Bula do Atalureno

Atalureno é indicado para o tratamento da Distrofia Muscular de Duchenne resultante de uma mutação sem sentido (nonsense) no gene da distrofina (DMDmn) em pacientes deambulatórios pediátricos a partir dos 5 anos de idade do sexo masculino.

A presença de uma mutação sem sentido no gene da distrofina deve ser determinada por testes genéticos.

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes da fórmula.

Uso concomitante com aminoglicosídeos intravenosos.

Atalureno deve ser administrado por via oral depois de misturá-lo numa suspensão com líquido ou alimentos semissólidos. Os sachês só devem ser abertos no momento da preparação da dose. O conteúdo completo de cada sachê deve ser misturado com, pelo menos, 30 mL de líquido (água, leite ou suco de fruta) ou 3 colheres de sopa de alimentos semissólidos (iogurte ou purê de maçã). A dose preparada deve ser misturada adequadamente por cerca de um minuto imediatamente antes da administração. A quantidade de líquido ou alimentos semissólidos pode ser aumentada com base na preferência do paciente. Os pacientes devem administrar a dose inteira. Nos estudos clínicos, recomendou-se que atalureno seja administrado em até 30 minutos após uma refeição.

O tratamento com Atalureno só deve ser iniciado por médicos especialistas, com experiência no tratamento da distrofia muscular de Duchenne.

Posologia do Atalureno

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O atalureno deve ser administrado por via oral, todos os dias, em 3 doses.

A primeira dose deve ser administrada pela manhã, a segunda à tarde e a terceira à noite. Os intervalos posológicos recomendados são de 6 horas entre as doses da manhã e da tarde, 6 horas entre as doses da tarde e da noite e 12 horas entre a dose da noite e a primeira dose do dia seguinte.

A dose recomendada é de 10 mg/kg de peso corporal de manhã, 10 mg/kg de peso corporal à tarde e 20 mg/kg de peso corporal à noite (para a dose diária total de 40 mg/kg de peso corporal).

Atalureno está disponível em sachês de 125 mg, 250 mg ou 1000 mg. A tabela abaixo apresenta informações sobre as dosagens dos sachês a serem utilizados na preparação da dose recomendada pela faixa de peso corporal. As crianças que participaram dos estudos clínicos tinham peso igual ou maior que 12 kg.

Faixa de peso (kg)		Número de sachê
		Manhã			Tarde			Noite
12	14	Sachê de 125mg	Sachê de 250mg	Sachê de 1000mg	Sachê de 125mg	Sachê de 250mg	Sachê de 1000mg	Sachê de 125mg	Sachê de 250mg	Sachê de 1000mg
15	16	1	0	0	1	0	0	0	1	0
17	20	1	0	0	1	0	0	1	1	0
21	23	0	1	0	0	1	0	0	1	0
24	26	0	1	0	0	1	0	1	1	0
27	31	0	1	0	0	1	0	0	2	0
32	35	0	1	0	0	1	0	1	2	0
36	39	1	1	0	1	1	0	1	2	0
40	44	1	1	0	1	1	0	0	3	0
45	46	0	2	0	0	2	0	1	3	0
47	55	0	2	0	0	2	0	1	3	0
56	62	0	2	0	0	2	0	0	0	1
63	69	0	2	0	0	2	0	0	1	1
70	78	0	3	0	0	3	0	0	2	1
79	89	0	3	0	0	3	0	0	3	1
87	93	0	3	0	0	3	0	0	3	1
94	105	0	0	1	0	0	1	0	0	2
106	111	0	0	1	0	0	1	0	0	2
112	118	0	0	1	0	0	1	0	1	2
119	125	0	1	1	0	1	1	0	1	2

Dose em atraso ou esquecimento

No caso de ocorrer um atraso na administração do atalureno inferior a 3 horas depois das doses da manhã ou da tarde ou inferior a 6 horas depois da dose da noite, a dose deve ser administrada sem alterações nas tomadas subsequentes agendadas. No caso de ocorrer um atraso na administração do atalureno superior a 3 horas depois das doses da manhã ou da tarde ou superior a 6 horas depois da dose da noite, a dose não deve ser administrada e os pacientes devem retomar às habituais tomadas agendadas. Os pacientes não devem administrar uma dose em dobro ou uma dose extra no caso de esquecimento de uma dose. É importante administrar a dose correta. O aumento da dose acima do recomendado pode estar associado a uma redução da eficácia.

Populações especiais

Idosos

A segurança e a eficácia do atalureno em pacientes com idade igual ou superior a 65 anos não foram estabelecidas.

Comprometimento renal

A segurança e a eficácia do atalureno em pacientes com comprometimento renal não foram estabelecidas.

População pediátrica

A segurança e a eficácia do Atalureno em crianças com menos de 5 anos não foram ainda estabelecidas.

Resumo do perfil de segurança

O perfil de segurança do Atalureno baseia-se nos dados agrupados de dois estudos de 48 semanas placebo-controlados, randomizados, duplo-cego, que envolveram um total de 232 pacientes do sexo masculino com distrofia muscular de Duchenne (DMDmn) causada por uma mutação sem sentido tratados com a dose recomendada de 40 mg/kg/dia (10, 10, 20 mg/kg; n=172) ou a uma dose recomendada de 80 mg/kg/dia (20, 20, 40 mg/kg; n= 60) comparado com pacientes tratados com placebo (n=172).

