Bula do Bioglic

Tratamento oral de diabetes melito não insulino-dependente (tipo II ou diabetes do adulto), quando os níveis de glicose não podem ser adequadamente controlados por meio de dieta alimentar, exercícios físicos e redução de peso.

Como o Bioglic funciona?

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Bioglic é um antidiabético oral usado no tratamento do diabetes do tipo II (não insulino-dependente). Esse tipo de diabetes inicialmente pode ser tratado com dieta e exercícios físicos ou com medicamento oral, que atua sobre as células beta do pâncreas estimulando a produção de insulina.

A provável causa da diabetes do tipo II é um aumento da resistência à ação da insulina.

O produto não deve ser usado por pacientes com hipersensibilidade aos componentes da fórmula, cetoacidose diabética, pré-coma ou coma diabético, diabetes quando agravado pela gravidez, diabetes insulino dependente (tipo I ou diabetes juvenil), paciente sob diálise, insuficiência hepática e renal graves e durante a gravidez e a amamentação.

Os comprimidos de Bioglic devem ser engolidos sem mastigar e com quantidade suficiente de líquido (aproximadamente meio copo). Recomenda-se administrar imediatamente antes da primeira refeição ou da refeição principal. É muito importante alimentar-se bem após a administração da medicação.

No início do tratamento, a posologia deve ser orientada pela necessidade de concordância com o nível de açúcar no sangue, portanto, recomenda-se acompanhamento médico. A redução da posologia ou interrupção do tratamento sem acompanhamento médico pode implicar em sérios riscos à saúde do paciente.

Recomenda-se ingerir os comprimidos de Bioglic imediatamente antes da primeira refeição do dia ou da refeição principal, inteiros e acompanhados de meio copo de água. É muito importante alimentar-se bem após a administração da medicação. Dúvidas e enganos (como esquecimento de uma dose) nunca devem ser resolvidos (por exemplo, tomando-se uma dose maior mais tarde) por conta própria.

Posologia do Bioglic

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A dose deve ser suficiente para atingir o controle metabólico exigido. As doses iniciais e de manutenção são baseadas nos resultados de monitoração regular da glicemia e glicosúria.

Dose inicial recomendada

É de 1 mg de Bioglic diariamente. Se necessário, esta dose diária poderá ser aumentada.

Recomenda-se que tal aumento se faça de acordo com o controle do nível de glicose no sangue e de forma gradual, em intervalos de 1 a 2 semanas, de acordo com as seguintes etapas:

1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 6 mg. A dose inicial recomendada para pacientes com diabetes bem controlado é de 1 a 4 mg de Bioglic ao dia. Doses diárias superiores a 6 mg (até 8 mg) somente são eficazes para uma minoria de pacientes; portanto doses superiores não devem ser utilizadas.

A distribuição das doses é determinada pelo médico, levando-se em consideração o quadro clínico do paciente.

Normalmente, uma única dose diária de Bioglic é suficiente.

Ajuste secundário da dose

A sensibilidade à insulina aumenta à medida que melhora o controle do diabetes, portanto, as necessidades de glimepirida podem diminuir durante o tratamento. Para evitar a hipoglicemia, deve-se considerar oportuna uma temporária redução na dose ou interrupção da terapia com Bioglic. Um ajuste de dose deverá ser considerado caso ocorram mudanças no peso ou no estilo de vida do paciente, ou ainda na ocorrência de outros fatores que aumentem a susceptibilidade para hipo ou hiperglicemia.

Duração do tratamento

O tratamento com Bioglic é de longa duração, dependente da resposta e evolução do paciente e da conduta e decisão do médico responsável.

Substituição de outros antidiabéticos orais por Bioglic

Não há uma exata relação entre a dose de Bioglic e a de outros agentes hipoglicemiantes orais. Em caso de substituição desses agentes por Bioglic, a dose diária inicial deve ser de 1 mg, mesmo quando se parte de doses máximas de outro agente hipoglicemiante oral. Todo aumento na dose de Bioglic deve ser realizado de forma gradual seguindo-se as diretrizes acima descritas. Deve-se ter em conta a potência e a duração da ação do agente hipoglicemiante empregado previamente. Pode ser necessário interromper o tratamento para evitar efeitos aditivos que aumentariam o risco de hipoglicemia. Em alguns casos de pacientes com diabetes tipo II anteriormente controlado com insulina, uma substituição por Bioglic pode ser indicada. A substituição geralmente deve ser feita no hospital.

Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico. A doença e/ou seus sintomas poderão retornar.

Deve ser usado com cautela em casos de diminuição das funções das glândulas supra-renais, da hipófise ou da tireóide; idosos; insuficiência hepática e renal; paciente debilitado ou mal nutridos.

Durante as primeiras semanas de tratamento, o risco da ocorrência de hipoglicemia pode estar aumentado necessitando de uma monitoração cuidadosa, a fim de um possível ajuste da posologia de Bioglic.

Os fatores que mais favorecem a hipoglicemia são:

Indisposição ou incapacidade do paciente em cooperar, desnutrição, alteração na dieta, desequilíbrio entre o esforço físico e ingestão de carboidratos, consumo de álcool, função renal comprometida, descompensação hormonal, insuficiência hepática, superdosagem com Bioglic e associação com outros medicamentos.

Uma dieta adequada, exercícios físicos regulares e, se necessário, redução do peso corporal são tão importantes quanto o uso regular de Bioglic para que se obtenha um controle adequado da glicemia.

O paciente deve ser orientado a informar imediatamente ao médico qualquer reação do tipo hipoglicêmico que apresenta os seguintes sinais clínicos:

• Poliúria;
• Polidipsia;
• Secura da boca;
• Pele ressecada.

A hipoglicemia pode ser prontamente corrigida por administração de carboidratos (glicose ou açúcar, por exemplo, sob a forma de açúcar puro, suco de frutas ou chá adoçados).

Para este propósito, os pacientes devem carregar consigo um mínimo de 20 g de glicose e podem necessitar da ajuda de outras pessoas para evitar complicações. Adoçantes artificiais não são efetivos no controle da hipoglicemia. Em casos de hipoglicemia severa o tratamento deve ser imediato, acompanhamento pelo médico e, em algumas circunstâncias, o paciente deve ser hospitalizado.

Atenção especial deve ser mantida nos casos de trauma, cirurgia, moléstias infecciosas e febris, intervenções cirúrgicas e outras situações com possibilidade de desequilíbrio metabólico, nestes casos pode ser necessário administrar um tratamento insulínico, afim de manter um adequado controle metabólico.

Durante o tratamento com Bioglic devem ser realizadas as determinações periódicas dos níveis de glicemia e glicosúria, juntamente medindo-se a proporção de hemoglobina glicosilada e possivelmente de fructosamina.

Pode ocorrer diminuição do estado de alerta do paciente, conseqüente à hipo ou hiperglicemia, especialmente no início ou após alterações no tratamento ou quando Bioglic não for administrado regularmente, afetando por exemplo, a habilidade em conduzir veículos e/ou operar máquinas.

Insuficiência renal

Os resultados de estudos realizados com glimepirida sugerem que a dose de 1 mg pode ser administrada em pacientes com disfunção renal não grave. Esta dosagem de 1 mg pode ser titulada, baseada nos níveis de glicose sangüínea do paciente em jejum.

Insuficiência hepática

Não há estudos que comprovem a eficácia e a segurança em pacientes com disfunção hepática, portanto se torna contra-indicado o seu uso nesses pacientes.

Informe seu médico o aparecimento de reações desagradáveis, como:

Ansiedade, mudança de comportamento similar a embriaguez, visão borrada, calafrios, confusão, pele fria, pálida e ressecada, urticária, pruridos, erupções na pele, boca seca, dificuldade de concentração, sonolência, diminuição ou aumento de apetite, constipação, diarréia, flatulência, azia, dor de estômago, taquicardia, desconforto, náusea e vômito, aumento de volume de urina, assim como da freqüência de urinar, nervosismo, sono agitado, manchas vermelhas na língua, fadiga incomum ou fraqueza e ganho de peso.

Hipoglicemia

Possíveis sintomas de hipoglicemia incluem dor de cabeça, excesso de apetite, náusea, vômitos, fadiga, insônia, alteração do sono, inquietação, agressividade, falta de concentração, depressão, confusão mental, alterações da fala e da visão, afasia, tremor, paresias, distúrbios sensoriais, tontura, sensação de abandono, perda do próprio auto controle, delírio, convulsão, sonolência e alterações da percepção, podendo evoluir para coma, dificuldade de respiração e bradicardia. Sinais de contra-regulação adrenérgica apresentam-se sob a forma de sudorese, pele úmida e fria, ansiedade, taquicardia, hipertensão, palpitação, angina do peito e arritmias cardíacas. O quadro clínico de um ataque hipoglicêmico severo pode assemelhar-se à apoplexia. Os sintomas de hipoglicemia quase sempre diminuem quando esta é corrigida.

