Bula do Ciltacabtageno Autoleucel

Ciltacabtageno Autoleucel é indicado para:

• O tratamento de pacientes com mieloma múltiplo recidivado ou refratário, que receberam anteriormente um inibidor do proteassoma, um agente imunomodulador e um anticorpo anti-CD38.

Nenhuma.

Somente para uso autólogo. Somente para uso intravenoso.

Preparando o Paciente para a infusão de Ciltacabtageno Autoleucel

Confirme a disponibilidade de Ciltacabtageno Autoleucel antes de iniciar o regime de depleção linfocitária.

Regime de depleção linfocitária

Administre um regime para depleção linfocitária de 300 mg/m² de ciclofosfamida e 30 mg/m² de fludarabina. Ambos medicamentos devem ser administrados por via intravenosa, diariamente por 3 dias consecutivos. Administre Ciltacabtageno Autoleucel de 5 a 7 dias após o início do regime de depleção linfocitária. Se a resolução de toxicidade de Grau 1 ou menor decorrente do regime de depleção linfocitária levar mais de 14 dias, resultando em atraso na administração de Ciltacabtageno Autoleucel, o regime de depleção linfocitária deve ser novamente administrado após um mínimo de 21 dias da primeira dose do primeiro regime de depleção linfocitária. Para modificações da dose, vide as informações de prescrição dos fabricantes correspondentes.

O regime de depleção linfocitária deve ser adiado se um paciente tiver reações adversas graves após a terapia ponte precedente (incluindo infecção ativa clinicamente significante, toxicidade cardíaca e toxicidade pulmonar).

Avaliação clínica antes da infusão de Ciltacabtageno Autoleucel

A infusão de Ciltacabtageno Autoleucel deve ser adiada se um paciente apresentar quaisquer das condições a seguir:

• Infecção ativa clinicamente significante ou distúrbios inflamatórios.
• Toxicidades não-hematológicas de Grau ≥ 3 do condicionamento com ciclofosfamida e fludarabina, exceto náusea, vômito, diarreia ou constipação de Grau 3. A infusão de Ciltacabtageno Autoleucel deve ser adiada até que esses eventos sejam solucionados para Grau ≤ 1.
• Doença do enxerto contra o hospedeiro ativa.

Pré-medicamentos

Administre os seguintes medicamentos pré-infusão em todos os pacientes (30 a 60 minutos) antes da infusão de Ciltacabtageno Autoleucel:

• Antipiréticos (650 a 1000 mg de paracetamol/acetaminofeno oral ou intravenoso).
• Anti-histamínico (25 a 50 mg de difenidramina oral ou intravenosa, ou equivalente).

Evite o uso de corticosteroides sistêmicos profiláticos, uma vez que eles podem interferir na atividade de Ciltacabtageno Autoleucel.

Preparação de Ciltacabtageno Autoleucel para infusão

Não descongele o produto até que esteja pronto para ser usado. Coordene o tempo entre o descongelamento e a infusão de Ciltacabtageno Autoleucel. Confirme primeiro o horário de infusão e ajuste o tempo de início do descongelamento de modo que o Ciltacabtageno Autoleucel esteja disponível para infusão quando o paciente estiver preparado para receber o produto.

• Confirme a identificação do paciente: Antes de preparar o Ciltacabtageno Autoleucel, verifique se a identificação do paciente no cassete do Ciltacabtageno Autoleucel corresponde ao paciente em questão. Não remova a bolsa do produto Ciltacabtageno Autoleucel do cassete se a informação no rótulo específico ao paciente não for a mesma do paciente em questão.
• Assim que a identificação do paciente for confirmada, remova a bolsa do produto Ciltacabtageno Autoleucel do cassete.
• Inspecione a bolsa do produto quanto a qualquer violação da integridade do recipiente, como quebras ou rachaduras antes e após o descongelamento. Não administre se a bolsa estiver comprometida e siga as diretrizes locais (ou entre em contato com a empresa).
• Coloque a bolsa de infusão dentro da bolsa plástica vedável (preferencialmente estéril) antes de descongelar.
• Descongele o Ciltacabtageno Autoleucel a 37°C ± 2°C usando banho maria ou método de descongelamento a seco até que não haja gelo visível na bolsa de infusão. O tempo total do início do descongelamento até sua conclusão não deve ser de mais do que 15 minutos.
• Remova a bolsa de infusão da bolsa plástica vedável e seque. Misture gentilmente o conteúdo da bolsa para dispersar agrupamentos de material celular. Se ainda houver agrupamentos celulares visíveis, continue misturando suavemente o conteúdo da bolsa. Pequenos agrupamentos de material celular devem se dispersar com a mistura manual suave. Não pré-filtre em outro recipiente nem lave, centrifugue e/ou suspenda novamente o Ciltacabtageno Autoleucel em novo meio antes da infusão.
• Assim que estiver descongelado, a infusão de Ciltacabtageno Autoleucel deve ser administrada e concluída dentro de 2,5 horas em temperatura de 20°C a 25°C.
• Não congele novamente nem refrigere o produto descongelado.

Administração

• Administre o Ciltacabtageno Autoleucel em uma unidade de cuidados de saúde certificada. Para informações a respeito de quais unidades de cuidados de saúde estão certificadas pela empresa para administração de Ciltacabtageno Autoleucel, por favor, entre em contato com o SAC da empresa.
• Antes da infusão e durante o período de recuperação, certifique-se de que tocilizumabe e equipamento de emergência estejam disponíveis para uso.
• Confirme a identidade do paciente com os identificadores do paciente na bolsa de infusão. Não faça a infusão de Ciltacabtageno Autoleucel se a informação no rótulo específico ao paciente não for a mesma do paciente em questão.
• Uma vez descongelado, administre todo o conteúdo da bolsa de Ciltacabtageno Autoleucel através de infusão intravenosa dentro de 2,5 horas do descongelamento usando conjuntos de infusão contendo filtro em linha.
• Não utilize filtro de depleção leucocitária.
• Misture gentilmente o conteúdo da bolsa durante a infusão de Ciltacabtageno Autoleucel para dispersar os agrupamentos de células.
• Após todo o conteúdo da bolsa do produto ser aplicado, lave a linha de administração, incluindo o filtro em linha, com solução de cloreto de sódio 9 mg/mL (0,9%) (solução salina normal) para garantir que todo o produto seja administrado.

Hospitalização e monitoramento após a infusão

Os pacientes devem ser hospitalizados após a infusão de Ciltacabtageno Autoleucel por no mínimo de 14 dias em uma unidade de saúde certificada com monitoramento diário de sinais e sintomas da SLC, eventos neurológicos e outras toxicidades. Após a alta, continue monitorando periodicamente por mais 14 dias e instrua os pacientes a permanecerem nas proximidades de 1 hora de distância da unidade de saúde certificada durante este período.

Tratamento de Reações Adversas Severas

Síndrome de Liberação de Citocinas

Identifique a SLC com base na apresentação clínica.

Se houver suspeita de SLC, trate de acordo com as recomendações na Tabela 4. Administração de cuidados de suporte para SLC (incluindo, entre outros, agentes antipiréticos, suporte com fluido intravenoso, vasopressores, oxigênio suplementar, etc.), conforme adequado. Considere realizar exames laboratoriais para monitorar coagulação intravascular disseminada, parâmetros hematológicos, assim como a função pulmonar, cardíaca, renal e hepática. Outras citocinas direcionadas aos anticorpos monoclonais (por exemplo, anti-IL1 e/ou anti-TNFα) ou terapia direcionada para redução e eliminação de células CAR-T podem ser consideradas para pacientes que desenvolverem SLC de grau alto ou linfohistiocitose hemofagocitica (LHH) que permanece severa ou com risco à vida após a administração prévia de tocilizumabe e corticosteroides.

Tabela 4: Diretrizes para tratamento da Síndrome de Liberação de Citocinas com tocilizumabe e corticosteroides

Grau	Sintomas Presentes		Tocilizumabea	Corticosteroidesb
Grau 1	Temperatura ≥ 38°Cc		Pode ser considerado	N/A
Grau 2	Temperatura ≥ 38°Cc com:	Hipotensão responsiva aos fluidos e não exigindo vasopressores Ou, necessidade de oxigênio por cânula nasal de baixo fluxod ou oxigênio passivo ("blow-by")	Administre 8 mg/kg de tocilizumabeb por via intravenosa ao longo de 1 hora (não exceder 800 mg)	Trate de acordo com as diretrizes abaixo (Grau 3) se não houver melhora dentro de 24 horas do início de tocilizumabe
			Repita o tocilizumabe a cada 8 horas, conforme necessário, se não responsivo para fluidos intravenosos ou aumento do oxigênio suplementar
		Limite a um máximo de 3 doses em um período de 24 horas; máximo total de 4 doses.
Grau 3	Temperatura ≥ 38°Cc com:	Hipotensão exigindo um vasopressor com ou sem vasopressina Ou, necessidade de oxigênio por cânula nasal de alto fluxod, máscara facial, máscara sem rebreather, ou máscara de Venturi	Administre 8 mg/kg de tocilizumabe por via intravenosa ao longo de 1 hora (não exceder 800 mg)	Se não houver melhora, administre 1 mg/kg de metilprednisolona por via intravenosa duas vezes ao dia ou dexametasona equivalente (por exemplo, 10 mg por via intravenosa a cada 6 horas)
			Repita o tocilizumabe a cada 8 horas, conforme necessário, se não responsivo para fluidos intravenosos ou aumento do oxigênio suplementar	Mantenha o uso dos corticosteroides até que o evento chegue ao Grau 1 ou menos, então, reduza o uso ao longo de 3 dias
		Limite a um máximo de 3 doses em um período de 24 horas; máximo total de 4 doses
Grau 4	Temperatura ≥ 38°Cc com:	Hipotensão exigindo vários vasopressores (com exceção de vasopressina) Ou, necessidade de oxigênio de pressão positiva (por exemplo, CPAP, BiPAP, intubação e ventilação mecânica)	Administre 8 mg/kg de tocilizumabe por via intravenosa ao longo de 1 hora (não exceder 800 mg)	Siga a orientação acima (Grau 3) ou administre 1000 mg de metilprednisolona por via intravenosa uma vez ao dia por 3 dias, a critério do médico
			Repita o tocilizumabe a cada 8 horas, conforme necessário, se não responsivo para fluidos intravenosos ou aumento do oxigênio suplementar	Se não houver melhora ou se a condição agravar, considere alternar os imunossupressoresb
		Limite a um máximo de 3 doses em um período de 24 horas; máximo total de 4 doses

