Bula do Clocef

Clocef^® promove a melhora do paciente com o alívio dos sinais e sintomas da infecção.

Adultos

Clocef^® é indicado no tratamento das infecções relacionadas a seguir, quando causadas por bactérias sensíveis à cefepima:

• Infecções do trato respiratório inferior (traqueia, pulmões, brônquios, bronquíolos e alvéolos pulmonares), incluindo pneumonia e bronquite;
• Infecções complicadas das vias urinárias, incluindo pielonefrite (infecção nos rins);
• Infecções não complicadas das vias urinárias;
• Infecções da pele e estruturas cutâneas (unhas, pelos, glândulas sudoríparas);
• Infecções intra-abdominais, incluindo peritonite (inflamação do peritônio, a membrana que reveste parte da cavidade abdominal e vísceras) e infecções do trato biliar;
• Infecções ginecológicas;
• Septicemia (infecção grave e generalizada no organismo);
• Terapia empírica (tratamento iniciado apenas com base nos sintomas e na epidemiologia, sem que a doença tenha sido comprovada através de exames de laboratório ou outros exames) em pacientes que apresentam Neutropenia Febril (quantidade menor e anormal de um tipo de glóbulos brancos, que se relaciona com febre): monoterapia com cefepima é indicada como tratamento empírico. Em pacientes com alto risco de infecção grave (por exemplo, pacientes com histórico de recente transplante de medula óssea, com hipotensão desde o início do quadro, com doença maligna de sangue subjacente, ou com neutropenia grave ou prolongada), monoterapia antimicrobiana pode não ser apropriada. Não há dados suficientes que comprovem a eficácia da monoterapia com cefepima nestes pacientes.
• Clocef^® também está indicado para a profilaxia cirúrgica (prevenção de infecções relacionadas a cirurgias) em pacientes submetidos à cirurgia de cólon e reto.

Crianças

Clocef^® é indicado no tratamento, em crianças, das infecções relacionadas a seguir, quando causadas por bactérias sensíveis à cefepima:

• Pneumonia;
• Infecções complicadas das vias urinárias, incluindo pielonefrite;
• Infecções não complicadas das vias urinárias;
• Infecções da pele e estruturas cutâneas;
• Septicemia;
• Terapia empírica em pacientes que apresentam Neutropenia Febril: monoterapia com cefepima é indicada para o tratamento empírico de pacientes neutropênicos febris. Em pacientes com alto risco de infecção grave (por exemplo, pacientes com histórico de recente transplante de medula óssea, com hipotensão desde o início do quadro, com doença maligna de sangue subjacente, ou com neutropenia grave ou prolongada), monoterapia antimicrobiana pode não ser apropriada. Não há dados suficientes que comprovem a eficácia da monoterapia com cefepima nestes pacientes.
• Meningite bacteriana (inflamação das membranas que recobrem o cérebro).

Devem ser realizados testes de cultura e sensibilidade quando apropriados para se determinar a sensibilidade do patógeno (agente que causa a infecção) à cefepima. A terapia empírica com Clocef^® pode ser instituída antes de se conhecer os resultados dos testes de sensibilidade; entretanto, a antibioticoterapia deverá ser ajustada de acordo com os resultados, assim que estiverem disponíveis.

Clocef^® pó para solução injetável é um antibiótico pertencente à classe das cefalosporinas para administração intramuscular ou intravenosa. Seu componente ativo, a cefepima, age contra uma grande variedade de bactérias, inibindo a formação da parede celular bacteriana.

Pode ocorrer resistência de bactérias que demonstraram ser sensíveis à ação da cefepima.

Clocef^® é contraindicado para uso por pacientes alérgicos a algum componente da formulação, os antibióticos da classe das cefalosporinas, a penicilinas ou a outros antibióticos betalactâmicos.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Este medicamento é contraindicado para menores de 2 meses.

Clocef^® pode ser administrado por via intramuscular ou intravenosa.

Preparação das soluções e administração

Clocef^® pó deve ser reconstituído por um profissional de saúde. Antes da reconstituição agite o frasco-ampola ainda fechado para soltar o pó do fundo, com batidas leves. Injete o diluente em turbilhão no interior do frasco-ampola girando o mesmo lentamente para propiciar uma homogeneização mais efetiva, o frasco-ampola deve ser agitado de forma longitudinal.

A agitação da solução pode causar a formação de espuma. Entretanto, se todo o pó foi completamente dissolvido, a espuma não altera a concentração da solução. Utilize os volumes de diluentes descritos na Tabela 1; os diluentes a serem utilizados são identificados após a tabela.

Tabela 1 - Preparo das soluções do Clocef^®

Administração	Volume de diluente a ser adicionado (mL)	Volume final aproximado no medicamento preparado (mL)	Concentração final aproximada de cefepima no medicamento preparado (mg/mL)
Intravenosa
1g frasco-ampola	10	11,4	90
2g frasco-ampola	10	12,8	160
Intramuscular
1g frasco-ampola	3	4,4	230

Administração intramuscular (IM) – cloridrato de cefepima 1g

Diluentes

• Água estéril para injeção, solução injetável de cloreto de sódio a 0,9% ou solução injetável de glicose a 5%.

