Claritromicina Eurofarma - Momenta 500mg, caixa com 5 frascos-ampolas de pó para solução de uso intravenoso

Preparo da infusão

Preparar a solução inicial de claritromici­na adicionando 10 mL de água para injeção ao frasco-ampola com o pó liófilo. Usar somente água para injeção, pois outros diluentes podem causar precipitação durante a reconstituição. Não usar diluentes contendo conservantes ou sais inorgânicos. Quando o produto é reconstituído como indicado, a solução resultante contém conservante antimicrobiano efetivo e cada mL contém 50 mg de claritromicina (sob a forma de lactobionato).

O produto reconstituído (500 mg em 10 mL de água para injeção) deverá ser adicionado a um mínimo de 250 mL de uma das seguintes soluções, antes da administração:

• Solução de glicose 5% em Ringer lactato.
• Glicose 5% - Ringer lactato.
• Glicose 5% em Cloreto de sódio 0,3%.
• Glicose 5% em Cloreto de sódio 0,45%.
• Cloreto de sódio 0,9%.

Nenhum medicamento ou agente químico deve ser adicionado à mistura de lactobionato de claritromicina injetável, a menos que seus efeitos na estabilidade física e/ou química da solução tenham sido anteriormente estabelecidos. 

Posologia do Claritromicina - Eurofarma

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A dose recomendada é 1 g ao dia, dividido em duas doses iguais, infundidas gota a gota através de solução intravenosa, durante pelo menos 60 mi­nutos, após prévia diluição com água para injeção. Clari­tromicina não deve ser administrada em bolus ou por via intra­muscular. Em pacientes com função renal comprometida, com depuração da creatinina inferior a 30 mL/min, a dose deve ser reduzida à metade da dose normal recomendada. A terapia intravenosa deve ser limitada a 2-5 dias para doentes graves e deve ser transferida para terapia oral quando a recuperação clínica for observada.

A claritromicina é excretada principalmente pelo fígado, devendo ser administrada com cautela a pacientes com função hepática alterada. Deve ser também administrada com precaução a pacientes com comprometi­mento moderado a grave da função renal. Deve-se considerar a possibili­dade de resistência bacteriana cruzada entre a claritromicina e os outros macrolídeos, como a lincomicina e a clindamicina. Colite pseudomembra­nosa foi descrita para quase todos os agentes antibacterianos, incluindo macrolídeos. Podendo sua gravidade variar de leve a risco de vida.

Mutagenicidade

Foram realizados estudos para avaliar o potencial mutagênico de claritromicina, através de sistemas de testes com microssomas hepáticos de ratos ativados e não ativados (ames test). Resultados desses estudos não evidenciaram potencial mutagênico para concentrações iguais ou menores a 25 mcg de claritromicina. Por placas de petri. Numa concentração de 50 mcg, a droga foi tóxica para todas as cepas testadas.

As reações adversas mais freqüentemente relacionadas em estudos clíni­cos foram inflamação, sensibilidade, flebite e dor no local da injeção. Alteração do paladar foi o evento adverso não relacionado com a infusão mais comumente relatado. As reações adversas relacionadas com o uso da claritromicina por via oral mais freqüentemente relatadas, foram algu­mas perturbações gastrintestinais, como náusea, dispepsia, dor abdomi­nal, vômito e diarréia. Outras reações adversas foram cefaléia, paladar alterado elevação transitória de enzimas hepáticas.

Farmacovigilância pós-comercializacão

Como ocorre com outros macrolídeos, disfunção hepática, incluindo aumento de enzimas hepáti­cas, hepatite colestática e/ou hepatocelular, com ou sem icterícia, tem sido ocasionalmente relatada com claritromicina, esta disfunção hepática pode ser grave e é geralmente reversível. Em situações muito raras, insuficiên­cia hepática com morte foi relatada e geralmente estava associada com doenças subjacentes graves e/ou uso concomitante de outros medicamentos. Casos isolados de creatinina sérica aumentada foram registrados, não tendo sido estabelecida nenhuma associação.

Como com outros macrolideos, prolongamento de intervalos QT, taquicardia ventricular e torsades de pointes foram raramente relatadas com claritromicina. Glossite, estomatite, monilíase oral e descoloração da língua foram relatadas durante o tratamento oral concomitante entre claritromicina e astemizol, alcalóides do ergot, triazolam, midazolam ou ciclosporina. Tem sido relatadas reações alérgicas desde urticária e erupções cutâneas leves até anafilaxia. Síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxi­ca foram relatadas após administração oral da claritromicina.

Houve tam­bém relatos de efeitos transitórios sobre o SNC, incluindo tontura, verti­gens, ansiedade, insônia, pesadelos, zumbidos, confusão, desorientação, alucinação, psicose e despersonalização; entretanto, não toi estabelecida uma relação de causa/efeito. Foi relatada perda auditiva geralmente rever­sível com a retirada do medicamento. Foram descritas alterações do olfa­to, usualmente em conjunto com alterações do paladar. Foram descritos raros casos de hipoglicemia, alguns dos quais ocorreram em pacientes fazendo uso concomitante de agentes hipoglicemiantes orais ou insulina. Foram relatados casos isolados de leucopenia, trombocitopenia, pancrea­tite e convulsões.

Pacientes imunocomprometidos

Embora não se disponha de dados referentes ao uso da claritromicina intravenosa nesta população de pacientes, estão disponíveis dados referentes ao uso oral da claritromicina em pacientes infectados pelo hiv. Em pacientes com aids ou outros pacientes imunocomprometidos tratados com doses mais elevadas de claritromicina durante períodos prolongados para infecções por micobac­térias, é freqüentemente difícil distinguir os eventos adversos possivel­mente associados com a administração de claritromicina dos sinais da doença subjacente ou de uma doença intercorrente.

Em pacientes adultos, os eventos adversos relatados por pacientes tratados com dose oral diária de 1000 mg de claritromicina foram náuseas, vômitos, alteração do paladar, dor abdominal, diarréia, eritema, flatulência, cefaléia, consti­pação, alterações da audição e elevações das transaminases. Eventos adi­cionais de baixa freqüência incluíram dispnéia, insônia e boca seca. Nesses pacientes imunocomprometidos considerou-se nas avaliações dos exames laboratoriais, valores fora dos níveis intensamente anormais especificados (isto é, extremamente elevados ou abaixo do limite).

Com base nesse critério, cerca de 2 a 3% dos pacientes que receberam 1000 mg de claritromicina/dia apresentaram níveis intensamente anormais de transaminases e contagem anormalmente baixa de plaquetas e leucócitos. Uma porcentagem menor de pacientes também apresentou níveis eleva­dos de uréia.

Uso na gravidez

A segurança do uso da claritromicina durante a gravidez ainda não foi estabelecida. Os benefícios e os riscos da utilização de claritromicina na mulher grávida devem ser ponderados pelo médico prescritor, principalmente durante os três primeiros meses da gravidez.

