode aumentar o efeito da Apresolina^® de diminuir a pressão sanguínea.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use este medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

Hidralazina é um produto estabelecido. Não existem estudos clínicos recentes realizados com Hidralazina.

Hipertensão

Hidralazina, em doses diárias de 50 a 150 mg, foi capaz de reduzir de maneira significante a pressão arterial em 118 pacientes hipertensos não-controlados. Nesse estudo, 53% dos pacientes atingiram o controle (pressão arterial diastólica < 95 mmHg), enquanto que 72% dos pacientes responderam com, no mínimo, 10 mmHg de redução na pressão⁽¹⁾.

Em outro estudo, o efeito anti-hipertensivo da Hidralazina foi comparado aos do captopril e da nifedipina em 160 pacientes hipertensos não controlados após uso diário de atenolol e bendrofluazida. Após 12 semanas de tratamento, o grupo tratado com Hidralazina apresentou redução significativa da pressão arterial sistólica (média 15,0 mmHg, IC95% 1,7 a 28,3 mmHg) e da pressão arterial diastólica (média 10,0 mmHg, IC95% de 3,4 a 16,6 mmHg) sem diferença estatisticamente significante das reduções apresentadas entre a Hidralazina e nifedipina ou captopril. O controle da pressão arterial foi atingido por 29% dos pacientes que usaram Hidralazina, 33% dos usuários de captopril e 17% dos usuários de nifedipina⁽²⁾.

Referências:

1. Danielson M et al. Evaluation of once daily hydralazine in inadequately controlled hypertension. Acta Med Scand 1983;214(5):373-80
2. Bevan EG et al. Comparison of captopril, hydralazine and nifedipine as third drug in hypertensive patients. J Hum Hypertens 1993;7(1):83-8

Insuficiência Cardíaca

Num estudo controlado com placebo, 62 pacientes com insuficiência cardíaca crônica classe funcional III receberam Hidralazina (ao redor de 150 mg/dia) ou placebo em adição ao tratamento habitual que já recebiam. Durante os 12 meses do estudo não houve diferença significativa nas taxas de mortalidade nem de interrupção do tratamento por eventos adversos, contudo, a melhora sintomática foi mais significativa no grupo tratado com Hidralazina (p < 0,05). Os pacientes tratados com Hidralazina aumentaram sua capacidade de exercício em 25%, enquanto que não houve melhora no grupo placebo (p < 0,01)⁽¹⁾.

Em outro estudo 642 pacientes com disfunção cardíaca e pouca tolerância ao esforço a despeito do uso de digoxina e diurético foram a aleatoriamente designados para receber placebo, prazosina (20 mg/dia) ou a combinação de Hidralazina (300 mg/dia) e dinitrato de isossorbida (160 mg/dia). A média de seguimento foi de 2,3 anos (variando de 6 meses a 5,7 anos). Em todo período de seguimento a mortalidade do grupo tratado com a combinação Hidralazinanitrato foi menor que a do grupo placebo. Aos 2 anos de seguimento a redução do risco relativo de morte do grupo tratado com Hidralazina-nitrato em relação ao placebo foi de 34% (p < 0,0028). As taxas de mortalidade cumulativa foram de 25,6% no grupo Hidralazina-nitrato e 34,3% no grupo placebo. Medidas sequenciais demonstraram elevação (melhora) da fração de ejeção do ventrículo esquerdo no grupo Hidralazina-nitrato após 8 semanas e 1 ano de tratamento, quando comparado ao placebo⁽²⁾.

Referências:

1. Conradson TB et al. Clinical efficacy of hydralazine in chronic heart failure: one-year double-blind placebocontrolled study. Am Heart J 1984;108(4 Pt 1):1001-6
2. Cohn JN et al. Effect of vasodilator therapy on mortality in chronic congestive heart failure. N Engl J Med 1986;314(24):1547-52

Características Farmacológicas

Farmacodinâmica

Grupo farmacoterapêutico: vasodilatador periférico (Código ATC C02DB02).

