Bula do Bortecip

Bortecip^® é indicado para o tratamento de adultos com mieloma múltiplo, que é um tipo de câncer de medula óssea, e:

• Que não receberam tratamento prévio e impossibilitados de receberem tratamento com alta dose de quimioterapia e transplante de medula óssea. Nesses pacientes, Bortecip^® é utilizado em combinação com melfalana e prednisona.
• Que não receberam tratamento prévio e que são elegíveis a receberem tratamento de indução com alta dose de quimioterapia com transplante de medula óssea. Nesses pacientes, Bortecip^® é utilizado em combinação com dexametasona, ou com dexametasona e talidomida.
• Que já receberam pelo menos um tratamento anterior.
• O retratamento com Bortecip^® pode ser considerado para pacientes com mieloma múltiplo que haviam respondido previamente ao tratamento com Bortecip^®. O período mínimo entre o tratamento anterior e o início do retratamento é de 6 meses.

Bortecip^® pertence a um grupo de medicamentos denominados citotóxicos, que são usados para matar as células cancerosas.

A eficácia do seu tratamento deve ser avaliada pelo seu médico através de exame clínico e laboratorial. A maioria dos pacientes com mieloma múltiplo apresentam resposta em até 1,5 meses após o início de tratamento com Bortecip^®.

Bortecip^® é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade (alergia) ao bortezomibe, boro ou manitol.

Este medicamento é contraindicado para a faixa etária pediátrica.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Bortecip^® pode ser administrado pelas vias intravenosa ou subcutânea. Para as diferentes vias de administração, diferentes volumes de solução de cloreto de sódio 0,9% são utilizados para reconstituir o medicamento. Após a reconstituição, a concentração de bortezomibe por mililitro (mL) de solução para a administração subcutânea (2,5 mg/mL) é maior que a concentração para a administração intravenosa (1,0 mg/mL).

Como cada via de administração tem diferentes concentrações da solução reconstituída, deve-se ter cuidado ao calcular o volume a ser administrado.

O conteúdo de cada frasco-ampola de Bortecip^® deve ser reconstituído apenas com solução salina normal (0,9%), de acordo com as seguintes instruções baseadas na via de administração:

-	Intravenoso	Subcutâneo
Volume de diluente (solução salina – 0,9%) adicionado para reconstituir um frasco-ampola	3,5 mL	1,4 mL
Concentração final após reconstituição (mg/mL)	1,0 mg/mL	2,5 mg/mL

 Bortecip^® é administrado por injeção intravenosa (na veia) ou subcutânea, sob a supervisão de médico com experiência no uso de medicamentos citotóxicos.

Quando administrado em injeção intravenosa, Bortecip^® é injetado em bolus (3-5 segundos), através de cateter intravenoso periférico ou central, seguido por lavagem com solução de cloreto de sódio 0,9%.

Para administração subcutânea, a solução reconstituída é injetada na coxa (direita ou esquerda) ou abdome (esquerdo ou direito). Os locais de injeção devem ser alternados para injeções sucessivas. Novas injeções devem ser administradas a, pelo menos, 2,5 cm do local anterior, e nunca em áreas em que o local esteja sensível, ferido, vermelho ou rígido.

Se ocorrerem reações no local da injeção após a administração subcutânea de Bortecip^®, uma solução menos concentrada de Bortecip^® (1 mg/mL ao invés de 2,5 mg/mL) pode ser administrada por via subcutânea, ou alterada para injeção intravenosa.

Como cada via de administração apresenta diferente concentração da solução reconstituída, deve-se ter cuidado no momento de calcular o volume a ser administrado.

Devem decorrer pelo menos 72 horas entre as administrações consecutivas de Bortecip^®.

Ocorreram casos fatais de administração inadvertida de bortezomibe pela via intratecal. Bortecip^® deve ser administrado somente pela via intravenosa e subcutânea. Bortecip^® não deve ser administrado pela via intratecal.

O retratamento com Bortecip^® pode ser considerado para pacientes com mieloma múltiplo que haviam respondido previamente ao tratamento com Bortecip^®.

O período mínimo entre o tratamento anterior e o início do retratamento é de 6 meses. Qualquer paciente que responde ao primeiro tratamento com Bortecip^® (resposta completa ou parcial) é elegível ao retratamento. Pacientes refratários ao primeiro tratamento com Bortecip^® não são elegíveis. A decisão de tratar é baseada na presença de sintomas e não é baseada na progressão dos sinais.

Dosagem

Monoterapia

Mieloma Múltiplo recidivado

Dose Recomendada

A dose recomendada de Bortecip^® é de 1,3 mg/m² /dose administrada 2 vezes por semana durante 2 semanas (dias 1, 4, 8 e 11), seguido por um período de repouso de 10 dias (Dias 12 a 21).

Este período de 3 semanas é considerado como um ciclo de tratamento. Para extensão do tratamento além de 8 ciclos, Bortecip^® pode ser administrado no esquema padrão ou no esquema de manutenção de uma vez por semana por 4 semanas (Dias 1, 8, 15 e 22), seguido por um período de repouso de 13 dias (Dias 23 a 35).

Deve ser observado intervalo de pelo menos 72 horas entre as doses consecutivas de Bortecip^®.

Em estudos clínicos, pacientes com resposta completa (CR) confirmada receberam 2 ciclos adicionais de bortezomibe. Recomenda-se que pacientes que respondem ao bortezomibe recebam até 8 ciclos de tratamento.

Modificação da dose e reinício do tratamento

O tratamento com Bortecip^® deve ser interrompido ao início de qualquer evidência de toxicidade não hematológica de Grau 3 ou hematológica de Grau 4, excluindo neuropatia. Após a remissão dos sintomas de toxicidade, o tratamento com Bortecip^® pode ser reiniciado com dose 25% menor (1,3 mg/m² /dose reduzida para 1,0 mg/m² /dose; 1,0 mg/m² /dose reduzida para 0,7 mg/m² /dose). A Tabela 1 a seguir contém a recomendação para modificação da dose em pacientes que apresentarem dor neuropática e/ou neuropatia sensorial periférica relacionada ao bortezomibe. Neuropatia autonômica severa resultando na interrupção ou descontinuação do tratamento foi reportada. Pacientes com neuropatia grave pré-existente devem ser tratados com Bortecip^® somente após avaliação cuidadosa do risco-benefício.

Tabela 1: Recomendação para modificação da dose de Bortecip^® na presença de dor neuropática e/ou neuropatia periférica sensorial ou motora relacionada ao tratamento:

Gravidade dos sinais e sintomas de neuropatia periféricaa	Modificação do esquema posológico
Grau 1 (assintomática, perda dos reflexos tendinosos profundos ou parestesia) sem dor ou perda de atividade	Nenhuma ação
Grau 1 com dor ou Grau 2 [sintomas moderados, limitando as atividades instrumentais da vida diária (AVD)]b	Reduzir a dose de bortezomibe para 1,0 mg/m2 ou alterar o esquema de tratamento para 1,3 mg/m2 uma vez por semana
Grau 2 com dor ou Grau 3 (sintomas graves, limitando as AVD de autocuidadoc)	Interromper o tratamento com bortezomibe até a remissão da toxicidade. Depois, reiniciar o tratamento com dose reduzida de bortezomibe (0,7 mg/m2) uma vez por semana
Grau 4 (consequências que ameaçam a vida do paciente; indicado intervenção urgente)	Descontinuar o tratamento com bortezomibe

^a Classificação baseada no NCI Common Toxicity Criteria CTCAE v 4.0.
^b AVD instrumentais: Refere-se a preparar refeições, comprar mantimentos ou roupas, usar o telefone, administrar o dinheiro etc.
^c AVD de autocuidados: refere-se a tomar banho, vestir e despir-se, alimentar-se, usar o banheiro, tomar medicamentos e não estar acamado.

Obs.: A redução da dose de Bortecip^®, recomendada quando da ocorrência de dor neuropática e/ou neuropatia sensorial periférica relacionada ao tratamento, pode levar à redução da eficácia do tratamento.

Terapia combinada

Mieloma múltiplo não tratado previamente - Pacientes não elegíveis a transplante de células- tronco

Dose recomendada em combinação com melfalana e prednisona

Bortecip^® (bortezomibe) para injeção é administrado em combinação com melfalana e prednisona, por 9 ciclos de 6 semanas de tratamento. Nos Ciclos 1 a 4, Bortecip^® é administrado 2 (duas) vezes por semana (Dias 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 e 32). Nos Ciclos 5 a 9, Bortecip^® é administrado uma vez por semana (Dias 1, 8, 22 e 29).