As reações adversas mais frequentes nos 2 estudos placebo-controlados foram vômito, diarreia, náuseas, dor de cabeça, dor abdominal superior e flatulência, todas ocorreram em ≥ 5% de todos os pacientes tratados com Atalureno. Em ambos os estudos, 1/232 (0,43%) dos pacientes tratados com Atalureno interrompeu a administração de Atalureno devido a uma reação adversa de constipação e 1/172 (0,58%) dos pacientes do braço placebo interrompeu o tratamento devido a uma reação adversa de progressão da doença (perda da capacidade de caminhada).

As reações adversas foram geralmente de gravidade leve a moderada e não foram reportados eventos adversos graves relacionados com o tratamento entre os pacientes tratados com Atalureno nestes 2 estudos.

Lista tabelada de reações adversas

As reações adversas reportadas em pacientes tratados com a dose diária recomendada de 40 mg/kg/dia de Atalureno nos estudos placebo-controlados estão apresentadas na Tabela 1. As reações adversas reportadas no grupo de 40 mg/kg/dia com uma frequência superior às do grupo de placebo estão apresentadas pela Classe de Sistemas de Órgãos, Termo Preferencial MeDRA. Os agrupamentos de frequência são definidos de acordo com a seguinte convenção: muito comuns (≥ 1/10), comuns (≥ 1/100 a < 1/10) e incomuns (≥ 1/1000 a < 1/100).

Tabela 1. Reações adversas em pacientes com DMDmn tratados com Atalureno em 2 estudos placebo-controlados (análise agrupada)

Classe de sistemas de órgãos	Muito comum	Comum	Incomum	Frequência desconhecida
Distúrbios cardíacos	-	Hipertrofia ventricular	-	-
Distúrbios endócrinos	-	-	Hipotireoidismo	-
Distúrbios gastrointestinais	Vômito, diarreia, náuseas, dor abdominal superior	Flatulência, desconforto abdominal, constipação	Regurgitação, fezes anormais, incontinência anal	-
Distúrbios gerais e alterações no local de administração	Pirexia	Perda de peso	-	-
Infecções e infestações	-	-	Gatroenterites, infecção do trato respiratório inferior, faringite estreptocócia, rinite	-
Lesões, envenenamento, complicações de procedimentos	-	-	Lesão nos membros	-
Investigações	-	-	Aumento de aldosterona no sangue	-
Distúrbios do metabolismo e da nutrição	-	Apetite diminuído, hipertrigliceridemia	Desequilíbrio eletrolítico, hipercolesterolemia	-
Distúrbios musculoesqueléticos e dos tecidos conjuntivos	Dor nas extremidades	Dor torácica musculoesquelética	Artralgia, atrofia muscular	-
Distúrbios do sistema nervoso	Dor de cabeça	-	Enxaqueca	-
Distúrbios psiquiátricos	-	Comportamento anormal	-	-
Distúrbios renais e urinários	-	Hematúria, enurese	Retenção urinária	Alteração dos testes da função renal (aumento da creatinina, nitrogênio ureico sanguíneo e cistatina C)
Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino	Tosse	Epistaxe, dor orofaríngea	Congestão nasal	-
Distúrbios dos tecidos cutâneos e subcutâneos	-	Erupção cutânea eritematosa	Eritema, sensação de queimação na pele	-
Distúrbios vasculares	-	Hipertensão	-	-

Num estudo de extensão em regime aberto com a duração de 48 semanas em pacientes com DMDmn com ou sem capacidade de caminhada, um perfil de segurança semelhante foi demonstrado.

Descrição de reações adversas selecionadas (anomalias nas análises clínicas)

Lipídios séricos

Nos estudos randomizados, placebo-controlados da DMDmn, os níveis médios do colesterol total e dos triglicérides estavam normais no início do estudo e aumentaram, atingindo valores limítrofes ou altos. Os níveis de lipídios passaram de normal no início do estudo para elevados (acima do limite superior de normalidade) na semana 48 em porcentagens ligeiramente mais altas de pacientes recebendo Atalureno em comparação com os que estavam recebendo placebo (colesterol total 15,1% vs. 6,1%, triglicérides 21,1% vs. 13,4%, respetivamente). Os valores tenderam a estabilizar pouco depois do início do estudo e não aumentaram mais com a continuação do tratamento.

Testes da função renal

Durante estudos randomizados, placebo-controlados da DMDmn, observaram-se pequenos aumentos dos valores médios da creatinina sérica, BUN e cistatina C. Os valores tenderam a estabilizar pouco depois do início do estudo e não aumentaram mais com a continuação do tratamento.

Pressão sanguínea

As alterações na pressão arterial sistólica e diastólica média dos dados agrupados dos 2 estudos placebo-controlados foram pequenas e não clinicamente significativas. O número de pacientes observados como hipertensos foi: início do estudo, 16,9%, 22,1% e 11,7% e na semana 48: 19,2%, 29,3% e 26,7% para placebo, Atalureno 40 mg/kg /dia e Atalureno 80 mg/kg/dia, respectivamente.

Notificação de suspeitas de reações adversas

O relato de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante. Permite o acompanhamento contínuo da relação risco/benefício do medicamento. Os profissionais de saúde devem reportar qualquer suspeita de reação adversa através do Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária (abaixo).

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Os voluntários saudáveis que receberam uma dose oral única de 200 mg/kg de atalureno sofreram sintomas transitórios e de baixo grau de dor de cabeça, náuseas, vômitos e diarreia. Não se observaram reações adversas graves nestes voluntários. Na eventualidade de uma suspeita de sobredosagem, devem ser ministrados cuidados médicos de apoio, incluindo a consulta de um profissional de saúde e a observação cuidadosa do estado clínico do paciente.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Esse medicamento foi registrado por meio de um procedimento especial, conforme previsão da Resolução RDC nº 205, de 28 de dezembro de 2017, considerando a raridade da doença para qual está indicado e a condição séria debilitante que esta representa. Dados complementares e provas adicionais ainda serão submetidos à Anvisa, após a concessão do registro do medicamento. A revisão desses novos dados pela Anvisa poderá implicar a alteração das informações descritas nesta bula ou mesmo a alteração do status do registro do medicamento.