Olhos

Especialmente no início do tratamento, podem ocorrer alterações visuais temporárias, devido às modificações nos níveis de glicose no sangue.

Trato digestivo

Ocasionalmente, podem ocorrer náusea, vômito, sensação de plenitude gástrica, dor abdominal e diarréia. Em casos isolados, pode-se observar aumento das enzimas hepáticas, alterações na função hepática (por exemplo, colestase e icterícia) e hepatite, fatores contributivos para insuficiência hepática.

Sangue

Em casos isolados, leucopenia, anemia hemolítica ou ainda eritrocitopenia, granulocitopenia, agranulocitose e pancitopenia (por supressão medular) e raramente trombocitopenia. Alterações severas podem ocorrer na crase sangüínea.

Outras reações adversas

Ocasionalmente, reações alérgicas ou pseudoalérgicas tais como prurido, urticária ou erupções. Tais reações são leves, mas podem tornar-se severas, acompanhadas por dispnéia e hipotensão arterial, às vezes evoluindo até choque.

Em casos isolados, podem ocorrer diminuição do sódio sérico, vasculite alérgica e hipersensibilidade cutânea à luz.

Gravidez e amamentação

Os estudos em humanos, ainda não apresentam dados bem estabelecidos do uso de glimepirida durante a gravidez, portanto se torna contra-indicado seu uso durante a gestação.

Informe seu médico a ocorrência de gravidez na vigência do tratamento ou após o seu término. Informe ao médico se está amamentando.

O uso de glimepirida durante a amamentação é contra-indicado.

Pediatria

A segurança e a eficácia do uso de glimepirida em crianças ainda não estão bem estabelecidas, portanto se torna contra-indicado seu uso em crianças.

Geriatria (idosos)

Estudos realizados a fim de comparar as diferenças farmacocinéticas em idosos com menos e com mais de 65 anos, demostraram que não houve nenhuma diferença significativa entre os dois grupos.

Apresentações

Comprimido 1 mg

Caixa com 30 comprimidos.

Comprimido 2 mg

Caixa com 30 comprimidos.

Comprimido 4 mg

Caixa com 30 comprimidos.

Uso adulto.

Composição

Cada comprimido de 1 mg contém

1 mg Glimepirida.

Excipientes: lactose, celulose microcristalina, amido, silicato de magnésio, laurilsulfato de sódio, óxido de ferro.

Cada comprimido de 2 mg contém

2 mg Glimepirida.

Excipientes: lactose, celulose microcristalina, amido, silicato de magnésio, laurilsulfato de sódio, óxido de ferro, corante azul FD&C nº 2.

Cada comprimido de 4 mg contém

4 mg Glimepirida.

Excipientes: lactose, celulose microcristalina, amido, silicato de magnésio, laurilsulfato de sódio, corante azul FD&C nº 2.

Sintomas

Superdosagens significativas e reações severas como perda da consciência ou outros distúrbios neurológicos graves requerem tratamento imediato, hospitalização e cuidados intensivos.

Tratamento

Em caso de evidente superdosagem, o médico responsável deve ser informado imediatamente. O paciente deve ingerir açúcar de imediato, se possível na forma de glicose. Cuidados devem ser tomados até que o médico comprove que o paciente está fora de perigo. A hospitalização pode vir a ser necessária em algumas ocasiões. Se o paciente estiver inconsciente é indicado uma injeção endovenosa de solução concentrada de glicose (adultos inicia-se com 40 ml de solução a 20%). Para adultos, pode-se considerar a administração de glucagon em doses de 0,5 a 1 mg por via endovenosa, subcutânea ou intramuscular.

Em crianças e adolescentes, a dose de glicose deve ser administrada cuidadosamente, pela possibilidade de ocorrer hiperglicemia severa e deve ser regulada pelo controle da glicose no sangue. A ingestão excessiva de Bioglic requer medidas rápidas de desintoxicação (lavagem gástrica e carvão ativado).