^a Consulte as informações da bula de tocilizumabe para mais detalhes.
^b Citocinas direcionadas aos anticorpos monoclonais podem ser consideradas com base na prática da instituição para SLC não responsiva.
^c Atribuída à SLC. A febre nem sempre estará presente simultaneamente à hipotensão ou hipóxia, uma vez que ela pode ser mascarada por intervenções como terapias de antipiréticos ou de anticitocinas (por exemplo, tocilizumabe ou esteroides).
^d Cânula nasal de baixo fluxo é ≤ 6 L/min e cânula nasal de alto fluxo é > 6 L/min.

Toxicidades Neurológicas

O tratamento geral para toxicidade neurológica, como, por exemplo, ICANS com ou sem SLC concomitante, é resumido na Tabela 5.

Aos primeiros sinais de toxicidade neurológica, incluindo ICANS, considere uma avaliação neurológica. Descarte outras causas de sintomas neurológicos. Forneça tratamento intensivo e terapia de suporte para toxicidade neurológica severa ou com risco à vida.

Tabela 5: Diretrizes para tratamento de ICANS

Grau da ICANSa	Sintomas Presentesb	SLC Concomitante	Sem SLC Concomitante
Grau 1	Pontuação de ICE de 7-9c Ou nível deprimido de consciênciad: acorda espontaneamente	Tratamento de SLC de acordo com a Tabela 1	Considere dexametasona
Grau 2	Pontuação de ICE de 3-6c Ou nível deprimido de consciênciad: acorda ao ouvir uma voz	Administre tocilizumabe de acordo com a Tabela 1 para o tratamento de SLC	Administre 10 mg de dexametasonae IV a cada 6 horas
		Se não houver melhora após o início de tocilizumabe, administre 10 mg de dexametasonae IV a cada 6 horas, se já não estiver recebendo outros corticosteroides. Mantenha a dexametasona até resolução para Grau ≤ 1 e, então, reduza	Mantenha a dexametasona até resolução para Grau ≤ 1 e, então, reduza
Grau 3	Pontuação de ICE de 0-2c Ou nível deprimido de consciênciad: acorda somente com estímulo tátil Ou convulsõesd com: Qualquer convulsão clínica, focal ou generalizada, que se resolva rapidamente, ou; Crises não convulsivas sob EEG que se resolvam com intervenção Ou pressão intracraniana (PIC) elevada: edema focal/local sob neuroimagemd	Administre tocilizumabe de acordo com a Tabela 1 para o tratamento de SLC	Administre 10 mg de dexametasonae por via intravenosa a cada 6 horas
		Além disso, administre 10 mg de dexametasonae por via intravenosa com a primeira dose de tocilizumabe e repita a dose a cada 6 horas. Mantenha a dexametasona até resolução para Grau ≤ 1 e, então, reduza	Mantenha a dexametasona até resolução para Grau ≤ 1 e, então, reduza
Grau 4	Pontuação de ICE de 0c Ou nível deprimido de consciênciad: O paciente não pode ser despertado ou requer estímulos táteis vigorosos ou repetitivos para despertar, ou; Estupor ou coma Ou convulsõesd: Convulsões prolongadas com risco à vida (> 5 min), ou; Convulsões repetitivas clínicas ou elétricas sem retorno ao basal nos intervalos Ou achados motoresd: Fraqueza motora focal profunda como hemiparesia ou paraparesia Ou PIC elevada / edema cerebrald, com sinais/sintomas como: Edema cerebral difuso na neuroimagem, ou; Postura descerebrada ou descorticada, ou; Paralisia do sexto nervo craniano, ou; Papiledema, ou; Tríade de Cushing	Administre tocilizumabe de acordo com a Tabela 1 para o tratamento de SLC	Siga a orientação acima (Grau 3) ou considere a administração de 1000 mg de metilprednisolona IV uma vez ao dia por 3 dias; se houver melhora, então, trate conforme orientação em Grau 3
		Siga as orientações de Grau 3 ou considere a administração de 1000 mg de metilprednisolona IV ao dia com a primeira dose de tocilizumabe e mantenha 1000 mg de metilprednisolona IV ao dia por 2 ou mais dias
		No caso de PIC elevada/edema cerebral, consulte as diretrizes da instituição para o tratamento

^a Considere usar medicamentos não sedativos e anticonvulsivantes (por exemplo, levetiracetam) para profilaxia das convulsões para ICANS de qualquer grau.
^b O tratamento é determinado pelo evento mais severo, não atribuível a qualquer outra causa.
^c Se o paciente pode ser despertado e for capaz de realizar a Avaliação de Encefalopatia Associada às Células Imunoefetoras (ICE, na sigla em inglês), avaliar: Orientação (orientado para ano, mês, cidade, hospital = 4 pontos); Nomeação (nomear 3 objetos, por exemplo, apontar para o relógio, caneta, botão = 3 pontos); Seguir Comandos (por exemplo, “mostre-me 2 dedos” ou “feche os olhos e mostre a língua” = 1 ponto); Escrita (capacidade de escrever uma frase padrão = 1 ponto; e Atenção (contagem regressiva de 100 por dez = 1 ponto). Se o paciente não pode ser despertado e não for capaz de realizar a Avaliação ICE (ICANS de Grau 4) = 0 pontos.
^d Atribuível a nenhuma outra causa.
^e Todas as referências à dexametasona são para dexametasona ou equivalente.

Dose – Adultos (≥ 18 anos)

Ciltacabtageno Autoleucel é fornecido como uma dose única para infusão contendo uma suspensão de receptor de antígeno quimérico de células T CAR-positivas viáveis.

A dose contém 0,5-1,0×10⁶ células T CAR-positivas viáveis por kg de peso corporal, com uma dose alvo de 0,75×10⁶ células T CAR-positivas viáveis por kg de peso corporal e uma dose máxima de 1×10⁸ células T CAR-positivas viáveis por infusão única. Devido às singularidades de fabricação do produto, a administração da dose dentro do intervalo mencionado anteriormente é aceitável.

Populações Especiais

População pediátrica (17 anos ou menos)

A segurança e a eficácia de Ciltacabtageno Autoleucel em crianças com menos de 18 anos de idade ainda não foram estabelecidas.

Não existem dados disponíveis.

Idosos (65 anos ou mais)

Nenhum ajuste de dose é necessário para pacientes ≥ 65 anos de idade.

Ao longo desta seção, são apresentadas as reações adversas, ou seja, eventos adversos que foram considerados como razoavelmente associados ao uso do ciltacabtageno autoleucel com base em uma avaliação abrangente das informações disponíveis para eventos adversos. Uma relação causal com o ciltacabtageno autoleucel não pode ser estabelecida com certeza nos casos individuais. Além disso, como as pesquisas clínicas são conduzidas sob condições amplamente variáveis, as taxas de reações adversas observadas nas pesquisas clínicas de um medicamento não podem ser comparadas diretamente às taxas em pesquisas clínicas de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática clínica.

Resumo do perfil de segurança

A segurança do Ciltacabtageno Autoleucel foi avaliada em 187 pacientes adultos com mieloma múltiplo que receberam infusão de Ciltacabtageno Autoleucel em dois estudos clínicos abertos: Estudo MMY2001 (N= 106), que incluiu pacientes da coorte da Fase 1b/2 principal (Estados Unidos; n= 97; com uma duração mediana de acompanhamento de 27,7 meses) e de uma coorte adicional (Japão; n= 9), e o Estudo MMY2003 (n= 81).

As reações adversas mais comuns do Ciltacabtageno Autoleucel (≥ 20%) foram neutropenia, SLC, pirexia, anemia, trombocitopenia, leucopenia, linfopenia, hipotensão, dor musculoesquelética, elevação nas transaminases, fadiga, infecção do trato respiratório superior, tosse, diarreia, hipocalcemia, calafrios, hipofosfatemia, náusea, cefaleia, redução no apetite, taquicardia, edema, encefalopatia, hipoalbuminemia, hiponatremia, hipocalemia, dispneia, constipação e vômito.

As reações adversas graves ocorreram em 45% dos pacientes; as reações adversas graves relatadas em ≥ 5% dos pacientes foram SLC (19%), sepse (6%), ICANS (5%), encefalopatia (6%) e pneumonia (6%).

