Resultados de Eficácia
A eficácia de brivaracetam na terapia adjuvante de crises focais com ou sem generalização secundária foi estabelecida em 3 estudos clínicos multicêntricos, randomizados, duplo-cego, placebo controlados, de dose fixa (Estudo N01252, N01253 e N01358), os quais incluíram 1550 pacientes1, 2, 3. Os pacientes envolvidos apresentavam crises focais não controladas adequadamente com 1 ou 2 fármacos antiepilépticos (FAEs) concomitantes. Em cada um desses estudos, 72% a 86% dos pacientes estavam tomando 2 ou mais FAEs concomitantes com ou sem estimulação do nervo vago.
Os FAEs mais frequentes utilizados pelos pacientes no momento da inclusão no estudo foram: carbamazepina (40,7%), lamotrigina (25,3%), valproato (20,5%), oxcarbazepina (16,0%), topiramato (13,5%), fenitoína (10,3%) e levetiracetam (9,8%)7 . A frequência de crises mediana basal nos três estudos foi de 9 crises por 28 dias. Os pacientes apresentavam uma duração média de epilepsia de aproximadamente 23 anos.
Todos os ensaios tiveram um período de referência de 8 semanas, durante o qual foi necessário que os pacientes apresentassem pelo menos 8 crises focais. O período de referência foi seguido por um período de tratamento de 12 semanas. Não houve período de titulação nesses estudos. O estudo N01252 comparou doses de Brivaracetam 50mg/dia e 100mg/dia com placebo. O estudo N01253 comparou uma dose de Brivaracetam 50mg/dia com placebo. O estudo N01358 comparou doses de Brivaracetam 100mg/dia e 200mg/dia com placebo. Brivaracetam foi administrado em doses igualmente divididas duas vezes ao dia. Após o término do tratamento com Brivaracetam, o tratamento foi descontinuado gradualmente ao longo de 1, 2 e 4 semanas para pacientes que receberam 25, 50 e 100mg duas vezes ao dia, respectivamente.
O desfecho primário de eficácia nos estudos N01252 e N01253 foi o percentual de redução na frequência de crises focais em 7 dias em relação ao placebo, enquanto o desfecho primário para o estudo N01358 foi o percentual de redução na frequência de crises focais em 28 dias em relação ao placebo. O critério para significância estatística para todos os 3 estudos foi p <0,05. A tabela abaixo apresenta o desfecho primário de eficácia do percentual de alteração na frequência das crises em relação ao placebo, baseado em cada desfecho de eficácia de frequência de crises em 7 ou 28 dias definido pelo protocolo do estudo.
Percentual de redução na frequência de crises focais em relação ao placebo (Estudo N01252, N01253 e N01358):
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Percentual de redução em relação ao placebo(%)
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ESTUDO N01252a
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Placebo(n=100)
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-------
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50 mg/dia (n=99)
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6,5
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100 mg/dia(n=100)
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11,7
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ESTUDO N01253a
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Placebo(n=96)
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-------
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50 mg/dia
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12,8*
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(n=101)
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ESTUDO N01358b
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Placebo
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------
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(n=259)
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100 mg/dia
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22,8*
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(n=252)
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200 mg/dia
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23,2*
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(n= 249)
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* Estatisticamente significante baseado no procedimento teste com alfa = 0.05.
a Baseado na frequência de crises em 7 dias.
b Baseado na frequência de crises em 28 dias.
A Figura 1 abaixo demonstra a porcentagem de pacientes (excluindo aqueles recebendo levetiracetam concomitante) por categoria de redução a partir do basal na frequência de crises focais por 28 dias, considerando os 3 estudos4 . Indivíduos com aumento superior a 25% de crises focais são apresentados à esquerda como “Piores”. Pacientes com melhora na redução percentual a partir do basal na frequência de crises focais são apresentados nas 4 categorias à direita. As porcentagens de pacientes com pelo menos 50% de redução na frequência foram de: 20,3%, 34,2%, 39,5% e 37,8% para placebo, 50 mg/dia, 100 mg/dia e 200 mg/dia, respectivamente5 .