Uso na amamentação

A segurança do uso da claritromicina durante o aleitamento materno ainda não está estabelecida. A claritromicina é excretada pelo leite materno.

Uso em crianças e lactentes

Não se recomenda o uso de claritromicina em crianças com idade inferior a 12 anos. A segurança e a eficácia da claritromicina em crianças com idade inferior a 6 meses não foram determinadas.

Uso em idosos

Não há restrições para uso de claritromici­na em idosos, desde que tenham função renal normal. Em idosos com prejuízo da função renal, a dose deve ser reduzida à metade.

Apresentação

Pó liófilo para solução injetável, 500 mg. Embalagens contendo 5 frascos-ampola.

Uso adulto.

Uso Intravenoso.

Composição

Cada frasco-ampola contém

500 mg de Claritromicina.

Excipiente: ácido lactobiônico como agente solubilizante.

Devido ao fato deste produto ser de uso restrito a hospital ou ambulatório especializado e manipulado apenas por pessoal treinado, o item “informações ao paciente” não consta da bula e estas informações serão fornecidas pelo médico assistente conforme necessário.

Em caso de superdosagem com lactobionato de claritromicina, a infusão deve ser descontinuada e devem ser instituídas todas as medidas de suporte apropriadas. Um paciente com história de distúrbio bipolar ingeriu 8 g de claritromicina comprimidos e apresentou alterações mentais, com­portamento paranóico, hipocalemia e hipoxemia. Da mesma forma que com outros macrolídeos, não há evidências de que os níveis séricos da claritromicina são afetados por hemodiálise peritoneal.

Os dados disponíveis até o presente indicam que a claritromicina é meta­bolizada no fígado principalmente pela isoenzima do sistema citocromo P450 3A (CYP3A). Este é um mecanismo importante que determina muitas interações medicamentosas. O metabolismo de outras substâncias por este sistema pode ser inibido pela administração concomitante com claritromicina e pode ser associado com elevações nos níveis plasmáticos dessas outras substãncias.

As seguintes substâncias são sabidamente ou supostamente metabolizadas pela mesma isoenzima CYP3A:

• Anticoagu­lantes orais (ex.Varfarina).
• Alcalóides do ergot.
• Alprazolam.
• Astemizol.
• Carbamazepina.
• Cilostazol.
• Cisaprida.
• Metilprednisolona.
• Omeprazol.
• Pimozida.
• Quinidina.
• Sildenafil.
• Sínvastatina.
• Terfenadina.
• Vimblastina.
• Tria­zolam.
• Tacrolimus.
• Lovastatina.
• Disopiramida.
• Midazolam.
• Ciclosporina.
• Rifabutina.

Substãncias que interagem por mecanismos semelhantes através de outras isoenzimas dentro do sistema citocromo P450, incluem a fenitoína, teofilina e valproato.

Resultados de estudos clínicos revelaram que existe um aumento discreto, mas estatisticamente signiticativo (p<0,05), nos níveis circulantes de teofilina ou de carbamazepina, quando algum destes medicamentos é administrado concomitantemente com a claritromicina. Rabdomiólise coincidente com a co-administração de clari­tromicina e inibidores da hmg-coa redutase (por exemplo, lovastatina e sinvastatina), tem sido raramente reportada, foram relatados aumentos dos níveís de cisaprida em pacientes tratados concomitantemente com claritromicina. Isto pode resultar em prolongamento do intervalo QT e arritmias cardíacas incluindo taquicardia ventricular, fibrilação ventricular e torsades de pointes.

Efeitos semelhantes foram observados em pacientes tratados concomitantemente com claritromicina e pimozida. Foi relatado que os macrolídeos alteram o metabolismo da terfenadina resultando em níveis aumentados de terfe­nadina que ocasionalmente foi associado com arritmias cardíacas tais como prolongamento do intervalo QT, taquicardia ventricular, fibrilação ventricular e torsades de pointes. Em um estudo em 14 voluntários sadios, o uso concomitante de claritromicina e terfenadina resultou em um aumento de 2 a 3 vezes nos níveis séricos do metabólico ácido da terfenadina e em prolongamento do intervalo QT que não levou a qual­quer efeito detectável clinicamente.

Semelhantes efeitos foram observa­dos com a administração concomitante de astemizol e outros macrolídeos. Após a comercialização da claritromicina foram relatados casos de torsades de pointes que ocorreram com o uso concomitante de claritromicina e quinidina ou disopiramida, os níveis séricos destes medicamentos devem ser monitorados.

A administração simultânea de claritromicina e anticoagulantes orais, pode potencializar o efeito destes. Portanto deve-se controlar adequadamente o tempo de protrombina nes­ses pacientes. Elevação nas concentrações séricas de digoxina foram relatadas em pacientes que receberam concomitantemente claritromicina comprimidos e digoxina.

A monitoração dos níveis séricos da digoxina deve ser considerada. A administração simultânea de comprimidos de claritromicina e zidovudina a pacientes adultos infectados pelo hiv pode resultar na diminuição das concentrações de zidovudina no estado de equilíbrio. Esta interação não parece ocorrer em pacientes pediátricos, tratados concomitantemente com claritromicina suspensão e zidovudina ou dideoxiinosina.

Como aparentemente a claritromicina interfere com a absorção da zidovudina, quando estes medicamentos são administrados simultâneamente por via oral, esta interação não deve ser um problema quando a claritromicina é administrada por via intravenosa.

Interacões com medicamentos anti-retrovirais

Um estudo farmacocinéti­co demonstrou que a administração concomitante de 200 mg de ritonavir a cada 8 horas e 500 mg de claritromicina a cada 12 horas resultou em importante inibição do metabolismo da claritromicina.A cmáx da claritro­micina aumentou 31%, a cmin aumentou 182% e a auc aumentou 77% com a administração concomitante de ritonavir. Foi observada uma com­pleta inibição da formação do metabólito 14 hidroxiclaritromicina. Devido a grande janela terapêutica da claritromicina, não é necessária nenhuma redução de dose em pacientes com função renal normal.

Entretanto, em pacientes com disfunção renal, os seguintes ajustes deverão ser conside­rados:

Para pacientes com depuração de creatinina entre 30 e 60 ml/min, a dose de claritromicina deve ser reduzida em 50% para pacientes com depuração de creatinina menor do que 30 ml/min, a dose de claritromici­na deverá ser diminuída em 75%. Doses de claritromicina maiores que 1 g/dia não devem ser administradas concomitantemente com ritonavir.

Resultados de Eficácia

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Comprimido

A revisão de estudos randomizados cegos prospectivos evidenciaram a eficácia clínica da claritromicina. A claritromicina de liberação prolongada Claritromicina foi avaliada como medicação comparativa em vários estudos no tratamento das infecções de vias aéreas.