As reações adversas não hematológicas mais comuns (≥ 10%) de Grau ≥ 3 foram elevações nas transaminases (19%), pneumonia (10%) e hipotensão (10%).

As anomalias hematológicas mais frequentes (≥ 25%) de Grau ≥ 3 foram neutropenia (94%), leucopenia (60%), anemia (64%) e trombocitopenia (56%) e linfopenia (47%).

Lista tabulada de reação adversas ao medicamento

A Tabela 6 resume as reações adversas que ocorreram em pacientes que receberam o Ciltacabtageno Autoleucel.

Dentro de cada classe de sistema e órgãos, as reações adversas ao medicamento foram classificadas por frequência, com as reações mais frequentes primeiro, usando a seguinte convenção:

• Muito comum: ≥ 1/10 (≥ 10%);
• Comum (frequente): ≥ 1/100 a < 1/10 (≥ 1% e < 10%);
• Incomum (infrequente): ≥ 1/1.000 a < 1/100 (≥ 0,1% e < 1%);
• Rara: ≥ 1/10.000 a < 1/1.000 (≥ 0,01% e < 0,1%);
• Muito rara: < 1/10.000 (< 0,01%);
• Desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis).

Tabela 6: Reações adversas em pacientes com mieloma múltiplo tratados com Ciltacabtageno Autoleucel (N= 187)

Classe de Sistema e Órgãos	Frequência	Reação Adversa	Incidência (%)
			Todos os Graus	Grau ≥ 3
Infecções e infestações	Muito comum	Infecção do trato respiratório superior1	35	3
		Infecção bacteriana2#	11	4
		Pneumonia3	10	10
		Sepse4#	10	6
	Comum	Infecção viral5	7	2
		Infecção fúngica6	3	1
		Infecção por citomegalovírus7	2	2
Distúrbios dos sistemas hematológico e linfático	Muito comum	Neutropenia	94	94
		Anemia	77	64
		Trombocitopenia	77	56
		Leucopenia	60	60
		Linfopenia	49	47
		Coagulopatia8	18	2
		Neutropenia febril	12	11
		Hipofibrinogenemia9	10	1
Distúrbios do sistema imunitário	Muito comum	Síndrome de liberação de citocinas#	91	5
		Hipogamaglobulinemia10	12	1
	Comum	Linfohistiocitose hemofagocitica#	3	2
Distúrbios metabólicos e nutricionais	Muito comum	Hipocalcemia	30	4
		Hipofosfatemia	28	7
		Redução do apetite	25	2
		Hipoalbuminemia	23	1
		Hiponatremia	23	5
		Hipocalemia	22	2
		Hipomagnesemia	16	0
Distúrbios psiquiátricos	Muito comum	Insônia	12	0
	Comum	Delírio11	5	1
		Mudanças de personalidade12	4	1
Distúrbios do sistema nervoso	Muito comum	Cefaleia	26	0
		Encefalopatia13#	24	5
		Tontura14	19	1
		Disfunção motora15	19	6
		Síndrome de neurotoxicidade associada ao tratamento com células imunoefetoras#	16	3
		Neuropatia periférica16	13	3
	Comum	Afasia17	8	0
		Ataxia18	7	0
		Tremor19	6	1
		Paresia20	6	2
		Paralisia do nervo craniano21	5	1
		Neurotoxicidade#	2	2
		Síndrome de Guillain-Barré	1	1
Distúrbios cardíacos	Muito comum	Taquicardia22	25	1
	Comum	Arritmias cardíacas23	8	3
Distúrbios vasculares	Muito comum	Hipotensão24	43	10
		Hipertensão	16	6
	Comum	Hemorragia25#	8	2
		Trombose26	6	1
Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino	Muito comum	Tosse27	33	0
		Dispneia28#	21	4
		Hipóxia29	13	5
Distúrbios gastrointestinais	Muito comum	Diarreia	30	2
		Náusea	27	1
		Constipação	20	0
		Vômito	20	0
		Dor abdominal30	10	0
Distúrbios hepatobiliares	Comum	Hiperbilirrubinemia	6	2
Distúrbios dos tecidos cutâneos e subcutâneos	Comum	Erupção cutânea31	9	0
Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo	Muito comum	Dor músculo-esquelética32	44	4
Distúrbios renais e urinários	Comum	Insuficiência renal33	8	5
Distúrbios gerais e quadros clínicos no local de administração	Muito comum	Pirexia	91	6
		Fadiga34	41	6
		Calafrios	28	0
		Edema35	24	2
		Dor36	13	1
Investigações	Muito comum	Aumento na transaminase37	44	19
		Gama-glutamiltransferase elevada	15	8
		Ferritina sérica elevada	12	3
		Fosfatase alcalina sanguínea elevada	12	3
		Lactato desidrogenase sérica elevada	11	0
	Comum	Proteína C reativa elevada	8	2

Os eventos adversos foram relatados usando o MedDRA versão 24.1

^# Contém eventos fatais.
¹ Infecção do trato respiratório superior inclui bronquite, congestão nasal, nasofaringite, desconforto dos seios paranasais, faringite, congestão do trato respiratório, rinite, rinorreia, infecção pelo rinovírus, congestão sinusal, sinusite, infecção do trato respiratório superior e infecção viral do trato respiratório superior.
² Infecção bacteriana inclui abscesso nos membros, celulite mamária, infecção por Campylobacter, celulite, infecção por Citrobacter, colite por Clostridium difficile, infecção por Clostridium difficile, infecção relacionada ao dispositivo, ectima, infecção enterocócica, foliculite, hordéolo, infecção por Klebsiella, abscesso pulmonar, osteomielite, abscesso perirretal, infecção cutânea e infecção estafilocócica.
³ Pneumonia inclui pneumonia atípica, pneumonia por COVID-19, infiltração pulmonar, pneumonia por Pneumocystis jirovecii, pneumonia e pneumonia por aspiração.
⁴ Sepse inclui bacteremia, sepse bacteriana, bacteremia por pseudomonas, sepse, choque séptico, bacteremia por estafilococos e sepse por estreptococo.
⁵ Infecção viral inclui teste positivo para adenovírus, COVID-19, infecção pelo coronavírus, influenza e infecção pelo vírus da parainfluenza.
⁶ A infecção fúngica inclui infecção por Aspergillus, infecção por Candida, aspergilose cerebral, candidíase oral, sinusite por Aspergillus e infecção fúngica da língua.
⁷ Infecção pelo citomegalovírus inclui síndrome do citomegalovírus e viraemia pelo citomegalovírus.
⁸ Coagulopatia inclui tempo de tromboplastina parcial ativada elevada, coagulopatia, coagulação intravascular disseminada, níveis elevados de dímero-D de fibrina, razão normalizada internacional elevada, aumento no nível de protrombina e tempo protrombina prolongado.
⁹ Hipofibrinogenemia inclui redução no fibrinogênio sanguíneo e hipofibrinogenemia.
¹⁰ Hipogamaglobulinemia inclui diminuição da imunoglobulina G sanguínea e hipogamaglobulinemia.
¹¹ Delírio inclui agitação, delírio, humor eufórico, alucinação, irritabilidade e inquietação.
¹² Mudanças de personalidade incluíram apatia, embotamento afetivo, indiferença, mudanças de personalidade e expressão facial reduzida.
¹³ Encefalopatia inclui amnésia, bradifrenia, distúrbios cognitivos, estado de confusão, nível deprimido de consciência, transtornos de atenção, encefalopatia, letargia, comprometimento da memória, comprometimento mental, mudanças no estado mental, retardo neuropsicomotor, transtornos do sono e sonolência.
¹⁴ Tontura inclui tontura, tontura por esforço, pré-síncope, síncope e vertigem.
¹⁵ Disfunção motora inclui agrafia, bradicinesia, sinal em roda dentada, disgrafia, ptose da pálpebra, micrografia, disfunção motora, rigidez muscular, espasmos musculares, tensão muscular, fraqueza muscular, mioclonia, parkinsonismo, postura anormal e estereotipia.
¹⁶ Neuropatia periférica inclui hipoestesia, neuralgia, parestesia, parestesia do ouvido, neuropatia motora periférica, neuropatia sensório-motora periférica, neuropatia sensorial periférica, polineuropatia e perda sensorial.
¹⁷ Afasia inclui afasia, disartria, fala lenta e distúrbios da fala.
¹⁸ Ataxia inclui ataxia, distúrbios do equilíbrio e distúrbios da marcha.
¹⁹ Tremor inclui tremores em repouso e tremor.
²⁰ Paresia inclui hemiparesia, paresia e paralisia do nervo fibular.
²¹ Paralisias do nervo craniano incluem paralisia de Bell, paralisia do nervo craniano, distúrbio do nervo facial, paralisia facial, paresia facial e paralisia do 5° nervo craniano.
²² Taquicardia inclui taquicardia sinusal e taquicardia.
²³ Arritmias cardíacas incluem fibrilação atrial, flutter atrial, taquicardia supraventricular, extrassístole ventricular e taquicardia ventricular.
²⁴ Hipotensão inclui hipotensão e hipotensão ortostática.
²⁵ Hemorragia inclui hemorragia subconjuntival, epistaxe, hemoptise, hemorragia pós-procedimento, hemorragia pulmonar, hemorragia retinal e hemorragia subaracnoide.
²⁶ Tombrose inclui acidente vascular cerebral, trombose venosa profunda, trombose relacionada ao dispositivo, embolismo, trombose da veia jugular, embolia pulmonar.
²⁷ Tosse inclui tosse, tosse produtiva e síndrome da tosse de vias aéreas superiores.
²⁸ Dispneia inclui insuficiência respiratória aguda, dispneia, dispneia de esforço, insuficiência respiratória e chiado.
²⁹ Hipóxia inclui hipóxia, redução no consumo de oxigênio e diminuição da saturação de oxigênio.
³⁰ Dor abdominal inclui desconforto abdominal, dor abdominal, dor abdominal superior e dispepsia.
³¹ Erupção cutânea inclui dermatite esfoliativa generalizada, eritema, erupção cutânea, erupção cutânea eritematosa, erupção cutânea maculopapular, erupção cutânea pustular e erupção cutânea vesicular.
³² Dor musculoesquelética inclui artralgia, dor nas costas, dor nos ossos, dor torácica musculoesquelética, desconforto musculoesquelético, dor musculoesquelética, rigidez musculoesquelética, mialgia, dor no pescoço e dor nas extremidades.
³³ Insuficiência renal inclui lesão renal aguda, creatinina sanguínea elevada e doença renal crônica.
³⁴ Fadiga inclui astenia, redução na tolerância aos exercícios, fadiga e mal-estar.
³⁵ Edema inclui edema da face, retenção de fluidos, edema generalizado, hipervolemia, inchaço das articulações, edema localizado, edema, edema periférico, edema palatino, edema periorbital, inchaço periférico, congestão pulmonar, edema pulmonar e edema do escroto.
³⁶ Dor inclui dor no local do cateter, dor de ouvido, dor nos olhos, dor de fratura, dor torácica não-cardíaca, odinofagia, dor, dor no maxilar, proctalgia, rinalgia, dor sacral, dor sinusal, dor testitular e dor de dente.
³⁷ Elevações nas transaminases influíram alanina aminotransferase elevada e aspartato aminotransferase elevado.

