Cloridrato de Ondansetrona (Injetável)

Cloridrato de Ondansetrona (Injetável) é indicado para uso em adultos e crianças a partir de 6 meses de idade para o controle de náuseas e vômitos induzidos por quimioterapia ou radioterapia.

Também é indicado para a prevenção e tratamento de náuseas e vômitos pós-operatório, em adultos e crianças a partir de 1 mês de idade.

Cloridrato de Ondansetrona (Injetável) é contraindicado a pacientes que apresentam hipersensibilidade conhecida a qualquer componente da fórmula.

Tendo como base os relatos de hipotensão profunda e perda de consciência quando Cloridrato de Ondansetrona (Injetável) foi administrado com cloridrato de apomorfina, o uso concomitante dessas substâncias é contraindicado.

Via intravenosa ou intramuscular.

As soluções para injeção de Cloridrato de Ondansetrona não devem ser administradas na mesma seringa ou infusão que qualquer outro medicamento.

As soluções para injeção de Cloridrato de Ondansetrona devem ser usadas somente uma vez e injetadas ou diluídas imediatamente após serem abertas. Qualquer solução remanescente deve ser descartada. As ampolas não devem ser autoclavadas.

Estudos de compatibilidade foram realizados com bolsas e equipos de PVC. A estabilidade é verificada usando-se bolsas PET ou frascos de vidro tipo 1.

Diluições do Cloridrato de Ondansetrona (Injetável) em solução de NaCl a 0,9% p/v ou em solução de glicose a 5% p/v demonstraram ser estáveis em seringas de polipropileno. Portanto, considera-se que o Cloridrato de Ondansetrona (Injetável) diluída com os fluidos compatíveis de infusão recomendados abaixo poderão ser estáveis em seringas de polipropileno.

Segundo as boas práticas farmacêuticas, as soluções intravenosas devem ser preparadas no momento da infusão e sob condições adequadas de assepsia.

Compatibilidade com fluidos intravenosos

Cloridrato de Ondansetrona injetável deve somente ser misturado com os líquidos de infusão recomendados.

Estudos de compatibilidade têm demonstrado que a solução de Cloridrato de Ondansetrona injetável é estável durante sete dias em temperatura abaixo de 25°C, sob luz fluorescente ou em refrigerador, com os seguintes fluidos de infusão intravenosa:

• Solução intravenosa de cloreto de sódio a 0,9% p/v;
• Solução intravenosa de glicose a 5% p/v;
• Solução intravenosa de manitol a 10% p/v;
• Solução intravenosa de Ringer;
• Solução intravenosa de cloreto de potássio a 0,3% p/v + cloreto de sódio a 0,9% p/v;
• Solução intravenosa de cloreto de potássio a 0,3% p/v + glicose a 5% p/v.

Compatibilidade com outras drogas

Cloridrato de Ondansetrona injetável pode ser administrado por infusão intravenosa de 1 mg/hora, por exemplo, através de um frasco de infusão ou de uma bomba de infusão. As seguintes drogas podem ser administradas, com Cloridrato de Ondansetrona (Injetável), nas concentrações de 16 a 160 µg/mL (8 mg/500 mL e 8 mg/50 mL, respectivamente, por exemplo), através de equipo em Y.

Cisplatina

Concentrações de até 0,48 mg/mL (240 mg em 500 mL, por exemplo) administradas durante uma a oito horas.

Fluoruracila

Concentrações de até 0,8 mg/mL (2,4 g em três litros ou 400 mg em 500 mL, por exemplo) administradas a uma velocidade de pelo menos 20 mL/h (500 mL por 24 horas). Altas concentrações de 5-fluoruracila podem causar precipitação do Cloridrato de Ondansetrona (Injetável). A infusão de 5-fluoruracila pode conter até 0,045% p/v de cloreto de magnésio em adição a outros excipientes que se mostraram compatíveis.

Carboplatina

Concentrações na faixa de 0,18 mg/mL a 9,9 mg/mL (90 mg em 500 mL a 990 mg em 100 mL, por exemplo) administradas durante dez minutos a uma hora.

