Bula do Cloridrato de Lorcasserina Hemi-hidratada

Cloridrato de Lorcasserina Hemi-hidratada é indicado como um adjuvante a uma dieta de redução de calorias e atividade física aumentada para o controle de peso crônico em pacientes adultos com um índice de massa corporal (IMC) inicial de:

• 30 kg/m² ou maior (obeso); ou
• Pacientes com sobrepeso com um índice de massa corporal maior ou igual a 27 kg/m² na presença de pelo menos uma condição comórbida relacionada ao peso, como hipertensão, dislipidemia, doença cardiovascular, diabetes tipo 2 controlado com agentes hipoglicemiantes orais, ou apneia do sono.

Gravidez

Cloridrato de Lorcasserina Hemi-hidratada é contraindicado durante a gravidez, porque a perda de peso não oferece benefício potencial a uma mulher grávida e pode resultar em dano fetal. Não há estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. Uma vez que os estudos de reprodução animal não são sempre preditivos da resposta humana, este medicamento só deve ser usado durante a gravidez se claramente necessário.

Estudos de reprodução foram realizados em ratos e coelhos prenhes em exposições plasmáticas até 44 e 19 vezes a exposição humana, respectivamente, e não revelaram evidência de dano à fertilidade ou dano ao feto devido ao Cloridrato de Lorcasserina Hemi-hidratada.

Efeitos potenciais sobre a fertilidade foram avaliados em um estudo em rato em que machos receberam Cloridrato de Lorcasserina Hemi-hidratada por 4 semanas antes e até o período de acasalamento, e fêmeas receberam Cloridrato de Lorcasserina Hemi-hidratada por 2 semanas antes do acasalamento e até o dia 7 da gestação. O Cloridrato de Lorcasserina Hemi-hidratada não teve efeitos sobre a fertilidade de ratos em exposições até 29 vezes a exposição humana.

Este medicamento pertence à categoria de risco na gravidez X, portanto, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam* ficar grávidas durante o tratamento.

Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

* Significa mulheres que estejam planejando engravidar durante o tratamento.

Dose recomendada

Um comprimido de 10 mg duas vezes ao dia. Cloridrato de Lorcasserina Hemi-hidratada pode ser tomado com ou sem alimento.

A resposta à terapia deve ser avaliada na 12ª semana, se não for vista resposta significativa deve-se considerar a descontinuação de Cloridrato de Lorcasserina Hemi-hidratada.

O tratamento com Cloridrato de Lorcasserina Hemi-hidratada deve ser introduzido junto com uma dieta de redução de calorias e um programa de exercícios.

Ajuste de dose Insuficiência renal

Nenhum ajuste de dose é requerido em pacientes com insuficiência renal leve, mas deve ser usado com cautela em pacientes com insuficiência renal moderada. A administração de Cloridrato de Lorcasserina Hemi-hidratada não é recomendada em pacientes com insuficiência renal grave.

Insuficiência hepática

Nenhum ajuste de dose é requerido em pacientes com insuficiência hepática leve (Child-Pugh 5-6) ou moderada (Child-Pugh 7-9). Cloridrato de Lorcasserina Hemi-hidratada não é recomendado em pacientes com insuficiência hepática grave.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

Experiência dos estudos clínicos

A segurança de Cloridrato de Lorcasserina Hemi-hidratada foi avaliada em um total de 3451 pacientes, 3195 pacientes sem diabetes e 256 com diabetes tipo 2, que foram expostos a 10 mg duas vezes ao dia em três estudos controlados por placebo de fase 3.

As reações adversas mais comuns para pacientes sem diabetes tratados com Cloridrato de Lorcasserina Hemi-hidratada comparado ao placebo foram dor de cabeça (16,8% vs. 10,1%), infecção do trato respiratório superior (13,7% vs. 12,3%), nasofaringite (13,0% vs. 12,0%), e tontura (8,5% vs. 3,8%). As reações adversas mais comuns para pacientes com diabetes tipo 2 foram hipoglicemia (29,3% vs. 21,0%), dor de cabeça (14,5% vs. 7,1%), dor nas costas (11,7% vs. 7,9%), nasofaringite (11,3% vs. 9,9%), e náusea (9,4% vs. 7,9%).

Uma vez que os estudos clínicos são conduzidos sob condições amplamente variáveis, as taxas de reações adversas observadas nos estudos clínicos de uma droga não podem ser diretamente comparadas às taxas nos estudos clínicos de outra droga e podem não refletir as taxas observadas na prática.

Lista Tabulada de Reações Adversas

As reações adversas emergentes do tratamento relatadas com uma incidência maior que no placebo, durante os estudos duplo-cegos com Cloridrato de Lorcasserina Hemi-hidratada (Fase 3) em pacientes sem e com diabetes, estão listadas na Tabela 6 abaixo por termo MedDRA preferido, classe de Sistema de Órgãos e por frequência.

As frequências são definidas como:

• Muito comum (≥ 1/10);
• Comum (≥ 1/100 < 1/10);
• Incomum (≥ 1/1.000 < 1/100);
• Rara (≥1/10.000 a <1/1.000).