Volume

• 3 mL.

Estabilidade da solução

• Deve ser utilizado imediatamente após o preparo.

Recomendações

• Administração por injeção IM profunda em uma grande massa muscular (como o quadrante superior externo da região glútea). Não injetar mais do que 1g de Clocef^® em cada glúteo.

Administração intravenosa (IV) - cloridrato de cefepima 1 e 2g

Administração intravenosa direta

É a via de administração preferencial para pacientes com infecções graves ou com risco de morte, principalmente se existe a possibilidade de choque.

Diluentes

• Água estéril para injeção, solução injetável de glicose a 5% ou solução injetável de cloreto de sódio a 0,9%.

Volume

• 10 mL.

Estabilidade da solução

• Deve ser utilizado imediatamente após o preparo.

Recomendações

• A solução resultante deve ser injetada diretamente na veia por período de três a cinco minutos ou injetada no tubo do equipo de administração, enquanto o paciente estiver recebendo líquido intravenoso compatível.

Infusão intravenosa

Diluentes

• Cloreto de sódio a 0,9%, solução injetável de glicose a 5%, solução injetável de cloreto de sódio + glicose a 5% e solução injetável de Ringer com Lactato.

Volume

• 100mL.

Estabilidade da solução

• Estas soluções devem ser utilizadas imediatamente após o preparo. Após o uso, despreze qualquer solução não utilizada.

Recomendações

• Reconstituir a dose de 1g ou 2g, como descrito anteriormente para administração IV direta e adicionar a quantidade apropriada da solução resultante em um recipiente adequado com um dos líquidos intravenosos compatíveis. A solução resultante deve ser administrada por um período de aproximadamente 30 minutos.

Os medicamentos de uso parenteral devem ser visualmente inspecionados antes da administração com relação a materiais estranhos, e não devem ser utilizados se estes estiverem presentes. Do ponto de vista microbiológico, se o modo de abrir, reconstituir e diluir o medicamento não eliminar o risco de contaminação, o produto deve ser utilizado imediatamente.

Como ocorre com outras cefalosporinas, a cor de Clocef^® pó e da solução reconstituída pode escurecer durante a armazenagem, porém a potência do produto permanece inalterada.

Compatibilidade

As soluções de cloridrato de cefepima, assim como a maioria dos antibióticos betalactâmicos, não devem ser associadas com soluções de metronidazol, vancomicina, gentamicina, sulfato de tobramicina ou sulfato de netilmicina, devido à incompatibilidade física e química. Entretanto, caso a terapia concomitante com cloridrato de cefepima seja indicada, cada um desses antibióticos poderá ser administrado separadamente.

Posologia do Clocef

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Clocef^® pode ser administrado por via intravenosa ou por via intramuscular. A dose e a via de administração variam de acordo com a gravidade da infecção, com a função renal e com a condição geral do paciente.

Para segurança e eficácia desta apresentação, Clocef^® injetável não deve ser administrado por vias não recomendadas. A administração deve ser somente pela via intravenosa ou intramuscular.

O tempo de duração do seu tratamento deve estar de acordo com a orientação médica.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Se você esqueceu de tomar Clocef^® no horário pré-estabelecido, por favor, procure seu médico.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Se você apresenta insuficiência renal (clearance da creatinina ≤50 mL/min), ou outras condições que comprometam a função dos rins, o seu médico irá ajustar a dose de cloridrato de cefepima para compensar o índice menor de eliminação renal. Ajustes na dose podem ser requeridas dependendo do grau da disfunção renal, gravidade da infecção e sensibilidade dos agentes patógenos. Durante a experiência pós-comercialização, houve casos de eventos indesejáveis sérios como encefalopatia reversível (distúrbios de consciência incluindo confusão, alucinações, lentidão e coma), mioclonia (movimentos musculares involuntários), convulsões (incluindo estado epiléptico não convulsivo), e/ou insuficiência renal. A maioria dos casos ocorreu em pacientes com problemas renais que receberam doses de cloridrato de cefepima maiores que a recomendada. Em geral, os sintomas de toxicidade neurológica foram resolvidos após a interrupção do tratamento com cefepima e/ou após a hemodiálise. Porém, alguns destes casos tiveram efeito fatal.

Os antibióticos devem ser administrados com cautela a qualquer paciente que tenha demonstrado alguma alergia, principalmente a medicamentos. Se você apresentar reação alérgica ao usar Clocef^®, você deve interromper o tratamento e procurar seu médico imediatamente. Reações graves de hipersensibilidade (alergia) podem exigir a administração de epinefrina ou outra terapia de suporte.

Diarreia associada a Clostridium difficile (DACD) foi descrita com o uso de praticamente todos os agentes antibacterianos, incluindo cloridrato de cefepima, e pode variar quanto ao grau de gravidade, desde diarreia leve até colite fatal.

DACD deve ser considerada em todos os pacientes que apresentem diarreia após o uso do antibiótico. É necessário cuidado com o histórico médico, já que foi reportada a ocorrência de DACD até dois meses depois da administração de agentes antibacterianos. Se há suspeita ou confirmação de DACD, o uso contínuo de antibióticos que não ajam diretamente contra C. difficile poderão ter a necessidade de ser descontinuados. Você deve procurar seu médico caso apresente esses sintomas.