Descrição de reações adversas selecionadas

Síndrome de Liberação de Citocinas

No Estudo MMY2001 (N= 97), SLC foi relatada em 95% (n= 92) dos pacientes; 90% (n= 87) dos eventos de SLC foram de Grau 1 ou Grau 2, 4% (n= 4) foram de Grau 3 ou 4, e 1% (n= 1) foi de Grau 5. Noventa e nove por cento (n= 91) dos pacientes se recuperaram da SLC.

A duração da SLC foi de ≤ 14 dias para todos os pacientes, exceto um, que teve uma duração de SLC de 97 dias complicada pela HLH secundária com um resultado fatal subsequente. Os sinais ou sintomas mais frequentes (≥ 10%) associados com a SLC incluíram pirexia (95%), hipotensão (41%), aspartato aminotransferase (AST) elevado (21%), calafrios (14%), alanina aminotransferase (ALT) elevada (13%) e taquicardia sinusal (10%). Veja seção “Quais cuidados devo ter ao usar o Ciltacabtageno Autoleucel?” para diretrizes de monitoramento e tratamento.

Toxicidades neurológicas

No Estudo MMY2001 (N= 97), a toxicidade neurológica ocorreu em 22% (n=21) dos pacientes com 9% (n=9) sendo de Grau 3 ou Grau 4 e 2% de Grau 5 (n=2); um devido a ICANS, um devido ao movimento e toxicidade neurocognitiva com sinais e sintomas de parkinsonismo). Além disso, três pacientes tiveram resultados fatais com toxicidade neurológica contínua no momento da morte; duas mortes foram causadas por infecção em pacientes com sinais e sintomas contínuos de parkinsonismo, conforme discutido abaixo, e uma morte foi causada por insuficiência respiratória.

Síndrome de Neurotoxicidade Associada ao Tratamento com Células Imunoefetoras (ICANS)

ICANS ocorreu em 18% dos pacientes (n= 17), com 2% (n= 2) apresentando ICANS de Grau 3 ou Grau 4 e 1% apresentando ICANS de Grau 5. O tempo mediano entre a infusão de Ciltacabtageno Autoleucel e o primeiro início de ICANS foi de 8,0 dias (faixa: 3 a 12 dias, exceto para 1 paciente com início no dia 26) e a duração mediana foi de 4 dias (faixa: 1 a 12 dias, exceto para 1 paciente que teve um desfecho fatal subsequente no dia 40).

Movimento e Toxicidade Neurocognitiva com Sinais e Sintomas de Parkinsonismo

Dos 21 pacientes no Estudo MMY2001 apresentando qualquer neurotoxicidade, seis pacientes do sexo masculino apresentaram toxicidade neurológica com vários sinais e sintomas de parkinsonismo, distintos do ICANS. Os graus máximos de toxicidade do parkinsonismo foram: Grau 2 (n=1), Grau 3 (n=5). O início médio do parkinsonismo foi de 64 dias (intervalo: 14 a 914 dias) a partir da infusão de Ciltacabtageno Autoleucel. Um paciente (Grau 3) morreu de toxicidade neurológica com parkinsonismo contínuo 247 dias após a administração de Ciltacabtageno Autoleucel, e dois pacientes (Grau 2 e Grau 3) com parkinsonismo contínuo morreram de causas infecciosas 162 e 119 dias após a administração de Ciltacabtageno Autoleucel. Um paciente se recuperou (Grau 3). Nos 2 pacientes restantes (Grau 3), os sintomas de parkinsonismo continuaram até 996 dias após a administração de Ciltacabtageno Autoleucel. Todos os 6 pacientes tinham histórico de SLC anterior (n=5 Grau 2; n=1 Grau 3), enquanto 4 de 6 pacientes tinham ICANS anterior (n=4 Grau 1).

Em outro estudo (Estudo MMY2003), um paciente do sexo masculino apresentou neurotoxicidade com sinais e sintomas de parkinsonismo após o tratamento com Ciltacabtageno Autoleucel. Este paciente apresentou SLC de Grau 4 após a infusão de Ciltacabtageno Autoleucel.

A síndrome de Guillain-Barré (SGB)

Em outro estudo (Estudo MMY2003), foi relatado que um paciente teve SGB após o tratamento com Ciltacabtageno Autoleucel. Embora os sintomas da SGB tenham melhorado após receber tratamento com esteróides e IVIG, o paciente morreu 139 dias após a administração de Ciltacabtageno Autoleucel devido a encefalopatia pós-gastroenterite com sintomas contínuos de SGB.

Neuropatia periférica

No Estudo MMY2001, sete pacientes desenvolveram neuropatia periférica, apresentando-se como neuropatias sensoriais, motoras ou sensório-motoras. O tempo médio do início dos sintomas foi de 66 dias (intervalo: 4 a 914 dias), a duração média das neuropatias periféricas foi de 138 dias (intervalo: 2 a 692 dias), incluindo aquelas com neuropatia contínua. Desses 7 pacientes, 2 apresentaram neuropatia periférica de Grau 3 (1 dos quais foi resolvido sem tratamento relatado e o outro melhorado após tratamento com dexametasona); dos 5 pacientes restantes com neuropatia periférica ≤ Grau 2, a neuropatia periférica foi resolvida sem tratamento relatado em 2 pacientes e estava em andamento nos outros 3 pacientes.

Paralisias de Nervos Cranianos

No Estudo MMY2001, três pacientes apresentaram paralisia de nervos cranianos. O tempo mediano até o início foi de 26 dias (variação: 21 a 101 dias) após a infusão de Ciltacabtageno Autoleucel, e o tempo mediano até a resolução foi de 70 dias (variação: 1 a 79 dias) após o início dos sintomas.

Citopenia Prolongada e Recorrente

No Estudo MMY2001 (N= 97), citopenia de Grau 3 ou superior no Dia 1 após a dose, sem resolução para Grau 2 ou menor até o Dia 30 após a infusão do Ciltacabtageno Autoleucel, incluiu trombocitopenia (41%), neutropenia (30%) e linfopenia (12%). Após o dia 60 da infusão de Ciltacabtageno Autoleucel e após a recuperação inicial da citopenia de Grau 3 ou Grau 4, 31%, 12% e 6% dos pacientes voltaram a apresentar linfopenia, neutropenia e trombocitopenia de Grau 3 ou superior, respectivamente.

A Tabela 7 lista as incidências de citopenias de Grau 3 ou Grau 4 ocorrendo após a administração que não foram solucionados para Grau 2 ou inferior até o Dia 30 e Dia 60, respectivamente.

Tabela 7: Incidências de Citopenias Prolongadas e Recorrentes Após Tratamento com Ciltacabtageno Autoleucel no Estudo MMY2001 (N= 97)

-	Grau 3/4 (%) Após Dose no Dia 1	Grau 3/4 Inicial (%) Sem Recuperaçãoa a ≤ Grau 2 até o Dia 30	Grau 3/4 Inicial (%) Sem Recuperaçãoa a ≤ Grau 2 até o Dia 60	Ocorrência de Grau 3/4 (%) > Dia 60 (após Recuperação Iniciala de Grau 3/4)
Trombocitopenia	60 (62%)	40 (41%)	25 (26%)	6 (6%)
Neutropenia	95 (98%)	29 (30%)	10 (10%)	12 (12%)
Linfopenia	96 (99%)	12 (12%)	8 (8%)	30 (31%)

^a O resultado laboratorial com o pior grau de toxicidade será usado para um dia útil. Definição de recuperação: deve ter 2 resultados consecutivos de Grau ≤ 2 em diferentes dias se o período de recuperação for ≤ 10 dias.