Etoposida

Concentrações na faixa de 0,144 mg/mL a 0,25 mg/mL (72 mg em 500 mL a 250 mg em 1.000 mL, por exemplo) administradas durante 30 minutos a uma hora.

Ceftazidima

Doses na faixa de 250 mg a 2.000 mg reconstituídas com água estéril para injeções, como recomendado pelo produtor (2,5 mL para 250 mg e 10 mL para 2 g de ceftazidima, por exemplo), e administradas como injeção intravenosa em bolus durante aproximadamente cinco minutos.

Ciclofosfamida

Doses na faixa de 100 mg a 1 g reconstituídas com água estéril para injeções, 5 mL por 100 mg de ciclofosfamida, 5 mL por 100mg de ciclofosfamida, como recomendado pelo fabricante, e administradas como injeção intravenosa em bolus durante aproximadamente cinco minutos.

Doxorrubicina

Doses na faixa de 10 mg a 100 mg reconstituídas com água estéril para injeções por 10 mg de doxorrubicina, 5 mL por 10 mg de doxorrubicina, como recomendado pelo fabricante, e administradas como injeção intravenosa em bolus durante aproximadamente cinco minutos.

Dexametasona

Podem ser administrados 20 mg de fosfato sódico de dexametasona como injeção intravenosa lenta durante dois a cinco minutos através de equipo em Y de uma infusão, liberando-se 8 mg ou 16 mg de Cloridrato de Ondansetrona (Injetável) diluída em 50 mL a 100 mL de um líquido de infusão compatível durante aproximadamente 15 minutos. A compatibilidade entre o fosfato sódico de dexametasona e o Cloridrato de Ondansetrona (Injetável) foi demonstrada com a administração dessas drogas através do mesmo equipo, o que resultou em concentrações na faixa de 32 µg a 2,5 mg/mL de fosfato sódico de dexametasona e de 8 µg a 1 mg/mLde Cloridrato de Ondansetrona (Injetável).

Posologia do Cloridrato de Ondansetrona (Injetável)

Náuseas e vômitos induzidos por quimioterapia e radioterapia

O potencial emetogênico do tratamento de câncer varia de acordo com as doses e combinações dos regimes de quimioterapia e radioterapia usados. A seleção do regime de dose deve ser determinada pela gravidade emetogênica.

Adultos

A dose intravenosa ou intramuscular recomendada é de 8 mg, administrada imediatamente antes do tratamento.

Para quimioterapia altamente emetogênica , uma dose intravenosa inicial máxima de 16 mg de Cloridrato de Ondansetrona (Injetável) infundida durante 15 minutos pode ser usada. Não deve ser administrada uma dose intravenosa única maior que 16 mg.

A eficácia de Cloridrato de Ondansetrona em quimioterapia altamente emetogênica pode ser aumentada pela adição de uma dose única intravenosa de 20 mg de fosfato sódico de dexametasona administrada antes da quimioterapia. Recomenda-se tratamento oral para proteger contra êmese prolongada ou retardada após as primeiras 24 horas.

Doses intravenosas maiores que 8 mg a até um máximo de 16 mg devem ser diluídas em 50 mL a 100 mL de cloreto de sódio 0,9% injetável ou dextrose 5% injetável antes da administração e infundidas por não menos que 15 minutos. Doses de Cloridrato de Ondansetrona de 8 mg ou menos não precisam ser diluídas e devem ser administradas como uma injeção intramuscular ou intravenosa lenta em não menos que 30 segundos.

A dose inicial de Cloridrato de Ondansetrona deve ser seguida por 2 doses adicionais intramusculares ou intravenosas de 8 mg com duas ou quatro horas de intervalo, ou por uma infusão constante de 1 mg/h por até 24 horas.

Crianças e adolescentes (de 6 meses a 17 anos de idade)

A dose em casos de náuseas e vômitos induzidos por quimioterapia pode ser calculada baseada na área de superfície corporal ou peso. Em estudos clínicos pediátricos, Cloridrato de Ondansetrona (Injetável) foi administrada através de infusão intravenosa diluída em 25 a 50 mL de solução salina ou outro fluido de infusão compatível e infudida por um período superior a 15 minutos.