Seu médico deve ser informado se você faz o uso de Clocef^® com outro medicamento.

Altas concentrações de cefepima inalterada são encontradas na urina, este medicamento é eliminado quase que exclusivamente por mecanismos renais, principalmente por filtração glomerular, por tal motivo, você deve ter acompanhamento médico em relação à função renal se estiver utilizando medicamentos que possam causar nefrotoxicidade (toxicidade renal), como, por exemplo, aminoglícosideos e potentes diuréticos, juntamente com Clocef^®.

Como ocorre com outros antibióticos, o uso de Clocef^® pode levar a um supercrescimento de organismos não sensíveis (ou seja, organismos que não respondem ao medicamento). Na ocorrência de superinfecção durante a terapia, o seu médico deverá tomar medidas apropriadas.

Não há dados sobre o efeito que Clocef^® possa causar sobre pacientes dirigindo veículos ou operando máquinas. No entanto, possíveis reações adversas como alteração do estado de consciência, tontura, estado de confusão ou alucinação podem afetar a habilidade de dirigir e operar máquinas.

Gravidez

Não há estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. Você só deverá utilizar este medicamento na gravidez sob orientação de um médico e se claramente necessário.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Lactação

A cefepima é excretada no leite humano em concentrações muito baixas. A administração de cefepima deve ser feita com muita cautela a lactantes (mulheres que estejam amamentando).

Você não deve utilizar este medicamento se estiver grávida ou amamentando, a não ser sob orientação de seu médico. Informe ao seu médico se ficar grávida ou iniciar amamentação durante o uso de Clocef^®.

Uso em crianças

A segurança de cloridrato de cefepima em lactentes (recém-nascidos) e crianças é similar à observada em adultos. Em estudos clínicos, o evento adverso mais frequentemente relatado e considerado relacionado a este medicamento, em estudos clínicos, foi erupção da pele.

Uso em idosos

Sabe-se que a cefepima é substancialmente excretada pelos rins e o risco de reações tóxicas a esta droga pode ser maior em pacientes com função renal prejudicada. Como os pacientes idosos têm maior probabilidade de terem função renal diminuída, cuidados devem ser tomados na escolha da dose e a função renal deve ser monitorada. Há casos de pacientes idosos com insuficiência renal que apresentaram eventos adversos sérios, incluindo encefalopatia reversível (distúrbios de consciência incluindo confusão, alucinações, torpor e coma), mioclonia, convulsões (incluindo estado epiléptico não convulsivo) e/ou insuficiência renal, ao utilizar doses usuais de cefepima.

Você não deve usar este medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Os seguintes eventos adversos foram relatados para os antibióticos da classe das cefalosporinas:

• Síndrome de Stevens-Johnson (forma bolhosa de eritema multiforme), eritrema multiforme (distúrbio severo da pele resultante de uma reação alérgica caracterizada por bolhas e ulcerações), necrólise epidérmica tóxica (doença severa descamativa da pele), nefropatia (doença relacionada ao rim) tóxica, anemia aplásica (formação diminuída de hemácias e hemoglobinas), anemia hemolítica (maior destruição das hemácias), hemorragia e testes falso positivo para glicose na urina.

Experiência clínica

Os eventos adversos mais frequentemente relatados e considerados relacionados a cloridrato de cefepima, em estudos clínicos, foram sintomas no aparelho digestivo e reações alérgicas. Eventos adversos em relação a cloridrato de cefepima estão relacionados a seguir.

Reações Adversas Comuns (ocorrem entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Reações no local da administração da infusão intravenosa ocorreram em 5,2% dos pacientes; estas reações incluíram flebite (inflamação de uma veia) que ocorreu em 2,9% dos pacientes.
• A administração intramuscular de cloridrato de cefepima foi muito bem tolerada; apenas 2,6% dos pacientes apresentaram dor ou inflamação no local da aplicação.
• Erupções da pele ocorreram em 1,8% dos pacientes.
• Diarreia ocorreu em 1,2% dos pacientes.

Reações Adversas Incomuns (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Reações de Hipersensibilidade (alergia): prurido (coceira), urticária (manchas avermelhadas que coçam).
• Gastrintestinais: náuseas, vômitos, candidíase oral (sapinho), colite (inflamação do cólon (intestino) – inclusive colite pseudomembranosa).
• Sistema nervoso central: cefaleia (dor de cabeça).
• Outros: febre, vaginite (inflamação da vagina), eritema (vermelhidão inflamatória da pele).

Reações Adversas Raras (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Dor abdominal, constipação (dificuldade para evacuar), vasodilatação (dilatação dos vasos sanguíneos), dispneia (dificuldade para respirar), tontura, inflamação no local da administração da infusão intravenosa ocorreu em 0,1% dos pacientes, parestesia (adormecimento), prurido genital, alteração de paladar, calafrios e candidíase inespecífica.
• Eventos de significância clínica que ocorreram com incidência inferior a 0,05% incluem anafilaxia e convulsões.
• O perfil de segurança de cloridrato de cefepima em crianças e lactentes é similar ao dos adultos.
• As alterações nos testes laboratoriais que ocorreram durante estudos clínicos em pacientes com valores basais normais foram passageiras.