O uso concomitante de Bioglic com outros fármacos ou a interrupção do uso de outros fármacos durante o tratamento com Bioglic podem levar a modificações no controle do nível de açúcar no sangue. Portanto, outros medicamentos somente devem ser administrados com conhecimento ou sob prescrição do médico.

As seguintes substâncias administradas concomitantemente com glimepirida podem promover a potencialização do seu efeito terapêutico, com acentuação da diminuição do nível de açúcar no sangue e conseqüente hipoglicemia:

Insulina ou outro antidiabético oral, inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA), alopurinol, esteróides anabolizantes e hormônios masculinos, cloranfenicol, derivados cumarínicos, ciclofosfamidas, disopiramida, fenfluramina, feniramidol, fibratos, fluoxetina, guanetidina, ifosfamida, inibidores da monoaminoxidase, miconazol, ácido paraminosalicílico, pentoxifilina (uso parenteral em doses elevadas), fenilbutazona e oxifenilbutazona, azapropazona, probenecida, quinolonas, salicilatos, sulfimpirazona, sulfonamidas, tetraciclinas, tritoqualina, trofosfamida.

As seguintes substâncias atuam reduzindo o efeito hipoglicemiante da glimepirida, quando administradas simultaneamente, podendo contribuir para aumentar o nível de açúcar no sangue, ou seja, ação hiperglicemiante:

Acetazolamida, barbitúricos, corticosteróides, diazóxido, diuréticos, epinefrina (adrenalina) e outros agentes simpaticomiméticos, glucagon, laxantes (uso abusivo), ácido nicotínico (em doses elevadas), estrogênios e progestágenos, fenotiazínicos, fenitoína, rifampicina, hormônios da tireóide.

Antagonistas de receptores H2, clonidina e reserpina podem induzir tanto à potencialização quanto à diminuição do efeito hipoglicemiante da glimepirida, quando administrados simultaneamente.

Beta-bloqueadores diminuem a tolerância à glicose. Em pacientes com diabetes melito, podem levar à deterioração do controle metabólico. Além disso, os beta-bloqueadores podem aumentar a tendência à hipoglicemia (devido a alterações no mecanismo de contra-regulação).

Sob influência de fármacos simpaticolíticos, como beta-bloqueadores, clonidina, guanetidina e reserpina, os sinais da contra-regulação adrenérgica para hipoglicemia podem estar reduzidos ou ausentes.

Durante o tratamento com Bioglic o paciente não deverá ingerir bebidas alcoólicas. O álcool pode potencializar ou diminuir a ação hipoglicemiante de Bioglic, desencadeando uma reação tipo dissulfiram caracterizada por vermelhidão no rosto e pescoço.

O uso de Bioglic pode potencializar ou diminuir os efeitos dos derivados cumarínicos.

Interferência em Exames Laboratoriais

Não são conhecidos relatos de interferência da glimepirida nos resultados de exames laboratoriais.

Informe seu médico sobre qualquer medicamento que esteja usando, antes do início, ou durante o tratamento.

Não tome remédio sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a saúde.

Medicamento-substância química, com destaque para o álcool

Tanto a ingestão crônica como a aguda de álcool podem potencializar ou diminuir a ação hipoglicemiante de Glimepirida de maneira imprevisível.

Resultados de Eficácia

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A Glimepirida é um agente de primeira geração para o tratamento de pacientes com diabetes mellitus não insulino-dependentes (DMNID), que não tiveram sucesso de resposta adequada à dieta e aos exercícios. Assim como a metformina, a Glimepirida reduz a glicose do jejum em cerca de 60 mg/dL e a hemoglobina glicosilada em 1,5 a 2,0%. O uso de Glimepirida 1 a 8 mg por dia provocou reduções dose-dependentes nas concentrações da glicose sanguínea do jejum e pós-prandial. Esses efeitos se mantiveram por mais de 2 anos, quando a Glimepirida era usada em monoterapia (Anon, 1995a; Higgins, 1995a). A Glimepirida pode ser usada em combinação com metformina ou com insulina se um controle glicêmico adequado não for atingido com a Glimepirida em monoterapia (Anon, 1995a).