Pneumonia adquirida na comunidade

Foram publicados vários estudos da eficácia de claritromicina na pneumonia adquirida na comunidade. Os dois estudos da Tabela 1 referem-se à claritromicina de liberação prolongada Claritromicina. Nestes estudos a claritromicina foi comparada às quinolonas, e apresentou eficácias clínica e bacteriológica semelhantes aos comparadores.

Doença pulmonar obstrutiva crônica

Existem seis estudos na Tabela 1 que compararam claritromicina de liberação prolongada Claritromicina na exacerbação de Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica versus claritromicina de liberação imediata (LI)/ou prolongada (LP) e amoxicilina/clavulanato. Nestes estudos, a claritromicina de LI ou LP apresentou altas taxas de eficácia. As eficácias clínica e bacteriológica foram semelhantes aos comparadores. A eficácia clínica variou 85 a 98% e a bacteriológica 74 a 92%.

Sinusite aguda e faringoamigdalite por Streptococcus

A claritromicina LP apresenta eficácia similar quando comparada a claritromicina de LI no tratamento da sinusite aguda assim como da penicilina V no tratamento da faringoamigdalite por Streptoccocus.

Em relação à tolerabilidade da claritromicina de LP os estudos evidenciaram uma descontinuação de tratamento significativamente menor e diminuição da gravidade dos eventos adversos quando comparados com amoxicilina/clavulanato ou claritromicina LI. A análise agrupada dos dados, incluindo 1934 e 621 pacientes tratados com a claritromicina LP e LI, respectivamente, os pacientes que ingeriram a formulação da LP apresentaram menos eventos adversos gastrointestinais graves (p=0,018) e menor descontinuação prematura de terapia devido aos efeitos adversos gastrointestinais ou paladar anormal (0,8% vs 1,9%, p=0,022).

Tabela 1: Estudos de eficácia da claritromicina de liberação prolongada Claritromicina nas infecções de vias aéreas.

Patologia	Referência	Grupos de tratamento	Cura ou sucesso clínico		Erradicação bacteriológica
			Claritromicina (%)	Comparador (%)	Claritromicina (%)	Comparador (%)
Pneumonia	Gotfried et al. (2002)	Claritromicina LP 1000 mg por 7 dias ( n= 128) vs levofloxacino 500 mg 1 vez ao dia por 7 dias (n=124)	88	86	86	88
	Sokol et al. (2002)	Claritromicina LP 1g 1 x/dia por 7 dias ( n= 85) vs trovafloxacino 500 mg 1 vez ao dia por 7 dias (n=66)	87	95	89	96
Exacerbação bacteriana de bronquite crônica	Allin et al (2001)	Claritromicina LI 500 mg 2 x/dia por 7-14 dias ( n= 78) vs claritrocina LP 1 g 1 vez ao dia por 7-14 dias (n=82)	85	90	(-)	(-)
	Adler et al (2000)	Claritromicina LI 500 mg 2 vezes ao dia (n=82) vs claritromicina LP 1g 1 vez ao dia por 7 dias(n=100)	82	(-)	88	(-)
	-	-	83	(-)	86	(-)
	Adam et al.(2000)	Claritromicina LI 250 mg 2 vezes ao dia por 5 dias (n=124) vs claritromicina LP 500 mg 1 vez ao dia por 5 dias(n=120)	97	98	92	95
	Anzueto et al.( 2001)	Claritromicina LP 1g 1 vezes ao dia por 7 dias (n=137) vs amoxicilina clavulanato 875 mg duas vezes ao dia por 10 dias(n=133)	85	87	88	89
	Martinot et al. (2001)	Claritromicina LP 500 mg 1 x/dia por 7 dias ( n= 113) vs amoxicilina clavulanato 500/125 mg 2 vez ao dia por 7 dias (n=106)	93	90	74	80
	Nalepa et al.(2003)	Claritromicina LI 250 mg 2 vezes ao dia por 5 dias (n=351) vs claritromicina LP 500 mg 1 vez ao dia por 5 dias(n=352)	98	(-)	90	(-)
	-	-	97	(-)	90	(-)
Sinusite aguda	Murray et al.(2000)	Claritromicina LI 500 mg 2 vezes ao dia por 14 dias (n=123) vs claritromicina LP 1g 1 vez ao dia por 14 dias	79	85	-	-
Faringoamigdalite por Streptococcus	Takker et al. (2003)	Claritromicina LP 500 mg 1 vez ao dia (n=270) vs penicilina V 500 mg 2 vezes ao dia por 10 dias (n=267)	98	94	89	90

Referências Bibliográficas

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Sokol WN, Sullivan JG, Acampora MD, et al. “A prospective, doubleblind, multi-center study comparing clarithromycin extended-release with trovafloxacin in patients with community-acquired pneumonia”. Clin Ther. 2002; 24:605–15.
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Injetável

A claritromicina apresenta eficácia similar aos betalactâmicos e outros macrolídeos no tratamento de infecções de vias aéreas altas e baixas adquiridas na comunidade e hospitalares.

Em um estudo aberto, controlado, 129 pacientes hospitalizados para tratamento de pneumonia adquirida na comunidade foram randomizados 2:1 para receber levofloxacino (500 mg 2 x/dia) ou antibioticoterapia intravenosa seguida de oral consistindo em ceftriaxona (2 g a cada 24 horas) com ou sem claritromicina (500 mg a cada 12 horas) seguido por antibioticoterapia oral (um betalactâmico na maioria dos pacientes). A pneumonia adquirida na comunidade resolveu em 91,1% dos pacientes do grupo levofloxacino e 91,9% dos pacientes no grupo terapia sequencial intravenosa para oral.

Outro estudo avaliou a eficácia da formulação intravenosa de claritromicina, permitindo a terapia sequencial intravenosa para oral. Duzentos e noventa pacientes foram tratados com claritromicina 500 mg duas vezes ao dia, seguida por 4-5 dias da mesma posologia por via oral. Cento e setenta e dois pacientes foram internados devido a falha terapêutica (122 cefalosporinas e 48 por penicilinas) e 203 apresentavam comorbidades (principalmente cardiovasculares). O trabalho evidenciou uma melhora clínica e radiológica em 90% dos pacientes em 10-15 dias.

Os resultados indicaram que a claritromicina intravenosa é uma terapia efetiva e segura.

Referências bibliográficas

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Características Farmacológicas

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Comprimido

Microbiologia

A claritromicina exerce sua ação antibacteriana através de sua ligação às subunidades ribossômicas 50S dos agentes patogênicos sensíveis, suprimindo-lhes a síntese proteica.

A claritromicina apresenta excelente atividade in vitro tanto contra cepas bacterianas padrões quanto contra bactérias isoladas na clínica. A claritromicina é altamente potente contra uma grande variedade de organismos Gram-positivos e Gram-negativos, aeróbios e anaeróbios. As concentrações inibitórias mínimas (CIMs) da claritromicina, geralmente são uma diluição log2 mais potentes do que as CIMs da eritromicina.