A Hidralazina exerce seu efeito vasodilatador periférico através de uma ação relaxante direta sobre a musculatura lisa dos vasos de resistência, predominantemente nas arteríolas. O mecanismo de ação celular responsável por este efeito não é totalmente conhecido. Na hipertensão, este efeito resulta numa redução da pressão arterial (mais a diastólica do que a sistólica) e num aumento da frequência cardíaca, do volume de ejeção e do débito cardíaco. A dilatação das arteríolas atenua a hipotensão postural e promove um aumento do débito cardíaco. A vasodilatação periférica é difusa, mas não uniforme. O fluxo sanguíneo renal, cerebral, coronariano e esplâncnico aumenta, a não ser que a queda da pressão arterial seja muito acentuada. A resistência vascular nos leitos cutâneos e muscular não é afetada de maneira considerável. Na hipertensão, esse efeito resulta em diminuição da pressão arterial (a diastólica mais do que a sistólica) e em aumento da frequência cardíaca, volume sistólico e débito cardíaco. Uma vez que a Hidralazina não apresenta propriedades cardio-depressoras ou simpatolíticas, os mecanismos regulatórios reflexos produzem um aumento no volume de ejeção e da frequência cardíaca. A taquicardia reflexa induzida, que pode ocorrer como um efeito paralelo, pode ser controlada pelo tratamento concomitante com betabloqueador ou qualquer substância que iniba a função simpática. O uso da Hidralazina pode ocasionar retenção de líquidos e sódio, produzindo edema e reduzindo o volume urinário. Estes efeitos indesejáveis podem ser prevenidos com a administração concomitante de um diurético.

Na insuficiência cardíaca congestiva crônica, a Hidralazina, através de sua ação primária como um dilatador arteriolar, reduz a pós-carga. Isto leva à diminuição do trabalho realizado pelo ventrículo esquerdo acompanhada de um aumento do volume de ejeção do fluxo sanguíneo renal e do débito cardíaco, com manutenção ou apenas ligeira queda da pressão arterial.

Farmacocinética

Absorção e concentrações plasmáticas

A Hidralazina administrada oralmente é rápida e completamente absorvida no trato gastrointestinal e a absorção é variável de acordo com a capacidade acetiladora do indivíduo. A concentração máxima de Hidralazina após administração oral única de 50 mg de Hidralazina foi de 229 ± 20 ng/mL e 148 ± 15 ng/mL em acetiladores lentos e rápidos respectivamente. O pico das concentrações plasmáticas é alcançado dentro de uma hora, na maioria dos casos.

Foi verificado que a ingestão concomitante de alimentos diminui a biodisponibilidade da Hidralazina e também reduz seu efeito vasodilatador. A Hidralazina administrada por via oral sofre um efeito de "primeira passagem" dosedependente (biodisponibilidade sistêmica de 26 a 55%), que depende da capacidade acetiladora individual. Hidralazina exibe uma farmacocinética não linear e é atribuída ao efeito de primeira passagem saturável.

Distribuição

A Hidralazina é primariamente apresentada como conjugado de hidrazona com ácido pirúvico no plasma. A capacidade da Hidralazina em ligar-se às proteínas plasmáticas (principalmente albumina), situa-se entre 88 e 90%. O volume de distribuição de Hidralazina é de 1,5 ± 1,0 L/Kg. A Hidralazina é rapidamente distribuída no organismo e apresenta uma afinidade específica pelo tecido muscular das paredes arteriais. A Hidralazina atravessa a barreira placentária e também é excretada através do leite materno.

Biotransformação

Após a administração oral, os tipos de metabólitos dependem principalmente da capacidade do acetilador envolvido. A metabolização sistêmica no fígado se dá por hidroxilação do anel e conjugação com o ácido glicurônico e a capacidade acetiladora não afeta a eliminação. Os maiores metabólitos são os produtos da acetilação (3 metil-1, 2, 4-triazolo-(3, 4ª) ftalazina), sendo o hidrazona do ácido pirúvico Hidralazina o maior metabólito plasmático; e NAc-HPZ (4-(2- aetilhidrazona) fitalazina-1-one, NAc-HPZ (4-(2-aetilhidrazona), que é encontrado principalmente na urina e seu metabólito foi considerado como sendo um indicador relevante para o fenótipo relacionado à droga.