Tabela 6: Reações adversas relatadas com uma incidência maior que placebo, durante os estudos duplocegos com Cloridrato de Lorcasserina Hemi-hidratada (Fase 3) em pacientes sem e com diabetes

Taxas de descontinuação devido a eventos adversos

A taxa de descontinuação devido à reação adversa foi 7,1% para pacientes não diabéticos e 8,6% para pacientes com diabetes tipo 2 recebendo Cloridrato de Lorcasserina Hemi-hidratada. As reações adversas mais comuns levando à descontinuação mais frequentemente entre os pacientes tratados com Cloridrato de Lorcasserina Hemi-hidratada do que placebo foram dor de cabeça (1,3% vs. 0,8%), depressão (0,9% vs. 0,5%) e tontura (0,7% vs. 0,2%).

Outras Reações Adversas

Reações adversas associadas à serotonina

Alguns sintomas de possível etiologia serotonérgica que são incluídos nos critérios para síndrome de serotonina foram relatados por pacientes tratados com Cloridrato de Lorcasserina Hemi-hidratada e placebo durante o programa fase 3. Em ambos os grupos, resfriados foram os mais frequentes destes eventos (1,0% vs. 0,2%, respectivamente), seguido por tremor (0,3% vs.0,2%), estado confusional (0,2% vs. menos que 0,1%), desorientação (0,1% vs. 0,1%) e hiperhidrose (0,1% vs. 0,2%). Uma vez que a síndrome de serotonina tem uma incidência muito baixa, uma associação entre Cloridrato de Lorcasserina Hemi-hidratada e síndrome de serotonina não pode ser excluída com base nos resultados de estudos clínicos.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique ao Sistema de Notificação de Eventos Adversos a Medicamentos - VIGIMED, disponível em http://portal.anvisa.gov.br/vigimed, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Efeito de Cloridrato de Lorcasserina Hemi-hidratada sobre o metabolismo de outras drogas

Cloridrato de Lorcasserina Hemi-hidratada é um inibidor moderado do CYP2D6. Usar cautela quando administrar Cloridrato de Lorcasserina Hemi-hidratada junto com drogas que sejam substratos do CYP2D6, porque Cloridrato de Lorcasserina Hemi-hidratada pode aumentar a exposição destas drogas.

Efeito de outras drogas sobre o metabolismo de Cloridrato de Lorcasserina Hemi-hidratada

Cloridrato de Lorcasserina Hemi-hidratada é metabolizado por múltiplas enzimas CYP; seu metabolismo não é primariamente dependente de nenhuma família CYP específica, e ajustes de dose não são, portanto, requeridos quando administrado concomitantemente com drogas que inibem enzimas CYP específicas, tais como aquelas que inibem o CYP3A4.

Drogas serotonérgicas e outros agentes que afetam os caminhos da serotonina

Baseado no mecanismo de ação de Cloridrato de Lorcasserina Hemi-hidratada e o potencial teórico para síndrome de serotonina, Cloridrato de Lorcasserina Hemi-hidratada somente deve ser coadministrado com outras drogas que possam afetar os sistemas neurotransmissores serotonérgicos, incluindo triptanos, inibidores de monoamina oxidase (IMAOs), inibidores seletivos de recaptação de serotonina (ISRSs), e inibidores seletivos de recaptação de serotonina-norepinefrina (ISRSNs) quando os benefícios claramente superem os riscos, e os pacientes devem ser informados disto e monitorados para os sintomas.

Uso pediátrico

A segurança e eficácia de Cloridrato de Lorcasserina Hemi-hidratada em pacientes pediátricos abaixo de 18 anos de idade não foram estabelecidas.

Uso em idosos

A segurança e eficácia do tratamento com Cloridrato de Lorcasserina Hemi-hidratada em pacientes acima de 75 anos de idade não foram estabelecidas e os dados são muito limitados em pacientes de 65 a 75 anos.

Reações do tipo Síndrome de Serotonina ou Síndrome Neuroléptica Maligna (SNM)

O desenvolvimento de reações do tipo síndrome de serotonina ou Síndrome Neuroléptica Maligna (SNM) foi relatado durante o uso combinado de drogas serotonérgicas, incluindo inibidores seletivos da recaptação de serotonina-norepinefrina (ISRSN) e inibidores seletivos de recaptação de serotonina (ISRS), triptanos, drogas que prejudicam o metabolismo de serotonina (incluindo inibidores da monoamina oxidase [IMAOs], ou antipsicóticos ou outros antagonistas da dopamina. Os sintomas da síndrome de serotonina podem incluir alterações no estado mental (por ex., agitação, alucinações, coma), instabilidade autonômica (por ex. taquicardia, pressão sanguínea lábil, hipertermia), aberrações neuromusculares (por ex. hiperreflexia, descoordenação) e/ou sintomas gastrointestinais (por ex., náusea, vômito, diarreia). as síndrome de serotonina, na sua forma mais grave, pode parecer a síndrome neuroléptica maligna, que inclui hipertermia, rigidez muscular, instabilidade autonômica com possível flutuação rápida dos sinais vitais, e alterações do estado mental. Os pacientes devem ser monitorados para a emergência dos sinais e sintomas do tipo síndrome de serotonina ou SNM.

O tratamento com Cloridrato de Lorcasserina Hemi-hidratada e quaisquer agentes serotonérgicos ou antidopaminérgicos concomitantes, incluindo antipsicóticos, deve ser descontinuado imediatamente se os eventos acima ocorrerem e tratamento sintomático de suporte deve ser iniciado.

Cloridrato de Lorcasserina Hemi-hidratada somente deve ser combinado com outros agentes que afetam os caminhos da serotonina quando os benefícios claramente superarem os riscos.