Os dados in vitro também indicam que a claritromicina apresenta uma excelente atividade contra Legionella pneumophila e Mycoplasma pneumoniae e Helicobacter pylori. Esta atividade é maior em pH neutro do que em pH ácido. Dados in vitro e in vivo mostram que este antibiótico apresenta atividade contra espécies de micobactérias clinicamente significantes. Os dados in vitro indicam que espécies de Enterobacteriaceae e de pseudomonas e outros bacilos Gram-negativos não fermentadores de lactose não são sensíveis à claritromicina.

A claritromicina tem se mostrado ativa contra a maioria das cepas dos seguintes micro-organismos, tanto in vitro quanto em infecções clínicas:

• Micro-organismos Gram-positivos aeróbios: Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Listeria monocytogenes.
• Micro-organismos Gram-negativos aeróbios: Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Legionella pneumophila.
• Outros micro-organismos: Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae (TWAR).
• Micobactérias: Mycobacterium leprae, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium avium complex (MAC) consistindo de: Mycobacterium avium e Mycobacterium intracellulare.

A produção de betalactamase não deve apresentar efeitos sobre a atividade da claritromicina.

Nota: a maioria das cepas de estafilococos resistentes à meticilina e à oxacilina são resistentes à claritromicina.

• Helicobacter: Helicobacter pylori: em culturas realizadas antes do tratamento, o H. pylori foi isolado e as CIMs da claritromicina foram determinadas em 104 pacientes. Destes, quatro pacientes apresentavam cepas resistentes, dois apresentavam cepas com sensibilidade intermediária e 98 apresentavam cepas sensíveis.

Os seguintes dados in vitro estão disponíveis, mas seu significado clínico é desconhecido. A claritromicina apresenta atividade in vitro contra a maioria das cepas dos seguintes micro-organismos; entretanto, a segurança e eficácia da claritromicina no tratamento de infecções clínicas causadas por esses micro-organismos ainda não foram estabelecidas em estudos clínicos adequados e bem controlados.

• Micro-organismos Gram-positivos aeróbios: Streptococcus agalactiae, Streptococci (Grupos C, F e G), Streptococcus viridans.
• Micro-organismos Gram-negativos aeróbios: Bordetella pertussis, Pasteurella multocida.
• Micro-organismos Gram-positivos anaeróbios: Propionibacterium acnes, Clostridium perfringens, Peptococcus niger.
• Micro-organismos Gram-negativos anaeróbios: Bacteroides melaninogenicus.
• Espiroquetas: Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum.
• Campilobacter: Campylobacter jejuni.

O principal metabólito da claritromicina em humanos, e em outros primatas, é o metabólito biologicamente ativo 14-OH-claritromicina. Este metabólito é tão ativo quanto, ou 1 ou 2 vezes menos ativo do que a substância mãe para a maioria dos micro-organismos, exceto para o H. influenzae, para o qual é duas vezes mais ativo. A substância mãe e o metabólito 14-OH exercem tanto atividade aditiva quanto efeito sinérgico sobre o H. influenzae, in vitro ou in vivo, dependendo da cepa bacteriana.

A claritromicina se mostrou duas a dez vezes mais ativa do que a eritromicina em vários modelos experimentais em animais. Foi demonstrado, por exemplo, que ela é mais ativa do que eritromicina em infecções sistêmicas, em abscessos cutâneos e infecções do trato respiratório em camundongos, causados por S. pneumoniae, S.aureus, S.pyogenes e H.influenzae. Em cobaias com infecção por Legionella, este efeito foi mais pronunciado; uma dose intraperitoneal de 1,6 mg/kg/dia de claritromicina foi mais efetiva do que 50 mg/kg/dia de eritromicina.

Testes de Sensibilidade

Os métodos quantitativos que requerem medida dos diâmetros das zonas fornecem estimativas mais precisas da sensibilidade antibiótica. Um procedimento recomendado utiliza discos impregnados com 15 mcg de claritromicina para testar a sensibilidade (teste de difusão de Kirby-Bauer); as interpretações correlacionam o diâmetro das zonas do disco de teste com os valores das CIMs para a claritromicina. As CIMs são determinadas pelo método de diluição em caldo ou ágar. Com este procedimento, um relatório do laboratório de “sensível” indica que o organismo infectante provavelmente responderá ao tratamento. Um relatório de “resistente” indica que o organismo infectante provavelmente não responderá ao tratamento. Um relatório de “sensibilidade intermediária” sugere que o efeito terapêutico da substância pode ser duvidoso ou que o organismo poderia ser sensível se fossem utilizadas doses maiores (sensibilidade intermediária também é referida como “moderadamente sensível”).

Farmacocinética

Absorção

A cinética dos comprimidos de claritromicina de liberação prolongada Claritromicina, administrados por via oral, foi estudada em humanos adultos e comparada com a de comprimidos de claritromicina 250 e 500 mg de liberação imediata. A extensão da absorção foi equivalente quando doses iguais diárias foram administradas com Claritromicina ingerido com alimentos. A biodisponibilidade absoluta é de aproximadamente 50%. Pouco ou nenhum acúmulo foi observado e a disposição metabólica não foi alterada em humanos após doses múltiplas. Baseado nos achados de liberação equivalente de absorção, os dados in vitro e in vivo a seguir são aplicáveis para a formulação de liberação prolongada. A ingestão concomitante de alimentos aumenta a exposição à claritromicina. Portanto, os comprimidos de Claritromicina devem ser ingeridos com alimentos.

Distribuição, Biotransformação e Eliminação

In vitro

Estudos in vitro mostraram que a ligação proteica da claritromicina no plasma humano ficou em torno de 70% nas concentrações de 0,45 mcg/mL a 4,5 mcg/mL. Uma diminuição da ligação para 41% com 45,0 mcg/mL sugeriu que os locais de ligação podem se tornar saturados, mas isto ocorreu apenas em concentrações muito acima daquelas obtidas com os níveis terapêuticos.

In vivo

Resultados de estudos em animais mostraram que os níveis de claritromicina em todos os tecidos, exceto no sistema nervoso central, foram muitas vezes maiores que os níveis da droga circulante. As mais altas concentrações teciduais da claritromicina foram usualmente encontradas no fígado e no pulmão, onde a relação tecido/plasma (T/P) alcançaram valores iguais a 10-20.