Tabela 2: Regime de dose recomendada para Bortecip^® quando usado em combinação com melfalana e prednisona para pacientes sem tratamento anterior para mieloma múltiplo e não elegíveis a transplante de medula óssea:

Bortezomibe 2x (duas vezes) por semana (Ciclos 1 a 4)

Semana

1

2

3

4

5

6

Bortezomibe (1,3 mg/m2)

Dia 1

Dia 4

Dia 8

Dia 11

Período de descanso

Dia 22

Dia 25

Dia 29

Dia 32

Período de descanso

Mel (9 mg/m2) Pred (60 mg/m2)

Dia 1

Dia 2

Dia 3

Dia 4

-

-

Período de descanso

-

-

-

-

Período de descanso

Bortezomibe 1x (uma vez) por semana (Ciclos 5 a 9)

Semana

1

2

3

4

5

6

Bortezomibe (1,3 mg/m2)

Dia 1

Dia 8

Período de descanso

Dia 22

Dia 29

Período de descanso

Mel (9 mg/m2) Pred (60 mg/m2)

Dia 1

Dia 2

Dia 3

Dia 4

-

Período de descanso

-

-

Período de descanso

Mel = melfalana.
Pred =prednisona.

Guia de manuseio de dose para terapia combinada com melfalana e prednisona

Modificação de dose e reinício quando Bortecip^® é administrado em combinação com melfalana e prednisona.

• Antes de iniciar um novo ciclo de terapia:
  • Contagem de plaquetas deve ser ≥ 70 x 10⁹ /L e a contagem absoluta de neutrófilos deve ser ≥ 1,0 x 10⁹ /L.
  • Toxicidade não-hematológica deve ser resolvida até Grau 1 ou condição basal.

Tabela 3: Modificação de dose durante os ciclos subsequentes:

Toxicidade		Modificação de dose ou impedimento
Toxicidade hematológica durante um ciclo	Caso seja observada no ciclo anterior neutropenia ou trombocitopenia Grau 4 prolongada ou trombocitopenia com sangramento	Considerar redução de 25% da dose de melfalana no próximo ciclo
	Caso a contagem de plaquetas ≤ 30 x 109 /L ou contagem absoluta de neutrófilos ≤ 0,75 x 109 /L observada no dia de dose de Bortecip® (exceto Dia 1)	Bortecip® deve ser interrompido
	Se muitas doses de Bortecip® forem descontinuadas no mesmo ciclo (≥ 3 doses durante a administração de duas vezes por semana ou ≥ 2 doses durante a administração semanal)	A dose de Bortecip® deve ser reduzida para um nível abaixo da dose (de 1,3 mg/m2 a 1 mg/m2, ou de 1 mg/m2 para 0,7 mg/m2)
Toxicidade não-hematológica ≥ Grau 3		Terapia com Bortecip® deve ser descontinuada até que os sintomas de toxicidade tenham sido resolvidos até Grau 1 ou condição basal. Então, Bortecip® pode ser reiniciado com uma redução de nível de dose (de 1,3 mg/m2 para 1 mg/m2, ou de 1 mg/m2 para 0,7 mg/m2). Para dor neuropática e/ou neuropatia periférica relacionadas a Bortecip®, manter e/ou modificar Bortecip® conforme Tabela 1

Para informação adicional relacionada a melfalana e prednisona, veja informações de bula do fabricante. Para os ajustes da dose de Bortecip^®, deverão ser seguidas as diretrizes de modificação da dose descritas em relação à monoterapia.

Dose recomendada para pacientes que não receberam tratamento prévio e que são elegíveis a transplante de medula óssea

Terapia combinada com dexametasona

Bortecip^® é administrado por injeção intravenosa na dose recomendada de 1,3 mg/m² com base na área de superfície corporal duas vezes por semana durante duas semanas nos Dias 1, 4, 8, e 11, seguido por um período de repouso de 10 dias nos Dias 12 a 21. Este período de 3 semanas é considerado um ciclo de tratamento. São administrados quatro ciclos de tratamento com Bortecip^®. Devem decorrer pelo menos 72 horas entre as doses consecutivas de Bortecip^®.

A dexametasona é administrada por via oral na dose de 40 mg nos Dias 1, 2, 3, 4 e Dias 8, 9, 10, 11 do ciclo de tratamento com Bortecip^®.

Terapia combinada com dexametasona e talidomida

Bortecip^® é administrado através de injeção intravenosa na dose recomendada de 1,3 mg/m² com base na área de superfície corporal duas vezes por semana durante duas semanas nos Dias 1, 4, 8, e 11, seguido por um período de repouso de 17 dias nos Dias 12 a 28. Este período de 4 semanas é considerado um ciclo de tratamento. São administrados quatro ciclos de tratamento com Bortecip^®. Recomenda-se que os pacientes com pelo menos resposta parcial recebam 2 ciclos adicionais. Devem decorrer pelo menos 72 horas entre as doses consecutivas de Bortecip^®.

A dexametasona é administrada por via oral na dose de 40 mg nos Dias 1, 2, 3, 4 e Dias 8, 9, 10, 11 dos ciclos de tratamento com Bortecip^®.

A talidomida é administrada por via oral na dose de 50 mg por dia nos Dias 1 a 14 e, se tolerado, a dose é aumentada para 100 mg nos dias 15 a 28, e posteriormente pode ser aumentada para 200 mg por dia.

Tabela 4: Posologia para terapia combinada com Bortecip^® para pacientes com mieloma múltiplo sem tratamento prévio elegíveis a transplante de medula óssea:

BT + Dx	Ciclos 1 a 4
	Semana	1	2	3
	BT (1,3 mg/m2)	Dia 1, 4	Dia 8, 11	Período de repouso
BT + Dx + T	Dx 40 mg	Dia 1, 2, 3, 4	Dia 8, 9, 10, 11	-
	Ciclo 1
	Semana	1	2	3
	BT (1,3 mg/m2)	Dia 1, 4	Dia 8, 11	Período de repouso
	T 50 mg	Diariamente (dias 1 a 7)	Diariamente (dias 8 a 14)	-	-
	T 100 mga	-	-	Diariamente (dias 15 a 21)	Diariamente (dias 22 a 28)
	Dx 40 mg	Dia 1, 2, 3, 4	Dia 8, 9, 10, 11	-	-
	Ciclos 2 a 4b
	BT (1,3 mg/m2)	Dia 1, 4	Dia 8, 11	Período de repouso
	T 200 mga	Diariamente (dias 1 a 7)	Diariamente (dias 8 a 14)	Diariamente (dias 15 a 21)	Diariamente (dias 22 a 28)
	Dx 40 mg	Dia 1, 2, 3, 4	Dia 8, 9, 10, 11	-	-

BT = bortezomibe;
Dx = dexametasona;
T = talidomida
^a A dose de talidomida é aumentada para 100 mg a partir da semana 3 do Ciclo 1 apenas se a dose de 50 mg for tolerada e para 200 mg do ciclo 2 em diante se a dose de 100 mg for tolerada.
^b Até 6 ciclos podem ser administrados aos pacientes que atingirem pelo menos uma resposta parcial após 4 ciclos.

A talidomida é uma substância ativa teratogênica humana conhecida, que causa malformações severas de risco à vida. A talidomida é contraindicada durante a gestação e em mulheres férteis, exceto se todas as condições do programa de prevenção de gestações da talidomida forem atendidas. Os pacientes que recebem Bortecip^® em combinação com talidomida deverão aderir ao programa de prevenção de gestações da talidomida. Consulte a bula da talidomida para informações adicionais.

Ajustes de dose para pacientes elegíveis a transplante

Para ajustes de dose de Bortecip^® para neuropatia consulte a Tabela 1.

Adicionalmente, quando Bortecip^® é administrado em combinação com outros medicamentos quimioterápicos, devem ser consideradas reduções de dose apropriadas para estes medicamentos no caso de toxicidades, de acordo com as recomendações nas bulas desses produtos.

Retratamento de mieloma múltiplo

Pacientes que haviam respondido previamente ao tratamento com Bortecip^® (isolado ou em combinação) e que apresentaram recaída podem iniciar o retratamento com a última dose tolerada. Veja regime de dose em “Monoterapia”.

Populações especiais

Pacientes com insuficiência renal

Não é necessário ajuste da dose de Bortecip^® em pacientes com insuficiência renal. Uma vez que a diálise pode reduzir a concentração de Bortecip^®, o medicamento deve ser administrado após o procedimento de diálise.

Pacientes com insuficiência hepática

Pacientes com insuficiência hepática leve não requerem ajuste de dose inicial e devem ser tratados de acordo com a posologia recomendada de Bortecip^®. Pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave devem iniciar o tratamento com Bortecip^® utilizando uma dose reduzida de 0,7 mg/m² por injeção durante o primeiro ciclo e subsequentes aumentos gradativos da dose para 1,0 mg/m² ou reduções de dose para 0,5 mg/m² podem ser considerados, com base na tolerância do paciente (veja Tabela 5).