Se a administração concomitante de Cloridrato de Lorcasserina Hemi-hidratada com um agente que afeta o sistema neurotransmissor serotonérgico é clinicamente necessária, são aconselhadas extrema cautela e observação cuidadosa do paciente, particularmente durante o início do tratamento e aumentos de dose.

Doença Valvular Cardíaca

Doença cardíaca valvular regurgitante, primariamente afetando as válvulas mitral e/ou aórtica, foi relatada em pacientes que receberam drogas serotonérgicas com atividade agonista do receptor 5- HT2B. Acreditase que a etiologia da doença valvular regurgitante seja a ativação dos receptores 5- HT2B sobre as células intersticiais cardíacas. Em concentrações terapêuticas, Cloridrato de Lorcasserina Hemi-hidratada é seletivo para receptores 5-HT2C quando comparado aos receptores 5-HT2B. Em estudos clínicos de 1 ano de duração, 2,4% dos pacientes recebendo Cloridrato de Lorcasserina Hemi-hidratada e 2,0% dos pacientes recebendo placebo desenvolveram critérios ecocardiográficos para regurgitação valvular em um ano (regurgitação aórtica leve ou maior e/ou regurgitação mitral moderada ou maior): nenhum destes pacientes foi sintomático.

Cloridrato de Lorcasserina Hemi-hidratada não foi estudado em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva ou doença valvular cardíaca hemodinamicamente significante. Dados preliminares sugerem que os receptores 5HT2B podem estar superexpressos em casos de insuficiência cardíaca congestiva. Portanto, Cloridrato de Lorcasserina Hemi-hidratada deve ser usado com cautela em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva.

Cloridrato de Lorcasserina Hemi-hidratada não deve ser usado em combinação com drogas serotonérgicas e dopaminérgicas que são potentes agonistas do receptor 5-HT2B e são conhecidos por aumentar o risco de valvulopatia cardíaca (por ex., cabergolina).

Pacientes que desenvolvam sinais ou sintomas de doença valvular cardíaca, incluindo dispneia, edema dependente, insuficiência cardíaca congestiva, ou um novo sopro do coração enquanto sendo tratados com Cloridrato de Lorcasserina Hemi-hidratada devem ser avaliados e a descontinuação de Cloridrato de Lorcasserina Hemi-hidratada deve ser considerada.

Insuficiência Cognitiva

Em estudos clínicos de pelo menos um ano de duração, falhas na atenção e memória foram reações adversas relatadas associadas com 1,9% dos pacientes tratados com Cloridrato de Lorcasserina Hemi-hidratada e 0,5% dos pacientes tratados com placebo, e levaram à descontinuação em 0,3% e 0,1% desses pacientes, respectivamente. Outras reações adversas relatadas associadas com Cloridrato de Lorcasserina Hemi-hidratada nos estudos clínicos incluíram confusão, sonolência, e fadiga.

Transtornos Psiquiátricos

Eventos de euforia, alucinação, e dissociação foram observados com Cloridrato de Lorcasserina Hemi-hidratada em doses supraterapêuticas em estudos de curto prazo. Em estudos clínicos de pelo menos 1 ano de duração, 6 pacientes (0,2%) tratados com Cloridrato de Lorcasserina Hemi-hidratada desenvolveram euforia, quando comparados com 1 paciente (<0,1%) tratado com placebo. As doses de Cloridrato de Lorcasserina Hemi-hidratada não devem exceder 10 mg duas vezes ao dia.

Algumas drogas que atuam no sistema nervoso central foram associadas com depressão ou ideação suicida. Pacientes tratados com Cloridrato de Lorcasserina Hemi-hidratada devem ser monitorados para a emergência ou piora da depressão, pensamentos ou comportamento suicidas, e/ou quaisquer alterações não usuais no humor ou comportamento. Descontinuar o uso de Cloridrato de Lorcasserina Hemi-hidratada em pacientes que experimentaram pensamentos ou comportamento suicidas.

Hipoglicemia em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 em terapia antidiabética

A perda de peso pode aumentar o risco de hipoglicemia em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 tratados com insulina e/ou secretagogos de insulina (por ex., sulfonilureias); hipoglicemia foi observada em estudos clínicos com Cloridrato de Lorcasserina Hemi-hidratada. Cloridrato de Lorcasserina Hemi-hidratada não foi estudado em combinação com insulina.

Para pacientes com diabetes tipo 2, é recomendado que os níveis de glicose sanguínea sejam medidos antes de iniciar e durante o tratamento com Cloridrato de Lorcasserina Hemi-hidratada. Diminuições nas doses de medicações antidiabéticas que não são dependentes de glicose devem ser consideradas para mitigar o risco de hipoglicemia. Ajustes apropriados devem ser feitos ao regime de droga antidiabética se o paciente desenvolver hipoglicemia após iniciar o tratamento com Cloridrato de Lorcasserina Hemi-hidratada.

Priapismo

Priapismo (ereções dolorosas de mais de 6 horas de duração) é um efeito potencial do agonismo do receptor 5-HT2C. Se não tratado rapidamente, o priapismo pode resultar em dano irreversível ao tecido erétil. Homens que tenham uma ereção durando mais de 4 horas, dolorosa ou não, devem imediatamente descontinuar a droga e buscar atenção médica de emergência.