Notas: Resultados laboratoriais do Dia 1 ao Dia 100 foram incluídos na análise
Trombocitopenia: Grau 3/4 - Contagem de plaquetas < 50000 células/µL.
Neutropenia: Grau 3/4 - Contagem de neutrófilos < 1000 células/µL.
Linfocitopenia: Grau 3/4 - Contagem de linfócitos < 0,5 x 10⁹ células/L.

As porcentagens têm como base o número de pacientes tratados.

Infecções graves

As infecções ocorreram em 56 (58%) pacientes no Estudo MMY2001 (N= 97); 20 (21%) apresentaram infecções de Grau 3 ou Grau 4 e infecções fatais ocorreram em 3 (3%) pacientes; abscesso pulmonar, sepse e choque séptico. As infecções mais frequentemente relatadas (≥ 5%) de Grau 3 ou superior foram pneumonia e sepse. Neutropenia febril foi observada em 10% dos pacientes, com 4% apresentando neutropenia febril grave. Veja seção “Quais cuidados devo ter ao usar o Ciltacabtageno Autoleucel?” para diretrizes de monitoramento e tratamento.

Hipogamaglobulinemia

No Estudo MMY2001 (N= 97), hipogamaglobulinemia foi relatada em 12% dos pacientes com 2% dos pacientes apresentando hipogamaglobulinemia de Grau 3 ou Grau 4; os níveis laboratoriais de IgG caíram abaixo de 500 mg/dL após a infusão de Ciltacabtageno Autoleucel em 92% (89/97) dos pacientes tratados. Hipogamaglobulinemia como reação adversa ou nível laboratorial de IgG abaixo de 500 mg/dL, após a infusão de Ciltacabtageno Autoleucel, ocorreu em 93% (90/97) dos pacientes. Trinta e oito por cento dos pacientes receberam IVIG pós Ciltacabtageno Autoleucel tanto para reação adversa quanto para profilaxia. Veja seção “Quais cuidados devo ter ao usar o Ciltacabtageno Autoleucel?” para diretrizes de monitoramento e tratamento.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

Sinais e sintomas

Não existem dados sobre sinais ou sequelas de superdose com Ciltacabtageno Autoleucel.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Nenhum estudo de interação foi conduzido com o Ciltacabtageno Autoleucel.

HIV e o lentivírus usados na fabricação do Ciltacabtageno Autoleucel possuem extensão curta e limitada de material genético idêntico (RNA). Portanto, alguns testes comerciais de ácido nucleico (NATs, na sigla em inglês) para HIV podem produzir resultados falso-positivos em pacientes que haviam recebido Ciltacabtageno Autoleucel.

Incompatibilidades

Na ausência de estudos de compatibilidade, este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos.

Geral

Pacientes com histórico ativo ou anterior de doença do sistema nervoso central (SNC) significativa ou função renal, hepática, pulmonar ou cardíaca inadequada são mais vulneráveis às consequências das reações adversas descritas abaixo e exigem atenção especial.

Síndrome de Liberação de Citocinas (SLC)

Síndrome de liberação de citocinas, incluindo reações fatais e com risco à vida, podem ocorrer após a infusão de Ciltacabtageno Autoleucel. Quase todos os pacientes apresentaram SLC após a infusão de Ciltacabtageno Autoleucel com a maioria sendo de Grau 1 ou Grau 2. O tempo mediano entre a infusão de Ciltacabtageno Autoleucel (Dia 1) e o início da SLC foi de 7 dias (faixa de 1 a 12 dias). Aproximadamente 90% dos pacientes apresentaram início da SLC após o Dia 3 da administração da infusão de Ciltacabtageno Autoleucel.

Em quase todos os casos, a duração da SLC variou de 1 a 14 dias (duração mediana de 4 dias) com 88% dos pacientes tendo uma duração da SLC de ≤ 7 dias.

Sinais e sintomas clínicos de SLC podem incluir, entre outros, febre (com ou sem calafrios), calafrios, hipotensão, hipóxia e enzimas hepáticas elevadas. Possíveis complicações com risco à vida da SLC podem incluir disfunção cardíaca, toxicidade neurológica e linfo-histiocitose hemofagocítica (LHH). Pacientes que desenvolvem LHH podem ter um risco aumentado de sangramento grave. Os pacientes devem ser monitorados atentamente para sinais ou sintomas desses eventos, incluindo febre.

Os fatores de risco para SLC severa incluem alta carga tumoral pré-infusão, infecção ativa e início precoce de febre ou febre persistente após 24 horas de tratamento sintomático.

Adie a infusão de Ciltacabtageno Autoleucel se o paciente apresentar reações adversas graves não solucionadas decorrentes da depleção linfocitária ou terapia ponte precedente (incluindo toxicidade cardíaca e toxicidade pulmonar), progressão rápida da doença e infecção ativa clinicamente significativa. Tratamentos profiláticos e terapêuticos adequados para infecções devem ser fornecidos e a resolução total de qualquer infecção ativa deve ser garantida antes da infusão de Ciltacabtageno Autoleucel. Infecções também podem ocorrer concomitantemente com a SLC e podem aumentar o risco de um evento fatal.

Certifique-se de que pelo menos duas doses de tocilizumabe estejam disponíveis antes da infusão de Ciltacabtageno Autoleucel. Monitore os pacientes para sinais e sintomas de SLC diariamente por 14 dias após a infusão de Ciltacabtageno Autoleucel em uma unidade de cuidados de saúde certificada e, então, periodicamente, por outras duas semanas após a infusão de Ciltacabtageno Autoleucel.

Aconselhe os pacientes a buscarem atenção médica imediata caso sinais ou sintomas de SLC ocorram a qualquer momento. Aos primeiros sinais de SLC, avalie imediatamente o paciente para hospitalização e institua tratamento com cuidados de suporte, tocilizumabe, ou tocilizumabe e corticosteroides, conforme indicado na Tabela 4.

A avaliação para linfohistiocitose hemofagocítica (LHH) deve ser considerada em paciente com SLC severa ou não responsiva.

Para os pacientes com alta carga tumoral pré-infusão, início precoce de febre ou febre persistente após 24 horas, deve ser considerado o uso precoce de tocilizumabe. O uso de fatores de crescimento mieloide, principalmente fator estimulador das colônias de granulócitos e macrófagos (GM-CSF, na sigla em inglês), deve ser evitado durante a SLC. Considere reduzir a carga basal da doença com terapia ponte antes da infusão de Ciltacabtageno Autoleucel em pacientes com alta carga tumoral.

Toxicidades neurológicas

Toxicidades neurológicas frequentemente ocorrem após o tratamento com Ciltacabtageno Autoleucel e podem ser fatais. Toxicidades neurológicas incluem ICANS, movimento e toxicidade neurocognitiva com sinais e sintomas de parkinsonismo, Síndrome de Guillain-Barré, neuropatias periféricas e paralisia dos nervos cranianos. Continue a monitorar os pacientes para sinais e sintomas de toxicidade neurológica após a recuperação da SLC e/ou ICANS, incluindo mudanças na caligrafia, pois isso pode ser um indicador precoce de possível neurotoxicidade.

Síndrome de Neurotoxicidade Associada ao Tratamento com Células Imunoefetoras (ICANS)

Pacientes recebendo Ciltacabtageno Autoleucel podem experienciar ICANS fatais ou de risco à vida após tratamento com Ciltacabtageno Autoleucel, incluindo antes do aparecimento da SLC, concomitante à SLC, após a resolução da SLC, ou na ausência da SLC. Os sintomas incluem afasia, fala lenta, disgrafia, encefalopatia, depressão do nível de consciência e estado de confusão.

Considere reduzir a carga basal da doença com terapia ponte antes da infusão de Ciltacabtageno Autoleucel em pacientes com alta carga tumoral, o que pode mitigar o risco de desenvolvimento de toxicidade neurológica. Monitore os pacientes para sinais ou sintomas de ICANS por 28 dias após a infusão. Aos primeiros sinais de ICANS, avalie imediatamente o paciente para hospitalização e inicie cuidados de suporte conforme indicado na Tabela 5. A detecção precoce e o tratamento agressivo da SLC ou ICANS podem ser importantes para evitar a ocorrência ou agravamento da toxicidade neurológica.

Movimento e Toxicidade Neurocognitiva com Sinais e Sintomas de Parkinsonismo

Toxicidade neurológica de movimento e toxicidade neurocognitiva com sinais e sintomas de parkinsonismo foi relatada em estudos clínicos de Ciltacabtageno Autoleucel. Foi observado um conjunto de sintomas com início variável abrangendo mais de um domínio de sintomas, incluindo movimento (por exemplo, micrografia, tremor, bradicinesia, rigidez, postura encurvada, marcha arrastada), cognitivo (por exemplo, perda de memória, distúrbio na atenção, confusão), e alteração de personalidade (por exemplo, expressão facial reduzida, embotamento afetivo, hipomimia, apatia), muitas vezes com início sutil (por exemplo, micrografia, embotamento afetivo), que em alguns pacientes evoluiu para incapacidade de trabalhar ou cuidar de si mesmo. Todos esses pacientes apresentaram uma combinação de dois ou mais fatores, como alta carga tumoral (plasmócitos da medula óssea ≥80% ou pico M sérico ≥ 5 g/dL ou cadeia leve livre sérica ≥ 5000 mg/L), SLC anterior de Grau 2 ou maior, ICANS anterior, e alta expansão e persistência das células CAR-T. O tratamento com levodopa/carbidopa (n=2) não foi eficaz em melhorar a sintomatologia destes pacientes.