Tabela 5: Modificação da dose inicial recomendada para Bortecip^® em pacientes com insuficiência hepática:

---	Nível de bilirrubina	Nível de TGOs (AST)	Modificação na dose inicial
Leve	≤ 1,0 x ULN	> ULN	Nenhuma
	> 1,0x – 1,5x ULN	Qualquer	Nenhuma
Moderada	> 1,5x – 3x ULN	Qualquer	Redução da dose de Bortecip® para 0,7 mg/m2 no primeiro ciclo. Considerar aumentos gradativos da dose de 1,0 mg/m2 ou redução de 0,5 mg/m2 em ciclos subsequentes, com base na tolerância do paciente
Grave	> 3x ULN	Qualquer

Abreviações: TGOS = transaminase glutâmico oxoloacética sérica;
AST = aspartato aminotransferase;
ULN = acima do limite da faixa de normalidade.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Bortecip^® é um medicamento injetável utilizado sob orientação e supervisão médica.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Bortecip^® deve ser administrado sob a supervisão de médico com experiência no uso de tratamento antineoplásico.

Ocorreram casos fatais de administração inadvertida de Bortecip^® pela via intratecal. Bortecip^® deve ser administrado somente pela via intravenosa ou subcutânea. Bortecip^® não deve ser administrado pela via intratecal.

Em geral, o perfil de segurança de pacientes tratados com Bortecip^® em monoterapia foi similar ao observado em pacientes tratados com Bortecip^® combinado com melfalano e prednisona.

Neuropatia periférica

O tratamento com Bortecip^® causa neuropatia periférica (definida como qualquer forma de lesão, inflamação ou degeneração dos nervos periféricos) que é mais comumente do tipo sensorial, ou seja, afeta a percepção da dor, do tato ou das sensações de calor e frio. Os pacientes devem ser monitorados quanto aos sintomas de neuropatia, como sensação de queimação, hiperestesia (excesso de sensibilidade), hipoestesia (diminuição da sensibilidade), parestesia (sensações subjetivas, por exemplo, frio, calor, formigamento, pressão, etc.), desconforto, dor ou fraqueza. Pacientes com sintomas pré-existentes (dormência, dor ou sensação de queimação nos pés ou mãos) e/ou sinais de neuropatia periférica podem apresentar piora da neuropatia periférica durante o tratamento com Bortecip^®. Pacientes que apresentarem piora ou aparecimento de neuropatia periférica podem exigir uma mudança de dose, esquema de tratamento ou via de administração para subcutânea (SC).

Hipotensão arterial

Eventos de hipotensão (pressão arterial baixa) são observados ao longo do tratamento. Recomenda-se cautela ao tratar pacientes com história de desmaio, pacientes recebendo medicamentos associados com hipotensão e pacientes desidratados.

Alterações cardíacas

Desenvolvimento súbito ou piora de insuficiência cardíaca têm sido relatados. Pacientes com fatores de risco ou com doença cardíaca pré-existente devem ser cuidadosamente monitorados.

Alterações da função do fígado (problemas hepáticos)

Têm sido relatados casos raros de falência aguda do fígado em pacientes recebendo medicações concomitantes e com outros problemas sérios de saúde além do mieloma. Outros eventos adversos relatados incluem aumento das enzimas do fígado, aumento de bilirrubina e hepatite. Estas alterações podem ser reversíveis com a descontinuação do Bortecip^®.

Problemas pulmonares

Foram relatados casos de doença pulmonar aguda de causa desconhecida em pacientes recebendo Bortecip^®. Alguns desses eventos foram fatais. Na ocorrência de um evento pulmonar ou na piora de sintomas pulmonares já existentes, uma rápida avaliação diagnóstica deve ser realizada e os pacientes tratados apropriadamente.

Exames laboratoriais

O resultado do hemograma completo deve ser frequentemente monitorado durante o tratamento com Bortecip^®.

Trombocitopenia/ Neutropenia

Bortecip^® está associado com trombocitopenia (redução do número de plaquetas no sangue) e neutropenia (redução do número de neutrófilos, um tipo de célula, no sangue). A contagem de plaquetas deve ser realizada antes de cada dose de Bortecip^®. Existem relatos de sangramento gastrintestinal e intracerebral associados com a trombocitopenia induzida por Bortecip^®.

Eventos adversos gastrintestinais

O tratamento com Bortecip^® pode causar náusea, diarreia, constipação e vômito que exigem, algumas vezes, uso de medicamentos anti-heméticos e antidiarreicos. A reposição de líquidos e sais deve ser realizada para evitar a desidratação. Uma vez que alguns pacientes em tratamento com Bortecip^® podem apresentar vômito e/ou diarreia, os pacientes devem ser orientados sobre como proceder para evitar a desidratação. Os pacientes devem ser instruídos para procurar o médico se apresentarem sintomas de vertigem, tontura ou desmaios.

Síndrome da lise tumoral

Uma vez que Bortecip^® é um agente citotóxico e pode matar células malignas rapidamente, podem ocorrer complicações da síndrome da lise tumoral (complicações metabólicas que podem ocorrer após o tratamento de um câncer). Os pacientes sob risco de síndrome da lise tumoral são aqueles com carga tumoral alta antes do tratamento. Estes pacientes devem ser acompanhados de perto e as precauções apropriadas devem ser tomadas.

Pacientes com insuficiência hepática

O bortezomibe é metabolizado pelas enzimas do fígado e sua concentração é aumentada em pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave. Esses pacientes devem ser tratados com doses iniciais reduzidas de Bortecip^® e monitorados com relação à toxicidade.

Síndrome de encefalopatia posterior reversível (SEPR)

Foram relatados casos de síndrome de encefalopatia posterior reversível (SEPR) em pacientes recebendo Bortecip^®. SEPR é um distúrbio neurológico raro, reversível, que pode se apresentar com convulsões, hipertensão, dor de cabeça, sonolência confusão mental, cegueira, entre outros distúrbios visuais e neurológicos. Exames de imagem do cérebro são usados para confirmar o diagnóstico. Em pacientes com SEPR em desenvolvimento, Bortecip^® deve ser descontinuado.

Carcinogênese, mutagênese, comprometimento da fertilidade

O bortezomibe demonstrou atividade clastogênica (causadora de aberrações cromossômicas estruturais) em teste in vitro de aberrações cromossômicas usando células de ovário de hamster chinês.

Bortecip^® pode ter um potencial efeito sobre a fertilidade masculina oufeminina.

Gravidez e Amamentação

Mulheres em idade fértil devem evitar a gravidez durante o tratamento com Bortecip^®.

As pacientes devem ser orientadas sobre o uso de medidas contraceptivas eficazes e para evitar a amamentação durante o tratamento com Bortecip^®.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Efeito sobre a capacidade de dirigir veículos e utilizar máquinas

Uma vez que Bortecip^® pode estar associado à fadiga, tontura, síncope (desmaio), hipotensão postural (queda da pressão arterial ao mudar da posição sentada ou deitada para de pé), diplopia (visão dupla) ou visão turva, você não deve dirigir veículos ou operar máquinas.

As reações adversas a medicamentos relatadas em estudos de pacientes com mieloma são:

Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Distúrbios do sangue e do sistema linfático: trombocitopenia (diminuição do número de plaquetas), anemia, neutropenia (diminuição do número de neutrófilos).
• Distúrbios oftalmológicos: visão turva.
• Distúrbios gastrintestinais: constipação, diarreia, náusea, vômito, dor gastrintestinal e abdominal, dispepsia (desconforto na região do estômago).
• Distúrbios gerais e condições no local de administração: astenia (fraqueza muscular), fraqueza, fadiga, pirexia (febre), rigidez, edema de extremidades inferiores.
• Infecções e infestações: infecção do trato respiratório superior, inferior e pulmões, nasofaringite, herpes zoster.
• Distúrbios metabólicos e nutricionais: redução do apetite e anorexia, desidratação.
• Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo: dor nos membros, mialgia (dor muscular), artralgia (dor nas articulações).
• Distúrbios do sistema nervoso: neuropatia periférica (dor e/ou formigamento nas extremidades), parestesia e disestesia (enfraquecimento ou alteração na sensibilidade dos sentidos), tontura (excluindo vertigem), dor de cabeça, disgeusia (distorção ou diminuição do paladar).
• Distúrbios psiquiátricos: ansiedade, insônia.
• Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino: tosse, dispneia (falta de ar).
• Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo: erupção cutânea que pode ser prurítico, eritematoso (lesões de pele que podem gerar coceira ou vermelhidão).
• Distúrbios vasculares: hipotensão (pressão arterial baixa).