Monoterapia

A monoterapia com Glimepirida proporcionou um controle adequado da glicose sanguínea em pacientes com diabetes mellitus (DM) tipo 2 precocemente diagnosticados. Em um estudo aberto, prospectivo, randomizado, 14 homens (entre 32 e 75 anos) com diabetes tipo 2 precocemente diagnosticados (glicose plasmática no jejum-GPJ maior ou igual a 140 mg/dL) receberam Glimepirida 2 mg uma vez ao dia pela manhã por 24 semanas. A dosagem era aumentada em 1 mg a cada 2 semanas até um máximo de 8 mg. Voluntários sadios com idades semelhantes (n=10) sem história familiar de DM serviu como grupo controle. Uma redução significativa na GPJ reduziu significativamente com o tratamento com Glimepirida (252 ± 13 mg/dL para 113 ± 4 mg/dL, p 0,01; controle: 95 ± 2 mg/dL). O tratamento foi bem tolerado (Kabadi & Kabadi, 2004).

Em outro estudo, Glimepirida 1 a 8 mg ao dia foi mais eficaz do que o placebo para o controle do diabetes mellitus não insulino-dependente (Schade et al, 1998). Neste estudo multicêntrico, paralelo, dose-titulado, 249 pacientes foram designados randomicamente ao tratamento cego com placebo ou Glimepirida 1 mg com titulação a 8mg, se necessário. A dose permaneceu a mesma durante as 14 próximas semanas do estudo. Os níveis médios de glicose plasmática no jejum (p menos que 0,01) e a hemoglobina glicosilada média (p menos que 0,001) foi significativamente menor em pacientes recebendo Glimepirida versus placebo. No final do estudo, 69% dos pacientes tratados com Glimepirida atingiram uma hemoglobina glicosilada menor que 7,2%, comparada a 32% dos pacientes tratados com placebo. Efeitos adversos foram relatados em 11 e 9% dos pacientes tratados com Glimepirida e placebo, respectivamente; tontura, astenia e dor de cabeça ocorreram com a Glimepirida, mas não houve nenhuma ocorrência de hipoglicemia laboratorial relatada. Pacientes tratados com placebo relataram sintomas de hiperglicemia.

A administração de Glimepirida uma vez ao dia foi tão eficaz quanto à administração duas vezes ao dia em pacientes com diabetes mellitus tipo 2. Neste estudo cruzado de 14 semanas (n=161), pacientes foram selecionados randomicamente a receber Glimepirida 3mg duas vezes por semana ou Glimepirida 6mg ao dia por 4 semanas. Uma redução estatisticamente significativa na concentração média de glicose em 24 h (p=0,018) comparada ao início do estudo ocorreu em pacientes recebendo Glimepirida 3mg duas vezes ao dia; contudo, a diferença foi pequena. Os efeitos adversos foram comparáveis aos do placebo em ambos os grupos de tratamento (Sonnerberg et al, 1997).

A Glimepirida 4 e 8 mg foi mais eficaz do que a Glimepirida 1 mg (p < 0,001) ou o placebo (0,001) na redução dos níveis de glicose pós-prandial e do jejum e da hemoglobina glicosilada (Goldberg et al, 1996). Hipoglicemia sintomática foi o único efeito adverso que ocorreu em mais de 5% dos pacientes. Este estudo foi conduzido em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 e com uma duração média da doença de 5 a 7 anos. Todos os pacientes pararam os tratamentos que não eram apenas a dieta por 3 semanas e então foram randomizados a placebo ou Glimepirida 1, 4 ou 8mg. O período de tratamento foi de 14 semanas. Os resultados confirmam que a dosagem mínima é 1 mg e que a resposta é dose-dependente.

Referências Bibliográficas

1-(Prod Info Amaryl(R), 1999b 2-Schwartz S, Sievers R, Strange P, et al: Insulin 70/30 mix plus metformin versus triple oral therapy in the treatment of type 2 diabetes after failure of two oral drugs: efficacy, safety, and cost analysis. Diabetes Care 2003a; 26(8):2238-2243.
4-Kabadi MU & Kabadi UM: Effects of glimepiride on insulin secretion and sensitivity in patients with recently diagnosed type 2 diabetes mellitus. Clin Ther 2004; 26(1):63-69.
5-Schade DS, Jovanovic L, & Schneider J: A placebo-controlled, randomized study of glimepiride in patients with Type 2 diabetes mellitus for whom diet therapy is unsuccessful. J Clin Pharmacol 1998; 38:636-641.
6- Sonnenberg GE, Garg DC, Weidler DJ, et al: Short-term comparison of once-versus twice-daily administration of glimepiride in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus. Ann Pharmacother 1997; 31:671-676.
7- Anon: FDC Reports: The Pink Sheet. ; 57:T&G 2-3, December 11, 1995a.
8- Anon: Glimepiride. Drugs Future 1992; 17:774-778.
9- Anon: Glimepiride. Drugs Future 1992a; 17:774-778.
10-Higgins G: Update on antidiabetic treatments in US clinical trials, Inpharma Weekly, Adis International Ltd, Auckland, New Zealand, 1995, pp 924:9.