Monitore os pacientes quanto a sinais e sintomas de parkinsonismo que podem ter início tardio e estes devem ser tratados com medidas de suporte.

Síndrome de Guillain-Barré

Síndrome de Guillain-Barré (SGB) foi relatada após o tratamento com Ciltacabtageno Autoleucel. Os sintomas relatados incluem os consistentes com a variação Miller-Fisher da SGB, fraqueza motora, distúrbios da fala e polirradiculoneurite.

Monitore quanto a SGB. Avalie os pacientes que apresentam neuropatia periférica para SGB. Considerar o tratamento com imunoglobulina intravenosa (IVIG) e encaminhar para plasmaférese, dependendo da gravidade da toxicidade.

Neuropatia periférica

A ocorrência de neuropatia periférica, incluindo sensorial, motor ou sensório-motora, foi relatada em estudos clínicos com Ciltacabtageno Autoleucel. Monitore os pacientes quanto a sinais e sintomas de neuropatias periféricas. Considere o tratamento com corticosteroides sistêmicos de curta duração, dependendo da gravidade e progressão dos sinais e sintomas.

Paralisia dos nervos cranianos

A ocorrência de paralisia dos 7º, 3º, 5º e 6º nervos cranianos, das quais algumas foram bilaterais, recorrência da paralisia do nervo craniano, e ocorrência de neuropatia periférica em pacientes com paralisia do nervo craniano foram relatadas em estudos clínicos com Ciltacabtageno Autoleucel.

Monitore os pacientes quanto a sinais e sintomas de paralisia de nervos cranianos. Considere o tratamento com corticosteroides sistêmicos de curta duração, dependendo da gravidade e progressão dos sinais e sintomas.

Citopenias Prolongadas e Recorrentes

Os pacientes podem exibir citopenias por várias semanas após a quimioterapia com depleção linfocitária e infusão de Ciltacabtageno Autoleucel e devem ser tratados de acordo com as diretrizes locais. No Estudo MMY2001, quase todos os pacientes tiveram uma ou mais reações adversas citopênicas de Grau 3 ou 4. A maioria dos pacientes apresentou uma mediana de tempo entre a infusão e o início da citopenia de Grau 3 ou 4 de menos de duas semanas, sendo que a maioria dos pacientes recuperou para ≤ Grau 2 até o Dia 30.

Monitore as contagens sanguíneas após a infusão de Ciltacabtageno Autoleucel. Para trombocitopenia, considere tratamento de suporte com transfusões. Neutropenia prolongada foi associada a um risco elevado de infecção. Fatores de crescimento mieloide, principalmente GM-CSF, têm o potencial de agravar os sintomas de SLC e não são recomendados durante as 3 primeiras semanas após Ciltacabtageno Autoleucel ou até a SLC ser solucionada.

Infecções graves e neutropenia febril

nfecções graves, incluindo infecções com risco à vida ou fatais, ocorreram em pacientes após a infusão de Ciltacabtageno Autoleucel.

Monitore os pacientes para sinais e sintomas de infecção, empregue exames de vigilância antes e durante o tratamento com Ciltacabtageno Autoleucel e trate os pacientes de forma adequada. É recomendado administrar profilaxia antimicrobiana e antifúngica, de acordo com as diretrizes locais, quando o paciente atinge contagens absolutas de neutrófilos < 500/µL e antiviral, de acordo com as diretrizes locais, no dia 1 da infusão. Infecções são conhecidas por complicar o curso e o tratamento da SLC concomitante. Pacientes com infecção ativa clinicamente significativa não devem iniciar o tratamento com Ciltacabtageno Autoleucel até a infecção ser controlada.

No evento de neutropenia febril, a infecção deve ser avaliada e tratada de forma adequada com antibióticos de amplo espectro, fluidos e outros cuidados de suporte, conforme clinicamente indicado.

Pacientes tratados com Ciltacabtageno Autoleucel podem estar sob risco aumentado de infecção grave/fatal por COVID-19. Aconselhe os pacientes sobre a importância das medidas de precaução.

Reativação viral

A reativação do VHB, em alguns casos resultando em hepatite fulminante, insuficiência hepática e morte, pode ocorrer em pacientes com hipogamaglobulinemia.

Atualmente, não existe experiência de fabricação de Ciltacabtageno Autoleucel para pacientes que testaram positivo para HIV, HTLV, VHB ativo ou VHC ativo. A triagem para VHB, VHC, HIV, HTLV e outros agentes infecciosos deve ser conduzida de acordo com as diretrizes clínicas locais antes da coleta das células para a fabricação.

Pacientes com qualquer infecção ativa clinicamente significativa, incluindo essas infecções virais, não devem receber o regime de depleção linfocitária até que a infecção seja controlada.

A avaliação do risco-benefício deve ser realizada pelo médico responsável pelo tratamento dos pacientes com essas infecções antes da aférese para a fabricação de Ciltacabtageno Autoleucel e depleção linfocitária.

Hipogamaglobulinemia

Hipogamaglobulinemia pode ocorrer em pacientes que receberem Ciltacabtageno Autoleucel.

Monitore os níveis de imunoglobulina após o tratamento com Ciltacabtageno Autoleucel e administre IVIG caso os níveis de IgG sejam menores que 400 mg/dL. Tratar de acordo com as diretrizes clínicas padrões, incluindo a profilaxia com antibióticos e/ou antivirais e monitoramento de infecções.

Vacinas vivas

A segurança da imunização com vacinas virais vivas durante ou após o tratamento com Ciltacabtageno Autoleucel não foi estudada. A vacinação com vacinas com vírus vivo não é recomendada por pelo menos 6 semanas antes do início da quimioterapia com depleção linfocitária, durante o tratamento com Ciltacabtageno Autoleucel e até a recuperação imunológica após o tratamento com Ciltacabtageno Autoleucel.

Malignidades secundárias

Pacientes tratados com Ciltacabtageno Autoleucel podem desenvolver malignidades secundárias. Um caso de linfoma de células T CAR-positivo foi relatado em um estudo em andamento. Monitore ao longo da vida para o surgimento de malignidades secundárias.

Caso ocorram malignidades secundárias, entre em contato com a empresa para relatar e obter instruções sobre coleta de amostra do paciente para testes de malignidade secundária originadas de célula T. Em pacientes com infecção pelo HIV, entre em contato com a empresa para o teste de todos os tipos de malignidade secundária, incluindo aquelas não originadas de célula T.

Hipersensibilidade

Reações alérgicas podem ocorrer com a infusão de Ciltacabtageno Autoleucel. Reações de hipersensibilidade graves, incluindo anafilaxia, podem ocorrer em razão do dimetilsulfóxido (DMSO), ou canamicina residual no Ciltacabtageno Autoleucel. Os pacientes devem ser monitorados cuidadosamente por 2 horas após a infusão quanto a sinais e sintomas de reações graves. Tratar prontamente e manejar os pacientes adequadamente de acordo com a gravidade da reação de hipersensibilidade.

Doação de sangue, órgãos, tecidos e células

Os pacientes tratados com Ciltacabtageno Autoleucel não devem doar sangue, órgãos, tecidos nem células para transplante.

Gravidez, Amamentação e Fertilidade

Gravidez (categoria C)

Não existem dados disponíveis quanto ao uso de Ciltacabtageno Autoleucel em mulheres grávidas. Nenhum estudo de toxicidade na reprodução e desenvolvimento em animais foi conduzido com o Ciltacabtageno Autoleucel. Não se sabe se o Ciltacabtageno Autoleucel tem o potencial de ser transferido para o feto e causar toxicidade fetal. Portanto, o Ciltacabtageno Autoleucel não é recomendado para mulheres grávidas, ou mulheres com potencial de engravidar que não fazem uso de contraceptivos. Mulheres grávidas devem ser informadas sobre os riscos ao feto. A gravidez após a terapia com Ciltacabtageno Autoleucel deve ser discutida com o médico responsável pelo tratamento.

Mulheres grávidas que receberem Ciltacabtageno Autoleucel podem desenvolver hipogamaglobulinemia. A avaliação dos níveis de imunoglobulina em recém-nascidos de mães que forem tratadas com Ciltacabtageno Autoleucel deve ser considerada.

Este medicamento não deve ser usado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Homens e Mulheres férteis

Teste de gravidez

O status de gravidez para mulheres em idade com potencial para engravidar deve ser verificado antes do início do tratamento com Ciltacabtageno Autoleucel.

Contracepção

Os dados de exposição são insuficientes para fornecer uma recomendação quanto a duração da contracepção após o tratamento com Ciltacabtageno Autoleucel.

Nos estudos clínicos, as pacientes mulheres com potencial para engravidar foram aconselhadas a fazer uso de métodos contraceptivos altamente eficazes e os pacientes homens com parceiras com potencial para engravidar ou que estavam grávidas, foram instruídos a usar método contraceptivo de barreira até um ano após o paciente ter recebido a infusão com o Ciltacabtageno Autoleucel.