Indivíduos sadios

Em indivíduos sadios que receberam comprimidos de claritromicina 500 mg de liberação prolongada Claritromicina uma vez ao dia, os picos de concentrações plasmáticas de claritromicina e de 14-OHclaritromicina foram de 1,3 e 0,48 mcg/mL, respectivamente. A meia vida de eliminação da droga original e do seu metabólito foi de aproximadamente 5,3 h e 7,7 h, respectivamente. Quando a claritromicina de liberação prolongada Claritromicina foi administrada na dose de 1000 mg uma vez ao dia (2x 500 mg), a Cmax no “steadystate” para a claritromicina e seu metabólito hidroxilado atingiu a média de 2,4 mcg/mL e 0,67 mcg/mL, respectivamente. A meia-vida da substância-mãe, em níveis de dose de 1000 mg, foi aproximadamente 5,8 horas, enquanto a da 14-OH-claritromicina foi de aproximadamente 8,9 horas. O Tmax para as doses de 500 mg e 1000 mg foi de aproximadamente 6 horas. No “steady-state”, os níveis de 14-OH-claritromicina não aumentaram proporcionalmente com a dose de claritromicina e as meias-vidas aparentes, tanto da claritromicina quanto do seu metabólito hidroxilado, apresentaram tendência a serem mais longos com as doses maiores. Este comportamento farmacocinético não linear da claritromicina, juntamente com a diminuição global na formação dos produtos da 14-hidroxilação e N-desmetilação com as doses elevadas, indicam que o metabolismo não linear da claritromicina se torna mais pronunciado com as doses elevadas.

Aproximadamente 40% da dose de claritromicina é excretada pela urina. A eliminação fecal é de aproximadamente 30%.

Pacientes

A claritromicina e seu metabólito 14-OH distribuem-se rapidamente nos tecidos e fluidos corporais em pacientes.

Dados limitados de um pequeno número de pacientes sugerem que a claritromicina não atinge níveis significantes no fluido cerebroespinhal após doses orais (isto é, somente 1 a 2% do nível sérico no fluído cerebroespinhal em pacientes com barreira hematoencefálica normal). As concentrações nos tecidos são usualmente muitas vezes maiores que as concentrações séricas.

Insuficiência hepática

Em um estudo comparando um grupo de indivíduos sadios e um grupo de indivíduos com insuficiência hepática que receberam 250 mg de claritromicina comprimidos de liberação imediata, duas vezes ao dia, por dois dias e uma dose única de 250 mg no terceiro dia, não houve diferença significativa nos níveis plasmáticos no “steadystate” e na depuração sistêmica da claritromicina entre esses dois grupos. Em contraste, as concentrações do metabólito 14-OH no “steady-state” foram acentuadamente menores no grupo de indivíduos com insuficiência hepática. Esta diminuição da depuração dos metabólitos 14-hidroxilados foi parcialmente compensada por um aumento na depuração renal do fármaco inalterado, resultando em níveis comparáveis no “steady-state” entre indivíduos com insuficiência hepática e indivíduos saudáveis. Resultados de estudos indicam que ajustes de doses não são necessários para pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave, que apresentem função renal normal.

Insuficiência renal

Um estudo foi conduzido para avaliar e comparar o perfil farmacocinético de doses orais múltiplas de 500 mg de claritromicina de liberação imediata, em indivíduos saudáveis e com função renal diminuída. Em pacientes com insuficiência renal, os níveis plasmáticos, a meia-vida, Cmax e Cmin, tanto para claritromicina como para seu metabólito 14-OH, elevam-se e a excreção urinária diminui. A alteração destes parâmetros está correlacionada com o grau de insuficiência renal, ou seja, quanto maior a insuficiência renal, maior a alteração destes parâmetros.

Uso em idosos

Um estudo foi conduzido para avaliar e comparar a segurança e o perfil farmacocinético de doses múltiplas de 500 mg de claritromicina de liberação imediata em mulheres e homens idosos saudáveis com homens adultos saudáveis.

No grupo de idosos, os níveis plasmáticos circulantes do fármaco inalterado e do metabólito 14-OH foram maiores e a depuração destas substâncias mais lenta do que no grupo de adultos. Entretanto, não houve diferença entre os dois grupos quando a depuração renal foi correlacionada com a depuração de creatinina. É concluído, a partir destes resultados, que qualquer efeito no uso da claritromicina está relacionado com a função renal e não com a idade.

Dados de segurança pré-clínica

Toxicidade aguda, subcrônica e crônica

Estudos foram realizados em camundongos, ratos, cães e/ou macacos, com a administração oral de claritromicina, desde uma única dose oral até a administração oral diária por 6 meses consecutivos.

Em estudos de toxicidade aguda em camundongos e ratos, um rato, mas nenhum camundongo morreu após uma única gavagem de 5 g/Kg de peso corpóreo. Entretanto, a mediana da dose letal, foi maior que 5 g/kg, e muito mais alta do que a dose praticável para administração.

Nenhum efeito adverso foi atribuído à claritromicina em primatas expostos a 100 mg/Kg/dia por 14 dias consecutivos ou a 35 mg/Kg/dia por um mês. Similarmente, nenhum efeito adverso foi observado em ratos expostos às doses de 75 mg/Kg/dia por um mês, 35 mg/Kg/dia por três meses ou 8 mg/Kg/dia por 6 meses. Os cães foram mais sensíveis à claritromicina, tolerando doses de 50 mg/Kg/dia por 14 dias, 10 mg/Kg/dia por um e três meses e 4 mg/Kg/dia por 6 meses, sem efeitos adversos.

Os principais sinais clínicos com o emprego de doses tóxicas observadas nos estudos acima descritos incluem vômitos, fraqueza, consumo de alimentos e ganho de peso diminuído, salivação, desidratação e hiperatividade.

Dois de dez macacos recebendo 400 mg/kg/dia morreram no dia oito do tratamento; fezes amareladas foram eliminadas em algumas ocasiões por alguns macacos, 2 de 10, que receberam uma dose de 400 mg/kg/dia durante 28 dias.

Nesses estudos com doses tóxicas em animais, o fígado foi o principal órgão-alvo. O desenvolvimento de hepatotoxicidade em todas as espécies foi detectado pela precoce elevação das concentrações séricas de fosfatase alcalina, aspartato e alanina aminotransferases, gama-glutamiltransferase e/ou desidrogenase lática. A descontinuação do uso do medicamento geralmente resulta no retorno desses parâmetros específicos aos valores normais.

O estômago, o timo e outros tecidos linfoides e os rins foram menos afetados em diversos estudos com doses tóxicas. Edema conjuntival e lacrimejamento, seguindo-se a posologias próximas às terapêuticas, ocorreram em cães. Utilizando-se uma posologia de 400 mg/kg/dia, alguns cães e macacos desenvolveram opacidade e/ou edema corneal.

Fertilidade, Reprodução e Teratogenicidade

Estudos de fertilidade e reprodução em ratos fêmeas mostraram que doses de 150 mg/kg/dia (dose mais alta testada) não causaram eventos adversos no ciclo fértil, fertilidade, parto e no número e viabilidade da prole. Em ratos machos, não houve evidência de toxicidade adversa na fertilidade até 250 mg/kg. Estudos de teratogenicidade realizados em ratos, coelhos e macacos não demonstraram qualquer efeito teratogênico com o uso de claritromicina. Apenas em um estudo adicional em Sprague-Dawley com ratos, dose similar e condições essencialmente similares, houve incidência baixa, estatisticamente insignificante (aproximadamente 6%) de anormalidades cardiovasculares. Essas anormalidades pareceram ser devido a expressão espontânea de alterações genéticas dentro da colônia. Dois estudos realizados em camundongos revelaram uma incidência variável da fenda palatina (3 a 30%) em doses 70 vezes acima da dose habitual diária utilizada em humanos (500 mg 2x/dia), mas não mais que 35 vezes a dose máxima diária sugerindo toxicidade materna e fetal, mas não teratogenicidade.