Cloridrato de Lorcasserina Hemi-hidratada deve ser usado com cautela em homens que tenham condições que possam predispô-los ao priapismo (por ex., anemia falciforme, mieloma múltiplo ou leucemia), ou em homens com deformação anatômica do pênis (por ex. angulação, fibrose cavernosa, ou doença de Peyronie). Há experiência limitada com a combinação de Cloridrato de Lorcasserina Hemi-hidratada e medicação indicada para disfunção erétil (por ex., inibidores da fosfodiesterase tipo 5). Portanto, a combinação de Cloridrato de Lorcasserina Hemi-hidratada e estas medicações deve ser usada com cautela.

Diminuições da Frequência Cardíaca

Em estudos clínicos de pelo menos 1 ano de duração, a alteração média na frequência cardíaca (FC) foi -1,2 batidas por minuto (bpm) em pacientes tratados com Cloridrato de Lorcasserina Hemi-hidratada e -0,4 bpm em pacientes tratados com placebo sem diabetes, e -2,0 batidas por minuto (bpm) em pacientes tratados com Cloridrato de Lorcasserina Hemi-hidratada e -0,4 bpm em pacientes tratados com placebo com diabetes tipo 2. A incidência de FC menor que 50 bpm foi 5,3% em pacientes tratados com Cloridrato de Lorcasserina Hemi-hidratada e 3,2% em pacientes tratados com placebo sem diabetes e 3,6% em pacientes tratados com Cloridrato de Lorcasserina Hemi-hidratada e 2,0% nos pacientes tratados com placebo com diabetes tipo 2. Na população combinada, as reações adversas de bradicardia ocorreram em 0,3% dos pacientes tratados com Cloridrato de Lorcasserina Hemi-hidratada e 0,1% dos pacientes tratados com placebo. Usar com cautela em pacientes com bradicardia ou uma história de bloqueio cardíaco maior que primeiro grau.

Alterações Hematológicas

Em estudos clínicos de pelo menos um ano de duração, reações adversas de diminuições na contagem de células brancas do sangue (incluindo leucopenia, linfopenia, neutropenia, e contagem diminuída de células brancas) foram relatadas em 0,4% dos pacientes tratados com Cloridrato de Lorcasserina Hemi-hidratada quando comparados a 0,2% de pacientes tratados com placebo. Reações adversas de diminuições na contagem de células vermelhas do sangue (incluindo anemia e diminuições na hemoglobina e hematócrito) foram relatadas por 1,3% dos pacientes tratados com Cloridrato de Lorcasserina Hemi-hidratada quando comparado a 1,2% tratados com placebo.

Considerar monitoramento periódico para contagem sanguínea completa durante o tratamento com Cloridrato de Lorcasserina Hemi-hidratada.

Elevação de prolactina

O Cloridrato de Lorcasserina Hemi-hidratada eleva moderadamente os níveis de prolactina. Em um subconjunto de estudos clínicos controlados por placebo de pelo menos um ano de duração, elevações de prolactina maiores que o limite superior normal, duas vezes o limite superior normal, e cinco vezes o limite superior normal, medidos ambos antes e 2 horas após a dose, ocorreram em 6,7%, 1,7%, e 0,1% dos pacientes tratados com Cloridrato de Lorcasserina Hemi-hidratada e 4,8%, 0,8%, e 0,0% dos pacientes tratados com placebo, respectivamente. O nível de prolactina deve ser medido quando sinais e sintomas de excesso de prolactina sejam suspeitados (por ex., galactorreia, ginecomastia). Houve um paciente tratado com Cloridrato de Lorcasserina Hemi-hidratada que desenvolveu um prolactinoma durante o estudo. A relação entre Cloridrato de Lorcasserina Hemi-hidratada e o prolactinoma neste paciente é desconhecida.

Hipertensão Pulmonar

Certos agentes para perda de peso de ação central que agem no sistema serotonérgico foram associados com hipertensão pulmonar, uma doença rara, mas letal. Por causa da baixa incidência desta doença, a experiência clínica com Cloridrato de Lorcasserina Hemi-hidratada é inadequada para determinar se Cloridrato de Lorcasserina Hemi-hidratada aumenta o risco de hipertensão pulmonar.

Insuficiência renal

Os metabólitos de Cloridrato de Lorcasserina Hemi-hidratada são excretados na urina e acumulam em pacientes com insuficiência renal grave após administrações repetidas. A administração de Cloridrato de Lorcasserina Hemi-hidratada não é recomendada em pacientes com insuficiência renal grave e deve ser usado com cautela em pacientes com insuficiência renal moderada.

Insuficiência hepática

Cloridrato de Lorcasserina Hemi-hidratada é metabolizado no fígado. A farmacocinética e segurança de Cloridrato de Lorcasserina Hemi-hidratada não foram estudadas em pacientes com insuficiência hepática grave; seu uso nestes pacientes não é recomendado.

Uso em Mães Amamentando

Não se sabe se Cloridrato de Lorcasserina Hemi-hidratada é excretado no leite humano. Uma vez que muitas drogas são excretadas no leite humano, uma decisão deve ser tomada de descontinuar a amamentação ou descontinuar a droga, levando em consideração a importância da droga para a mãe.

Este medicamento não deve ser usado por mulheres grávidas ou que possam* ficar grávidas durante o tratamento.

* Significa mulheres que estejam planejando engravidar durante o tratamento.

Efeitos sobre a Habilidade de Dirigir Veículos ou Operar Maquinário

Como Cloridrato de Lorcasserina Hemi-hidratada tem o potencial para prejudicar a função cognitiva, os pacientes devem ser alertados sobre a operação de maquinário perigoso, incluindo automóveis, até que eles estejam razoavelmente certos que a terapia com Cloridrato de Lorcasserina Hemi-hidratada não os afeta adversamente.