Veja as informações de prescrição para quimioterapia com depleção linfocitária para informações sobre a necessidade de contraceptivos em pacientes que recebem a quimioterapia com depleção linfocitária.

Amamentação

Não existem informações quanto a presença de Ciltacabtageno Autoleucel no leite humano, o efeito nas crianças amamentadas e os efeitos na produção de leite. Os benefícios da amamentação para o desenvolvimento e a saúde da criança devem ser considerados juntamente com a necessidade clínica da mãe para o Ciltacabtageno Autoleucel e quaisquer efeitos adversos em potencial do Ciltacabtageno Autoleucel ou da condição subjacente materna na criança amamentada.

Fertilidade

Não existem dados sobre o efeito de Ciltacabtageno Autoleucel na fertilidade. Os efeitos do Ciltacabtageno Autoleucel na fertilidade masculina e feminina não foram avaliados em estudos com animais.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir e usar máquinas

Em razão do potencial para eventos neurológicos, os pacientes recebendo Ciltacabtageno Autoleucel correm risco de alteração ou redução da consciência ou coordenação nas 8 semanas após a infusão de Ciltacabtageno Autoleucel. Aconselhe os pacientes a evitarem dirigir e se envolver em ocupações ou atividades perigosas, como operar máquinas pesadas ou potencialmente perigosas durante esse período inicial e no caso de novo início de quaisquer sintomas neurológicos.

Resultados de Eficácia

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O MMY2001 foi um estudo aberto avaliando o Ciltacabtageno Autoleucel no tratamento de pacientes com mieloma múltiplo recidivado ou refratário, que anteriormente receberam um inibidor do proteassoma, um agente imunomodulador e um anticorpo anti-CD38 e que tiveram progressão da doença durante ou após o último regime.

No total, 113 pacientes foram submetidos à leucaférese; o Ciltacabtageno Autoleucel foi fabricado para todos os pacientes do estudo.

A mediana de tempo a partir do dia de recebimento do material de leucaférese na fábrica até a liberação do produto de infusão foi de 29 dias (faixa de 23-64 dias) e a mediana de tempo a partir da leucaférese inicial até a infusão do Ciltacabtageno Autoleucel foi de 47 dias (faixa de 41 a 167 dias).

Após a leucaférese e antes da administração de Ciltacabtageno Autoleucel, 73 (75%) dos 97 pacientes do estudo receberam terapia ponte.

Os agentes mais comumente usados como terapia ponte (≥ 20% dos pacientes) incluíram dexametasona: 62 pacientes (64%), bortezomibe: 26 pacientes (27%), ciclofosfamida: 22 pacientes (23%) e pomalidomida: 21 pacientes (22%).

O Ciltacabtageno Autoleucel foi administrado como uma infusão intravenosa única 5 a 7 dias após o início de uma quimioterapia com depleção linfocitária (300 mg/m² de ciclofosfamida e 30 mg/m² de fludarabina, ambos por via intravenosa, diariamente por 3 dias consecutivos. Noventa e sete pacientes receberam Ciltacabtageno Autoleucel em uma dose mediana de 0,71×10⁶ células T CAR-positivas viáveis/kg (faixa: 0,51 a 0,95×10⁶ células/kg). Todos os pacientes foram hospitalizados para infusão de Ciltacabtageno Autoleucel e, posteriormente, por no mínimo 10 dias. Dezesseis pacientes não foram tratados com Ciltacabtageno Autoleucel (12 após leucaférese e 4 após terapia de depleção linfocitária), em razão da saída do paciente da pesquisa (n= 5), doença progressiva (n= 2) ou óbito (n= 9).

Dos 97 pacientes tratados, 59% eram homens, 71% eram caucasianos e 18% eram afro-americanos. A mediana de idade foi de 61 anos (faixa: 43 a 78 anos). Os pacientes haviam recebido uma mediana de 6 (faixa: 3 a 18) linhas de terapia prévias e 90% dos pacientes haviam recebido Transplante Autólogo de Células-Tronco (TACT). Noventa e nove por cento dos pacientes foram refratários a sua última linha de terapia prévia e 88% foram refratários ao inibidor do proteassoma (IP), agente imunomodulador e anticorpo anti-CD38.

Pacientes com histórico anterior ou ativo conhecido de doença do sistema nervoso central (SNC) significativa, incluindo mieloma múltiplo do SNC, transplante alogênico de células-tronco dentro de 6 meses antes da aférese ou sob tratamento com imunossupressor, clearance de creatinina < 40 mL/min, concentração absoluta de linfócitos < 300/µL, transaminases hepáticas > 3 vezes o limite superior da normalidade, fração de ejeção cardíaca < 45% ou com infecção grave ativa foram excluídos do estudo.

Os resultados de eficácia tiveram como base uma taxa de resposta global, conforme determinado pela avaliação do Comitê Independente de Revisão usando os critérios da IMWG (veja a Tabela 1).

Tabela 1: Resultados de eficácia para o Estudo MMY2001

-	Todos os pacientes tratados (n= 97)
Taxa de resposta global (RCra + RPMB + RP) n (%) IC de 95% (%)	95 (97,9) (92,7; 99,7)
Resposta completa rigorosa (RCra) n (%)	80 (82,5)
Resposta parcial muito boa (RPMB) n (%)	12 (12,4)
Resposta parcial (RP) n (%)	3 (3,1)
Duração da Resposta (DOR)b
Número de pacientes que responderam ao tratamento Dor (Meses): Mediana (IC de 95%)	95 NE (23,3; NE)
Número de pacientes que responderam ao tratamento com RCra Dor se a melhor resposta for RCra (Meses): Mediana (IC de 95%)	80 NE (28,3; NE)
Número de pacientes que responderam ao tratamento com RPMB ou melhor	92
Dor se a melhor resposta for RPMB ou melhor (Meses): Mediana (IC de 95%)	NE (24,4; NE)
Tempo até a Resposta (meses)
Número de pacientes que responderam ao tratamento	95
Mediana	0,95
Faixa	(0,9; 10,7)
Tempo até RCra (meses)
Número de pacientes que responderam ao tratamento com RCrb	80
Mediana	2,89
Faixa	(0,9; 17,8)

NE = não estimado.
Notas: Com base na duração mediana de acompanhamento de 27,7 meses.
^a Todas as respostas completas foram rigorosas (RCr).
^b A taxa de DOR estimada foi de 60,3% (IC de 95%: 49,6%; 69,5%) em 24 meses e 51,2% (IC de 95%: 39,0%; 62,1%) em 30 meses.

Tabela 2: Resumo da taxa de negatividade para DRM

-	Todos os pacientes tratados (n= 97)
Taxa de negatividade para DRM n (%) IC de 95% (%)	56 (57,7) (47,3; 67,7)
Pacientes com DRM negativa com RCr n (%)a IC de 95% (%)	42 (43,3) (33,3; 53,7)
-	Pacientes avaliáveis (N= 61)
Taxa de negatividade para DRM n (%) IC de 95% (%)	56 (91,8) (81,9; 97,3)

DRM = Doença Residual Mínima.
Nota: Com base na duração mediana de acompanhamento de 27,7 meses.
^a Foram consideradas apenas as avaliações de DRM (limiar de teste de 10 -5 ) dentro de 3 meses da obtenção de RC/RCr até óbito/progressão/terapia subsequente (exclusiva). Todas as respostas completas foram rigorosas (RCr).

Com uma mediana de duração de acompanhamento de 27,7 meses, a mediana de sobrevida livre de progressão (SLP) não foi alcançada (IC de 95%: 24,5; não estimável). A taxa de SLP em 12 meses (IC de 95%) foi de 76,3% (66,5%; 83,6%). A taxa de SLP em 24 meses (IC de 95%) foi de 62,7% (52,2%; 71,5%).

Para pacientes que alcançaram RCr (todas as respostas completas foram rigorosas), a mediana de SLP não foi alcançada (IC de 95%: 30,1%; não estimável) com uma taxa de SLP estimada em 12 meses de 88,8% (IC de 95%: 79,5%; 94,0 %). A taxa de SLP em 24 meses foi de 73,5% (IC 95%: 62,3%, 81,9%).

A mediana de sobrevida global (SG) não foi alcançada (IC de 95%: não estimável; não estimável). A taxa de SG em 12 meses foi de 87,6% (IC de 95%: 79,2%; 92,8%). A taxa de SG em 24 meses foi de 76,2% (IC de 95%: 66,5%; 83,5%).

A qualidade de vida relacionada à saúde (HRQoL, na sigla em inglês) foi avaliada pelo questionário EORTC QLQ-C30 e concluída no período basal (n= 63) e durante a fase pós-infusão. A alteração mediana ajustada (IC de 95%) a partir do período basal na subescala de dor do EORTC QLQ-C30 foi de -1,9 (-8,5; -4,6) no dia 7, de -9,9 (-16,5; -3,3) no dia 28, de -6,3 (-12,9; - 0,4) no dia 56, de -9,4 (-16,3; -2,5) no dia 78 e de -10,5 (-17,3; -3,8) no dia 100, indicando uma redução global na dor após a infusão de Ciltacabtageno Autoleucel. Melhorias clinicamente significativas no Dia 100 foram observadas em 72,2% dos pacientes para a subescala de dor, em 53,8% para a subescala de fadiga, em 57,7% para a subescala de funcionamento físico e em 53,7% para subescala da condição global de saúde.