A respeito da taxa de pacientes que se tornaram livres de crises, os estudos clínicos evidenciam as seguintes taxas durante o período de tratamento de 12 semanas, em comparação a 0,5% (n=418) do grupo placebo:
- No grupo de 50mg/dia 4 pacientes de um total de 161 se tornaram livres de crises, dessa forma: 4/161 indivíduos (2,5%) ficaram livres de crises;
- No grupo de 100mg/dia 17 pacientes de um total de 332 se tornaram livres de crises, dessa forma: 17/332 indivíduos (5,1%) ficaram livres de crises;
- No grupo de 200mg/dia 10 pacientes de um total de 249 se tornaram livres de crises, dessa forma: 10/249 indivíduos (4,0%) ficaram livres de crises6 .
No estudo clínico N01252 e na avaliação agrupada considerando os três estudos uma redução na frequência de crises em relação ao placebo foi maior com a dose de 100mg/dia do que com a dose de 50mg/dia7.
Embora no geral, uma eficácia semelhante em brivaracetam 200mg/dia em comparação com 100mg/dia tenha sido demonstrada em desfechos de eficácia primários e secundários no estudo N01358 e na avaliação agrupada E1* considerando os três estudos, uma análise de subgrupo sugeriu que alguns indivíduos se beneficiaram da dose mais alta. Essa análise sugeriu uma tendência de efeito maior da dose de 200mg/dia quando comparada a dose de 100mg/dia em pacientes com crises parciais evoluindo para convulsões secundariamente generalizadas.
(*A análise agrupada E1 de três estudos consistiu em indivíduos incluídos nas análises primárias de eficácia para N01252, N01253 e N01358, mas excluíram sujeitos que receberam levetiracetam no momento da entrada no estudo para N01252 e N01253. A análise agrupada E1 incluiu 418 indivíduos com placebo e 903 indivíduos com brivaracetam e representa a melhor análise agrupada para avaliar a eficácia na população-alvo para essa indicação.)
Tratamento com levetiracetam
Nos estudos N01252 e N01253, levetiracetam foi administrado como FAE concomitante em cerca de 20% dos pacientes. No terceiro estudo, N01358, o levetiracetam não foi permitido como FAE concomitante8 .
Embora o número de indivíduos seja limitado, não foi observado benefício de brivaracetam versus placebo em pacientes recebendo levetiracetam concomitantemente. Não foram observados achados adicionais em relação à segurança e tolerabilidade9 .
No estudo N01358, uma análise de subgrupo em pacientes com exposição prévia ao levetiracetam sugere eficácia em relação ao placebo para doses de 100 mg/dia e 200 mg/dia. No entanto, o benefício observado foi menor quando comparado a pacientes nunca expostos ao levetiracetam10.
Populações especiais
Idosos
Os três estudos pivotais duplo-cego, placebo controlados incluíram 38 pacientes idosos com idades entre 65 e 80 anos. Embora os dados sejam limitados, a eficácia foi comparável à obtida em indivíduos mais jovens11 .
População pediátrica
A eficácia e tolerabilidade de brivaracetam em pacientes com menos de 16 anos não foram estabelecidas.
Estudos abertos de extensão
Considerando todos os estudos, 81,7% dos pacientes que completaram os estudos randomizados foram incluídos em estudos abertos de longo prazo. A partir da admissão em estudos randomizados, 5,3%, 4,6% e 3,7% dos indivíduos expostos ao brivaracetam, respectivamente, por 6 meses (n=1500), por 12 meses (n=1188) e por 24 meses (n=847), apresentaram-se livres de crises12.
Os dados de eficácia obtidos nesses estudos são limitados, uma vez que a maior causa de descontinuação de indivíduos nos estudos abertos foi devido à ausência de eficácia e uma seleção para aumento da eficácia com o tempo pode ter ocorrido.
Exclusivo Solução Oral: Dados de eficácia e segurança de brivaracetam solução oral foram extrapolados com base em estudo de bioequivalência/biodisponibilidade relativa realizado entre comprimidos revestidos e solução oral.