Toxicologia Não Clínica Mutagênese

O Cloridrato de Lorcasserina Hemi-hidratada não foi mutagênico em um ensaio de mutação bacteriana in vitro (teste de Ames), não foi clastogênico em um ensaio de aberração cromossômica in vitro em células de ovário de hamster Chinês, e não foi genotóxico em um ensaio in vivo de micronúcleo em medula óssea de rato.

Carcinogênese

O potencial carcinogênico do Cloridrato de Lorcasserina Hemi-hidratada foi avaliado em estudos de carcinogenicidade de 2 anos em camundongos e ratos. Camundongos CD-1 receberam doses de 5, 25 e 50 mg/kg. Não houve aumentos relacionados ao tratamento na incidência de qualquer tumor em camundongos em doses que produziram exposições plasmáticas em machos e fêmeas de 8 e 4 vezes a dose clínica diária humana, respectivamente.

Em um estudo de carcinogenicidade em rato, ratos Sprague-Dawley machos e fêmeas receberam 10, 30, e 100 mg/kg de Cloridrato de Lorcasserina Hemi-hidratada. Em fêmeas, adenocarcinoma mamário aumentou em 100 mg/kg, que foi associado com exposições plasmáticas que foram 87 vezes a dose clínica humana diária. A incidência de fibroadenoma mamário foi aumentada em ratos fêmea em todas as doses sem margem de segurança à dose clínica. Os aumentos em adenocarcinomas e fibroadenomas podem ser associados com alterações na homeostase da prolactina induzidas pelo Cloridrato de Lorcasserina Hemi-hidratada em ratos. A relevância para humanos da incidência aumentada de adenocarcinomas e fibroadenomas mamários em ratos é desconhecida.

Em ratos machos, alterações neoplásicas relacionadas ao tratamento foram observadas na subcutis (fibroadenoma, Schwannoma), na pele (carcinoma de célula esquamosa), na glândula mamária (adenocarcinoma e fibroadenoma), e no cérebro (astrocitoma) em dose igual ou maior que 30 mg/kg (exposição plasmática 17 vezes a dose clínica humana). Em exposições mais altas, adenoma de fígado e adenoma de célula folicular da tireoide foram aumentados, mas foram considerados secundários à indução enzimática hepática em ratos e não são considerados relevantes para humanos. A exposição do cérebro humano (AUC_24h,ss) a Cloridrato de Lorcasserina Hemi-hidratada na dose clínica é estimada ser 70 vezes menor que a exposição do cérebro de ratos na dose em que não foi observada incidência aumentada de astrocitoma.

Excluindo os tumores de fígado e tireoide, estes achados neoplásicos em ratos machos são de relevância desconhecida para humanos.

Dano à Fertilidade

Efeitos potenciais sobre a fertilidade foram avaliados em ratos Sprague-Dawley em que machos foram dosados com Cloridrato de Lorcasserina Hemi-hidratada por 4 semanas antes e ao longo do período de acasalamento, e fêmeas receberam por 2 semanas antes do acasalamento e até o dia 7 da gestação.

O Cloridrato de Lorcasserina Hemi-hidratada não teve efeitos sobre a fertilidade em ratos em exposições até 29 vezes a dose clínica humana.

Reprodução

O desenvolvimento pré-natal e pós-natal foi avaliado em ratos do Dia 7 da gestação ao Dia 20 da lactação, em 0, 5, 15, ou 50 mg/kg. Os pesos dos filhotes F1 pré desmame foram reduzidos em machos a 50 mg/kg e em todos os grupos tratados de fêmeas. No grupo de 50 mg/kg, o número de nascidos vivos foi reduzido e o número de natimortos aumentado. O índice de lactação foi reduzido nos grupos de dose de 15 e 50 mg/kg.

Resultados de Eficácia

A segurança e eficácia de Cloridrato de Lorcasserina Hemi-hidratada para perda de peso e/ou manutenção da perda de peso foram avaliadas em 3 estudos clínicos randomizados, duplo-cegos, controlados por placebo com durações de estudo variando de 52 a 104 semanas. Dois estudos em adultos sem diabetes mellitus (estudos BLOOM e BLOSSOM) e um estudo em adultos com diabetes mellitus tipo 2 (estudo BLOOM-DM) estudaram o efeito de Cloridrato de Lorcasserina Hemi-hidratada 10 mg duas vezes ao dia. O parâmetro de eficácia primária nestes estudos foi perda de peso em 1 ano, que foi avaliada pela porcentagem de pacientes atingindo uma perda de peso de 5% ou mais, alteração média de peso, e porcentagem de pacientes atingindo perda de peso de 10% ou mais neste ponto de tempo. Todos os pacientes receberam dieta e aconselhamento de exercício que começaram com a primeira dose da medicação estudada e continuou ao longo do estudo.

O estudo BLOOM foi um estudo de 2 anos que envolveu 3182 pacientes que eram obesos (IMC 30-45 kg/m²), ou que estavam com sobrepeso (IMC 27-29,9 kg/m²) e tinham pelo menos uma condição comórbida (hipertensão, dislipidemia, doença cardiovascular, intolerância à glicose, apneia do sono). No Ano 2, pacientes recebendo placebo continuaram com placebo, e pacientes tratados com Cloridrato de Lorcasserina Hemi-hidratada foram novamente randomizados em uma proporção 2:1 para continuar com Cloridrato de Lorcasserina Hemi-hidratada ou para mudar para placebo.