Aminoglicosídeos

O atalureno não deve ser administrado concomitantemente com aminoglicosídeos intravenosos, com base em casos de função renal reduzida observados no estudo clínico com pacientes com FCmn (fibrose cística por mutação sem sentido).

Ocorreram aumentos da creatinina sérica em diversos pacientes com FCmn tratados com o atalureno e aminoglicosídeo intravenoso, juntamente com outros antibióticos para exacerbações da fibrose cística. Os aumentos da creatinina sérica desapareceram em todos os casos com a suspensão do aminoglicosídeo intravenoso e com a continuação ou interrupção de Atalureno. Estes resultados demonstram que a administração concomitante de Atalureno e aminoglicosídeos intravenosos pode potenciar o efeito nefrotóxico dos aminoglicosídeos.

Consequentemente, se for necessário tratamento com aminoglicosídeos intravenosos, o tratamento com Atalureno deve ser suspenso e pode ser retomado 2 dias após o fim da administração do aminoglicosídeo. Desconhece-se qual é o efeito da administração concomitante do atalureno com outros medicamentos nefrotóxicos.

Em alguns destes casos, a desidratação pode ser um fator contribuinte. Os pacientes devem manter uma hidratação adequada durante a administração do atalureno.

Efeito de outros medicamentos na farmacocinética do atalureno

Com base em estudos in vitro, o atalureno é um substrato da UGT1A9. A co-administração de rifampicina, um indutor forte das enzimas metabólicas, incluindo a UGT1A9, diminuiu a exposição ao atalureno em 29%. A significância destes achados para humanos é desconhecida. É necessário ter cautela quando o atalureno for administrado de forma concomitante com medicamentos que são indutores da UGT1A9 (por exemplo, rifampicina). Em um estudo clínico, a coadministração de ciclosporina, um inibidor de proteína de resistência do câncer de mama (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP), resultou em leves diminuições da AUCs e C_máx médias de atalureno de 25% e 20%, respectivamente e pareceu não ter nenhum efeito sobre a constante da taxa de eliminação (Kel) e meia vida de eliminação (T½ el).

Efeito do atalureno na farmacocinética de outros medicamentos

Com base em estudos in vitro, o atalureno tem o potencial de inibir a UGT1A9, transportador de ânions orgânicos 1 (OAT1), transportador de ânions orgânicos 3 (OAT3) e do polipeptídio transportador de ânions orgânicos 1B3 (OATP1B3). A co-administração do atalureno com micofenolato de mofetila em voluntários saudáveis não afetou a exposição do seu metabolito ativo, o ácido micofenólico (um substrato da UGT1A9). Não é necessário nenhum ajuste da dose quando o atalureno é co-administrado com medicamentos que sejam substratos da UGT1A9. É necessário ter cautela quando o atalureno for administrado de forma concomitante com medicamentos que são substratos da OAT1 ou OATP1B3 devido ao risco de aumento da concentração destes medicamentos (por exemplo, oseltamivir, aciclovir, captopril, furosemida, bumetanida, valsartana, pravastatina, rosuvastatina, atorvastatina e pitavastatina).

Deve-se ter cautela também quando atalureno é co-administrado com substratos de OAT3 (por exemplo, ciprofloxacino), especialmente aqueles substratos de OAT3 com uma janela terapêutica estreita. Em um estudo clínico, a extensão da exposição à ciprofloxacino foi 32% maior na presença de atalureno.

Em um estudo clínico separado, a extensão da exposição para o adefovir foi 60% superior na presença do atalureno. É necessário ter cautela quando o atalureno é co-administrado com o adefovir.

Em um estudo clínico para determinar os efeitos de atalureno sobre a farmacocinética (Pharmacokinetics, PK) do ácido micofenólico (Mycophenolic Acid, MPA) – um metabólito ativo de micofenolato mofetila (MMF), houve um aumento de 165% na C_máx e 251% na exposição de AcMAPG observada com a administração concomitante de MMF e atalureno.

A relevância clínica deste aumento não é conhecida.

Com base nos estudos in vitro, não se espera que o atalureno seja um inibidor do transporte mediado pela glicoproteína P nem do metabolismo mediado pelo citocromo P450. De forma semelhante, não se espera que, in vivo, o atalureno seja um indutor das isoenzimas do citocromo P450.

A administração concomitante de corticoides (deflazacorte, prednisona ou prednisolona) com o atalureno não afetou as concentrações plasmáticas do atalureno. Não se observou qualquer alteração clinicamente relevante em termos de concentrações plasmáticas dos corticoides com a administração concomitante do atalureno. Estes dados indicam que não há interação medicamentosa aparente entre os corticoides e o atalureno, não sendo necessário ajuste da dose.

Medicamentos que afetam a glicoproteína-P transportadora

In vitro, o atalureno não é um substrato da glicoproteína-P transportadora. É improvável que a farmacocinética do atalureno seja afetada por medicamentos que inibem glicoproteína-P transportadora e não é esperado que o atalureno afete a farmacocinética de fármacos que são substratos da glicoproteína-P transportadora.

Pacientes sem uma mutação sem sentido

Os pacientes devem ter uma mutação sem sentido no gene da distrofina no âmbito do seu estado patológico subjacente, conforme determinado por testes genéticos. Os pacientes sem uma mutação sem sentido não devem ser medicados com o atalureno.