Exames Laboratoriais

As anormalidades nos testes laboratoriais que ocorreram durante estudos clínicos em pacientes com valores basais normais foram transitórias.

Aqueles que ocorreram com incidência entre 1% e 2% foram:

• Elevações na alanina aminotransferase (3,6%), aspartato aminotransferase (2,5%), fosfatase alcalina e bilirrubina total, anemia, eosinofilia, tempo de protrombina prolongado, tempo de tromboplastina parcial alterado (2,8%) e teste de Coombs positivo sem hemólise (18,7%). Elevações transitórias de nitrogênio ureico plasmático e/ou creatinina sérica e trombocitopenia transitória foram observadas em 0,5% a 1% dos pacientes. Leucopenia transitória e neutropenia também foram constatadas (<0,5%).

Foram relatados testes falso-positivos para glicose urinária.

Experiência de pós-comercialização - Farmacovigilância

Em adição aos eventos relatados durante os estudos clínicos na América do Norte com cefepima, os seguintes eventos adversos foram relatados durante a experiência de comercialização em todo o mundo.

Assim como outras drogas desta classe, foram relatados encefalopatia (reação adversa grave que envolve distúrbios de consciência incluindo confusão, alucinação, lentidão e coma), convulsões, mioclonia (movimentos musculares involuntários), e/ou insuficiência renal. A maioria dos casos ocorreu em pacientes com problemas renais que receberam doses de cloridrato de cefepima maiores do que a recomendada.

Assim como outras cefalosporinas, foram relatadas reações anafiláticas, incluindo choque anafilático (reação alérgica intensa e rápida que produz obstrução das vias aéreas), leucopenia (quantidade menor e anormal de leucócitos no sangue) passageira, neutropenia (quantidade menor e anormal de neutrófilos no sangue), eusinofilia (aumento de eosinofilos no sangue), agranulocitose e trombocitopenia (quantidade menor e anormal de plaquetas no sangue).

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Medicamento similar equivalente ao medicamento de referência.

Pó para solução injetável 1g e 2g

Embalagem contendo 50 frascos-ampola.

Uso intramuscular e intravenoso.

Uso adulto e pediátrico acima de 2 meses.

Cada frasco-ampola de solução injetável 1g contém:

1,914213g de cloridrato de cefepima + L-arginina estéril (equivalente a 1g de cefepima).

Cada frasco-ampola de solução injetável 2g contém:

3,828426g de cloridrato de cefepima + L-arginina estéril (equivalente a 2g de cefepima),

Sintomas de superdose incluem:

• Encefalopatia (distúrbio de consciência, incluindo confusão, alucinações, torpor e coma) mioclonia (movimentos musculares involuntários), convulsões e excitabilidade neuromuscular.

No caso de superdose grave, especialmente em pacientes com a função renal comprometida, a hemodiálise ajudará na remoção da cefepima do organismo; diálise peritoneal não é indicada nestes casos. Superdose acidental ocorreu quando grandes doses foram administradas a pacientes com insuficiência renal.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Você deve ter acompanhamento médico em relação à função renal se estiver utilizando altas doses de antibióticos aminoglicosídeos (como, por exemplo, a amicacina e a gentamicina) juntamente com Clocef^®, pois podem aumentar o risco de nefrotoxicidade e ototoxicidade (toxicidade auditiva).

Há casos de nefrotoxicidade com o uso de outras cefalosporinas com diuréticos potentes (como, por exemplo a furosemida).

Pode ocorrer reação falso-positiva para glicose na urina com os testes de redução de cobre (Benedict, solução de Fehling ou comprimidos Clinitest^®*), mas não com os testes enzimáticos para glicosúria (p. ex.: Clinistix^®*)

*Detentor da Marca registrada no FDA (Food and Drug Administration - Estados Unidos da América): Bayer Healthcare llc.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia 

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Pacientes Neutropênicos Febris

A segurança e eficácia da monoterapia empírica com Cefepima para pacientes neutropênicos febris foram avaliadas em dois estudos multicêntricos, randomizados, comparando monoterapia com Cefepima (dose de 2g a cada 8 horas, IV) à monoterapia com ceftazidima (dose de 2g a cada 8 horas, IV). Esses estudos foram realizados com 317 pacientes. A Tabela 1 descreve as características da população de pacientes avaliáveis.

Tabela 1: Demografia dos pacientes avaliáveis (apenas primeiros episódios)

-	Cefepima (n=164)	Ceftazidima (n=153)
Idade média (anos)	56 (faixa 18-82)	55 (faixa 16-84)
Homens	86 (52%)	85 (56%)
Mulheres	78 (48%)	68 (44%)
Leucemia	65 (40%)	52 (34%)
Outras malignidades hematológicas	43 (26%)	36 (24%)
Tumor sólido	54 (33%)	56 (37%)
CAN nadir médio (céls/µL)	20,0 (faixa 0-500)	20,0 (faixa 0-500)
Duração média da neutropenia (dias)	6,0 (faixa 0-39)	6,0 (faixa 0-32)
Catéter venoso de demora	97 (59%)	86 (56%)
Profilaxia com antibiótico	62 (38%)	64 (42%)
Corrupção da medula	9 (5%)	7 (5%)
PAS < 90 mm Hg na entrada	7 (4%)	2 (1%)

CAN = contagem absoluta de neutrófilos; PAS = pressão arterial sistólica.