Doses de claritromicina, aproximadamente dez vezes maiores que a dose habitual máxima utilizada em humanos, administradas em macacos a partir do 20° dia de gestação, produziram perda embrionária. Esse efeito foi atribuído à toxicidade maternal da droga em altas doses. Um estudo adicional em macacas prenhes utilizando doses aproximadamente 2,5 a 5,0 vezes maiores que a dose habitual (500 mg 2x/dia) não demonstraram nenhum risco ao embrião.

O teste letal dominante em camundongos utilizando 1000 mg/kg/dia (aproximadamente 70 vezes da dose máxima diária em humanos de 2x/dia) foi claramente negativo para qualquer atividade mutagênica e, em um estudo com ratos tratados com 500 mg/kg/dia (aproximadamente 35 vezes da dose máxima diária em humanos de 500 2x/dia) por 80 dias não evidenciaram riscos funcionais na fertilidade masculina em exposição à longo prazo com doses muito altas de claritromicina.

Mutagenicidade

Foram realizados estudos para avaliar o potencial mutagênico de claritromicina, através de sistemas de testes com microssomas hepáticos ativados e não ativados de ratos (Teste de Ames). Resultados desses estudos não evidenciaram potencial mutagênico para concentrações iguais ou menores a 25 mcg de claritromicina, por placas de Petri. Numa concentração de 50 mcg, a droga foi tóxica para todas as cepas testadas.

Injetável

Claritromicina é um antibiótico macrolídeo semissintético obtido pela substituição do grupo CH3O pelo hidroxilo (OH) na posição 6 do anel lactônico da eritromicina. Especialmente para a claritromicina é a 6-O-metil-eritromicina. A claritromicina é um pó branco ou esbranquiçado, amargo e praticamente sem cheiro, levemente solúvel em metanol, etanol e acetonitrila, e praticamente insolúvel em água. O peso molecular é 747,96.

Microbiologia

A claritromicina exerce sua ação antibacteriana através de sua ligação às subunidades ribossômicas 50S dos agentes patogênicos sensíveis, suprimindo-lhes a síntese proteica.

A claritromicina apresenta excelente atividade in vitro tanto contra cepas bacterianas padrões quanto contra bactérias isoladas na clínica. A claritromicina é altamente potente contra uma grande variedade de organismos Gram-positivos e Gram-negativos, aeróbios e anaeróbios. As concentrações inibitórias mínimas (CIMs) da claritromicina, geralmente são uma diluição log2 mais potentes do que as CIMs da eritromicina.

Os dados in vitro também indicam que a claritromicina apresenta uma excelente atividade contra Legionella pneumophila e Mycoplasma pneumoniae e Helicobacter pylori. Esta atividade é maior em pH neutro do que em pH ácido. Dados in vitro e in vivo mostram que este antibiótico apresenta atividade contra espécies de micobactérias clinicamente significantes. Os dados in vitro indicam que espécies de Enterobacteriaceae e de pseudomonas e outros bacilos Gram-negativos não fermentadores de lactose não são sensíveis à claritromicina.

A claritromicina tem se mostrado ativa contra a maioria das cepas dos seguintes micro-organismos, tanto in vitro quanto em infecções clínicas:

• Micro-organismos Gram-positivos aeróbios: Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Listeria monocytogenes.
• Micro-organismos Gram-negativos aeróbios: Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Legionella pneumophila.
• Outros micro-organismos: Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae (TWAR).
• Micobactérias: Mycobacterium leprae, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium avium complex (MAC) consistindo de: Mycobacterium avium e Mycobacterium intracellulare.

A produção de betalactamase não deve apresentar efeitos sobre a atividade da claritromicina.

Nota: a maioria das cepas de estafilococos resistentes à meticilina e à oxacilina são resistentes à claritromicina.

• Helicobacter: Helicobacter pylori: em culturas realizadas antes do tratamento, o H. pylori foi isolado e as CIMs da claritromicina foram determinadas em 104 pacientes. Destes, quatro pacientes apresentavam cepas resistentes, dois apresentavam cepas com sensibilidade intermediária e 98 apresentavam cepas sensíveis.

Os seguintes dados in vitro estão disponíveis, mas seu significado clínico é desconhecido. A claritromicina apresenta atividade in vitro contra a maioria das cepas dos seguintes micro-organismos; entretanto, a segurança e eficácia da claritromicina no tratamento de infecções clínicas causadas por esses micro-organismos ainda não foram estabelecidas em estudos clínicos adequados e bem controlados.

• Micro-organismos Gram-positivos aeróbios: Streptococcus agalactiae, Streptococci (Grupos C, F e G), Streptococcus viridans.
• Micro-organismos Gram-negativos aeróbios: Bordetella pertussis, Pasteurella multocida.
• Micro-organismos Gram-positivos anaeróbios: Propionibacterium acnes, Clostridium perfringens, Peptococcus niger.
• Micro-organismos Gram-negativos anaeróbios: Bacteroides melaninogenicus.
• Espiroquetas: Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum.
• Campilobacter: Campylobacter jejuni.

O principal metabólito da claritromicina em humanos, e em outros primatas, é o metabólito biologicamente ativo 14-OH-claritromicina. Este metabólito é tão ativo quanto, ou 1 ou 2 vezes menos ativo do que a substância mãe para a maioria dos micro-organismos, exceto para o H. influenzae, para o qual é duas vezes mais ativo. A substância mãe e o metabólito 14-OH exercem tanto atividade aditiva quanto efeito sinérgico sobre o H. influenzae, in vitro ou in vivo, dependendo da cepa bacteriana.

A claritromicina se mostrou duas a dez vezes mais ativa do que a eritromicina em vários modelos experimentais em animais. Foi demonstrado, por exemplo, que ela é mais ativa do que eritromicina em infecções sistêmicas, em abscessos cutâneos e infecções do trato respiratório em camundongos, causados por S. pneumoniae, S.aureus, S.pyogenes e H.influenzae. Em cobaias com infecção por Legionella, este efeito foi mais pronunciado; uma dose intraperitoneal de 1,6 mg/kg/dia de claritromicina foi mais efetiva do que 50 mg/kg/dia de eritromicina.