Análise MAMMOTH

Uma análise retrospectiva, agrupada de resultados de pacientes com mieloma múltiplo refratário a anticorpos monoclonais CD38 foi conduzida para fornecer contexto para a interpretação dos resultados de eficácia relatados no Estudo MMY2001.

A partir do conjunto de dados MAMMOTH, a análise identificou uma população de pacientes (N = 122). correspondendo à população totalmente tratada do Estudo MMY2001.

Para os pacientes do conjunto de dados MAMMOTH, o Dia 1 do estudo foi 47 dias após o início da terapia convencional de tratamento padrão.

Para os pacientes do conjunto de dados MAMMOTH, a TRG foi de 38%, a taxa de SLP de 12 meses (IC de 95%) foi de 7% (1%; 13%) e a taxa de SG de 12 meses (IC de 95%) foi de 40% (30 %; 50%).

A análise retrospectiva dos resultados do MAMMOTH indicou que os pacientes que receberam Ciltacabtageno Autoleucel (Estudo MMY2001) tiveram melhores resultados do que os pacientes que receberam outros tratamentos disponíveis avaliados no estudo MAMMOTH, conforme medido por TRG, SLP e SG.

Características Farmacológicas

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Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Outros agentes antineoplásicos.
Código ATC: ainda não atribuído.

Mecanismo de ação

Ciltacabtageno Autoleucel é uma imunoterapia autóloga de células T geneticamente modificadas direcionada ao BCMA, que envolve a reprogramação das células T do paciente com uma codificação transgênica de um receptor de antígeno quimérico (CAR) que identifica e elimina as células que expressam o BCMA. BCMA é primariamente expresso na superfície de células da linha B do mieloma múltiplo maligno, bem como em células B de estágio tardio e células plasmáticas. A proteína CAR do Ciltacabtageno Autoleucel possui dois anticorpos de domínio único direcionados ao BCMA criada para conferir alta avidez contra o BCMA humano, um domínio co-estimulador de 4-1BB e um domínio citoplasmático de sinalização de CD3-zeta (CD3ζ). Ao ligar-se às células expressando o BCMA, o CAR promove ativação e expansão de células T, e consequente eliminação das células alvo.

Experimentos em co-cultura in vitro demonstraram que a citotoxicidade mediada e liberação de citocina pelo ciltacabtageno autoleucel (interferon-gama, [IFN-γ], fator alfa de necrose tumoral [TNF-α], interleucina [IL]-2) foram dependentes de BCMA.

Efeitos farmacodinâmicos

Após uma infusão única de Ciltacabtageno Autoleucel, a expansão de células CAR-T positivas coincidiu com as reduções de BCMA solúvel no soro, proteína M sérica e/ou cadeias leves livres. Dentre todos os pacientes, os níveis do receptor alfa de IL-6, IL-10, IFN-γ e IL-2 aumentaram após a infusão e atingiram o pico nos Dias 7–14. Os níveis séricos de todas as citocinas voltaram, de modo geral, aos níveis basais dentro de 2-3 meses após a infusão.

Imunogenicidade

A imunogenicidade de Ciltacabtageno Autoleucel foi avaliada usando um ensaio validado para a detecção de anticorpos de ligação em comparação a pré-dose de Ciltacabtageno Autoleucel em vários momentos após a infusão. No Estudo MMY2001, 19 de 97 (19,6%) pacientes foram positivos para anticorpos anti-CAR.

Não houve evidência clara para sugerir que os anticorpos anti-CAR observados afetam a cinética de expansão inicial e persistência, eficácia ou segurança de Ciltacabtageno Autoleucel.

Propriedades farmacocinéticas

A farmacocinética (PK) de Ciltacabtageno Autoleucel foi avaliada em 97 pacientes com mieloma múltiplo que receberam uma infusão única de Ciltacabtageno Autoleucel na dose mediana de 0,71×10⁶ células T CAR-positivas viáveis /kg (faixa: 0,51×10⁶ a 0,95×10⁶ células/kg).

Após uma infusão única, o Ciltacabtageno Autoleucel exibiu uma fase de expansão inicial seguida de um declínio rápido e, então, um declínio mais lento. Contudo, foi observada uma alta variabilidade interindividual.

Tabela 3: Parâmetros Farmacocinéticos de Ciltacabtageno Autoleucel em pacientes com mieloma múltiplo

Parâmetro	Resumo Estatístico	N= 97
Cmáx (cópias/µg de DNA genômico)	Média (SD), n	48692 (27174), 97
tmáx (dia)	Mediana (faixa), n	12,71 (8,73 – 329,77), 97
ASC0-28d (cópias*dia/µg de DNA genômico)	Média (SD), n	504496 (385380), 97
ASC0-último (cópias*dia/µg de DNA genômico)	Média (SD), n	1098030 (1387010), 97
ASC0-6m (cópias*dia/µg de DNA genômico)	Média (SD), n	1033373 (1355394), 96
t1/2 (dia)	Média (SD), n	23,5 (24,2), 42
túltimo (dia)	Mediana (faixa), n	125,90 (20,04 – 702,12), 97

Após a expansão celular, a fase de persistência dos níveis de Ciltacabtageno Autoleucel foi observada para todos os pacientes. No momento da análise (n= 65), o tempo mediano para que os níveis transgênicos de CAR no sangue periférico voltassem ao nível basal pré-dose foi de aproximadamente 100 dias (faixa: 28-365 dias) após a infusão.

Exposições detectáveis de Ciltacabtageno Autoleucel na medula óssea indicam uma distribuição do Ciltacabtageno Autoleucel a partir da circulação sistêmica até a medula óssea. Similar aos níveis transgênicos sanguíneos, os níveis transgênicos na medula óssea diminuíram ao longo do tempo e exibiram alta variabilidade interindividual.

Alguns pacientes exigiram tocilizumabe, corticosteroides e anakinra para o tratamento de síndrome de liberação de citocinas (SLC). O Ciltacabtageno Autoleucel continua a expandir e persistir após a administração de tocilizumabe. Os pacientes tratados com tocilizumabe (n= 68) tiveram uma Cmáx e ASC0-28d mais alta de 81% e 72%, respectivamente, de Ciltacabtageno Autoleucel, conforme comparação com os pacientes (n= 29) que não receberam tocilizumabe. Os pacientes que receberam corticosteroides (n= 28) tiveram uma Cmáx e ASC0-28d mais alta de 75% e 112%, respectivamente, conforme comparação com os pacientes que não receberam corticosteroides (n= 69). Além disso, os pacientes que receberam anakinra (n= 20) tiveram uma Cmáx e ASC0-28d mais alta de 41% e 72%, respectivamente, em comparação com os pacientes que não receberam anakinra (n= 77).

Populações Especiais

A farmacocinética de Ciltacabtageno Autoleucel (Cmáx e ASC0-28d) não foi afetada pela idade (intervalo de 43-78 anos), incluindo pacientes < 65 anos de idade [n = 62; 63,9%], 65-75 anos (n = 27; 27,8%) e > 75 anos de idade (n= 8; 8,2%).

Da mesma forma, a farmacocinética de Ciltacabtageno Autoleucel (Cmáx e ASC0-28d) não foi afetada por gênero, peso corporal e raça.

Insuficiência renal

Não foram realizados estudos com Ciltacabtageno Autoleucel em pacientes com insuficiencia renal. Cmáx e ASC0-28d de Ciltacabtageno Autoleucel foram semelhantes em pacientes com disfunção renal leve (60 mL/min ≤ depuração da creatinina [CRCL] < 90 mL/min) e pacientes com função renal normal (CRCL ≥ 90 mL/min).

Insuficiência hepática

Não foram realizados estudos com Ciltacabtageno Autoleucel em paciente com insuficiencia hepática. A Cmáx e ASC0-28d de Ciltacabtageno Autoleucel foram similares nos pacientes com disfunção hepática leve [(bilirrubina total ≤ do limite superior da normalidade (LSN) e aspartato aminotransferase > LSN) ou (LSN < bilirrubina total ≤ 1,5 X LSN)] e pacientes com função hepática normal.

Informação não-clínica

A avaliação de segurança não clínica do Ciltacabtageno Autoleucel confirmou a especificidade no alvo de Ciltacabtageno Autoleucel em relação ao BCMA.

Carcinogenicidade e mutagenicidade

Nenhum estudo de genotoxicidade ou carcinogenicidade foi conduzido.

O risco de ocorrer mutagênese insercional durante a fabricação de ciltacabtageno autoleucel após a transdução de células T humanas autólogas com a integração de um vetor lentiviral (VL) foi avaliado ao analisar o padrão de integração do vetor na pré-infusão de Ciltacabtageno Autoleucel. Essa análise de sítio insercional genômico foi conduzida nos produtos de Ciltacabtageno Autoleucel de 7 pacientes e 3 voluntários sadios. Não houve evidência de integração preferencial próxima aos genes em questão.

O potencial para proliferação aprimorada de Ciltacabtageno Autoleucel foi avaliado em um ensaio de crescimento independente de citocina in vitro. A integração de VL no genoma primário de célula T durante a transdução não levou ao crescimento descontrolado independente de citocina na ausência de IL-2 (a citocina que regula o crescimento de células T e promove a sobrevida de células T) do Ciltacabtageno Autoleucel.

Toxicidade reprodutiva e fertilidade

Nenhum estudo de toxicidade na reprodução e desenvolvimento em animais foi conduzido com o Ciltacabtageno Autoleucel.

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