Características Farmacológicas

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Farmacodinâmica

Mecanismo de ação

Tanto em pessoas saudáveis quanto em pacientes com diabetes mellitus Tipo 2, a Glimepirida diminui as concentrações sanguíneas da glicose, principalmente pela estimulação da secreção de insulina pelas células beta do pâncreas. Este efeito está baseado predominantemente no aumento da resposta das células beta do pâncreas ao estímulo fisiológico da glicose. Ao mesmo tempo em que promove uma redução equivalente da glicemia, a administração de baixas doses de Glimepirida em animais e voluntários sadios leva à liberação de menores quantidades de insulina comparativamente a glibenclamida. Este fato sugere a existência de efeitos extra pancreáticos (sensibilização à insulina e mimetismo da insulina) da Glimepirida.

Adicionalmente, quando comparada às outras sulfonilureias, a Glimepirida apresenta menor efeito sobre o sistema cardiovascular. A Glimepirida reduz a agregação plaquetária (dados de estudos in vitro e em animais) e promove uma redução marcante na formação de placas ateroscleróticas (dados de estudos em animais).

Secreção de insulina

Como todas as sulfonilureias, a Glimepirida regula a secreção de insulina através da interação com os canais de potássio sensíveis à ATP presentes na membrana da célula beta. Contrariamente às outras sulfonilureias, a Glimepirida liga-se especificamente à proteína 65 kDa, localizada na membrana da célula beta. Esta interação da Glimepirida com sua proteína ligadora determina a probabilidade do canal de potássio sensível a ATP permanecer aberto ou fechado.

A Glimepirida fecha o canal de potássio, o que induz a despolarização da célula beta e resulta na abertura do canal de cálcio sensível à voltagem e, consequentemente, no influxo de cálcio para o interior da célula. Finalmente, o aumento da concentração intracelular de cálcio ativa a secreção da insulina por meio da exocitose.

A Glimepirida se associa e se dissocia da proteína ligadora muito mais rápida e frequentemente do que a glibenclamida. Acredita-se que a característica alta taxa de associação/dissociação da Glimepirida à proteína ligadora é responsável pelo seu pronunciado efeito de sensibilização à glicose e pelo efeito de proteção da célula beta contra a dessensibilização e exaustão prematura.

Efeito de sensibilização à insulina:

A Glimepirida aumenta a ação normal da insulina sobre a absorção periférica de glicose (dados de estudos em humanos e animais).

Efeitos de mimetismo da insulina:

A Glimepirida mimetiza a ação da insulina na absorção periférica de glicose e produção hepática de glicose. 

A absorção periférica de glicose ocorre pelo seu transporte para o interior das células musculares e lipídicas. A Glimepirida aumenta diretamente o número de moléculas de glicose transportadas pela membrana plasmática das células musculares e lipídicas. O aumento do influxo de glicose leva à ativação da fosfolipase C glicosilfosfatidilinositol-específica. Como resultado, os níveis celulares de AMPc diminuem, causando redução da atividade da proteína quinase A, que, por sua vez, estimula o metabolismo da glicose.

A Glimepirida inibe a produção hepática de glicose por meio do aumento da concentração de frutose-2,6- bifosfato, que inibe a gliconeogênese.

Efeitos sobre a agregação plaquetária e formação de placas ateroscleróticas:

A Glimepirida reduz a agregação plaquetária in vitro e in vivo. Este efeito é provavelmente o resultado da inibição seletiva da ciclooxigenase, que é responsável pela formação de tromboxano A, um importante fator endógeno de agregação plaquetária.

A Glimepirida reduz significativamente a formação das placas ateroscleróticas em animais. O mecanismo de ação relacionado a este efeito ainda não está elucidado.