Pacientes não-deambulatórios

Atalureno está indicado para pacientes deambulatórios. A eficácia em pacientes não-deambulatórios não foi estabelecida.

Comprometimento renal

Uma elevação na exposição à atalureno e ao metabólito de atalureno foi reportada em pacientes com insuficiência renal grave (TFGe <30 mL/min). A toxicidade do metabólito é desconhecida. Uma exposição mais elevada à atalureno foi associada a uma potencial redução na eficácia. Portanto, pacientes com insuficiência renal grave ou insuficiência renal terminal devem ser tratados com atalureno somente se os benefícios clínicos superarem o potencial risco, devendo ser monitorados para possível toxicidade do metabólito e redução da eficácia. Uma dose menor de atalureno deve ser considerada. O tratamento não deve ser iniciado em pacientes nunca tratados que apresentam TFGe < 30 mL/min.

Alterações no perfil lipídico

Considerando que foram reportadas alterações no perfil lipídico (aumento dos triglicérides e colesterol) de alguns pacientes em estudos clínicos, recomenda-se um monitoramento do colesterol total, LDL, HDL e triglicérides, nos pacientes com distrofia muscular de Duchenne resultante de uma mutação sem sentido (DMDmn) que recebem atalureno, anualmente ou com maior frequência, conforme necessário em função do estado clínico do paciente.

Hipertensão arterial com a utilização de corticoides sistêmicos concomitantes

Considerando que foram reportadas ocorrências de hipertensão com a utilização concomitante de corticoides sistêmicos em alguns pacientes em estudos clínicos, recomenda-se que a pressão arterial sistólica e diastólica em repouso seja monitorada a cada 6 meses em pacientes com DMDmn que recebem atalureno concomitante com corticoides ou com maior frequência, conforme necessário, em função do estado clínico do paciente.

Monitoramento da função renal

Considerando que foram observados pequenos aumentos nos valores médios da creatinina sérica, nitrogênio ureicosanguíneo (BUN) e cistatina C nos estudos controlados de DMDmn, recomenda-se que se proceda o monitoramento da creatinina sérica, BUN e cistatina C a cada 6 a 12 meses, em pacientes com DMDmn que recebem atalureno ou com maior frequência, conforme necessário, em função do estado clínico do paciente.

Potenciais interações medicamentosas

É necessário ter cautela quando o atalureno for administrado de forma concomitante com medicamentos que são indutores da UGT1A9, substratos de OAT1, OAT3 ou OATP1B3.

Aminoglicosídeos

Estudos in vitro (em laboratório) mostraram que os aminoglicosídeos reduzem a atividade de leitura de atalureno.

Adicionalmente, constatou-se que o atalureno aumenta a nefrotoxicidade dos aminoglicosídeos intravenosos. Deve evitar-se a administração concomitante destes medicamentos com o atalureno (vide “Contraindicações”). Considerando que se desconhece o mecanismo por meio do qual o atalureno aumenta a nefrotoxicidade dos aminoglicosídeos intravenosos, não se recomenda a administração concomitante de outros medicamentos nefrotóxicos com o atalureno. Se tal for inevitável (por exemplo, vancomicina para tratamento de MRSA), aconselha-se um monitoramento cuidadoso da função renal.

Fertilidade

Dados não clínicos não revelaram qualquer risco para os seres humanos com base num estudo padrão de fertilidade masculina e feminina com ratos.

Alterações na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Não foi testado o efeito do atalureno na capacidade de conduzir veículos ou utilizar máquinas. Os pacientes que sofrem de tonturas devem ter cautela quando conduzem veículos ou utilizam máquinas.

Dados de segurança pré-clínica

Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de segurança farmacológica, genotoxicidade e potencial carcinogênico.

O atalureno não teve nenhum efeito sobre a fertilidade de ratos machos e fêmeas em uma dose máxima de até 300 mg/kg/dia. Esta dose em ratos machos e fêmeas leva a uma exposição equivalente a 7 vezes a AUC estável alcançada em pacientes que receberam Atalureno 40 mg/kg/dia. Os efeitos do tratamento em jovens sobre a fertilidade durante a fase adulta não foram investigados; no entanto, a exposição de filhotes de ratos através da administração de atalureno até uma dose elevada de 150 mg/kg/dia em ratas grávidas e lactantes do dia 6 de gestação até o dia 20 de aleitamento não teve efeito na reprodução dos filhotes.

Após administração de uma única dose de 30 mg/kg em ratas grávidas, atalureno radiomarcado atravessou a placenta e foi detectado em fetos. O atalureno não foi teratogênico em ratos com doses até 300 mg/kg/dia e em coelhos em doses de até 100 mg/kg/dia (11 e 2 vezes, respectivamente, a AUC em estado estacionário em pacientes tratados com Atalureno 40 mg/kg/dia). A administração de 300 mg/kg/dia de atalureno em ratas grávidas resultou em toxicidade materna e em letalidade embrionária fetal, redução do peso fetal e atraso no desenvolvimento. Não foram observados efeitos fetais em ratos com 100 mg/kg/dia (4 vezes a AUC em estado estacionário em pacientes tratados com Atalureno 40 mg/kg/dia). A administração de 100 mg/kg/dia de atalureno para coelhas grávidas resultou em toxicidade materna e redução do peso fetal, mas esses achados não foram observados em 50 mg/kg/dia (0,6 vezes a AUC no estado estacionário em pacientes tratados com Atalureno 40 mg/kg/dia).