A Tabela 2 descreve as taxas das respostas clínicas observadas. Para todos os resultados medidos, a Cefepima mostrou-se terapeuticamente equivalente a ceftazidima.

Tabela 2: Taxa de respostas conjuntas para terapia empírica em pacientes neutropênicos febris

% Resposta
Resultados medidos	Cefepima (n=164)	Ceftazidima (n=153)
Episódio primário resolvido sem modificação no tratamento, não houve novos episódios febris ou infecção, e o uso de antibióticos orais foi permitido para complementar o tratamento	51	55
Episódio primário resolvido sem modificação no tratamento, não houve novos episódios febris ou infecção, e antibióticos orais não foram utilizados no pós-tratamento	34	39
Sobrevivência, com permissão de qualquer modificação no tratamento	93	97
Episódio primário resolvido sem modificação no tratamento e antibióticos orais foram permitidos para complementar o tratamento	62	67
Episódio primário resolvido sem modificação no tratamento e antibióticos orais não foram utilizados no pós-tratamento	46	51

Não existem dados suficientes que comprovem a eficácia da monoterapia com Cefepima em pacientes com alto risco de infecções severas (incluindo pacientes com histórico de recente transplante de medula, com hipotensão desde o início do acompanhamento, com malignidade hematológica subjacente, ou com neutropenia grave ou prolongada). Não há dados sobre pacientes com choque séptico.

Profilaxia Cirúrgica

Esta indicação está baseada em um estudo clínico randomizado, aberto, multicêntrico com pacientes de 19 anos de idade ou mais (média de idade de 66 anos) submetidos à cirurgia colo-retal, nos quais uma administração pré-cirúrgica IV de uma dose única de 2 g de Cloridrato de Cefepima seguida de uma dose única IV de 500 mg de metronidazol (N=307) foi comparada com uma dose única IV de 2 g de ceftriaxona seguida por metronidazol (N=308). A administração da dose variou de 0 a 3 horas antes da incisão cirúrgica inicial. As taxas de sucesso clínico (ausência de infecções intra-abdominais e na região cirúrgica durante as 6 semanas após a cirurgia) foram de 75% em cada grupo de tratamento.

Referências Bibliográficas

1. National Committee for Clinical Laboratory Standards. Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically - Third Edition . Approved Standards NCCLS Document M7-A3, Vol. 13, nº 25, NCCLS, Villanova, PA, December, 1993.
2. National Committee for Clinical Laboratory Standards. Performance Standards for Antimicrobial Disk susceptibility Tests - Fifty Edition. Approved Standards NCCLS Document M2-A5, Vol. 13, nº 24, NCCLS, Villanova, PA, December, 1993.
3. Cockcroft DW, Gault MH. Prediction of creatinine clearance from serum creatinine. Nephron., 16:31-41, 1976.
4. BMS Study AI411-230. A multicenter open randomized comparative evaluation of the efficacy and safety of cefepime and ceftriaxone in the prophylaxis of bacterial infections in colorectal surgery. Document Accession No.910071138.
5. Expert Report for BMS Study AI411-230. A multicenter open randomized comparative evaluation of the efficacy and safety of cefepime and ceftriaxone in the prophylaxis of bacterial infections in colorectal surgery. Document Accession No.910071185.
6. FDA Summary Basis of Approval, Joint Clincial/Statistical Review of NDA 50. 679/SE1-002. pp 143-147. May 16, 1997, BMS Document Control No. 910063575.

Características Farmacológicas 

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Cloridrato de Cefepima pó para solução injetável é um antibiótico cefalosporínico de amplo espectro para administração intramuscular (IM) ou intravenosa (IV). Cloridrato de Cefepima é uma mistura estéril de Cloridrato de Cefepima e L-arginina. A Larginina, em uma concentração aproximada de 725 mg/g de Cefepima, é adicionada para controlar o pH da solução reconstituída entre 4,0 e 6,0.

Propriedades Farmacocinéticas

As concentrações plasmáticas médias de Cefepima observadas em adultos sadios do sexo masculino em vários momentos após infusões intravenosas únicas de 30 minutos ou injeções intramusculares com 500 mg, 1g e 2g estão resumidas na Tabela 3.

Tabela 3: Concentrações plasmáticas médias de Cefepima (µg/mL) em pacientes adultos sadios do sexo masculino

Dose de Cefepima	0,5h	1h	2h	4h	8h	12h
500mg IV	38,2	21,6	11,6	5,0	1,4	0,2
1 g IV	78,7	44,5	24,3	10,5	2,4	0,6
2 g IV	163,1	85,8	44,8	19,2	3,9	1,1
500mg IM	8,2	12,5	12	6,9	1,9	0,7
1 g IM	14,8	25,9	26,3	16,0	4,5	1,4
2 g IM	36,1	49,9	51,3	31,5	8,7	2,3

Absorção

Após administração intramuscular, a Cefepima é completamente absorvida.