Efeitos cardiovasculares

As sulfonilureias afetam o sistema cardiovascular por meio dos canais de potássio sensíveis a ATP (ver acima). Comparada às sulfonilureias convencionais, a Glimepirida exerce um efeito significativamente menor no sistema cardiovascular (dados de estudos em animais). Este fato pode ser explicado pela natureza específica da interação entre a Glimepirida e a proteína ligadora do canal de potássio sensível a ATP.

Farmacodinâmica

Em pessoas saudáveis, a dose oral mínima efetiva é de aproximadamente 0,6 mg. O efeito da Glimepirida é dosedependente e reprodutível. A resposta fisiológica ao exercício físico agudo, como por exemplo, a redução da secreção de insulina, continua presente sob o efeito de Glimepirida.

Não existem diferenças significativas relacionadas à administração do fármaco 30 minutos ou imediatamente antes da refeição. Em pacientes diabéticos, alcança-se um bom controle metabólico durante 24 horas com a administração de uma única dose. Adicionalmente, em um estudo clínico, 12 de 16 pacientes com insuficiência renal (clearance de creatinina entre 4 e 79 mL/min) alcançaram um bom controle metabólico.

Apesar do metabólito hidroxi da Glimepirida causar uma redução pequena, porém significativa da glicose sérica em pessoas saudáveis, ele é responsável por somente uma pequena parte do efeito total do fármaco.

Terapia combinada com metformina:

Em pacientes que não alcançaram um controle adequado com a dose máxima tanto de Glimepirida quanto de metformina, pode-se iniciar a terapia concomitante com ambos agentes antidiabéticos. Em dois estudos, verificou-se melhora no controle metabólico no tratamento combinado em comparação ao tratamento com o fármaco isolado.

Terapia combinada com insulina:

Em pacientes que não alcançaram um controle metabólico adequado com a dose máxima de Glimepirida, pode-se iniciar a terapia concomitante com insulina. Em dois estudos, a terapia com a associação de insulina e Glimepirida promoveu o mesmo controle metabólico que insulina em monoterapia; entretanto, foi necessária uma dose média menor de insulina na terapia associada.

Farmacocinética

Absorção, distribuição, metabolismo e eliminação

A biodisponibilidade absoluta da Glimepirida é completa. A ingestão de alimentos não exerce nenhuma influência relevante na absorção. As concentrações séricas máximas (C_máx) são alcançadas aproximadamente 2,5 horas após a administração oral (309 ng/mL durante a administração de doses múltiplas de 4 mg por dia) e existe uma relação linear entre dose/C_máx e dose/AUC. A Glimepirida apresenta um pequeno volume de distribuição (aproximadamente 8,8 L), que é aproximadamente igual ao volume de distribuição da albumina; alta taxa de ligação às proteínas plasmáticas (> 99%) e baixo clearance (aprox. 48 mL/min). A meia-vida sérica média predominante, que é relevante para as concentrações séricas alcançadas com a administração de dosesmúltiplas, é de cerca de 5 a 8 horas. Após a administração de doses elevadas, foi observado um leve aumento da meia-vida do fármaco.

Após a administração de dose única de Glimepirida radiomarcada, 58% da radioatividade foi recuperada na urina e 35% nas fezes. Não foi detectado fármaco inalterado na urina. Foram identificados dois metabólitos, provavelmente resultantes do metabolismo hepático (a principal enzima é a CYP2C9), tanto na urina quanto nas fezes: um derivado hidroxi e um derivado carboxi. Após a administração oral de Glimepirida, as meias-vidas terminais destes metabólitos foram de 3 a 6 horas e de 5 a 6 horas, respectivamente.

A comparação entre a administração diária de dose única e dose-múltipla não revelou diferenças significativas em relação aos parâmetros farmacocinéticos e a variabilidade intraindividual foi muito baixa. Não foi observado acúmulo relevante do fármaco.

Os parâmetros farmacocinéticos obtidos em 5 pacientes não-diabéticos após cirurgia do ducto biliar foram semelhantes àqueles obtidos em pessoas saudáveis.

Populações especiais

Sexo

A farmacocinética é semelhante entre homens e mulheres.

Idosos

A farmacocinética é semelhante entre pacientes jovens e idosos (acima de 65 anos).

Pacientes pediátricos

Um estudo que avaliou a farmacocinética, segurança e a tolerabilidade de 1 mg de Glimepirida em dose única em 30 pacientes pediátricos (de 10 a 17 anos) com diabetes tipo 2 mostrou AUC média (0-final), C_max e T ½ similar aos observados previamente em adultos.