Em um estudo no qual as ratas fêmeas foram divididas durante a gestação e lactação, a administração de 150 mg/kg/dia resultou em toxicidade materna e diminuição do peso corporal e atraso do desenvolvimento da prole. A administração materna de 150 mg/kg/dia não teve efeito na reprodução da prole e o desenvolvimento embrio-fetal na próxima geração.

Nenhum efeito neonatal, incluindo efeitos no desenvolvimento neurocomportamental, foram observados a uma dose materna de 60 mg/kg/dia (3 vezes a AUC no estado estacionário em pacientes tratados com Atalureno 40 mg/kg/dia).

A toxicidade renal (nefrose no nefrónio distal) ocorreu em estudos de doses orais repetidas em camundongos, numa exposição sistêmica equivalente a 0,3 vezes a AUC em estado estacionário em pacientes que receberam Atalureno 40 mg/kg/dia.

Um dos dois estudos de dose repetida de 26 semanas em ratos, iniciados em ratos com 4-5 semanas de idade, mostrou um aumento relacionado com a dose da incidência de hibernoma maligno, um tumor raro em ratos. Além disso, um caso de hibernoma maligno foi encontrado na dose mais alta em um estudo de carcinogenicidade de 2 anos em ratos. A incidência basal deste tipo de tumor em ratos e humanos é muito baixa e o mecanismo que causa estes tumores nos estudos com ratos (incluindo a sua relação com o tratamento com atalureno) é desconhecido. O significado para os seres humanos não é conhecido.

Um estudo de um ano com cães com 10 a 12 semanas de vida apresentou achados na glândula adrenal (inflamação focal e degeneração nas regiões do córtex produtoras de glicocorticoide) e um ligeiro comprometimento da produção de cortisol após a estimulação exógena com o hormônio adrenocorticotrópico. Estes resultados foram observados em cães numa exposição sistêmica equivalente a 0,8 vezes a AUC em estado estacionário em pacientes que receberam Atalureno 40 mg/kg/dia.

Em um estudo de carcinogenicidade de 26 semanas em ratos Tg.rasH2, atalureno não aumentou a incidência de tumores até as doses mais altas testadas em machos (600 mg/kg/dia) e fêmeas (300 mg/kg/dia). As doses mais altas testadas nos ratos Tg.rasH2 machos e fêmeas foram 1,6 vezes e equivalentes ao AUC estabelecido em pacientes que receberam Atalureno 40 mg/kg/dia.

Um estudo de carcinogenicidade de 2 anos foi realizado com atalureno em ratos com doses até 300 mg/kg/dia. Nas fêmeas, um aumento estatisticamente significativo nos tumores da bexiga urinária foi observado em 3/60 ratos com 300 mg/kg/dia somente. Não se observou aumento estatisticamente significativo nos tumores em machos em ≤ 300 mg/kg/ dia e em fêmeas a ≤ 100 mg/kg/dia. Uma dose de 300 mg/kg/dia em ratos machos e de 100 mg/kg/dia em ratos fêmeas é equivalente a 6 vezes e 4 vezes, respectivamente, a AUC em estado estacionário em pacientes tratados com Atalureno 40 mg/kg/dia. O modo de ação da formação do tumor da bexiga urinária em roedores não é considerado relevante para humanos.

O atalureno não foi mutagênico ou clastogênico em um teste de mutagenicidade bacteriana, em um ensaio de aberração cromossômica em células de ovário de hamster chinês e em 2 ensaios de micronúcleos de medula óssea de ratos.

Além dos efeitos acima mencionados, vários outros efeitos adversos menores foram encontrados nos estudos de dose repetida; Em particular, diminuição do ganho de peso corporal, ingestão de alimentos e aumento do peso do fígado sem correlação histológica e de significância clínica pouco clara. Também os estudos de ratos e cães mostraram alterações nos lipídios plasmáticos (colesterol e triglicerídeos), sugerindo mudanças no metabolismo da gordura.

Resultados de Eficácia

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A eficácia e segurança do atalureno foram avaliadas em 2 estudos placebo-controlados, randomizados, duplo-cegos, de 48 semanas em 404 pacientes do sexo masculino com distrofinopatia resultante de uma mutação sem sentido no gene da distrofina. Os pacientes precisavam apresentar uma confirmação documentada da presença da mutação sem sentido no gene da distrofina conforme determinado por sequenciamento genético. O desfecho primário de eficácia em ambos os estudos foi a alteração da Distância Caminhada durante Seis (6) Minutos (DC6M) na Semana 48 em relação ao valor basal. Os outros desfechos atribuídos em ambos os estudos foram o tempo até a piora persistente de 10% na DC6M, alteração do tempo para correr/caminhar 10 metros na semana 48, alteração do tempo para subir 4 degraus na semana 48 e alteração do tempo para descer 4 degraus na semana 48. Nos estudos clínicos de DMDmn, recomendou-se que o atalureno seja administrado em até 30 minutos após uma refeição.

O Estudo 1 (Fase 2b) avaliou 174 pacientes do sexo masculino com idades compreendidas entre 5 e 20 anos (PTC124- GD-007-DMD). Todos os pacientes tinham de ter capacidade para caminhar ≥ 75 metros sem a necessidade de dispositivos auxiliares durante um teste de denominado Teste de Caminhada de Seis (6) Minutos (TC6M). Os pacientes foram distribuídos aleatoriamente numa razão de 1:1:1 e receberam atalureno ou placebo 3 vezes ao dia (manhã, tarde e noite), tendo 57 recebido atalureno 40 mg/kg/dia (10, 10, 20 mg/kg), 60 recebido atalureno 80 mg/kg/dia (20, 20, 40 mg/dia) e 57 recebido placebo. Um total de 173 pacientes completaram o estudo. A maioria dos pacientes em todos os grupos de tratamento era caucasiana (90%).