Testes de Sensibilidade

Os métodos quantitativos que requerem medida dos diâmetros das zonas fornecem estimativas mais precisas da sensibilidade antibiótica. Um procedimento recomendado utiliza discos impregnados com 15 mcg de claritromicina para testar a sensibilidade (teste de difusão de Kirby-Bauer); as interpretações correlacionam o diâmetro das zonas do disco de teste com os valores das CIMs para a claritromicina. As CIMs são determinadas pelo método de diluição em caldo ou ágar. Com este procedimento, um relatório do laboratório de “sensível” indica que o organismo infectante provavelmente responderá ao tratamento. Um relatório de “resistente” indica que o organismo infectante provavelmente não responderá ao tratamento. Um relatório de “sensibilidade intermediária” sugere que o efeito terapêutico da substância pode ser duvidoso ou que o organismo poderia ser sensível se fossem utilizadas doses maiores (sensibilidade intermediária também é referida como “moderadamente sensível”).

Propriedades Farmacocinéticas

Distribuição, Biotransformação e Eliminação

Em um estudo clínico de dose única em voluntários, a claritromicina foi administrada por via intravenosa nas doses de 75 mg, 125 mg, 250 mg e 500 mg, em volumes de 100 mL infundidos durante 30 minutos, e 500 mg, 750 mg ou 1000 mg, em volumes de 250 mL infundidos durante 60 minutos. Os picos de concentração média (Cmax) da substância-mãe variaram de 5,16 mcg/mL após 500 mg, a 9,40 mcg/mL após 1000 mg (60 minutos de infusão). O pico da concentração média (Cmax) do metabólito 14-OH-claritromicina variou de 0,66 mcg/mL após a dose de 500 mg até 1,06 mcg/mL após a dose de 1000 mg (infusão em 60 minutos).

A meia-vida sérica média, na fase terminal, da substância-mãe foi dose-dependente, variando de 3,8 horas após 500 mg a 4,5 horas após 1000 mg (60 minutos de infusão). A meia-vida plasmática média estimada para o metabólito 14-hidroxilado apresentou alguns aumentos dependentes da dose com as doses mais elevadas e variou de 7,3 horas após a dose de 500 mg até 9,3 horas após a dose de 1000 mg (infusão em 60 minutos). A média da área sob a curva concentração vs tempo (ASC) apresentou um aumento não linear dependente da dose para a substância-mãe de 22,29 h.mcg/mL após a dose de 500 mg, para 53,26 h.mcg/mL após a dose de 1000 mg. A média da área sob a curva concentração vs tempo (ASC) para o metabólito 14-hidroxilado variou de 8,16 h.mcg/mL após a dose de 500 mg para 14,76 h.mcg/mL após a dose de 1000 mg (infusão em 60 minutos).

Em um estudo clínico de doses múltiplas no período de 7 dias, pacientes receberam infusões de 125 mg e 250 mg de claritromicina por via intravenosa, em volumes de 100 mL durante 30 minutos, ou 500 mg e 750 mg, em volumes de 250 mL durante 60 minutos; as doses foram administradas com intervalos de 12 horas.

Nesse estudo, os picos médios de concentração de claritromicina (Cmax) no “steady-state” aumentaram de 5,5 mcg/mL com doses de 500 mg para 8,6 mcg/mL com doses de 750 mg. A meia-vida aparente terminal foi de 5,3 horas após a infusão da dose de 500 mg durante 60 minutos e 4,8 horas após a infusão da dose de 750 mg durante 60 minutos.

A Cmax no “steady-state” observada para o metabólito 14-hidroxi aumentou de 1,02 mcg/mL com a dose de 500 mg para 1,37 mcg/mL com a dose de 750 mg. As meias-vidas da fase terminal para este metabólito foram de 7,9 horas e 5,4 horas para os grupos das doses de 500 mg e 750 mg, respectivamente. Não se evidenciou nenhuma tendência relacionada com a dose.

A claritromicina administrada em doses orais de 250 mg a cada 12 horas, apresenta picos de concentração plasmática em 2 a 3 dias com média de 1 mcg/mL de claritromicina e 0,6 mcg/mL para o seu metabólito 14-OHclaritromicina, enquanto que a meia-vida de eliminação foi de 3 a 4 horas para a claritromicina e 5 a 6 horas para o seu metabólito 14-OH. Quando a administração é em doses de 500 mg a cada 12 horas, a Cmax no steady-state da claritromicina e seu metabólito hidroxilado foi atingida a partir da quinta dose. Após a quinta e sétima doses, a Cmax no “steady-state” alcançada foi de 2,7 e 2,9 mcg/mL; seu metabólito hidroxilado atingiu 0,88 e 0,83 mcg/mL, respectivamente. A meia-vida da claritromicina na dose de 500 mg é de 4,5 a 4,8 horas e a do seu metabólito 14- OH é de 6,9 a 8,7 horas. A concentração de 14-OH-claritromicina não aumenta proporcionalmente com a dose de claritromicina, e aparentemente a meia-vida das duas substâncias tendem a ser mais longas com doses maiores.

Esse comportamento farmacocinético não linear da claritromicina, associado com o decréscimo global na formação dos produtos 14-hidroxilados e N-dimetilados com doses maiores, indicam que o metabolismo da claritromicina aproxima-se da saturação com altas doses.

O principal metabólito encontrado no plasma humano é a 14-OH-claritromicina, com níveis de pico de 0,5 mcg/mL e 1,2 mcg/mL após doses orais de 250 mg e 1200 mg, respectivamente. Em humanos recebendo doses orais únicas de 250 mg ou 1200 mg de claritromicina, a excreção urinária atingiu 37,9% da menor dose e 46,0% da dose mais elevada. A eliminação fecal contribuiu com 40,2% e 29,1% (esta incluiu um indivíduo com apenas uma amostra de fezes contendo 14,1%) dessas respectivas doses.

Pacientes

A claritromicina e seu metabólito 14-OH são facilmente distribuídos nos tecidos e fluidos corporais. A concentração nos tecidos é normalmente maior que a concentração sérica.

Exemplos de concentrações séricas nos tecidos e fluídos corporais são apresentados abaixo:

Concentração (após 250 mg a cada 12 horas)
Tipo do tecido	Concentração no tecido (mcg/g)	Concentração sérica (mcg/mL)
Tonsila palatina	1,6	0,8
Pulmão	8,8	1,7

Pacientes com infecções por micobactérias

Apesar de não haver dados disponíveis relacionados ao uso de claritromicina por via intravenosa em infecções por micobactérias, há dados farmacocinéticos do uso de claritromicina comprimidos nessas infecções.

As concentrações no “steady-state” da claritromicina e da 14-OH-claritromicina observadas após administração das doses usuais de claritromicina a pacientes adultos infectados pelo HIV foram semelhantes àquelas observadas em indivíduos normais. Entretanto, com as doses mais elevadas que podem ser requeridas para tratar infecções por micobactérias, as concentrações de claritromicina foram muito superiores àquelas observadas com as doses usuais.

As meias-vidas de eliminação pareceram ser aumentadas nestas doses elevadas, quando comparadas com aquelas observadas com as doses usuais em indivíduos normais. As concentrações maiores de claritromicina e as vidas médias de eliminação da substância observadas com essas doses são consistentes com a conhecida não linearidade da farmacocinética da claritromicina.