Exclusivo Solução Injetável: Dados de eficácia e segurança de brivaracetam solução injetável foram extrapolados com base em estudo de bioequivalência/biodisponibilidade relativa realizado entre comprimidos revestidos e solução injetável e informações adicionais de segurança foram fornecidas por um estudo de segurança.
Referências:
1. N01252, Ryvlin, P., et al., Adjunctive brivaracetam in adults with uncontrolled focal epilepsy: results from a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Epilepsia, 2014. 55(1): p. 47-56., Module 2.5
2. N01253, Biton, V., et al., Brivaracetam as adjunctive treatment for uncontrolled partial epilepsy in adults: a phase III randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Epilepsia, 2014. 55(1): p57-66. Module 2.5
3. N01358, Klein, P., et al., A randomized, double-blind, placebo-controlled multicenter, parallel-group study to evaluate the efficacy and safety of adjunctive brivaracetam in adults patients with uncontrolled partial seizures focal epilepsy: results from a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Epilepsia, 2015. 56(12): p. 1890-1898., Seq0000 Module 2.5
4. UCB Biopharma. Módulo 5.3.5.3, Resumo Integrado de Eficácia Tabela 8. Documento interno.
5. UCB Biopharma. Módulo 5.3.5.3, Resumo Integrado de Eficácia Tabela 6.1. Documento interno.
6. UCB Biopharma. Módulo 2.7.3, seção 3.2.1.3.3. Documento interno.
7. UCB Biopharma. Relatório do estudo clínico N01252. Relatório do estudo clínico N01253. Relatório do estudo clínico N01358. Documento interno.
8. UCB Biopharma. Relatório do estudo clínico N01252, tabela 7:7. Relatório do estudo clínico N01253, tabela 7:8. Documento interno.
9. UCB Biopharma. Relatório do estudo clínico N01252, seção 8.6.2.1. Relatório do estudo clínico N01253, seção 8.6.2.1. Documento interno.
10. UCB Biopharma. Relatório do estudo clínico N01358, seção 8.3.1.1. Documento interno.
11. UCB Biopharma. Módulo 5.3.5.3, Resumo Integrado de Segurança, Tabela 3.1.1.1. Documento interno.
12. UCB Biopharma. Módulo 5.3.5.3, Resumo Integrado de Eficácia, Tabela 10.4. Documento interno.
Características Farmacológicas
O nome químico do princípio ativo é (2S)-2-[(4R)-2-oxo-4-propiltetraidro-1H-pirrol-1-il] butanamida. A molécula de brivaracetam apresenta alta e seletiva afinidade pela proteína 2A da vesícula sináptica (SV2A) no cérebro. Acredita-se que a ligação à SV2A é o mecanismo de ação primário para a ação anticonvulsivante de brivaracetam.
Propriedades Farmacodinâmicas
Os dados pré-clínicos de farmacodinâmica sugerem um alto potencial e eficácia na supressão de crises focais em vários modelos animais de epilepsia.
Efeitos sobre o intervalo QT
O efeito de brivaracetam no prolongamento QTc foi avaliado em um estudo randomizado, duplo-cego, com controle positivo (moxifloxacino 400 mg), placebo-controlado, paralelo, de brivaracetam (150 mg/dia e 800 mg/dia, em duas administrações diárias) em 184 indivíduos saudáveis. Não houve evidência de prolongamento no intervalo QT relacionado ao brivaracetam.
Frequência de crises
Uma modelagem farmacocinética-farmacodinâmica demonstrou uma correlação estatisticamente significativa entre a concentração plasmática de Brivaracetam e a redução de frequência de crises em estudos clínicos confirmatórios no tratamento adjuvante de crises de início focal.
A EC50 de brivaracetam – concentração plasmática correspondente a 50% do efeito máximo – foi estimada em 0,57 mg/L. Esta concentração é ligeiramente superior à exposição mediana obtida após doses de brivaracetam de 50 mg/dia. Redução posterior da frequência de crises é obtida pelo aumento de dose a 100 mg/dia e atinge-se um platô a 200 mg/dia.