A idade média foi 44,1 (faixa 18-65); 83,5% eram mulheres. A maioria (66,9%) era Caucasiana, 18,8% eram Afro-americanos e 12,4% eram Hispânicos. O peso corporal médio na linha de base era 100,0 kg e IMC era 36,2 kg/m².

O estudo BLOSSOM foi um estudo de 1 ano que envolveu 4008 pacientes que eram obesos ou tinham sobrepeso com pelo menos uma condição comórbida. A idade média foi 43,8 (faixa 18-65); 79,8% eram mulheres. A maioria (67,0%) era Caucasiana, 19,6% eram Afro-americanos e 11,0% eram Hispânicos. O peso corporal médio na linha de base era 100,2 kg e IMC era 35,9 kg/m².

O estudo BLOOM-DM foi um estudo de 1 ano que envolveu 604 pacientes adultos com IMC maior ou igual a 27 kg/m² e diabetes tipo 2 não controlado adequadamente sendo tratados com metformina e/ou uma sulfonilureia. A idade média foi 53 (faixa 21-65); 54% eram mulheres. A maioria (61%) era Caucasiana, 21% Afro-americanos e 14% eram Hispânicos. O IMC médio era 36 kg/m² e HbA1C era 8,1%.

Perda de peso em pacientes sem diabetes mellitus

A perda de peso em 1 ano dos dois estudos de adultos não diabéticos é apresentada na Tabela 1. Os dados agrupados são refletivos dos resultados dos estudos individuais. Uma perda de peso significantemente maior foi alcançada com Cloridrato de Lorcasserina Hemi-hidratada comparado ao placebo em cada ponto de tempo da semana 2 à semana 52. A perda de peso no Ano 1 ajustada para o placebo alcançada em pacientes tratados com Cloridrato de Lorcasserina Hemi-hidratada foi 3,3 kg por análise ITT/LOCF. O curso de tempo da perda de peso com Cloridrato de Lorcasserina Hemi-hidratada e placebo até a semana 52 é mostrado na Figura 1.

Tabela 1: Perda de Peso em 1 Ano nos Estudos Combinados BLOOM e BLOSSOM

SD=Desvio Padrão; SE=Erro Padrão; IC=Intervalo de Confiança.
População Intenção para Tratar usando o método da Última Observação Levada Adiante; Todos os pacientes que receberam a medicação do estudo e tiveram um peso corporal após a linha de base. Quarenta e quatro (44%) dos pacientes em Cloridrato de Lorcasserina Hemi-hidratada e 51% no placebo deixaram o estudo antes do ponto final de 52 semanas.
¹Médias dos quadrados mínimos ajustadas para o valor da linha de base, tratamento, estudo e tratamento por interação do estudo.
**p<0,001 comparado ao placebo. Erro tipo 1 foi controlado entre os três pontos finais.

Figura 1: Alteração de Peso Longitudinal (kg) na População que Completou o Estudo: Estudos 1 e 2

Manutenção da perda de peso em pacientes sem diabetes mellitus

A segurança e eficácia de Cloridrato de Lorcasserina Hemi-hidratada para a manutenção da perda de peso foram avaliadas no estudo BLOOM. O parâmetro de eficácia primária foi a proporção dos pacientes respondentes no Ano 1 (aqueles que alcançaram perda de peso maior ou igual a 5% durante o Ano 1) que mantiveram a perda de peso maior ou igual a 5% ao final do Ano 2. Pacientes respondentes que receberam Cloridrato de Lorcasserina Hemi-hidratada por 1 ano e permaneceram com Cloridrato de Lorcasserina Hemi-hidratada foram comparados aos pacientes que receberam Cloridrato de Lorcasserina Hemi-hidratada durante o Ano 1 e foram randomizados para o placebo no Ano 2.

A maioria dos pacientes respondentes que permaneceram com Cloridrato de Lorcasserina Hemi-hidratada (68%) manteve pelo menos uma redução de 5% da linha de base, quando comparado a 50% dos pacientes que pararam Cloridrato de Lorcasserina Hemi-hidratada e receberam placebo durante o Ano 2 (ITT/LOCF para Ano 2; p < 0,0001).

Pacientes em todos os três grupos de pacientes do Ano 2 ganharam peso novamente no Ano 2, mas permaneceram abaixo do seu peso médio na linha de base no Ano 1, Figura 2.

Figura 2: Alterações de Peso Corporal durante o Estudo 1 na População que Completou o Estudo

Outros efeitos em pacientes sem diabetes mellitus

O uso de Cloridrato de Lorcasserina Hemi-hidratada foi associado com melhoras nos parâmetros associados com risco cardiovascular, incluindo lipídios, glicose de jejum, insulina de jejum, resistência a insulina (HOMA-IR), circunferência da cintura, frequência cardíaca e pressão arterial, hs-CRP e fibrinogênio diminuíram significantemente em pacientes tratados com Cloridrato de Lorcasserina Hemi-hidratada quando comparados a pacientes tratados com placebo. Alterações nos parâmetros cardiovasculares e metabólicos são resumidas na Tabela 2.