O Estudo 2 (Fase 3) avaliou 230 pacientes do sexo masculino, com idades compreendidas entre 7 e 14 anos. Todos os pacientes tinham de ter capacidade para caminhar ≥150 metros sem a necessidade de dispositivos auxiliares durante o TC6M e possuir valor basal de DC6M igual ou menor que 80% do valor previsto para a sua idade e altura (Geiger, 2007). O uso de corticoides foi necessário para a inclusão no estudo e um regime estável de corticoides foi mantido durante as 48 semanas. Os pacientes foram distribuídos aleatoriamente numa razão de 1:1 e receberam atalureno 40 mg/kg/dia (n=115) ou placebo (n=115) 3 vezes por dia (manhã, tarde e noite). Um total de 221 pacientes completaram o estudo. Aproximadamente 75% dos pacientes em ambos os braços eram caucasianos.

Estudo 1

Na população de intenção de tratar (ITT), a diferença observada na alteração do teste DC6M entre os grupos de atalureno e placebo foi de 29,7 metros (-41,8 m versus -12,9 m para atalureno; valor de p ajustado 0,254) (análise MMRM).

A análise post-hoc foi realizada mediante ajuste para dois pacientes com TC6M considerado inválido na avaliação inicial (devido a lesão em membro inferior) e para inclusão de uma interação “avaliação inicial por visita” no modelo estatístico da análise primária. Todos os dados de eficácia apresentados abaixo para o Estudo 1 representam esta análise post-hoc.

A análise post-hoc do desfecho primário demonstrou que, desde o início do estudo até à Semana 48, os pacientes que receberam atalureno 40 mg/kg/dia apresentaram um declínio médio de 12,9 metros no teste DC6M e os pacientes que receberam placebo apresentaram um declínio médio de 44,1 metros no teste DC6M (PTC124-GD-007-DMD) (Figura 1). Assim, a alteração média observada no teste DC6M, desde o início do estudo até à Semana 48, foi 31,3 metros melhor no braço do atalureno 40 mg/kg/dia do que no braço do placebo (p=0,056, que é um valor ajustado para multiplicidade). Não se observou qualquer diferença entre o atalureno 80 mg/kg/dia e o placebo.

Estes resultados indicam que atalureno 40 mg/kg /dia diminui a perda da capacidade de caminhar em pacientes com distrofia muscular de Duchenne por mutação sem sentido (DMDmn).

Figura 1. Alteração média na Distância Caminhada durante 6 Minutos (Estudo 1)

A análise post-hoc (modelo de risco proporcional de Cox) do período até uma piora persistente de 10% na DC6M, revelou que 26% dos pacientes no braço do atalureno 40 mg/kg/dia tinham progredido na Semana 48, em comparação com 44% no grupo do placebo. A proporção de risco (hazard ratio) do atalureno 40 mg/kg/dia versus placebo foi de 0,51 (p=0,0652 ajustado).

Figura 2. Curva de Kaplan-Meier do período de tempo até uma piora persistente de 10% na DC6M (Estudo 1)

Nas Medidas Padronizadas de Tempo, testes de tempo necessário para correr/caminhar 10 metros, tempo para subir 4 degraus e tempo para descer 4 degraus, os pacientes tratados com atalureno apresentaram aumentos menores no tempo necessário para correr/caminhar 10 metros, subir 4 degraus e descer 4 degraus, o que sugere uma diminuição da progressão da DMDmn em comparação com o placebo.

A alteração média observada nos testes de tempo de função desde o início do estudo até à Semana 48 foi melhor no braço do atalureno 40 mg/kg/dia do que no braço do placebo no tempo necessário para correr/caminhar 10 metros (melhora de 1,5 segundos; p=0,3393), tempo para subir 4 degraus (melhora de 2,4 segundos; p=0,0467) e tempo para descer 4 degraus (melhora de 1,6 segundos; p=0,2752) (Figura 3). Estes valores p são baseados no teste de Dunnett para múltiplos ajustes.

Figura 3. Alteração média nas Medidas Padronizadas de Tempo (Estudo 1)

Resultados de TC6M em pacientes com DC6M< 350 metros no início do estudo.

Em pacientes com um teste DC6M< 350 metros no início do estudo, a alteração média observada na DC6M desde o início do estudo até à semana 48 foi 68 metros melhor no braço do atalureno 40 mg/kg/dia do que no braço do placebo (p=0,0525).

Nestes pacientes, a alteração média observada nas Medidas Padronizadas de Tempo desde o início do estudo até à semana 48 foi melhor no braço do atalureno 40 mg/kg/dia do que no braço do placebo no tempo necessário para correr/caminhar 10 metros (melhora de 3,5 segundos; p=0,1839), tempo para subir 4 degraus (melhora de 6,4 segundos; p=0,0157) e tempo para descer 4 degraus (melhora de 5,0 segundos; p=0,1149). Não houve ajuste do valor de p para múltiplas análises de subgrupo.

Estudo 2

O Estudo 2 (Fase 3) avaliou 230 pacientes do sexo masculino, com idades compreendidas entre 7 e 14 anos. Todos os pacientes tinham de ter capacidade para caminhar ≥150 metros sem a necessidade de dispositivos auxiliares durante o TC6M e possuir valor basal de DC6M igual ou menor que 80% do valor previsto para a sua idade e altura. O uso de corticoides foi necessário para a inclusão no estudo e um regime estável de corticoides foi mantido durante as 48 semanas. Os pacientes foram distribuídos aleatoriamente numa razão de 1:1 e receberam atalureno 40 mg/kg/dia (n=115) ou placebo (n=115) 3 vezes por dia (manhã, tarde e noite).