Insuficiência Renal

Em um estudo fase aberta, dose única, conduzido em 15 pacientes com insuficiência renal, Glimepirida (3 mg) foi administrada em 3 grupos de pacientes com diferentes níveis de clearance de creatinina médio (CLcr); (Grupo I, CLcr = 77,7 mL/min, n = 5), (Grupo II, CLcr = 27,4 mL/min, n = 3) e (Grupo III, CLcr = 9,4 mL/min, n = 7). A Glimepirida demonstrou ser bem tolerada em todos os 3 grupos. Em pacientes com clearance de creatinina baixo, foi observada tendência de aumento do clearance da Glimepirida e de redução da concentração sérica média da mesma, devido provavelmente à eliminação mais rápida do fármaco, causada pela diminuição da sua ligação às proteínas plasmáticas. A eliminação renal dos dois metabólitos foi prejudicada. Resultados de um estudo de titulação multidose conduzido em 16 pacientes diabéticos Tipo 2 com insuficiência renal, utilizando doses variando de 1 a 8 mg diariamente por 3 meses, foram consistentes com resultados observados após uma dose única. Todos os pacientes com um CLcr menor que 22 mL/min tiveram controle adequado de seus níveis de glicose com um regime posológico de apenas 1 mg por dia. Em geral, não existem riscos adicionais de acúmulo do fármaco em tais pacientes.

Não é conhecido se a Glimepirida é dialisável.

Dados de segurança pré-clínica

Toxicidade crônica

Em estudos de toxicidade crônica e subcrônica conduzidos em ratos, camundongos e cães observou-se declínio da glicose sérica, assim como desgranulação das células beta do pâncreas; estes efeitos demonstraram ser, a princípio, reversíveis e relacionados aos sinais do efeito farmacodinâmico do medicamento. Em um estudo de toxicidade crônica conduzido em cães, dois dos animais que receberam a maior dose (320 mg/kg de peso corpóreo) desenvolveram catarata. Estudos in vitro com cristalinos bovinos e investigações realizadas em ratos não demonstraram nenhum potencial cataratogênico ou co-cataratogênico.

Carcinogenicidade

Estudos prolongados em ratos não revelaram nenhum potencial carcinogênico. Em camundongos, foi observado aumento da incidência de hiperplasia e adenoma de células da ilhota; estas observações foram relacionadas como resultantes da estimulação crônica das células beta. A Glimepirida não demonstrou nenhum efeito mutagênico ou genotóxico.

Toxicologia reprodutiva

A administração em ratos não demonstrou nenhum efeito sobre a fertilidade, o curso da gravidez ou o parto. Os fetos que nasceram através de cesariana apresentaram um leve retardo no crescimento. Foram observadas deformações no úmero, fêmur e articulação do quadril e do ombro em fetos que nasceram por meio de parto normal, de ratas que receberam altas doses do medicamento. A administração oral de Glimepirida na fase avançada da gravidez e/ou durante a lactação aumentou o número de óbitos fetais e produziu as mesmas deformações de membros citadas anteriormente.

A Glimepirida não apresentou nenhum efeito reconhecível sobre a audição, desenvolvimento físico, comportamento funcional, aprendizagem, memória e fertilidade da prole.

Em animais, a Glimepirida é excretada no leite.

A Glimepirida é ingerida pelos lactentes através do leite materno; a administração de altas doses de Glimepirida em ratas que estavam amamentando causou hipoglicemia em ratos jovens lactentes.

Foram observadas malformações fetais (por exemplo: malformações oculares, fissuras e anormalidades ósseas) em ratos e coelhos; foi observado aumento do número de abortos e óbitos intrauterinos somente em coelhos.

Todas as descobertas de toxicologia reprodutiva estão provavelmente relacionadas aos efeitos farmacodinâmicos de doses excessivas e não são específicas à substância.

Mantenha Bioglic em temperatura ambiente (15 a 30ºC) e protegido da umidade.

Prazo de validade: 24 meses a partir da data de fabricação. Não utilize medicamentos com a validade vencida.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Número de lote, data de fabricação e prazo de validade: vide cartucho/rótulo.

Registro MS – 1.0974.0094

Farm.Resp.:
Dr. Dante Alario Junior
CRF-SP nº 5143

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