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Distúrbios do sangue e do sistema linfático: leucopenia (diminuição de leucócitos), linfopenia (diminuição do número de linfócitos), pancitopenia (diminuição de todas as células do sangue).
• Distúrbios cardíacos: taquicardia (aceleração dos batimentos cardíacos), fibrilação atrial (alteração do ritmo cardíaco), palpitações, desenvolvimento agudo ou exacerbação de insuficiência cardíaca, incluindo insuficiência cardíaca crônica, edema pulmonar.
• Distúrbios oftalmológicos: infecção e irritação conjuntiva.
• Distúrbios gastrintestinais: dor faringolaríngea, refluxo gastrintestinal, eructação, distensão abdominal, estomatite e ulceração na boca, disfagia (dificuldade de deglutição), hemorragia gastrintestinal (trato superior e inferior) e retal.
• Distúrbios gerais e condições no local de administração: letargia (sonolência), mal-estar, neuralgia (dor nos nervos sem estímulo), dor no peito.
• Infecções e infestações: pneumonia, herpes simples, bronquite, sinusite, faringite, candidíase oral, infecção do trato urinário, infecção relacionada ao cateter, sepse e bacteremia, gastroenterite.
• Lesão, envenenamento e complicações do procedimento: complicações relacionadas ao catéter.
• Investigações: aumento da ALT (alanina aminotransferase) e AST (alanina aspartatotransferase), aumento da fosfatase alcalina, aumento da GGT (gama-glutamiltransferase).
• Distúrbios metabólicos e nutricionais: hiperglicemia (aumento do açúcar no sangue), hipoglicemia (diminuição do açúcar no sangue), hiponatremia (diminuição do sódio no sangue).
• Distúrbios do sistema nervoso: polineuropatia, síncope (desmaio).
• Distúrbios renais e urinários: insuficiência ou falência renal, hematúria (presença de sangue na urina).
• Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino: epistaxe (sangramento nasal), dispneia do exercício, derrame pleural (acúmulo de líquido ao redor do pulmão), rinorreia (descarga nasal).
• Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo: urticária (coceira com vermelhidão).
• Distúrbios vasculares: hipotensão postural (queda da pressão arterial ao mudar da posição sentada ou deitada para de pé), petéquias (ponto vermelho no corpo causado por pequena hemorragia no vaso sanguíneo).

Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Distúrbios do sangue e do sistema linfático: neutropenia febril (paciente com febre e diminuição de neutrófilos).
• Distúrbios cardíacos: arritmias (alteração do ritmo cardíaco), choque cardiogênico, aparecimento de redução da fração de ejeção do ventrículo esquerdo, “Flutter” atrial (alteração do ritmo cardíaco), Bradicardia (diminuição dos batimentos cardíacos).
• Distúrbios do ouvido e labirinto: audição prejudicada.
• Distúrbios gastrintestinais: ulceração da língua, ânsia de vômito, hemametese (vômito com sangue), petéquias na mucosa oral (pontos vermelhos na mucosa da boca), íleo paralítico (parada dos movimentos intestinais).
• Distúrbios gerais e condições no local de administração: irritação e dor no local de administração, flebite (inflamação das veias) no local de administração.
• Distúrbios do fígado e sistema biliar: aumento da bilirrubina, testes de função hepática anormais, hepatite.
• Distúrbios do sistema imunológico: hipersensibilidade (alergia) ao medicamento.
• Infecções e infestações: neuralgia pós-herpética.
• Distúrbios metabólicos e nutricionais: síndrome da lise tumoral.
• Distúrbios do sistema nervos: convulsões, perda da consciência, ageusia (falta de paladar).
• Distúrbios renais e urinários: dificuldade de micção.
• Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino: hemoptise (tosse com sangue).
• Distúrbios vasculares: hemorragia cerebral.

Experiência pós-comercialização

Eventos adversos ao medicamento clinicamente significativos estão listados a seguir se não tiverem sido relatados anteriormente.

As frequências apresentadas a seguir refletem as taxas de relatos para reações adversas ao medicamento provenientes da experiência de pós-comercialização mundial de bortezomibe. As frequências a seguir refletem taxas de relato e, portanto, estimativas mais precisas da incidência não podem ser feitas. As reações adversas ao medicamento estão listadas por frequência.

Reação incomum (>1/1000 e ≤1/100)

• Distúrbios gastrintestinais: obstrução intestinal.

Reação rara (> 1/10.000 e ≤ 1/1.000)

• Distúrbios do sangue e sistema linfático: coagulação intravascular disseminada (distúrbio da coagulação do sangue);
• Distúrbios cardíacos: bloqueio completo atrioventricular, tamponamento cardíaco;
• Distúrbios do ouvido e labirinto: surdez bilateral;
• Distúrbios oftalmológicos: herpes oftálmica, neuropatia óptica, cegueira, calázio/blefarite (inflamação da pálpebra);
• Distúrbios gastrintestinais: colite isquêmica (inflamação grave do intestino), pancreatite aguda; Infecções e infestações: meningoencefalite herpética, choque séptico;
• Distúrbios do sistema imunológico: angioedema (alergia grave);
• Distúrbios do sistema nervoso: encefalopatia, neuropatia autonômica, síndrome de encefalopatia posterior reversível;
• Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino: doença pulmonar infiltrativa difusa aguda, hipertensão pulmonar;
• Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo: dermatose neutrofílica febril aguda (Síndrome de Sweet).

Reação muito rara (≤ 1/10.000, incluindo relatos isolados)

• Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo: Síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica;
• Infecções e infestações: leucoencefalopatia multifocal progressiva^a.
• Distúrbios do sistema imunológico: reação anafilática, síndrome de Guillain-Barré e polineuropatia desmielinizante;
• Distúrbios do sangue e do sistema linfático: microangiopatia trombótica (formação de coágulos).

^a: Casos muito raros de infecção pelo vírus John Cunningham (JC) com causalidade desconhecida, resultando em LMP (Leucoencefalopatia multifocal progressiva) e morte foram relatados em pacientes tratados com bortezomibe.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova indicação terapêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico.

Medicamento similar equivalente ao medicamento de referência.

Pó liofilizado 3,5 mg

Embalagem com 1 frasco-ampola de 3,5 mg de bortezomibe.

Uso intravenoso ou subcutâneo.

Uso adulto.

Cada frasco-ampola de pó liofilizado contém:

3,5 mg de bortezomibe.

Excipiente: manitol.

Para uso subcutâneo

Após a reconstituição com 1,4 mL de solução salina (0,9%), cada mL contém 2,5 mg de bortezomibe.

Para uso intravenoso

Após a reconstituição com 3,5 mL de solução salina (0,9%), cada mL contém 1 mg de bortezomibe.

Na presença de dose excessiva você deve procurar o médico. Os sinais vitais devem ser monitorados e devem ser adotadas medidas de suporte adequadas para manter a pressão arterial e a temperatura corporal. Não existe antídoto específico conhecido para uma dose excessiva de bortezomibe.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Pacientes devem ser monitorados quando ocorrer administração concomitante de Bortecip^® com potentes inibidores das enzimas do CYP3A4 (como por exemplo: cetoconazol e ritonavir). O uso concomitante de Bortecip^® com indutores potentes das enzimas do CYP3A4 como por exemplo rifampicina, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital e Erva-de-São-João) não é recomendado, já que a eficácia do Bortecip^® pode ser reduzida. Pacientes que estão recebendo esse tipo de tratamento com Bortecip^® devem ser monitorados de perto no que se refere a sinais de toxicidade ou eficácia reduzida.

Pacientes em tratamento com agentes antidiabéticos orais e que recebem Bortecip^® podem necessitar de monitoramento da glicemia e ajuste da dose da medicação antidiabética.

Informe seu médico se você estiver usando outros medicamentos como amiodarona, antivirais, isoniazida, nitrofurantoína, estatinas ou medicamentos que possam diminuir a pressão arterial.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Não há relatos até o momento.

Resultados da eficácia

Estudo clínico aberto, randomizado em pacientes com mieloma múltiplo sem tratamento prévio

Um estudo clínico prospectivo de Fase 3 (VISTA), aberto, randomizado (1:1), internacional, de 682 pacientes foi conduzido para determinar se Bortezomibe (1,3 mg/m²) em combinação com melfalana (9 mg/m²) e prednisona (60 mg/m²) resultou em melhora no tempo de progressão (TTP) quando comparado com melfalana (9 mg/m²) e prednisona (60 mg/m²) em pacientes com mieloma múltiplo sem tratamento prévio. Este estudo incluiu pacientes que não foram candidatos a transplante de células-tronco.

O tratamento foi administrado para um máximo de 9 ciclos (aproximadamente 54 semanas) e foi descontinuado em caso de progressão da doença ou toxicidade inaceitável. A condição basal demográfica e as características dos pacientes estão resumidas na Tabela 1.

Tabela 1: Resumo da condição basal do paciente e características da doença no estudo VISTA

Características do paciente	VMP N = 344	MP N = 338
Idade mediana em anos (faixa de idade)	71,0 (57, 90)	71,0 (48, 91)
Sexo: masculino/feminino	51% / 49%	49% / 51%
Raça: caucasiano/asiático/negro/outros	88% / 10% / 1% / 1%	87% / 11% / 2% / 0%
Escore do “performance status” de Karnofsky ≤ 70	35%	33%
Hemoglobina < 100 g/L	37%	36%
Contagem de plaquetas < 75 x 109/L	< 1%	1%
Características da doença
Tipo de mieloma (%): IgG/IgA/cadeia leve	64% / 24% / 8%	62% / 26% / 8%
Beta-2-microglobulina, mediana (mg/L)	4,2	4,3
Albulmina, mediana (g/L)	33,0	33,0
Depuração de creatinina ≤ 30 mL/min [n (%)]	20 (6%)	16 (5%)

O desfecho primário (tempo para progressão) foi atingido em análise interina pré-determinada do estudo, sendo oferecido aos pacientes do braço MP o tratamento VMP.