Posologia baseada em área de superfície corporal

Cloridrato de Ondansetrona deve ser administrado imediatamente antes da quimioterapia em uma dose única por via intravenosa na dose de 5 mg/m2 . A dose intravenosa não deve exceder 8 mg. A dose oral pode começar doze horas depois e pode continuar por até 5 dias (tabela 1). Não deve ser excedida a dose de adultos.

Tabela 1: Dosagem baseada em área de superfície corporal para náuseas e vômitos induzidos por quimioterapia (idade entre 2 a 17 anos)

Posologia baseada por peso corporal

Cloridrato de Ondansetrona deve ser administrado imediatamente antes da quimioterapia em uma dose única intravenosa de 0,15 mg/kg. A dose intravenosa não deve exceder 8 mg. No dia 1, duas doses adicionais por via intravenosa podem ser dadas com intervalos de 4 horas. A administração por via oral pode começar doze horas mais tarde e pode continuar por até 5 dias (tabela 2). Não deve ser excedida a dose de adultos.

Tabela 2: Posologia baseada em peso corporal para náuseas e vômitos induzidos por quimioterapia (idade entre 2 a 17 anos)

Idosos

Em pacientes com idade a partir de 65 anos, todas as doses intravenosas devem ser diluídas e infundidas durante 15 minutos e, se repetidas, deve ser dado um intervalo de não menos que quatro horas.

Em pacientes de 65 a 74 anos de idade, a dose intravenosa inicial de Cloridrato de Ondansetrona 8 mg ou 16 mg, infundidas durante 15 minutos, deve ser seguida por duas doses de 8 mg infundidas durante 15 minutos, após intervalo de não menos que 4 horas.

Em pacientes de 75 anos de idade ou mais, a dose inicial intravenosa de Cloridrato de Ondansetrona não deve exceder 8 mg infundidas durante 15 minutos. A dose inical de 8 mg deve ser seguida por duas doses de 8 mg, infundidas durante 15 minutos e após um intervalo de não menos que 4 horas.

Pacientes com insuficiência renal

Não é necessária nenhuma alteração da via de administração, da dose diária nem da frequência de dose.

Pacientes com insuficiência hepática

O clearance de Cloridrato de Ondansetrona é significativamente reduzido e a meia-vida plasmática significativamente prolongada em pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave. Para esses pacientes, a dose total diária, por via intravenosa ou oral, não deve exceder 8 mg.

Pacientes com deficiência do metabolismo de esparteína / debrisoquina

A meia-vida de eliminação do Cloridrato de Ondansetrona (Injetável) não é alterada em indivíduos que têm deficiência do metabolismo de esparteína e debrisoquina.

Consequentemente, em tais pacientes, doses repetidas não provocarão níveis diferentes de exposição a droga dos que ocorrem na população em geral. Não é necessário alterar a dosagem diária nem a frequência de dose.

Náuseas e vômitos pós-operatórios

Adultos

Para prevenção de náuseas e vômitos pós-operatórios, recomenda-se usar Cloridrato de Ondansetrona em dose única de 4 mg, que pode ser administrada através de injeção intramuscular ou intravenosa lenta na indução da anestesia.

Para tratamento de náuseas e vômitos pós-operatórios já estabelecidos, recomenda-se uma dose única de 4 mg administrada através de injeção intramuscular ou intravenosa lenta.

Crianças e adolescentes (de 1 mês a 17 anos de idade)

Para prevenção e tratamento de náuseas e vômitos pós-operatórios em pacientes pediátricos submetidos a cirurgia sob anestesia geral, pode-se administrar Cloridrato de Ondansetrona (Injetável) através de injeção intravenosa lenta na dose de 0,1 mg/kg, até o máximo de 4 mg, antes, durante ou depois da indução da anestesia ou ainda após a cirurgia.

Idosos

Existem poucos estudos com o uso de Cloridrato de Ondansetrona na prevenção e no tratamento de náuseas e vômitos pós-operatórios em pessoas idosas, entretanto Cloridrato de Ondansetrona é bem tolerado por pacientes acima de 65 anos de idade submetidos a quimioterapia.