Em um subestudo de 154 pacientes, a análise DEXA no estudo BLOSSOM mostrou uma redução de 9,9% na massa gorda de uma linha de base de 45,0 kg em pacientes tratados com Cloridrato de Lorcasserina Hemi-hidratada 10mg comparado a uma redução de 4,6% de uma linha de base de 44,5 kg em pacientes tratados com placebo. A redução ajustada para o placebo na massa gorda alcançada com Cloridrato de Lorcasserina Hemi-hidratada foi -5,3%. Reduções na massa magra corporal foram 1,9% e 0,3% dos valores da linha de base de 48,0 kg e 51,0 kg, respectivamente, para pacientes tratados com Cloridrato de Lorcasserina Hemi-hidratada e placebo.

Tabela 2: Resumo das Alterações nos Parâmetros de Risco Cardiovascular no Ano 1 dos Estudos BLOOM e BLOSSOM

¹ Medido somente no estudo BLOOM.

Perda de peso em pacientes com diabetes mellitus tipo 2

A perda de peso entre pacientes com diabetes mellitus tipo 2 que foram tratados com Cloridrato de Lorcasserina Hemi-hidratada foi significantemente maior que aquela entre os pacientes tratados com placebo (Tabela 3). A perda de peso alcançou um platô entre 4 e 6 meses e então permaneceu estável até 12 meses.

Tabela 3: Perda de Peso no Ano 1 no Estudo BLOOM-DM (Diabetes Mellitus Tipo 2)

SD=Desvio Padrão; SE=Erro Padrão; CI=Intervalo de Confiança.
População Intenção para Tratar usando o método da Última Observação Levada Adiante; Todos os pacientes que receberam medicação do estudo e tiveram um peso corporal pós-linha de base. Trinta e quatro porcento (34%) dos pacientes em Cloridrato de Lorcasserina Hemi-hidratada e 38% no placebo saíram do estudo antes do ponto final de 52 semanas.
¹Médias dos mínimos quadrados ajustada para o valor da linha de base, estrato HbA1c na linha de base e estrato antes de medicação antihiperglicêmica.
**p<0,001 comparado ao placebo. Erro tipo 1 foi controlado entre os três pontos finais.

Outros efeitos em pacientes com diabetes mellitus tipo 2

Pacientes no estudo BLOOM-DM estavam tomando metformina e/ou sulfonilureia no início do estudo, e tinham um controle glicêmico inadequado. HbA1C, glicose plasmática de jejum e resistência à insulina (calculada como HOMAIR) diminuíram significantemente entre os pacientes tratados com Cloridrato de Lorcasserina Hemi-hidratada quando comparado a pacientes tratados com placebo (Tabela 4).

Tabela 4: Resumo das Alterações no Controle Glicêmico e Parâmetros de Risco Cardiovascular no Estudo BLOOM-DM de Pacientes com Diabetes tipo 2

Todos os pacientes que receberam medicação do estudo e tiveram um peso corporal pós linha de base; dados faltantes imputados como última observação levada adiante.

Características Farmacológicas

Mecanismo de ação

Acredita-se que o Cloridrato de Lorcasserina Hemi-hidratada diminua o consumo de alimento e promova a saciedade pela ativação seletiva dos receptores 5-HT2C dos neurônios anorexígenos pro-opiomelanocortina localizados no hipotálamo. O mecanismo de ação exato não é conhecido.

O Cloridrato de Lorcasserina Hemi-hidratada na dose diária recomendada interage seletivamente com os receptores 5-HT2C quando comparado aos receptores 5-HT2A e 5-HT2B (ver Tabela 5), outros subtipos de receptor 5-HT, o transportador do receptor 5-HT, e centros de recaptação de 5-HT.

Tabela 5: Potência do Cloridrato de Lorcasserina Hemi-hidratada (EC50) e Afinidade de Ligação (Ki) aos Subtipos de Receptor Humano 5-HT_2A, 5-HT_2B, e 5-HT_2C

Propriedades Farmacodinâmicas

Eletrofisiologia Cardíaca

O efeito de doses múltiplas orais de Cloridrato de Lorcasserina Hemi-hidratada 15 mg e 40 mg uma vez ao dia sobre o intervalo QTc foi avaliado em um estudo completo de QT randomizado, controlado por placebo e ativo (moxifloxacino 400 mg) de quatro braços de tratamento, paralelo, em 244 indivíduos sadios. Em um estudo com habilidade demonstrada para detectar pequenos efeitos, o limite superior de um intervalo de confiança de um lado de 95% para o maior placebo ajustado, QTc corrigido para a linha de base sobre o método de correção individual (QTcI) estava abaixo de 10 ms.

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção e Biodisponibilidade

O Cloridrato de Lorcasserina Hemi-hidratada é absorvido do trato gastrointestinal com pico de concentração plasmática ocorrendo 1,5 - 2 horas após a dose oral. A biodisponibilidade absoluta do Cloridrato de Lorcasserina Hemi-hidratada não foi determinada. O Cloridrato de Lorcasserina Hemi-hidratada tem uma meia-vida plasmática de ~11 horas; o estado de equilíbrio é alcançado dentro de 3 dias, e a acumulação estimada é de aproximadamente 70%.

A administração concomitante com alimento não reduz a extensão da absorção do Cloridrato de Lorcasserina Hemi-hidratada, mas o T_max foi atrasado aproximadamente 1 hora no estado alimentado.

Distribuição

O Cloridrato de Lorcasserina Hemi-hidratada é moderadamente ligado (~70%) às proteínas plasmáticas humanas.