Distribuição

As concentrações de Cefepima em tecidos e nas secreções corpóreas específicas estão apresentadas na Tabela 4. A ligação da Cefepima às proteínas séricas é em média de 16,4% e não depende da concentração no soro.

Tabela 4: Concentrações médias de Cefepima em variações corpóreas (µg/mL) e tecidos (µg/g) em pacientes adultos sadios do sexo masculino

Tecido ou Fluido	Dose IV	Tempo médio da Amostra após a dose (h)	Concentração média
Urina	500mg	0-4g	292
	1g	0-4g	926
	2g	0-4g	3120
Bile	2g	9,4g	17,8
Fluido peritoneal	2g	4,4g	18,3
Fluido Pustular	2g	1,5g	81,4
Mucosa Brônquica	2g	4,8g	24,1
Escarro	2g	4	7,4
Próstata	2g	1	31,5
Apêndice	2g	5,7	5,2
Vesícula Biliar	2g	8,9	11,9

Metabolismo

A Cefepima é metabolizada à N-metilpirrolidina, que é rapidamente convertida a N-óxido. A recuperação urinária da Cefepima inalterada representa aproximadamente 85% da dose administrada; altas concentrações de Cefepima inalterada são encontradas na urina. Menos de 1% da dose administrada é recuperada da urina como N-metilpirrolidina, 6,8% como N-óxido e 2,5% como um epímero da Cefepima.

Eliminação

A meia-vida média de eliminação da Cefepima é de aproximadamente 2 horas e não varia com relação à dose entre 250 mg a 2 g. Não houve acúmulo em indivíduos sadios recebendo doses de até 2 g IV a cada 8 horas por um período de 9 dias. O clearance corpóreo total médio é de 120 mL/min. O clearance renal médio da Cefepima é de 110 mL/min, sugerindo que a Cefepima é eliminada quase que exclusivamente por mecanismos renais, principalmente por filtração glomerular.

Populações Especiais

Foi demonstrada melhora clínica com o uso de Cloridrato de Cefepima no tratamento da exacerbação de infecções pulmonares agudas em pacientes com fibrose cística (N=24, média de idade de 15 anos, variando de 5 a 47 anos de idade). A terapia antibacteriana pode não alcançar a erradicação bacteriológica nesta população de pacientes. Não foram observadas alterações clinicamente relevantes na farmacocinética da Cefepima em pacientes com fibrose cística.

Insuficiência Renal

Em pacientes com vários graus de insuficiência renal, a meia-vida de eliminação é prolongada, apresentando uma relação linear entre o clearance corpóreo total e o clearance da creatinina. Isto serve como base para recomendações de ajuste de dose neste grupo de pacientes. A meia-vida média em pacientes com disfunção grave, que necessitam de diálise, é de 13 horas para hemodiálise e de 19 horas para diálise peritoneal contínua de ambulatório.

Insuficiência Hepática

A farmacocinética da Cefepima permaneceu inalterada em pacientes com disfunção hepática que receberam dose única de 1 g. Não é necessário alterar a dose de Cloridrato de Cefepima nesta população de pacientes.

Pacientes Idosos

Constatou-se que voluntários sadios com 65 anos de idade, ou mais, que receberam dose única de 1 g IV de Cloridrato de Cefepima, tiveram valores de área sob a curva (AUC) maiores e valores de clearance renal menores, quando comparados a pacientes mais jovens. O ajuste de dose em pacientes idosos é recomendado se a função renal estiver comprometida.

Crianças e Adolescentes

A farmacocinética da Cefepima em doses múltiplas e em dose única foi avaliada em pacientes com idades entre 2,1 meses a 11,2 anos que receberam doses de 50 mg/kg administradas por infusão IV ou injeção IM; doses múltiplas foram administradas a cada 8 ou 12 horas durante pelo menos 48 horas. Após dose única IV, a média do clearance corpóreo total foi de 3,3 mL/min/kg e o volume médio de distribuição foi de 0,3 L/kg. A meia-vida média de eliminação foi de 1,7 horas. A recuperação urinária média da Cefepima inalterada foi de 60,4% da dose administrada e o clearance renal foi a principal via de eliminação com média de 2,0 mL/min/kg. Após múltiplas doses IV, as concentrações plasmáticas médias de Cefepima no estado de equilíbrio foram similares às concentrações após a primeira dose, com discreto acúmulo após repetidas doses. Outros parâmetros farmacocinéticos em lactentes e crianças não foram diferentes entre a primeira dose e determinações em estado de equilíbrio, independentemente do intervalo entre as doses (a cada 8 ou 12 horas). Também não houve diferenças farmacocinéticas entre os pacientes de diferentes idades ou entre pacientes do sexo masculino e feminino. Após injeção IM em estado de equilíbrio, a concentração plasmática média de 68µg /mL foi obtida depois de 0,75 hora. A média da concentração mínima, após injeção IM em estado de equilíbrio foi de 6,0 µg/mL em 8 horas. A biodisponibilidade média foi de 82% após injeção IM. Concentrações de Cefepima no líquido cefalorraquidiano e plasmático são apresentadas na Tabela 5.