Eliminação

A meia-vida plasmática geralmente varia de 2 a 3 horas, porém em acetiladores rápidos é mais curta, sendo em média de 45 minutos. Em pacientes com a função renal diminuída, a meia-vida plasmática é prolongada até 16 horas com um clearance (depuração) de creatinina < 20 mL/min. A idade avançada não afeta nem a concentração sanguínea e nem o clearance (depuração) sistêmico do fármaco. Contudo, a eliminação renal do fármaco pode ser afetada, em grande parte, pela função renal diminuída pela idade. A Hidralazina e seus metabólitos são rapidamente excretados pelos rins. Cerca de 24 horas após a dose oral, aproximadamente 80% da mesma pode ser recuperada na urina. A maioria da Hidralazina excretada está sob forma de metabólitos acetilados e hidroxilados, alguns dos quais conjugados com o ácido glicurônico. Cerca de 2 a 14% da dose é excretada como Hidralazina "aparente".

Dados de segurança pré-clínicos

Teratogenicidade e Fertilidade

Não apresentou efeitos significativos sobre a fertilidade ou outros parâmetros reprodutivos em ratos. Em doses 20 a 30 vezes superiores à dose máxima humana diária de 200 a 300 mg, a Hidralazina é teratogênica em camundongos, causando fenda palatina e malformações ósseas faciais e cranianas. Entretanto, a Hidralazina não é teratogênica em ratos ou coelhos. Em um estudo de desenvolvimento peri e pós-natal em ratos, Hidralazina não afetou o crescimento peri e pós-natal da prole.

Mutagenicidade

A Hidralazina em concentrações citotóxicas induz mutações genéticas em bactérias, leveduras, Drosophila e em células de mamíferos in vitro. Nenhum efeito mutagênico explícito, incluindo aberrações cromossômicas, foi detectado in vivo. A formação dos metabólitos/intermediários reativos é favorecida sob condições in vitro e então, pode ocorrer dano ao DNA. Entretanto, in vivo, sob condições metabólicas normais, há detoxificação intensa dos intermediários tóxicos potenciais. Consequentemente, estima-se que o risco genotóxico/mutagênico em humanos seja muito baixo.

Carcinogenicidade

Em um estudo de carcinogenicidade de 2 anos em ratos, exames microscópicos do fígado revelaram alguns aumentos na incidência de nódulos neoplásicos benignos em doses orais de 30 e 60 mg/Kg. Nenhum destes nódulos foram encontrados com uma dose de 15 mg/Kg. Os machos do grupo com a dose de 60 mg/Kg também mostrou tumores benignos de células intersticiais do testículo. Estudos do potencial carcinogênico da Hidralazina em ratos não sugere um risco carcinogênico específico em doses terapeuticas. Além disso, muitos anos de experiência clínica não sugerem que o uso de Hidralazina esteja associado ao câncer humano.

• Apresolina^® 25 mg: produto deve ser mantido em temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC).
• Apresolina^® 50 mg: produto deve ser mantido em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C) e protegido da umidade.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas

• Apresolina^® 25 mg: Comprimido revestido amarelo claro, circular e biconvexo.
• Apresolina^® 50 mg: Comprimido revestido rosa, circular e biconvexo.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS - 1.0068.0013

Farm. Resp.:
Flavia Regina Pegorer
CRF-SP 18.150

Registrado por:
Novartis Biociências S.A.
Av. Prof. Vicente Rao, 90
São Paulo – SP
CNPJ: 56.994.502/0001-30
Indústria Brasileira.

Fabricado por:
Anovis Industrial Farmacêutica Ltda.
Taboão da Serra, SP

^® = Marca registrada de Novartis AG, Basileia, Suíça.

Venda sob prescrição médica.