Pacientes com insuficiência renal

Não é necessária nenhuma alteração da via de administração, da dose diária nem da frequência de dose.

Pacientes com insuficiência hepática

O clearance de Cloridrato de Ondansetrona é significativamente reduzido e a meia-vida plasmática significativamente prolongada em pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave. Para esses pacientes, a dose total diária, por via intravenosa ou oral, não deve exceder 8 mg. Recomenda-se, portanto, a administração parenteral ou oral.

Pacientes com deficiência do metabolismo de esparteína/debrisoquina

A meia-vida de eliminação do Cloridrato de Ondansetrona (Injetável) não é alterada em indivíduos que têm deficiência do metabolismo de esparteína e debrisoquina. Consequentemente, em tais pacientes, doses repetidas não provocarão níveis diferentes de exposição à droga dos que ocorrem na população em geral. Não é necessário alterar a dosagem diária nem a frequência de dose.

Os eventos muito comuns, comuns e incomuns são determinados geralmente a partir de dados de estudos clínicos. A incidência no grupo placebo foi levada em consideração. Os eventos raros e muito raros são determinados a partir de dados espontâneos pós-comercialização.

As frequências seguintes são estimadas na dose padrão recomendada para Cloridrato de Ondansetrona (Injetável) de acordo com indicação e formulação:

• Reação muito comum (> 1/10): cefaleia.
• Reações comuns (>1/100 e < 1/10): sensação de calor ou rubor; constipação; reações no local da injeção intravenosa.
• Reações incomuns (>1/1.000 e < 1/100): convulsão; transtornos do movimento (inclusive distúrbios extrapiramidais, tais como crises oculógiras, reações distônicas e discinesia, observados sem evidências definitivas de persistência de sequelas clínicas); arritmias; dor torácica, com ou sem depressão do segmento ST; bradicardia; hipotensão; soluços; aumento assintomático de testes funcionais hepáticos (essas reações foram observadas em pacientes submetidos à quimioterapia com cisplatina).
• Reações raras (>1/10.000 e < 1/1.000): reações de hipersensibilidade imediata, às vezes grave, inclusive anafilaxia; tontura predominantemente durante a administração intravenosa rápida; distúrbios visuais passageiros (como visão turva), predominantemente durante a administração intravenosa; prolongamento do intervalo QT (incluindo Torsades de Pointes).
• Reações muito raras (< 1/10.000): cegueira passageira, predominantemente durante a administração intravenosa; erupção cutânea tóxica, incluindo necrólise epidérmica tóxica.

A maior parte dos casos de cegueira relatados foi resolvida em até 20 minutos. A maioria dos pacientes recebeu agentes quimioterápicos, inclusive cisplatina. Alguns casos de cegueira passageira foram relatados como de origem cortical.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificação de Eventos Adversos a Medicamentos - VigiMed, disponível emhttp://portal.anvisa.gov.br/vigimed, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Sintomas

A experiência com casos de superdosagem do Cloridrato de Ondansetrona (Injetável) é limitada. Na maioria deles, os sintomas são muito similares aos relatados acerca dos pacientes que recebem doses recomendadas. O Cloridrato de Ondansetrona (Injetável) prolonga o intervalo QT de maneira dose dependente. O monitoramento por ECG é recomendado em casos de superdosagem.

Têm sido relatados casos de síndrome serotoninérgica em crianças pequenas após superdosagem por via oral.

Tratamento

Não existe antídoto específico contra o Cloridrato de Ondansetrona (Injetável). Dessa forma, em casos de superdose, recomenda-se conduzir terapias sintomáticas e de suporte apropriadas. O uso de ipecacuanha para tratar a superdosagem de Cloridrato de Ondansetrona (Injetável) não é recomendável, uma vez que é pouco provável que se obtenha resposta satisfatória em razão da própria ação antiemética de Cloridrato de Ondansetrona (Injetável).