Tabela 5: Média (desvio padrão – DP) das concentrações no líquido cefalorraquidiano (LCR) e plasmático (PL), e índice LCR/PL da Cefepima em lactentes e crianças.*

Horário da coleta (h)	N	Concentração Plasmática (µg/mL)	Concentração no LCR (µg/mL)	Índice LCR/PL
0,5	7	67,1 (51,2)	5,7 (7,3)	0,12 (0,14)
1	4	44,1 (7,8)	4,3 (1,5)	0,10 (0,04)
2	5	23,9 (12,9)	3,6 (2,0)	0,17 (0,09)
4	5	11,7 (15,7)	4,2 (1,1)	0,87 (0,56)
8	5	4,9 (5,9)	3,3 (2,8)	1,02 (0,64)

* Pacientes com idades entre 3,1 meses a 12 anos, com média de idade (DP) de 2,6 (3,0) anos. Pacientes com suspeita de infecção no Sistema Nervoso Central (SNC) foram tratados com Cefepima, 50 mg/kg, administrada por infusão IV de 5 a 20 minutos a cada 8 horas. Amostras de sangue e de LCR foram coletadas de pacientes selecionados, aproximadamente em 0,5, 1, 2, 4 e 8 horas após o final da infusão no 2º ou 3º dia de terapia com a Cefepima.

Outros

A farmacocinética da Cefepima não mudou em um grau clinicamente significativo em pacientes com fibrose cística. Não é necessário ajustar a dose de Cloridrato de Cefepima nesta população de pacientes.

Propriedades Farmacodinâmicas

Microbiologia

A Cefepima é um agente bactericida que age por inibição da síntese da parede celular bacteriana. A Cefepima tem amplo espectro de atividade contra uma grande variedade de bactérias Gram-positivas e Gram-negativas, incluindo a maioria das cepas resistentes aos aminoglicosídeos ou às cefalosporinas de terceira geração. A Cefepima é altamente resistente à hidrólise pela maioria das betalactamases e tem baixa afinidade por betalactamases cromossomicamente codificadas, exibindo rápida penetração nas células bacterianas Gram-negativas. Em estudos usando Escherichia coli e Enterobacter cloacae, a Cefepima demonstrou máxima afinidade pela proteína de ligação à penicilina (PLP) 3, seguida pela PLP 2 e, então, pelas PLP’s 1a e 1b. A ligação à PLP 2 ocorre com afinidade significantemente mais alta do que com outras cefalosporinas parenterais, o que pode aumentar sua atividade antibacteriana. A afinidade moderada da Cefepima pelas PLP’s 1a e 1b provavelmente também contribui para sua atividade bactericida total. A Cefepima mostrou-se bactericida pela análise da relação tempo-inibição (curva de inibição) e pela determinação das concentrações bactericidas mínimas (CBM) para uma ampla variedade de bactérias. O índice CBM/CIM (concentrações bactericidas mínimas / concentração inibitória mínima) não foi maior que 2 para a maioria (mais de 80%) dos isolados de todas as espécies Gram-positivas e Gram-negativas analisadas. Foi demonstrado sinergismo com os aminoglicosídeos in vitro, principalmente com isolados de Pseudomonas aeruginosa.

A Cefepima mostrou-se ativa contra a maioria das cepas dos seguintes microrganismos:

Gram-positivos aeróbios

• Staphylococcus aureus (incluindo cepas produtoras de betalactamase);
• Staphylococcus epidermidis (incluindo cepas produtoras de betalactamase);
• Outros estafilococos entre os quais S. hominis e S. saprophyticus;
• Streptococcus pyogenes (estreptococos do Grupo A);
• Streptococcus agalactiae (estreptococos do Grupo B);
• Streptococcus pneumoniae (incluindo cepas de resistência intermediária à penicilina com CIM de 0,1 a 1µg/mL);
• Outros estreptococos beta-hemolíticos (Grupos C, G, F), S. bovis (Grupo D) e estreptococos Viridans.

Nota: A maioria das cepas de enterococos, por exemplo, Enterococcus faecalis, e estafilococos resistentes à meticilina, são resistentes à maioria das cefalosporinas, inclusive à Cefepima.

Gram-negativos aeróbios

• Aeromonas hydrophila;
• Capnocytophaga sp.;
• Citrobacter sp., entre os quais C. diversus e C. freundii;
• Campylobacter jejuni;
• Enterobacter sp., entre os quais E. cloacae, E. aerogenes e E. sakazakii;
• Escherichia coli;
• Gardnerella vaginalis;
• Haemophilus ducreyi, Haemophilus influenzae (incluindo cepas produtoras de betalactamase);
• Haemophilus parainfluenzae;
• Hafnia alvei;
• Klebsiella sp., entre os quais K. pneumoniae, K. oxytoca e K. ozaenae;
• Morganella morganii;
• Moraxella catarrhalis (Branhamella catarrhalis) (incluindo cepas produtoras de betalactamase);
• Neisseria gonorrhoeae (incluindo cepas produtoras de betalactamase);
• Neisseria meningitidis;
• Pantoea agglomerans (anteriormente conhecido como Enterobacter agglomerans) Proteus sp., entre os quais P. mirabilis e P. vulgaris;
• Providencia sp., entre os quais P. rettgeri e P. stuartii Pseudomonas sp., entre os quais P. aeruginosa, P. putida e P. stutzeri;
• Salmonella sp.;
• Serratia, entre os quais S. marcescens e S. liquefaciens;
• Shigella sp.;
• Yersinia enterocolitica.