A mediana de acompanhamento foi 16,3 meses. Uma atualização final da sobrevida foi feita com uma duração mediana de acompanhamento aos 60,1 meses. Foi observado um benefício da sobrevida estatisticamente significativa a favor do tratamento VMP (HR = 0,695; p = 0,00043), apesar das terapias subsequentes que incluíram regimes baseados em Bortezomibe. A sobrevida mediana do grupo de tratamento MP foi estimada como 43,1 meses e a sobrevida mediana no grupo de tratamento VMP foi estimada em 56,4 meses. Resultados de eficácia são apresentados na Tabela 2.

Tabela 2: Resumo da análise de eficácia do estudo VISTA

Desfecho de eficácia	VMP n = 344	MP n = 338
Tempo para progressão
Eventos n (%)	101 (29)	152 (45)
Medianaa (IC 95%)	20,7 meses (17,6; 24,7)	15,0 meses (14,1; 17,9)
Razão de riscob	0,54
(IC 95%)	(0,42; 0,70)
Valor pc	0,000002
Sobrevida livre de progressão
Eventos n (%)	135 (39)	190 (56)
Medianaa (IC 95%)	18,3 meses (16,6; 21,7)	14,0 meses (11,1; 15,0)
Razão de riscob	0,61
(IC 95%)	(0,49; 0,76)
Valor pc	0,00001
Sobrevida globalh
Eventos (mortes) n (%)	176 (51,2)	211 (62,4)
Medianaa (IC 95%)	56,4 meses (52,8; 60,9)	43,1 meses (35,3; 48,3)
Razão de riscob	0,695
(IC 95%)	(0,567; 0,852)
Valor pc	0,00043
Taxa de resposta
Populaçãoe n=668	n = 337	n = 331
Resposta completa (CR)f n (%)	102 (30)	12 (4)
Resposta parcial (PR)f n (%)	136 (40)	103 (31)
Resposta próxima à completa (nCR) n (%)	5 (1)	0
CR + PRf n (%)	238 (71)	115 (35)
Valor pd	< 10-10
Redução na proteína-M sérica
Populaçãog n=667	n = 336	n=331
> = 90% n (%)	151 (45)	34 (10)
Tempo para a primeira resposta em CR + PR
Mediana	1,4 meses	4,2 meses
Mediana da duração da respostaa
CRf	24,0 meses	12,8 meses
CR + PRf	19,9 meses	13,1 meses
Tempo para o próximo tratamento
Eventos n (%)	224 (65,1)	260 (76,9)
Medianaa (IC 95%)	27,0 meses (24,7; 31,1)	19,2 meses (17,0; 21,0)
Razão de riscob	0,557
(IC 95%)	(0,462; 0,671)
Valor pc	(< 0,000001)

Nota: Todos os resultados são baseados em análises efetuadas com uma duração mediana de acompanhamento de 16,3 meses, exceto pela análise de sobrevida global, que foi realizada com um acompanhamento mediano de 60,1 meses.

^a estimativa de Kaplan-Meier.
^b estimativa da razão de risco está baseada no modelo de risco-proporcional de Cox ajustado pela estratificação de fatores de risco: beta2-microglobulina, albumina, e região. Uma razão de risco menor que 1 indica uma vantagem para VMP.
^c valor p nominal baseado no teste log-rank ajustado pela estratificação de fatores: beta2-microglobulina, albumina, e região.
^d valor de p para Taxa de Resposta (CR + PR) do teste chi-quadrado Cochran-Mantel-Haenszel para os fatores de estratificação.
^e população de resposta inclui pacientes que tiveram mensurada a doença na condição basal.
^f critério EBMT.
^g todos os pacientes randomizados com doença secretora.
^h atualização da sobrevida baseada na duração mediana de acompanhamento aos 60,1 meses.
NE: não estimado.

Pacientes elegíveis para transplante de células-tronco

Foram conduzidos três estudos clínicos de fase III (MMY-3003, IFM-2005-01, MMY-3010) para demonstrar a segurança e a eficácia de Bortezomibe, como tratamento de indução antes do transplante de células-tronco em pacientes com mieloma múltiplo não tratado anteriormente. Estes estudos foram semelhantes no desenho (randomizados, abertos e multicêntricos) e incluíram 1572 pacientes [homens e mulheres de até 65 anos de idade, com mieloma múltiplo não tratado anteriormente (estágio II ou III de Durie-Salmon) e PS do ECOG de 0 a 2/3]. Os pacientes receberam um regime de indução que continha Bortezomibe, ou um regime de indução que não continha Bortezomibe. Estes estudos avaliaram Bortezomibe em combinação com: 1) dexametasona e doxorrubicina (MMY-3003), 2) talidomida e dexametasona (MMY-3010) ou 3) dexametasona isoladamente (IFM-2005-01). Os regimes de indução que continham Bortezomibe foram comparados aos regimes que incluíram vincristina, doxorrubicina e dexametasona ou talidomida e dexametasona. Melhoras em PFS, TTP, sobrevida global e taxas de resposta pós-indução e pós-transplante foram evidentes em cada um dos estudos, conforme demonstrado na tabela a seguir:

Tabela 3: Resultados de eficácia dos estudos MMY-3003, IFM-2005-01, MMY-3010 após a administração de tratamento de indução à base de Bortezomibe (Vc)

IC = intervalo de confiança; CR = resposta completa; nCR = resposta quase completa; Vc = Bortezomibe; VGPR = resposta parcial muito boa; PR = resposta parcial, PFS = sobrevida livre de progressão; HR = razão de risco; NE = não estimável; OR = odds ratio; OS = sobrevida global; TTP = tempo até a progressão.

*Desfecho primário.
^a HR para PFS, OS, e TTP com base em um modelo de Cox estratificado; valor p pelo teste de classificação logarítmica.
^b OR para as taxas de resposta com base na estimativa de Mantel-Haenszel da odds ratio comum para as tabelas estratificadas; valores p pelo teste de Cochran-Mantel-Haenszel.
^c Classificado na ocasião do transplante de células-tronco alogênicas.
^d Com base nas estimativas do limite do produto de Kaplan-Meier.
^e Inclui o tratamento da Fase de manutenção: talidomida no grupo de tratamento com vincristina, doxorrubicina e dexametasona, e Vc no grupo de tratamento com Vc, doxorrubicina e dexametasona.
^f Inclui o tratamento da Fase de manutenção: interferon -2b, talidomida ou Vc + talidomida.

Observação: A HR < 1 ou OR > 1 indica uma vantagem para o tratamento de indução que contém Vc.

Uma análise dos dados integrada dos 3 estudos demonstrou que o grupo de tratamento à base de Bortezomibe havia apresentado melhora das taxas de resposta pós-transplante e pós-indução, e melhora da PFS e do TTP, em comparação ao grupo de tratamento não à base de Bortezomibe.

A duração mediana do acompanhamento para a população integrada foi de 37 meses para ambos os grupos de tratamento à base de Bortezomibe e não à base de Bortezomibe. Embora a OS mediana ainda não houvesse sido alcançada em qualquer grupo de tratamento na ocasião do corte clínico, houve uma forte tendência favorecendo o grupo de tratamento à base de Bortezomibe, com uma redução de 19% no risco de morte (HR = 0,81; IC de 95%: 0,66, 0,99; p = 0,0402).

Semelhante à PFS e ao TTP, as taxas de sobrevida de 1, 2 e 3 anos foram consistentemente mais altas no grupo de tratamento à base de Bortezomibe do que no grupo de tratamento não à base de Bortezomibe.

Estudos clínicos de Fase 2 em mieloma múltiplo recidivado

A segurança e a eficácia de Bortezomibe IV foram avaliadas em um estudo multicêntrico aberto, com braço único de tratamento, em 202 pacientes que haviam recebido pelo menos 2 tratamentos anteriores e demonstraram progressão durante a terapia mais recente. O número mediano de terapias anteriores foi 6. As características do paciente e da doença na condição basal estão resumidas na Tabela 4.

Uma injeção intravenosa em bolus de Bortezomibe 1,3 mg/m²/dose foi administrada 2 vezes por semana por 2 semanas, seguida por um período de descanso de 10 dias (ciclo de tratamento de 21 dias), por no máximo 8 ciclos de tratamento. O estudo usou modificações da dose em função da toxicidade. Pacientes que apresentaram expectativa de resposta ao tratamento com Bortezomibe continuaram o tratamento em um estudo de extensão.