Biotransformação

O Cloridrato de Lorcasserina Hemi-hidratada é extensivamente metabolizado no fígado por múltiplos caminhos enzimáticos.

 Após administração oral do Cloridrato de Lorcasserina Hemi-hidratada, o principal metabólito circulante é o sulfamato de Cloridrato de Lorcasserina Hemi-hidratada (M1), com uma C_max plasmática que excede a C_max do Cloridrato de Lorcasserina Hemi-hidratada em 1 a 5 vezes. Ncarbamoil glucuronídeo de Cloridrato de Lorcasserina Hemi-hidratada (M5) é o principal metabólito na urina; M1 é um metabólito menor na urina, representando aproximadamente 3% da dose. Outros metabólitos menores excretados na urina foram identificados como conjugados glucuronídeos ou sulfatos dos metabólitos oxidativos. Os principais metabólitos não exercem atividade farmacológica nos receptores de serotonina.

Eliminação

O Cloridrato de Lorcasserina Hemi-hidratada é extensivamente metabolizado pelo fígado e os metabólitos são excretados na urina. Em um estudo de balanço de massa humano, 94,5% do material radiomarcado foi recuperado, com 92,3% e 2,2% recuperados da urina e fezes, respectivamente.

Farmacocinética em populações especiais

Insuficiência Renal:

A disposição do Cloridrato de Lorcasserina Hemi-hidratada foi estudada em pacientes com vários graus de função renal. O clearance de creatinina (CLcr) foi calculado pela equação de Cockgroft Gault baseado no peso corporal ideal (IBW). A função renal insuficiente diminuiu o C_max do Cloridrato de Lorcasserina Hemi-hidratada, mas não alterou a AUC.

A exposição do metabólito sulfamato de Cloridrato de Lorcasserina Hemi-hidratada (M1) foi aumentada em pacientes com insuficiência renal em aproximadamente 1,7 vezes em insuficiência renal leve (CLcr = 50-80 ml/min), 2,3 vezes em insuficiência renal moderada (CLcr = 30-50 ml/min) e 10,5 vezes em insuficiência renal grave (CLcr = <30 ml/min) comparado aos indivíduos normais (CLcr >80 ml/min).

A exposição ao metabólito N-carbamoil-glucuronídeo (M5) foi aumentada em pacientes com insuficiência renal em aproximadamente 1,5 vezes em insuficiência renal leve (CLcr = 50-80 ml/min), 2,5 vezes em insuficiência renal moderada (CLcr = 30-50 ml/min) e 5,1 vezes em insuficiência renal grave (CLcr = <30 ml/min) comparado a indivíduos normais (CLcr >80 ml/min).

A meia-vida terminal de M1 é prolongada em 26%, 96%, e 508% em indivíduos com insuficiência renal leve, moderada, e grave, respectivamente. A meia-vida terminal de M5 é prolongada em 0%, 26%, e 22% em indivíduos com insuficiência renal leve, moderada, e grave, respectivamente. Os metabólitos M1 e M5 acumulam nos pacientes com função renal gravemente prejudicada.

Aproximadamente 18% do metabólito M5 presenteforam eliminados do corpo durante um procedimento padrão de hemodiálise de 4 horas. O Cloridrato de Lorcasserina Hemi-hidratada e M1 não foram eliminados por hemodiálise. O Cloridrato de Lorcasserina Hemi-hidratada não é recomendada para pacientes com insuficiência renal grave (CLcr <30 m/min) ou pacientes com doença renal em fase terminal.

Estimativa do Peso Corporal Ideal em (kg)

Mulher:

Homem:

Insuficiência Hepática:

A disposição do Cloridrato de Lorcasserina Hemi-hidratada foi avaliada em pacientes com insuficiência hepática e indivíduos com função hepática normal. A C_max do Cloridrato de Lorcasserina Hemi-hidratada foi 7,8% e 14,3% mais baixa, em indivíduos com insuficiência hepática leve (pontuação Child-Pugh 5 6) e moderada (pontuação Child-Pugh 7-9), respectivamente, do que aquela observada em indivíduos com função hepática normal. A meia-vida do Cloridrato de Lorcasserina Hemi-hidratada é prolongada em 59% (a 19 horas) em pacientes com insuficiência hepática moderada. A exposição do Cloridrato de Lorcasserina Hemi-hidratada (AUC) é aproximadamente 22% e 30% mais alta em pacientes com insuficiência hepática leve e moderada, respectivamente. Ajuste de dose não é necessário para pacientes com insuficiência hepática leve a moderada. O efeito da insuficiência hepática grave sobre o Cloridrato de Lorcasserina Hemi-hidratada não foi avaliado.

Gênero:

As propriedades farmacocinéticas do Cloridrato de Lorcasserina Hemi-hidratada nos estudos clínicos de fase 1 em uma avaliação de farmacocinética populacional dos dados de fase 3 foram similares entre os gêneros.

Geriátrico:

Em um estudo clínico de 12 indivíduos idosos saudáveis (idade mediana de 67 anos) e 12 pacientes adultos correspondentes (idade mediana de 37 anos), a exposição do Cloridrato de Lorcasserina Hemi-hidratada (AUC) foi equivalente nos dois grupos. Pacientes com idade superior a 65 anos não foram incluídos nos estudos clínicos de fase 3.

Raça:

Em uma avaliação de farmacocinética populacional dos dados de pesquisa clínica, a raça não afetou significantemente a exposição do Cloridrato de Lorcasserina Hemi-hidratada.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Belviq.