Tratamentos adicionais devem ser clinicamente indicados ou recomendados por centros de toxicologia, quando houver.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Estudos específicos demonstraram que não há interações farmacocinéticas quando o Cloridrato de Ondansetrona (Injetável) é administrada com álcool, temazepam, furosemida, tramadol ou propofol.

O Cloridrato de Ondansetrona (Injetável) é metabolizada por múltiplas enzimas hepáticas do citocromo P450: CYP3A4, CYP2D6 e CYP1A2.

Devido à multiplicidade de enzimas capazes de metabolizar o Cloridrato de Ondansetrona (Injetável), a inibição ou redução da atividade de uma dessas enzimas (por exemplo, a deficiência genética de CYP2D6) é normalmente compensada por outras enzimas e resulta em pouca ou nenhuma mudança no clearance do Cloridrato de Ondansetrona (Injetável), não tornando necessário o ajuste de dose.

Deve-se ter cautela quando Cloridrato de Ondansetrona (Injetável) é coadministrada com drogas que prolongam o intervalo QT e/ou causam distúrbios eletrolíticos.

Apomorfina

Tendo como base os relatos de hipotensão profunda e perda de consciência quando Cloridrato de Ondansetrona (Injetável) foi administrado com cloridrato de apomorfina, o uso concomitante dessas substâncias é contraindicado.

Fenitoína, carbamazepina e rifampicina

Em pacientes tratados com indutores potentes da CYP3A4, como fenitoína, carbamazepina e rifampicina, o clearance oral do Cloridrato de Ondansetrona (Injetável) foi aumentado e as concentrações plasmáticas reduzidas.

Fármacos serotoninérgicos

Síndrome serotoninérgica (incluindo estado mental alterado, instabilidade autonômica e anormalidades neuromusculares) tem sido descrita após o uso concomitante de Cloridrato de Ondansetrona (Injetável) e outros fármacos serotoninérgicos, incluindo inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRSs) e inibidores da recaptação de serotonina e noradrenalina (IRSN).

Tramadol

Dados de estudos pequenos indicam que o Cloridrato de Ondansetrona (Injetável) pode reduzir o efeito analgésico do tramadol.

Há relatos de reações de hipersensibilidade em pacientes que já apresentaram esse tipo de reação a outros antagonistas seletivos de receptores 5-HT3.

Cloridrato de Ondansetrona (Injetável) prolonga o intervalo QT de maneira dose-dependente.Além disso, casos pós-comercialização de Torsades de Pointes têm sido relatados em pacientes usando Cloridrato de Ondansetrona (Injetável). Evitar o uso de Cloridrato de Ondansetrona (Injetável) em pacientes com sídrome do QT longo congênito. Cloridrato de Ondansetrona (Injetável) deve ser administrado com precaução em pacientes que possuem ou podem desenvolver prolongamento do QTc. Essas condições incluem pacientes com distúrbios eletrolíticos, pacientes com a síndrome do QT longo congênito, ou pacientes que tomam outros medicamentos que levam ao prolongamento QT ou distúrbios eletrolíticos.

Hipocalemia e hipomagnesemia devem ser corrigidas antes da administração de Cloridrato de Ondansetrona (Injetável).

Síndrome serotoninérgica tem sido descrita após o uso concomitante de Cloridrato de Ondansetrona (Injetável) e outros fármacos erotoninérgicos. Se o tratamento concomitante com Cloridrato de Ondansetrona (Injetável) e outras drogas serotoninérgicas é clinicamente justificado, é recomendada a observação apropriada do paciente.

A monitorização cardíaca (eletrocardiograma) deve ser considerada em pacientes com anormalidades eletrolíticas (como hipocalemia ou hipomagnesemia), insuficiência cardíaca congestiva, bradiarritmias ou pacientes que tomam outros medicamentos que levam ao prolongamento do intervalo QT com base no julgamento do tratamento médico. Tendo-se em vista que o Cloridrato de Ondansetrona (Injetável) aumenta o tempo de trânsito no intestino grosso, pacientes com sinais de obstrução intestinal subaguda devem ser monitorados após a administração.

Cloridrato de Ondansetrona (Injetável) injetável não deve ser administrada na mesma seringa nem infundida com qualquer outra medicação.