Propriedades Farmacocinéticas
Os comprimidos revestidos de brivaracetam, a solução oral e solução injetável apresentam a mesma ASC, enquanto a concentração plasmática máxima é ligeiramente superior após administração intravenosa. O brivaracetam exibe uma farmacocinética linear e independente do tempo, com baixa variabilidade intra e interindividual, e apresenta absorção completa, ligação proteica muito baixa, excreção renal após biotransformação extensiva e metabolitos farmacologicamente inativos.
O brivaracetam tem baixo potencial quanto às interações medicamentosas.
Exclusivo Solução Oral: Um estudo de bioequivalência de duas formulações diferentes (comprimidos e solução oral) de brivaracetam demonstrou que uma dose única de 5mL de solução oral de Brivaracetam (10mg/mL) é bioequivalente a uma dose única de 50 mg de Brivaracetam comprimido em indivíduos saudáveis. A bioequivalência entre a solução oral e o comprimido foi concluída, uma vez que foi atingido o intervalo de confiança de 80% a 125% para os parâmetros primários ASC, ASC (0 -t) e Cmax. Observou-se um tempo ligeiramente mais curto para atingir a concentração plasmática máxima da solução oral de Brivaracetam em comparação com o comprimido: o ponto médio estimado da diferença no Tmax foi de 0,25 h (15 min).
Exclusivo Solução Injetável: No estudo EP0007, foi avaliada a biodisponibilidade / bioequivalência de comprimidos de brivaracetam e injeção intravenosa de brivaracetam em voluntários sadios. Como esperado com base na via de administração, as concentrações plasmáticas de Brivaracetam 100 mg IV foram mais elevadas no primeiro período de amostragem pós-dose. As concentrações plasmáticas de Brivaracetam foram semelhantes para a dose de Brivaracetam 100mg comprimidos e IV em 1,5 horas, enquanto as concentrações plasmáticas foram aproximadamente metade para 50mg de brivaracetam. Brivaracetam 100mg IV foi bioequivalente aos comprimidos de Brivaracetam 50mg e 100mg com relação a ASCnorm (Brivaracetam 50mg 90% de IC: 0,9669 a 1,0092; Brivaracetam 100mg 90% de IC: 0,9504 a 0,9925), mas não para Cmax, que foi aproximadamente 20% maior que a formulação oral (Brivaracetam 50mg 90% IC: 1.1867 a 1.3863; Brivaracetam 100mg 90% IC: 1.1222 a 1.3136).
Absorção
Brivaracetam é rápida e completamente absorvido após administração oral. A farmacocinética é proporcional à dose de 10 mg a 600 mg. A mediana de tmax para comprimidos administrados sem ingestão concomitante de alimento é de 1 hora (faixa de tmax de 0,25 a 3 horas).
A ingestão concomitante de uma refeição com quantidade elevada de gorduras retardou a taxa de absorção de brivaracetam, permanecendo a extensão de absorção inalterada.
Distribuição
A molécula de brivaracetam é fracamente ligada (≤ 20%) às proteínas plasmáticas. O volume de distribuição é de 0,5 L/kg, um valor próximo àquele do total de água corpórea.
Devido à sua lipofilicidade favorável (log P), resultando em alta permeabilidade celular, o brivaracetam penetra rapidamente no cérebro. É rápida e homogeneamente distribuído na maioria dos tecidos.
Em roedores, a razão de concentração cérebro-plasma se equilibra rapidamente, indicando rápida penetração a nível cerebral. A razão é próxima a 1, o que indica também ausência de transporte ativo.
Metabolismo
A molécula de brivaracetam é primariamente metabolizada através de hidrólise do grupo funcional amida para formar o ácido carboxílico correspondente e, secundariamente, por hidroxilação na cadeia lateral propílica. A hidrólise do grupo funcional amida levando a formação do metabólito ácido carboxílico (34% da dose na urina) é suportada pela amidase hepática e extra-hepática (E.C.3.5.1.4).