Os pacientes tratados com atalureno observaram benefício clínico conforme medido por diferenças numericamente favoráveis, em comparação com placebo nos desfechos de eficácia primários e secundários. Como o desfecho primário (alteração na DC6M desde o início do estudo até à semana 48) não teve significância estatística (p≤0,05), todos os outros valores-p, incluindo aqueles dos desfechos secundários e dos subgrupos, deverão ser considerados nominais.

Na população ITT do Estudo 2, a diferença entre os braços de atalureno e placebo na alteração média na DC6M observada desde o início do estudo até à semana 48 foi 15,4 metros melhor no braço de atalureno 40 mg/kg/dia do que no braço de placebo (PTC124-GD-020-DMD). Num modelo estatístico (ANCOVA), a diferença média estimada foi de 13,0 metros (p=0,213), Figura 4. A separação entre atalureno e placebo foi mantida desde a semana 16 até ao final do estudo.

Figura 4. Alteração média no teste de distância percorrida em 6 minutos (Estudo 2)

Com base em estudos de história natural avaliando a sensibilidade do desfecho primário de DC6M em toda a população clinicamente heterogênea de pacientes deambulatórios com DMDmn, um subgrupo de pacientes com DC6M basal ≥ 300 a <400 metros representa uma população sensível para avaliar os efeitos de atalureno na desaceleração do declínio de DC6M em um estudo clínico de 48 semanas.

Neste grupo de pacientes, no Estudo 2 (Fase 3), a diferença na média na DC6M, entre o basal e a semana 48, foi de 47,2 metros (p = 0,007) (Figura 5).

Figura 5. Alteração média na DCM por Visita, Subgrupo DC6M basal ≥300 a <400metros (Estudo 2)

Ao longo de 48 semanas, os pacientes tratados com atalureno revelaram menor declínio na função muscular, conforme evidenciado pelos aumentos menores no período de tempo necessário para correr/caminhar 10 metros, subir 4 degraus e descer 4 degraus no grupo tratado com atalureno em relação ao de placebo. As diferenças que favorecem o atalureno em comparação com o placebo, em relação às alterações médias nas medidas padronizadas de tempo na semana 48 na população ITT, alcançaram os valores considerados como o limiar para uma diferença clinicamente significativa (alterações ~ 1 a 1,5 segundos), embora a significância estatística nominal não tenha sido alcançada para a maioria dos testes avaliados.

A alteração média nos testes de tempo de função desde o início do estudo até à semana 48 foi melhor no braço de atalureno 40 mg/kg/dia do que no braço de placebo em termos do período de tempo necessário para correr/caminhar 10 metros (melhoria de 1,2 segundos, p=0,117), tempo para subir 4 degraus (melhoria 1,8 segundos, p=0,058) e tempo para descer 4 degraus (melhoria de 1,8 segundos, p=0,012), Figura 6.

Figura 6. Alteração média nas Medidas Padronizadas de Tempo (Estudo 2)

O tempo até piora de 10% na DC6M foi definido como a última vez em que a DC6M não foi 10% pior do que no início do estudo. Na população ITT, a relação de risco para atalureno em comparação com placebo foi 0,75 (p=0,160), representando uma redução de 25% no risco de piora de 10% na DC6M.

Referências Bibliográficas

Estudo Clínico PTC124-GD-007-DMD: A Phase 2b Efficacy and Safety Study of PTC124 in Subjects with Nonsensemutation-mediated Duchenne and Becker Muscular Dystrophy.
Estudo Clínico PTC124-GD-020-DMD: A Phase 3 Efficacy and Safety Study of Ataluren in Patients with Nonsense Mutation Dystrophinopathy.
Geiger R, Strasak A, Treml B, Gasser K, Kleinsasser A, Fischer V, et al.Six-minute walk test in children and adolescents. J Pediatr. 2007;150(4):395-399, 399.e391-392.

Características Farmacológicas

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Propriedades Farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

Uma mutação sem sentido do DNA resulta num códon de parada prematuro no interior de um RNAm. Este códon de parada prematuro no RNAm, ocasiona a doença ao terminar a tradução antes de ser gerada uma proteína de comprimento completo. O atalureno permite a leitura ribossômica do RNAm que contém esse códon de parada prematuro, o que resulta na produção de uma proteína de comprimento completo.

Efeitos farmacodinâmicos

Experiências in vitro não clínicas com testes de mutações celulares sem sentido e culturas de larvas de peixe numa solução de atalureno demonstraram que o atalureno permitiu a leitura ribossômica, com uma relação dose/resposta em forma de campânula (forma de U invertido). Colocou-se a hipótese de que a relação dose/resposta in vivo poderá também ser em forma de campânula. Porém, os dados in vivo foram muito limitados para confirmar esta hipótese num modelo de camundongos para a DMDmn e em seres humanos.

Estudos in vitro não clínicos sugerem que a exposição contínua ao atalureno pode ser importante para maximizar a atividade e que os efeitos da substância ativa na leitura ribossômica dos códons de parada prematura sofrem uma inversão pouco tempo depois da retirada do atalureno.

Propriedades Farmacocinéticas

A administração de atalureno numa base ajustada ao peso corporal (mg/kg) resultou em exposições semelhantes em estado estacionário (AUC) entre crianças e adolescentes com DMDmn, num amplo intervalo de pesos corporais. Embora o atalureno seja praticamente insolúvel em água, o atalureno é prontamente absorvido após a administração oral na forma de suspensão.