Tabela 4: Resumo da população de pacientes e características da doença^a

	N = 202
Características do paciente
Idade mediana em anos (intervalo)	59 (34, 84)
Sexo: masculino/feminino	60% / 40%
Raça: caucasiano, negro, outro	81% / 10% / 8%
Escore do “performance status” de Karnofsky ≤ 70	20%
Hemoglobina < 100 g/L	44%
Contagem de plaquetas < 75 x 109/L	21%
Características da doença
Tipo de mieloma (%): IgG/IgA/cadeia leve	60%/ 24%/14%
Beta-2-microglobulina, mediana (mg/L)	3,5
Depuração da creatinina, mediana (mL/min)	73,9
Citogenética anormal	35%
Deleção do Cromossomo 13	15%
Duração mediana do mieloma múltiplo desde o diagnóstico	4 anos
Tratamento prévio
Qualquer esteroide prévio, exemplo: dexametasona, VAD	99%
Qualquer agente alquilante prévio, exemplo: MP, VBMCP	99%
Qualquer antraciclina prévia, exemplo: VAD, mitoxantrona	92%
Qualquer tratamento prévio com talidomida	81%
Recebido pelo menos 2 dos agentes anteriores	83%
Recebido pelo menos 3 dos agentes anteriores	98%
Recebido pelo menos 4 dos agente anteriores	92% 66%
Qualquer transplante prévio de célula-tronco / outra terapia com altas doses	64%
Terapia experimental anterior ou outros tipos de terapia	44%

^a Com base no número de pacientes com dados disponíveis na condição basal.

As taxas de resposta ao Bortezomibe isolado (Tabela 5) foram determinadas por um Comitê de Revisão Independente (CRI) com base nos critérios publicados por Bladé e outros. Resposta completa exigiu < 5% de células plasmáticas na medula, 100% de redução na proteína-M e teste de imunofixação negativo. As taxas de resposta utilizando os critérios do “SWOG” (Southwest Oncology Group) também são mostradas.

A resposta de acordo com o “SWOG” exigiu uma redução ≥ 75% no nível sérico de proteína do mieloma e/ou ≥ 90% da proteína na urina. Um total de 188 pacientes foi avaliado quanto à resposta; 9 pacientes com doença não mensurável não puderam ser avaliados quanto à resposta pelo CRI. Cinco pacientes foram excluídos das análises de eficácia por terem terapia prévia mínima.

Noventa e oito por cento dos pacientes do estudo receberam uma dose inicial de 1,3 mg/m², administrado por via intravenosa. Vinte e oito por cento destes pacientes receberam uma dose de 1,3 mg/m² ao longo do estudo, enquanto que em 33% dos pacientes que iniciaram com uma dose de 1,3 mg/m², foi necessário reduzir a dose durante o estudo. Sessenta e três por cento dos pacientes tiveram pelo menos uma dose suspensa durante o estudo.

Em geral, pacientes com resposta completa confirmada receberam 2 ciclos adicionais do tratamento com Bortezomibe após a confirmação. Era recomendado que pacientes respondedores recebessem até 8 ciclos de tratamento com Bortezomibe. O número médio de ciclos administrados foi 6.

O tempo mediano para resposta foi 38 dias (variação de 30 a 127 dias). A sobrevida mediana de todos os pacientes recrutados foi 16 meses (variação < 1 a 18+ meses).

Tabela 5: Resumo da evolução da doença

Análises da resposta (Bortezomibe em monoterapia) (N = 188)	N (%)	(IC 95%)
Taxa de resposta global (Bladé) (CR + PR) Resposta completa (CR)a Resposta parcial (PR)b	52 (27,7%) 5 (2,7%) 47 (25%)	(21, 35) (1, 6) (19, 32)
Remissão clínica (SWOG)c	33 (17,6)	(12, 24)
Estimativa de Kaplan-Meier para a duração mediana da resposta (IC 95%)	365 dias	(224, NE)

^b Resposta Parcial: redução da proteína monoclonal sérica ≥ 50% e redução da proteína monoclonal urinária ≥ 90% em pelo menos 2 ocasiões por um mínimo de pelo menos 6 semanas, doença óssea e cálcio estáveis.
^c Remissão Clínica (SWOG): redução da proteína monoclonal sérica ≥ 75% e/ou redução da proteína monoclonal urinária ≥ 90% em pelo menos 2 ocasiões por um mínimo de pelo menos 6 semanas, doença óssea e cálcio estáveis.

Neste estudo, a taxa de resposta ao Bortezomibe foi independente do número e tipos de tratamentos anteriores. Houve uma probabilidade reduzida de resposta em pacientes com células plasmáticas > 50% ou citogenética anormal na medula óssea. A resposta foi observada em pacientes com anomalias do cromossomo 13.

Um estudo de dose-resposta foi realizado em 54 pacientes com mieloma múltiplo que receberam 1,0 mg/m²/dose ou 1,3 mg/m²/dose, duas vezes por semana durante 2 de 3 semanas. Resposta isolada completa foi observada em cada dose e foram observadas taxas de resposta (CR + PR) global de 30% (8/27) na dose de 1,0 mg/m² e 38% (10/26) na dose de 1,3 mg/m².

Pacientes que não conseguiram uma resposta ótima no tratamento com Bortezomibe isolado (doença progressiva ou estável após 2 ou 4 ciclos respectivamente) foram capazes de receber uma alta dose de dexametasona em conjunto com Bortezomibe (exemplo: 40 mg de dexametasona administrada por via oral para cada dose de Bortezomibe, sendo que 20 mg no dia da administração de Bortezomibe e 20 mg no dia após a administração (exemplo: Dias 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 e 12) mais 160 mg após 3 semanas. Um total de 74 pacientes recebeu dexametasona administrada em combinação com Bortezomibe e foram avaliados através da resposta.

Dezoito por cento (18%) dos pacientes (13 em 74) obtiveram sucesso ou tiveram um aumento na resposta (CR 11% ou PR 7%) com tratamento combinado.

Estudo clínico aberto e randomizado para mieloma múltiplo recidivado comparando Bortezomibe à dexametasona

Um estudo clínico Fase 3 prospectivo (APEX), randomizado (1:1), internacional, aberto, estratificado, contou com 669 pacientes que foram designados para determinar se o tratamento com Bortezomibe resultava em aumento do tempo de progressão quando comparado à alta dose de dexametasona em pacientes com mieloma múltiplo progressivo após a utilização de uma a três terapias anteriores.

Pacientes considerados refratários ao tratamento prévio com altas doses de dexametasona foram excluídos, bem como aqueles que na avaliação inicial (linha de base) apresentavam neuropatia periférica de grau ≥ 2 ou contagem plaquetária < 50.000/mcL. Um total de 627 pacientes foi avaliado.

Os fatores de estratificação foram baseados no número de linhas de terapias anteriores que os pacientes receberam previamente (uma linha prévia versus mais que uma linha de terapia), tempo de progressão relativo aos tratamentos anteriores (progressão durante ou dentro do período de 6 meses de parada da terapia mais recente versus recaída > 6 meses após receber terapia mais recente) e níveis identificados de beta-2-microglobina (≤ 2,5 mg/L versus> 2,5 mg/L).

Dados dos pacientes e características da doença na linha de base estão descritos na Tabela 5.

Tabela 6: Resumo das características basais dos pacientes e da doença no estudo clínico Fase 3 (APEX).

	Bortezomibe = 333	Dexametasona N = 336
Características dos pacientes
Idade mediana em anos (intervalo)	62,0 (33, 84)	61,0 (27, 86)
Sexo: masculino/feminino	56% / 44%	60% / 40%
Raça: caucasiano, negro, outro	90% / 6% / 4%	88% / 7% / 5%
Escore do “performance status”de Karnofsky70	13%	17%
Hemoglobina < 100 g/L	32%	28%
Contagem de plaquetas < 75 x 109/L	6%	4%
Características das doenças
Tipo de mieloma (%): IgG/IgA/cadeia leve	60% / 23% / 12%	59% / 24% / 13%
Beta-2-microglobulina, mediana (mg/L)	3,70%	3,60%
Albumina, mediana (g/L)	39%	39%
Depuração da creatinina, mediana (≤ 30 mL/min)[n (%)]	17 (5%)	11 (3%)
Duração mediana do mieloma múltiplo desde o diagnóstico (Anos)	3,5	3,1
Número de linhas terapêuticas anteriores ao tratamento
Mediana	2	2
1 linha anterior	40%	35%
> 1 linha anterior	60%	65%
Todos os pacientes	333	336
Qualquer esteroide prévio, exemplo: dexametasona, VAD	98%	99%
Qualquer antraciclina prévia, exemplo: VAD, mitoxantrona	77%	76%
Qualquer agente alquilante prévio, exemplo: MP, VBMCP	91%	92%
Qualquer tratamento prévio com talidomida	48%	50%
Alcaloides da vinca	74%	72%
Qualquer transplante prévio de célula-tronco / outra terapia com altas doses	67%	68%
Terapia experimental ou outros tipos de terapia	3%	2%

Pacientes que estavam no grupo de tratamento com Bortezomibe deveriam receber 8 ciclos de tratamento com duração de 3 semanas para cada ciclo seguidos por 3 ciclos de tratamento com duração de 5 semanas para cada ciclo. Dentro do tratamento com cada ciclo de duração de 3 semanas, Bortezomibe 1,3 mg/m²/dose foi administrado isolado via injeção intravenosa em bolus duas vezes por semana, durante duas semanas nos Dias 1, 4, 8 e 11, seguido de um período de 10 dias de descanso (compreendido entre o Dia 12 e o Dia 21).