Cloridrato de Ondansetrona (Injetável) deve ser administrada somente com soluções de infusão recomendadas.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Em testes psicomotores, Cloridrato de Ondansetrona (Injetável) não comprometeu o desempenho do paciente nessas atividades nem causou sedação.

Não são previstos efeitos negativos em cada uma dessas atividades pela farmacologia de Cloridrato de Ondansetrona (Injetável).

Gravidez, lactação e mulheres e homens com potencial reprodutivo

Gravidez

Resumo do risco

Em estudos epidemiológicos em humanos, foi observado um aumento nas fendas orofaciais em bebês de mulheres que receberam Cloridrato de Ondansetrona (Injetável) durante o primeiro trimestre de gravidez.

Estudos reprodutivos em ratos e coelhos não mostraram evidência de dano ao feto. 

O uso de Cloridrato de Ondansetrona (Injetável) durante a gravidez não é recomendado.

Dados em Humanos

Três estudos epidemiológicos nos Estados Unidos avaliaram o risco de anomalias congênitas específicas, incluindo fendas orofaciais e malformações cardíacas em crianças nascidas de mães expostas ao Cloridrato de Ondansetrona (Injetável) durante o primeiro trimestre da gravidez.

Um estudo de coorte com 88.467 gestações expostas ao Cloridrato de Ondansetrona (Injetável) mostrou um aumento do risco de fendas orais (3 casos adicionais por 10.000 mulheres tratadas, risco relativo ajustado (RR), 1,24 (IC 95% 1,03-1,48)) sem um aumento aparente no risco de malformações cardíacas. Uma análise de subgrupo publicada separadamente de 23.877 gestações expostas ao Cloridrato de Ondansetrona (Injetável) intravenosa não encontrou um risco aumentado de fendas orais ou malformações cardíacas.

Um estudo caso-controle utilizando registros populacionais de defeitos congênitos com 23.200 casos em dois conjuntos de dados relatou um risco aumentado de fenda palatina em um conjunto de dados e nenhum risco aumentado no outro conjunto de dados. Não houve aumento do risco de malformações cardíacas neste estudo.

O segundo estudo de coorte com 3.733 gestações expostas ao Cloridrato de Ondansetrona (Injetável) encontrou um risco ligeiramente aumentado de defeito septal ventricular, risco relativo ajustado 1,7 (IC 95% 1,0-2,9), mas nenhum aumento estatisticamente significativo no risco de malformações cardíacas.

Dados em Animais

Até o momento, os estudos em animais não indicam efeitos prejudiciais diretos ou indiretos em relação à toxicidade reprodutiva.

Em estudos de desenvolvimento embrio-fetal em ratos e coelhos, as fêmeas grávidas receberam doses orais de Cloridrato de Ondansetrona (Injetável) até 15 mg/kg/dia e 30 mg/kg/dia, respectivamente, durante o período de organogênese. Com a exceção de uma ligeira diminuição no ganho de peso materno nos coelhos, não houve efeitos significativos do Cloridrato de Ondansetrona (Injetável) nos animais maternos ou no desenvolvimento da descendência. Em doses de 15 mg/kg/dia em ratos e 30 mg/kg/dia em coelhos, a dose materna foi aproximadamente 6 e 24 vezes a dose oral humana máxima recomendada de 24 mg/dia, respectivamente, com base na área de superfície corporal. Em um estudo de toxicidade de desenvolvimento pré e pósnatal, ratas grávidas receberam doses orais de Cloridrato de Ondansetrona (Injetável) até 15 mg/kg/dia do dia 17 da gravidez ao dia 21 da ninhada.

Com a exceção de uma ligeira redução no ganho de peso corporal materno, não houve nenhum efeito sobre as ratas grávidas e o desenvolvimento pré e pós-natal de seus descendentes, incluindo o desempenho reprodutivo da geração F1 acoplada. Em uma dose de 15 mg/kg/dia em ratas, a dose materna foi aproximadamente 6 vezes a dose oral máxima recomendada para o ser humano de 24 mg/dia com base na área de superfície corporal.