Características gerais do atalureno após a administração

Absorção

Os níveis plasmáticos de pico do atalureno foram atingidos cerca de 1,5 horas após a administração do medicamento na forma de pó para suspensão em pacientes que receberam o medicamento em até 30 minutos depois de uma refeição.

Com base na recuperação da radioatividade na urina num estudo de dose única de atalureno radiomarcado, estima-se que a biodisponibilidade oral seja ≥ 55%. As concentrações plasmáticas do atalureno em estado estacionário aumentam proporcionalmente com o aumento da dose. O estado estacionário foi estabelecido antes da Semana 6 em um estudo.

Em um estudo clínico, a administração de 50 mg/kg de atalureno em sujeitos hígidos após uma refeição rica em gordura teve pouco efeito sobre a C_máx, mas o Tmáx mediano foi retardado em aproximadamente 2 horas e a AUC0_-∞ média aumentou em 35%.

A variação intra-pacientes na concentração plasmática de atalureno em 57 sujeitos que receberam 10, 10, 20 mg/kg foi medida nos momentos 0 e 2 horas após a dose da manhã; a variabilidade intra-sujeito média na concentração pré-dose (C_min) foi de 56,8% e a variabilidade intra-sujeito média na concentração após 2 horas da dose (C2h) foi igual a 38,6%.

Distribuição

In vitro, o atalureno apresenta uma ligação de 99,6% às proteínas plasmáticas humanas, sendo que essa ligação não depende da concentração plasmática. O atalureno não se distribui pelos glóbulos vermelhos. O volume de distribuição aparente é independente da dose após a administração oral e varia de 0,394 a 0,689 L / kg.

Biotransformação

O atalureno é metabolizado por conjugação através das enzimas uridina difosfato glicuronosiltransferase (UGT), sobretudo a UGT1A9, principalmente no fígado e nos rins. 

In vivo, o único metabólito detectado no plasma após a administração oral de atalureno radiomarcado foi o glucuronido atalureno-O-1β-acil; a exposição a este metabolito nos seres humanos correspondeu aproximadamente a 8% da AUC plasmática do atalureno.

Eliminação

A meia-vida plasmática do atalureno varia entre 2 e 6 horas e não é afetada nem pela dose nem pela administração repetida. O mais provável é que a eliminação do atalureno esteja dependente da glicuronidação hepática e renal do atalureno, seguida pela excreção renal e hepática do metabolito glucuronido resultante.

Após uma dose oral única de atalureno radiomarcado, cerca de metade da dose radioativa administrada é recuperada nas fezes, tendo o restante sido recuperado na urina. Na urina, o atalureno inalterado e o metabolito glucuronido acil representam <1% e 49%, respetivamente, da dose administrada.

Linearidade/não linearidade

As concentrações plasmáticas em estado estacionário foram proporcionais à dose no caso das doses de atalureno de 10, 10, 20 mg/kg e 20, 20, 40 mg/kg em um estudo de fase 2b de 48 semanas, não se tendo observado qualquer acúmulo após uma administração repetida. Em um estudo com um número menor de pacientes com DMDmm, a concentração plsmática mínima média (C_min) no Dia 27 foi de 3,4 μg/ml, quando o atalureno foi administrado na dose de 10, 10, 20 mg/kg; em um estudo com pacientes com DMDmm que receberam uma dose de 10, 10, 20 mg/kg, no qual os parâmetros farmacocinéticos foram avaliados nas semanas 1, 6, 12, 18, 24, 30, 36, 42 e 48, as concentrações plasmáticas de atalureno antes da dose (i.e., C_min) e duas horas após a dose foram estáveis no decorrer com C_min variando de 4,3 a 5,5 μg/ml a partir da semana 6.

Características em grupos específicos de voluntários ou pacientes

Idade

Com base nos dados dos pacientes pediátricos participantes dos estudos clínicos para DMDmn, não existe qualquer efeito visível da idade na exposição plasmática ao atalureno nesses pacientes. Não é necessário um ajuste de dose em razão da idade.

Sexo

O sexo feminino não foi estudado nos ensaios clínicos da DMDmn. Contudo, em outras populações, não se observaram efeitos visíveis do sexo na exposição plasmática ao atalureno.

Raça

É improvável que a farmacocinética do atalureno seja afetada de forma significativa pelos polimorfismos da UGT1A9 numa população caucasiana. Devido ao baixo número de outras raças inseridas nos estudos clínicos, não se pode concluir o efeito da UGT1A9 em outros grupos étnicos.

Comprometimento renal

Os pacientes com comprometimento renal devem ser monitorados de perto.

Comprometimento hepático

Não é necessário ajuste posológico em pacientes com insuficiência hepática leve, moderada ou grave. Em uma avaliação farmacocinética, conduzida em grupos com comprometimento hepático leve, moderado ou grave versus um grupo controle de sujeitos hígidos, nenhuma diferença aparente na exposição total ao atalureno nos grupos controle, insuficiência hepática leve, moderada ou grave foi observada. Uma diminuição de aproximadamente 40% na exposição total média ao atalureno no grupo de comprometimento hepático moderado versus grupo controle foi observada, provavelmente devido ao tamanho pequeno e à variabilidade da amostra. Em comparação com o grupo controle, a exposição média ao metabólito acil-glicuronídeo aumentou em aproximadamente 16% e 69% nos grupos de comprometimento leve e grave, respectivamente, e diminuiu em aproximadamente 9% no grupo de comprometimento moderado.

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