In vitro, a hidroxilação da molécula é mediada primariamente pelo citocromo CYP2C19. In vivo, em indivíduos que possuem mutações do CYP2C19, a produção do metabólito hidróxi é reduzida em 10 vezes, enquanto os níveis de brivaracetam inalterado aumentam em 22% ou 42% em indivíduos com um ou ambos os alelos mutados.
Um metabólito adicional (metabólito hidróxi ácido) é formado predominantemente pela hidroxilação da cadeia lateral propila no metabólito ácido carboxílico (principalmente pelo CYP2C9). Os 3 metabólitos são farmacologicamente inativos.
Eliminação
A molécula de brivaracetam é primariamente eliminada pelo metabolismo e excreção na urina. Mais de 95% da dose, incluindo os metabólitos, é excretada na urina em 72 horas após a administração.
Menos de 1% do brivaracetam é excretado nas fezes e menos de 10% é excretado in natura na urina.
A meia-vida terminal plasmática (t1/2) é de cerca de 9 horas.
Populações especiais
Idosos
Em estudo envolvendo indivíduos idosos (65 a 79 anos; com depuração de creatinina de 53 a 98 mL/min/1,73 m2 ) recebendo brivaracetam na dose de 400 mg/dia (administrada duas vezes ao dia), a meia-vida plasmática foi de 7,9 horas e 9,3 horas nos grupos etários de 65 a 75 anos e com mais de 75 anos, respectivamente. A depuração de brivaracetam plasmático no estado de equilíbrio foi ligeiramente menor (0,76 mL/min/kg) que em indivíduos jovens do sexo masculino (0,83 mL/min/kg).
Não houve evidência clinicamente significativa que sugira a necessidade de ajustes de dose.
Comprometimento renal
Um estudo envolvendo indivíduos com comprometimento renal grave (depuração de creatinina < 30 mL/min/1,73 m2 e não necessitando de diálise) revelou que a área sob a curva de concentração plasmática (AUC) de brivaracetam foi moderadamente elevada (+ 21%) em relação aos controles saudáveis, enquanto que as AUCs dos metabólitos ácido, hidróxi e hidróxiácido foram aumentadas em 3, 4 e 21 vezes, respectivamente. A depuração renal destes metabólitos inativos foi reduzida em 10 vezes. O metabólito hidróxiácido não evidenciou qualquer preocupação relacionada à segurança em estudos não clínicos. Não são requeridos ajustes de dose para pacientes com comprometimento renal leve, moderado ou grave. O brivaracetam não foi estudado em pacientes em tratamento com hemodiálise.
Comprometimento hepático
Um estudo de farmacocinética com indivíduos portadores de cirrose hepática (Child-Pugh graus A, B e C) demonstrou aumentos similares na exposição ao fármaco, independentemente da gravidade da doença (50%, 57% e 59%), em relação aos pares dos controles saudáveis. São recomendados ajustes de dose para pacientes com comprometimento hepático.
População pediátrica
O uso de brivaracetam não é recomendado em crianças menores de 16 anos, pois a segurança e eficácia não foram ainda estabelecidas nesta população.
Sexo
Existiram diferenças na ASC0-t e Cmáx entre indivíduos do sexo masculino e feminino, mas essas diferenças foram atribuídas ao peso corporal e não foram consideradas clinicamente significativas.
Etnia
A farmacocinética de brivaracetam não foi significativamente afetada pela etnia (Caucasiana, Asiática) em modelos de farmacocinética populacional de pacientes portadores de epilepsia.
Dados de segurança pré-clínica
Após administração aguda, a dose oral máxima não letal em ratos encontrada foi de 1000 mg/kg ou mais e o nível sem efeito de 500 mg/kg (ambos os sexos) foi identificado com base em sinais clínicos.