Dados pré-clínicos de segurança

Toxicidade aguda

Claritromicina foi administrada por via intravenosa em camundongos, em dois estudos separados, e a DL₅₀ encontrada foi de 184 mg/kg e 227 mg/kg. Estes valores são várias vezes maiores que a DL₅₀ encontrada em ratos (64 mg base/kg) e são menores que os obtidos após administração em camundongos por outras vias. Os sinais de toxicidade em ambas as espécies foram: diminuição da atividade e do reflexo, ataxia, tremores, dispneia e convulsões.

A autópsia e os exames histopatológicos realizados nos camundongos sobreviventes do estudo cuja DL₅₀ encontrada foi de 184 mg/kg não mostraram alterações associadas à administração intravenosa da claritromicina. Entretanto, no outro estudo com camundongos e no estudo com ratos foram encontrados nos animais que tiveram morte aguda, alterações sugestivas de edema pulmonar, juntamente com pequenas áreas de descoloração vermelhoescuras difusas dos lóbulos dos pulmões. Embora similares, os efeitos produzidos foram mais tóxicos em ratos do que em camundongos. O modo exato de toxicidade não foi determinado. Embora os sinais de toxicidade aguda tenham sugerido efeitos sobre o sistema nervoso central, as necropsias revelaram alterações pulmonares em alguns camundongos e ratos.

A toxicidade intravenosa aguda dos vários metabólitos foi avaliada em ratos e está resumida abaixo:

Componente	DL50 (mg/kg)
Composto original	184 e 227
Metabólito M1 (desmetil)	200
Metabólito M4 (descladinosil)	256
Metabólito M5 (isohidroxi)	337

Sinais de toxicidade incluem inibição do movimento, dificuldade respiratória e convulsão clônica. É aparente que a toxicidade destes metabólitos é comparável à da claritromicina em qualidade e grau.

Irritação venosa aguda

As soluções intravenosas de claritromicina foram avaliadas para irritação na veia periférica da orelha de coelhos. Esse estudo demonstrou que administração de dose única em altas concentrações (7,5 mg a 30 mg/mL) apresentou irritação discreta.

Toxicidade subaguda

Os estudos tiveram a duração de um mês, empregando-se doses de 15, 50 e 160 mg/kg/dia em ratos e 5, 15 e 40 mg/kg/dia em macacos. As doses mais elevadas testadas na determinação da dose em ratos (entre 20 e 640 mg/kg/dia) e em macacos (entre 5 e 80 mg/kg/dia) se mostraram tóxicas para o fígado, sistema biliar e rins, o que foi coerente com os encontrados em órgãos alvos em estudos com administração oral de claritromicina.

A ocorrência de irritação venosa grave nos estudos com duração de um mês, com as doses de 160 mg/kg/dia e 40 mg/kg/dia em ratos e macacos, respectivamente, impediram o estudo de doses elevadas para demonstrar a toxicidade nos órgãos alvo. Isso ocorreu apesar dos esforços para maximizar a dose, aumentando o volume de infusão e diminuindo o ritmo de infusão.

As doses sem efeito em ratos e macacos determinadas por estudos subagudos de um mês, foram de 50 e 15 mg/kg/dia, respectivamente, devido a irritação venosa com as doses mais elevadas.

Embriotoxicidade em ratos

Foram administradas doses de 15, 50 e 160 mg base/kg/dia de claritromicina intravenosa na veia da cauda de ratos. Significantes sinais de toxicidade materna foram manifestados na dose de 160 mg/Kg/dia (diminuição do consumo de alimentos e do ganho de peso) e 50 mg/kg/dia (diminuição do consumo de alimentos). Efeitos locais no local de aplicação da dose dos animais, tais como inchaço, ferida e necrose para as doses elevadas. Não foram notados efeitos sobre a incidência média de efeitos nos locais de aplicação ou reabsorção. Nenhuma alteração visceral ou esquelética foi notada devido a aplicação de claritromicina, exceto de uma tendência relacionada com a dose na proporção de fetos do sexo masculino com a ausência de um testículo. Apesar da toxicidade materna significante manifestada como irritação das veias, diminuição do consumo de alimentos e ganho de peso, não há evidência de embriotoxicidade ou teratoxicidade em ambas as doses.

Embriotoxicidade em coelhos

Foram administradas doses de 3, 10 e 30 mg base/kg/dia de claritromicina intravenosa em grupos de coelhos. Uma coelha prenha tratada com 3 mg/kg/dia morreu no dia 29 da gestação. Irritação venosa foi observada tanto no grupo controle quanto no grupo tratado com a droga. A incidência e severidade da irritação estiveram diretamente relacionadas à concentração da droga na formulação. Sinais de toxicidade materna foram observados com 30 mg/kg/dia (redução do peso e do consumo de alimentos). A incidência de aborto no grupo tratado com 30 mg/kg/dia foi significante maior quando comparado ao grupo controle, mas todos os fetos abortados eram normais, quando grosseiramente analisados. Nenhum efeito nos níveis maternos e de toxicidade fetal quando 10 e 30 mg/kg/dia foram administrados, respectivamente.

Embriotoxicidade em macacos

Claritromicina mostrou produzir menor perda embrionária em macacos quando administrada em doses até 10 vezes maiores que a maior estipulada (500 mg duas vezes ao dia) diariamente para humanos, iniciando no dia 20 da gestação. Estes efeitos foram atribuídos à toxicidade materna da droga em doses muito altas. Um estudo adicional em macacos gestantes com dosagem de aproximadamente 2,5 a 5 vezes maiores que a dose usualmente utilizada (500 mg duas vezes ao dia) não produziram perigo exclusivo para o feto.

Mutagenicidade

Foram realizados estudos para avaliar o potencial mutagênico de claritromicina através de sistemas de testes com microssomas hepáticos ativados e não ativados de ratos (teste de Ames). Resultados desses estudos não evidenciaram potencial mutagênico para concentrações iguais ou menores que 25 mcg de claritromicina, por placas de Petri. Numa concentração de 50 mcg, a droga foi tóxica para todas as cepas testadas.

Claritromicina deve ser armazenada em temperatura ambi­ente (entre 15°C e 30°C). Proteger da umidade.

Cuidados de Conservação após reconstituição (água para injeção)

Após reconstituição, a solução se mantém estável por 24 horas sob refrigeração (entre 2°C e 8°C).

Do ponto de vista microbiológico, o produto reconstituído e diluído deve ser utilizado imediatamente.

Desde que observados os devidos cuidados de conservação, o prazo de validade de claritromicina é de 24 meses, contados a partir da data de fabricação impressa em sua embalagem externa.

MS - 1.0043.0907 -

Farm. Resp.:
Dra. Sônia Albano Badaró
CRF-SP 19.258

Eurofarma Laboratórios Ltda.
Av. Ver. José Diniz
3465 - São Paulo – SP
CNPJ: 61.190.096/0001-92
Indústria Brasileira

Venda sob prescrição médica.

Uso restrito à hospitais.