Dentro do tratamento com cada ciclo de duração de 5 semanas, Bortezomibe 1,3 mg/m²/dose foi administrado isolado via injeção intravenosa em bolus uma vez por semana durante 4 semanas nos Dias 1, 8, 15 e 22, seguido de um período de 13 dias de descanso (compreendido entre o Dia 23 e o Dia 35).

Pacientes que estavam no grupo de tratamento com dexametasona deveriam receber 4 ciclos de tratamento com duração de 5 semanas, seguido de 5 ciclos de tratamento com duração de 4 semanas. Dentro de cada ciclo do tratamento com duração de 5 semanas, dexametasona 40 mg/dia por via oral foi administrada uma vez ao dia nos Dias 1 a 4, 9 a 12, e 17 a 20, seguido de um período de 15 dias de descanso (compreendido entre o Dia 21 e o Dia 35).

Dentro de cada ciclo do tratamento com duração de 4 semanas, dexametasona 40 mg/dia por via oral foi administrada uma vez ao dia nos Dias 1 a 4, seguido de um período de 24 dias de descanso (compreendido entre o Dia 5 e o Dia 28). Para pacientes com progressão da doença documentada durante o uso de dexametasona, foi oferecida uma dose padrão de Bortezomibe e agendado um estudo de acompanhamento.

Seguindo uma análise interina pré-planejada de tempo de progressão, o braço de dexametasona foi interrompido e para todos pacientes selecionados para o uso de dexametasona foi oferecido Bortezomibe, independente do status da doença. Neste momento o estudo foi encerrado e uma análise estatística foi elaborada. Em decorrência deste encerramento precoce do estudo, a duração mediana do acompanhamento para pacientes sobreviventes (n = 534) é limitada a 8,3 meses.

No braço de Bortezomibe, 34% dos pacientes receberam pelo menos uma dose de Bortezomibe em todos os 8 ciclos com duração de 3 semanas de terapia e 13% receberam pelo menos uma dose em todos os 11 ciclos. O número médio de doses de Bortezomibe durante todo o estudo foi de 22, com uma faixa de variação de 1 a 44. No braço de dexametasona, 40% dos pacientes receberam pelo menos uma dose em todos os 4 ciclos com duração de 5 semanas de terapia, e 6% receberam pelo menos uma dose em todos os 9 ciclos.

O tempo de finalização de análises e taxas de respostas de estudos clínicos Fase 3 estão apresentados na Tabela 6. Resposta e progressão foram avaliadas considerando os critérios do grupo europeu para sangue e transplante de medula óssea (EBMT). A resposta completa (CR) requer < 5 % de células plasmáticas na medula, 100% de redução em proteína-M e um resultado negativo para teste de imunofixação.

A resposta parcial (PR) requer ≥ 50% de redução na concentração sérica da proteína do mieloma e ≥ 90% de redução da concentração da proteína do mieloma na urina em pelo menos duas ocasiões para um mínimo de, pelo menos, 6 semanas ao longo da doença óssea estável e níveis normais de cálcio. Resposta próxima à resposta completa (nCR) foi definida como a obtenção de todos os critérios para a resposta completa, incluindo 100% de redução em proteína–M pela eletroforese proteica, mas a proteína-M ainda detectável pelo teste de imunofixação.

Tabela 7: Resumo da análise de eficácia no estudo randomizado Fase 3 (APEX).

^a Estimativa de Kaplan-Meier.
^b A razão de risco é baseada no modelo de risco proporcional Cox com o tratamento como variável simples independente. O valor da taxa de risco menor que 1 indica uma vantagem para o Bortezomibe.
^c O valor p baseou-se no test log-rank estratificado incluindo a randomização dos fatores de estratificação.
^d O valor p preciso não pode ser calculado.
^e A resposta da população inclui pacientes que tiveram a doença mensurada na linha de base e receberam pelo menos uma dose da droga em estudo.
^f Critério EBMT, nCR de acordo com todos os critérios para Resposta Completa mas apresenta imunofixação positiva. Sob os critérios EBMT, nCR está na categoria de resposta parcial.
^g Em 2 pacientes a imunofixação foi desconhecida.
^h O valor P para a taxa de resposta (CR + PR) proveniente do teste p-Cochran-Mantel-Haenszel chi-square foi ajustado para os fatores de estratificação.
ⁱ NE Não estimável.
^j NA Não aplicável, nenhum paciente encontra-se nesta categoria.

Estudo clínico aberto e randomizado para mieloma múltiplo recidivado comparando Bortezomibe intravenoso (IV) com subcutâneo (SC)

Um estudo aberto, randomizado, Fase 3 de não-inferioridade comparou a eficácia e a segurança da administração subcutânea (SC) de Bortezomibe versus a administração intravenosa (IV).

Este estudo incluiu 222 pacientes com mieloma múltiplo recidivado, os quais foram randomizados a uma taxa de 2:1 para receber 1,3 mg/m²de Bortezomibe pelas vias SC ou IV por 8 ciclos. Foi permitido aos pacientes que não tiveram uma resposta ótima [menos que a Resposta Completa (CR)] para o tratamento com Bortezomibe isolado após 4 ciclos que recebessem 20 mg de dexametasona por dia no dia e após a administração de Bortezomibe.

Pacientes com neuropatia periférica Grau ≥ 2 na linha de base ou contagem de plaquetas < 50.000/mcL foram excluídos. Um total de 218 pacientes foram avaliáveis para resposta. Os fatores de estratificação foram baseados no número de linhas de tratamento prévio que o paciente recebeu (1 linha anterior versus mais de 1 linha de tratamento), e no estadio do sistema de estadiamento internacional – ISS (incorporando microglobulina-beta2– níveis de microglobulina e albumina; Estadios I, II ou III).

As características dos pacientes e da doença na linha de base do estudo estão resumidas na Tabela 8.

Tabela 8: Resumo das características dos pacientes e da doença no estudo clínico Fase 3 de Bortezomibe IV versus SC.

Características do paciente	IV N = 74	SC N = 148
Idade mediana em anos (faixa)	64,5 (38, 86)	64,5 (42, 88)
Sexo: masculino/feminino	64% / 36%	50% / 50%
Raça: caucasiano/asiático	96% / 4%	97% / 3%
Escore do “performance status” de Karnofsky 70	16%	22%
Características da doença
Tipo de mieloma (%): IgG/IgA/Cadeia leve	72% / 19% / 8%	65% / 26% / 8%
Estadiamentoa ISS I/II/III (%)	27/41/32	27/41/32
Microglubulina-beta2mediana (9mg/L)	4,25	4,20
Albumina mediana (g/L)	3,60	3,55
Depuração de creatinina ≤30 mL/min [n (%)]	2 (3%)	5 (3%)
Duração mediana do mieloma múltiplo desde o diagnóstico (anos)
Número de linhas terapêuticas prévias de tratamento
1 linha prévia	65%	62%
> 1 linha prévia	35%	38%

O estudo atingiu seu objetivo primário de não-inferioridade para taxa de resposta (CR + PR) após 4 ciclos de Bortezomibe como agente isolado para ambas as vias SC e IV, 42% em ambos os grupos. Adicionalmente, os desfechos de eficácia relacionados à resposta secundária e ao tempo até o evento mostraram resultados consistentes para as vias de administração SC e IV. (Tabela 9).

Tabela 9: Resumo da análise de eficácia para a via de administração SC de Bortezomibe comparada à IV.

	Bortezomibe IV	Bortezomibe SC
População de resposta avaliávela	n = 73	n = 145
Taxa de resposta em 4 ciclos
ORR (CR+PR)	31 (42)	61 (42)
Valor pb	0,00201
CR n (%)	6(8)	9(6)
PR n (%)	25(34)	52(36)
nCR n (%)	4(5)	9(6)
Taxa de resposta em 8 ciclos
ORR (CR+PR)	38(52)	76(52)
p-valueb	0.0001
CR n (%)	9 (12)	15 (10)
PR n (%)	29(40)	61(42)
nCR n (%)	7(10)	14(10)
População com intenção de tratarc	n=74	n=148
Mediana do tempo de progressão, meses	9,4	10,4
(IC 95%)	(7,6; 10,6)	(8,5; 11,7)
Taxa de risco (IC 95%)d	0,839 (0,564; 1,249)
Valor pe	0,38657
Sobrevida livre de progressão, meses	8,0	10,2
(IC 95%)	(6,7; 9,8)	(8,1;10,8)
Razão de risco (IC 95%)d	0,824 (0,574; 1,183)
Valor pe	0,295
Sobrevida global de 1 ano (%)f	76,7	72,6
(IC 95%)	(64,1; 85,4)	(63,1; 80,0)

^a Todos os pacientes randomizados que receberam pelo menos 1 dose não-zero da medicação do estudo e tiveram doença mensurável no início do estudo.
^b Valor p é para a hipótese de não-inferioridade que o braço SC mantém pelo menos 60% da taxa de resposta no braço IV.
^c 222 pacientes foram inscritos no estudo; 221 pacientes foram tratados com Bortezomibe.
^d A estimativa das razões de risco é baseada em um modelo Cox ajustado para os fatores de estratificação: estadio ISS e número de linhas anteriores.
^e Teste de log rank ajustado para os fatores de estratificação: estádio ISS e número de linhas de tratamento anteriores.
^f A duração mediana de acompanhamento é de 11,8 meses.