Nos estudos padrão de farmacologia de segurança, as avaliações dos sistemas nervoso central, cardíaco, respiratório e gastrointestinal demonstraram que os efeitos predominantes foram relacionados ao primeiro (em sua maioria depressão transitória do sistema nervoso central e atividade locomotora espontânea reduzida). Estes efeitos foram vistos em múltiplos (maiores que 50 vezes) da dose farmacologicamente ativa de 2 mg/kg, isto é, a partir de 100 mg/kg. Em adição, o brivaracetam não afetou as funções de aprendizado e de memória, como demonstrado pela ausência de alteração de potenciação de longo prazo em fatias do hipocampo de ratos e através da inexistência de efeito sobre o teste labirinto de Morris em ratos normais e em ratos com estimulação da amígdala até a dose de 21 mg/kg.
Não foram observadas alterações hepáticas adversas em ratos e macacos após administração crônica de brivaracetam com exposição muito superior (5 a 42 vezes) à exposição humana média na dose clínica de 200 mg/dia. Em cães, a administração de brivaracetam resultou em alterações hepáticas adversas, principalmente porfiria, em nível de exposição próximo à exposição humana média na dose clínica de 200 mg/dia. Entretanto, dados de toxicologia acumulados sobre o brivaracetam e acerca de um composto estruturalmente relacionado indicaram que as alterações hepáticas em cães desenvolveram-se através de mecanismos não relevantes para os humanos.
A genotoxicidade foi avaliada in vitro em células bacterianas e de mamífero e in vivo em ratos e camundongos. O brivaracetam não demonstrou evidência de mutagenicidade ou clastogenicidade.
Estudos de carcinogenicidade em ratos e camundongos foram realizados. Os achados em ratos não indicaram qualquer potencial oncogênico. Os achados em camundongos (aumento na incidência de tumores hepatocelulares em machos apenas) são considerados como o resultado de um mecanismo de ação não-genotóxico relacionado à indução de enzima hepática semelhante à do fenobarbital, um conhecido fenômeno típico em roedores.
Brivaracetam não afetou a fertilidade de machos ou fêmeas e não apresentou potencial teratogênico em ratos ou coelhos. Embriotoxicidade foi observada em coelhos com a dose materna tóxica de brivaracetam. Em ratas, foi demonstrado que o fármaco atravessa prontamente a placenta e que é excretado no leite materno.
Os efeitos adversos potenciais da administração oral de longo prazo de brivaracetam sobre o crescimento neonatal e desenvolvimento foram investigados em ratos jovens e cães. Em ratos jovens, a maior dose testada, 600 mg/kg/dia, é considerada indutora de efeitos adversos ao desenvolvimento (por exemplo, mortalidade, sinais clínicos, peso corporal e cerebral reduzidos). Não houve efeitos adversos na função do sistema nervoso central e nos exames neuropatológicos e histopatológicos. O NOAEL foi considerado em 300 mg/kg/dia. Em cães jovens, a dose de 100 mg/kg/dia induziu alterações hepáticas adversas similares àquelas observadas em animais adultos. Não houve efeitos adversos no crescimento, na densidade óssea ou força, nas avaliações cerebral, neurocomportamental e neuropatológica. Exposição similar ao brivaracetam foi alcançada em animais adultos e jovens no NOAEL, com exceção do quarto dia pós-natal, quando uma exposição maior foi obtida em animais jovens em comparação aos adultos.
O potencial de abuso foi investigado em ratos e os estudos não indicaram um potencial para abuso ou dependência, em doses clinicamente relevantes.
Abuso
Um estudo conduzido com brivaracetam não demonstrou um potencial para abuso, no entanto este potencial ainda não pode ser completamente excluído.
Em um estudo com potencial de abuso humano, doses únicas de Brivaracetam em doses terapêuticas e supraterapêuticas foram comparadas ao alprazolam (1,5 mg e 3 mg). Brivaracetam na dose única recomendada (50 mg) causou menos efeitos sedativos e eufóricos que o alprazolam; no entanto, Brivaracetam em doses únicas supraterapêuticas (200 mg e 1000 mg) foi semelhante ao alprazolam em outras medidas de abuso.
Dependência
Não existiu evidência de potencial dependência física ou uma síndrome de retirada com brivaracetam em uma revisão agrupada de estudos de terapia adjuvante controlada com placebo.
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