Nota: a Cefepima é inativa contra muitas cepas de Stenotrophomonas maltophilia (anteriormente conhecida como Xanthomonas maltophilia e Pseudomonas maltophilia) e Acinetobacter sp.

Anaeróbios

• Bacteroides sp.;
• Clostridium perfringens;
• Fusobacterium sp.;
• Mobiluncus sp.;
• Peptostreptococcus sp.;
• Prevotella melaninogenica (anteriormente conhecida como Bacteroides melaninogenicus).

Nota: a Cefepima é inativa contra Bacteroides fragilis e Clostridium difficile. A prevalência de resistência adquirida pode variar geograficamente e com o tempo para espécies selecionadas. Informação sobre o padrão de resistência local deve ser obtida de um laboratório bacteriológico local e considerada na escolha da terapia empírica.

Testes de sensibilidade

Técnicas de Difusão

Resultados laboratoriais de testes de sensibilidade com disco único padronizado, usando-se discos de 30µg de Cefepima, conforme determinação do National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS), devem ser interpretados de acordo com o seguinte critério.

-	Diâmetro do halo (mm)
Microrganismos	Suscetível (S)	Intermediário (I)	Resistente (R)
Microrganismos que não sejam Haemophilus sp.* e S.pneumoniae.*	≥ 18	15-17	≤ 14
Haemophilus sp.*	≥ 26	-*	-*

* Nota: Isolados destas espécies devem ser testados quanto à sensibilidade usando métodos de teste especializados. Isolados de Haemophilus sp. com halos <26 mm devem ser considerados equivocados e devem ser avaliados adicionalmente. Isolados de S. pneumoniae devem ser testados novamente contra um disco de 1µg de oxacilina; isolados com halos de oxacilina ≥ 20 mm podem ser considerados sensíveis à Cefepima.

“Sensível” indica que o patógeno é, provavelmente, inibido por concentrações plasmáticas que são geralmente alcançadas.

“Intermediário” indica que o organismo é sensível quando altas doses são usadas ou quando a infecção está confinada a tecidos e fluidos (p. ex.: fluido intersticial e urina), nos quais altos níveis de antibióticos são atingidos.

“Resistente” indica que é improvável que a concentração alcançável de antibiótico seja inibitória e outra terapia deve ser instituída. A sensibilidade dos microrganismos deve ser avaliada com discos de Cefepima, porque esta se tem mostrado ativa in vitro contra certas cepas resistentes a outros discos de betalactamase. O disco de Cefepima não deve ser utilizado para avaliar a sensibilidade frente a outras cefalosporinas. Procedimentos padronizados de controle de qualidade preconizam o uso de cepas controle.

Técnicas de Diluição

Usando-se métodos padronizados de diluição ou equivalentes (ex.: E-test® ), os valores da Concentração Inibitória Mínima (CIM) obtidos devem ser interpretados de acordo com o seguinte critério.

CIM (g/mL)
Microrganismo	Suscetível (S)	Intermediário (I)	Resistente (R)
Microrganismos que não sejam Haemophilus sp.* e S. pneumoniae.*	≤ 8	16	≥ 32
Haemophilus sp.*	≤ 2	-*	-*
Streptococcus pneumoniae*	≤ 0,5	1*	≥ 2

*Nota: isolados destas espécies devem ser testados quanto à sensibilidade usando métodos de testes de diluição especializados. Cepas de Haemophilus sp. com CIM’s maiores que 2 µg/mL devem ser consideradas equivocadas e devem ser avaliadas adicionalmente. Se o isolado de S. pneumoniae não for recuperado de um paciente com meningite, cepas de pneumococos com CIM’s intermediárias podem responder à terapia com Cefepima.

Assim como as técnicas de difusão, as técnicas de diluição preconizam o uso de cepas controle.

Antes da reconstituição, conservar em temperatura ambiente (15 a 30°C). Proteger da luz e umidade.

Depois de preparado, Clocef^® deve ser utilizado imediatamente. Após o uso, despreze qualquer solução não utilizada.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Atenção: O número de lote e data de validade gravados no frasco-ampola podem se tornar ilegíveis ou até serem perdidos caso a embalagem entre em contato com algum tipo de solução alcoólica.

Características do medicamento

Clocef^® é um pó branco a amarelo claro. Solução reconstituída, incolor a âmbar.

Como ocorre com outras cefalosporinas, a cor do Clocef^® pó pode escurecer durante a armazenagem, porém a potência do produto permanece inalterada.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

M.S - 1.0370. 0291

Farm. Resp.:
Andreia Cavalcante Silva
CRF-GO n° 2.659

Laboratório Teuto Brasileiro S/A
CNPJ – 17.159.229/0001-76
VP 7-D Módulo 11 Qd. 13 – Daia
CEP 75132-140 – Anápolis – GO
Indústria Brasileira

Venda sob prescrição médica.

Uso restrito a hospitais.