A Tabela 10 apresenta um resumo de tabulação cruzada de melhor resposta por algoritmo após 4 ciclos versus após 8 ciclos para pacientes que receberam dexametasona. Oitenta e dois pacientes no grupo de tratamento SC e 39 pacientes no grupo de tratamento IV receberam dexametasona após o Ciclo 4.

Dexametasona teve efeito similar na melhora da resposta em ambos os braços de tratamento:

• 30% (SC) e 30% (IV) dos pacientes sem nenhuma resposta no final do Ciclo 4 obtiveram uma resposta mais tarde.
• 13% (SC) e 13% (IV) dos pacientes com PR no final do Ciclo 4 obtiveram um CR mais tarde.

Tabela 10: Tabulação cruzada do resumo da melhor resposta após 4 ciclos versus após 8 ciclos para pacientes que receberam dexametasona

^a Avaliação da resposta por algoritmo de computador validado. Este algoritmo incorpora uma avaliação consistente de todos os dados requeridos para resposta pelo critério modificado de EBMT.

Em relação aos resultados reportados anteriormente, a ORR após 8 ciclos de tratamento (52% em ambos os grupos de tratamento) e o tempo para progressão (mediana de 10,4 meses e 9,4 meses nos grupos de tratamento SC e IV, respectivamente), incluindo os efeitos da inclusão de dexametasona do Ciclo 5 em diante, foram maiores que o observado no estudo de registro anterior com Bortezomibe IV como agente único (38% ORR e TTP mediana de 6,2 meses para o braço de Bortezomibe).

O tempo para progressão e ORR foram também maiores quando comparados ao subgrupo de pacientes que receberam apenas 1 linha de tratamento anterior (43% ORR e TTP mediana de 7,0 meses) (Tabela 7).

Características Farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

O Bortezomibe é um inibidor reversível da atividade do tipo quimiotripsina do proteassoma 26S em células de mamíferos. O proteassoma 26S é um complexo proteico grande que degrada proteínas ubiquitinadas. A via da ubiquitina-proteassoma representa um papel essencial na regulação da concentração intracelular de proteínas específicas, mantendo, desta forma, a homeostase intracelular.

A inibição do proteassoma 26S impede esta proteólise dirigida o que pode afetar as cascatas múltiplas de sinalização dentro da célula. Esta interrupção dos mecanismos normais de homeostasia pode levar à morte celular. Os experimentos demonstraram que o Bortezomibe é citotóxico para uma variedade de tipos de células neoplásicas in vitro. O Bortezomibe causa um retardo no crescimento tumoral in vivo em modelos tumorais pré-clínicos, incluindo mieloma múltiplo.

Propriedades Farmacocinéticas

Após a administração intravenosa em bolus de 1,0 mg/m² e 1,3 mg/m² em onze pacientes com mieloma múltiplo, a média da concentração plasmática máxima de Bortezomibe foi, respectivamente, de 57 e 112 ng/mL após a primeira dose. Em doses subsequentes, a média observada da concentração plasmática máxima variou de 67 a 106 ng/mL para dose de 1,0 mg/ m² e 89 a 120 ng/mL para a dose de 1,3 mg/m².

A meia-vida média de eliminação de Bortezomibe após o regime de múltiplas doses variou de 40 a 193 horas. O Bortezomibe é eliminado mais rapidamente após a primeira dose do que após as doses subsequentes. As médias totais de depuração corporal foram de 102 e 112 L/h após a primeira dose de 1,0 mg/m²e 1,3 mg/m², respectivamente, e variou de 15 a 32 L/h após doses subsequentes de 1,0 mg/ m² e 1,3 mg/m², respectivamente.

No sub-estudo de farmacocinética/farmacodinâmica do estudo Fase 3, após uma injeção IV em bolus ou SC de uma dose de 1,3 mg/m² a pacientes com mieloma múltiplo (n = 14 para IV, n = 17 para SC), a exposição sistêmica total após a administração de repetidas doses (AUC_last) foi equivalente para as vias de administração SC e IV. A C_máx após administração SC (20,4 ng/mL) foi menor que a IV (223 ng/mL). A razão da média geométrica para AUC_last foi 0,99 e intervalos de confiança de 90% foram 80,18% - 122,80%.

Distribuição

O volume médio de distribuição de Bortezomibe variou de 1659 a 3294 litros após a primeira dose ou após a administração de repetidas doses de 1,0 mg/m² ou 1,3 mg/m²em pacientes com mieloma múltiplo. Isto sugere que o Bortezomibe se distribui amplamente através dos tecidos periféricos. A ligação do Bortezomibe às proteínas plasmáticas foi em média 83% na faixa de concentração de 100-1000 ng/mL.

Metabolismo

Estudos com microssomas hepáticos humanos e isoenzimas do citocromo P450 humano indicam que o Bortezomibe é metabolizado principalmente por oxidação via isoenzimas 3A4, 2C19 e 1A2 do citocromo P450. O metabolismo do Bortezomibe pelas enzimas CYP 2D6 e 2C9 é mínimo. A principal via metabólica é remoção de um átomo de boro para formar dois metabólitos sem boro que subsequentemente sofrem hidroxilação para diversos metabólitos.

Os metabólitos sem boro do Bortezomibe são inativos como inibidores do proteassoma 26S. Dados agrupados do plasma de 8 pacientes aos 10 minutos e aos 30 minutos após a administração IV indicam que os níveis plasmáticos de metabólitos são baixos em comparação ao fármaco-mãe.

Eliminação

As vias de eliminação do Bortezomibe não foram caracterizadas em seres humanos.

Populações especiais

Idade, sexo e raça

Os efeitos do sexo e raça sobre a farmacocinética do Bortezomibe não foram avaliados.

A farmacocinética do Bortezomibe foi caracterizada seguindo uma administração intravenosa por bolus com dose de 1,3 mg/m², duas vezes por semana a 104 pacientes pediátricos (2-16 anos) com leucemia linfoblástica aguda (LLA) ou leucemia mieloide aguda (LMA). Baseado em uma análise farmacocinética populacional, a depuração de Bortezomibe aumentou com o aumento da área de superfície corporal (ASC).

Média geométrica da depuração (%CV) foi 7,79 (25%) L/hr/m², volume de distribuição no estado de equilíbrio foi 834 (39%) L/m², e a meia-vida de eliminação foi de 100 (44%) horas. Após a correção para o efeito da ASC, outros fatores demográficos como idade, peso corporal e sexo não tiveram efeitos clinicamente significativos na depuração de Bortezomibe. A depuração de Bortezomibe normalizada para a ASC em pacientes pediátricos foi similar ao observado em adultos.

Insuficiência hepática

O efeito da insuficiência hepática na farmacocinética do Bortezomibe IV foi avaliado em 51 pacientes no tratamento com doses de Bortezomibe variando de 0,5 a 1,3 mg/m². Quando comparado aos pacientes com função hepática normal, a insuficiência hepática leve não altera a AUC da dose-normalizada de Bortezomibe.

Contudo, os valores médios de AUC da dose-normalizada foram aumentados em aproximadamente 60% em pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave.Baixas doses iniciais são recomendadas em pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave, e esses pacientes devem ser cautelosamente monitorados.

Insuficiência renal

Um estudo farmacocinético foi conduzido em pacientes com diferentes graus de insuficiência renal. Os pacientes foram classificados de acordo com seus valores de depuração de creatinina (CrCL) dentro dos seguintes grupos: Normal (CrCL> 60mL/min/1,73m², n=12), Intermediário (CrCL = 40-59mL/min/1,73m², n=10), Moderado (CrCL = 20-39 mL/min/1,73 m², n=9) e Grave (CrCL< 20mL/min/1,73m², n=3).

Um grupo de pacientes em diálise que recebeu a dose após a diálise também foi incluído no estudo (n=8). Os pacientes receberam dose intravenosa de 0,7-1,3 mg/m² de Bortezomibe 2 vezes por semana. A exposição ao Bortezomibe (dose-normalizada AUC e C_máx) foi comparável entre todos os grupos.

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Bortecip^® é um pó ou massa de cor branca a quase branca.

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