Lactação

Resumo do risco

Não se sabe se o Zofran é transferido para o leite humano. Não existem dados sobre os efeitos do Cloridrato de Ondansetrona (Injetável) na criança que está sendo amamentada ou os efeitos do Cloridrato de Ondansetrona (Injetável) na produção de leite. No entanto, foi demonstrado que o Cloridrato de Ondansetrona (Injetável) é excretada no leite de animais. Por esse motivo, recomenda-se que lactantes sob tratamento com o Cloridrato de Ondansetrona (Injetável) não amamentem.

Mulheres e homens com potencial reprodutivo

Testes de gravidez

O estado de gravidez deve ser verificado para as mulheres com potencial reprodutivo antes de iniciar o tratamento com Cloridrato de Ondansetrona (Injetável).

Contracepção

As mulheres com potencial reprodutivo devem ser avisadas sobre a possibilidade de Cloridrato de Ondansetrona (Injetável) causar danos ao feto em desenvolvimento. Recomenda-se que mulheres com potencial reprodutivo sexualmente ativas usem métodos contraceptivos eficazes (métodos que resultem em taxas de gravidez inferiores a 1%) durante o tratamento e por dois dias após a interrupção do tratamento com Cloridrato de Ondansetrona (Injetável).

Infertilidade

Não há efeito de Cloridrato de Ondansetrona (Injetável) na fertilidade.

Categoria B de risco na gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Resultados de Eficácia

Cloridrato de Ondansetrona (Injetável) demonstrou eficácia no controle de náuseas e vômitos em 75% dos pacientes tratados com quimioterapia com cisplatina.¹

Referências:

¹ MARTY M. et al. Comparison of the 5-hydroxytryptamine3 (serotonin) antagonist ondansetron (GR 38032F) with highdose metoclopramide in the control of cisplatin-induced emesis. N Engl J Med, 32;322(12): 816-21, 1990.

Características Farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

O Cloridrato de Ondansetrona (Injetável) é um potente antagonista, altamente seletivo, dos receptores 5-HT3. Seu mecanismo de ação no controle da náusea e do vômito ainda não é bem conhecido.

Os agentes quimioterápicos e a radioterapia podem causar liberação de 5-HT no intestino delgado, iniciando um reflexo de vômitos pela ativação dos aferentes vagais nos receptores 5-HT3. O Cloridrato de Ondansetrona (Injetável) bloqueia o início desse reflexo.

A ativação dos aferentes vagais pode ainda causar liberação de 5-HT em área extrema localizada no assoalho do quarto ventrículo, e isso também pode promover vômitos através de um mecanismo central. Desse modo, o efeito do Cloridrato de Ondansetrona (Injetável) no controle de náuseas e vômitos induzidos por quimioterapia citotóxica e radioterapia se devem ao antagonismo da droga aos receptores 5-HT3 dos neurônios do sistema nervoso periférico e sistema nervoso central.

Não se conhece o mecanismo de ação na náusea e no vômito pós-operatórios, no entanto as vias devem ser comuns às da náusea e do vômito induzidos por agentes citotóxicos.

Cloridrato de Ondansetrona (Injetável) injetável possui um rápido início de ação, e por isso pode ser administrado na indução da anestesia ou imediatamente antes da quimioterapia ou radioterapia, conforme o caso.

Efeitos farmacodinâmicos

O Cloridrato de Ondansetrona (Injetável) não altera as concentrações de prolactina plasmática.

Prolongamento do intervalo QT

O efeito do Cloridrato de Ondansetrona (Injetável) no intervalo QTc foi avaliado em um estudo cruzado, duplo-cego, randomizado, controlado por placebo e controle positivo (moxifloxacino), em 58 adultos saudáveis (homens e mulheres).As doses de Cloridrato de Ondansetrona (Injetável) incluíram 8 mg e 32 mg infundidos intravenosamente durante 15 minutos. Na dose mais elevada testada, de 32 mg, a diferença máxima média (limite superior de 90% do IC) no intervalo QTcF em relação ao placebo após a correção na linha de base foi de 19,6 (21,5) msec. Na dose mais baixa testada, de 8 mg, a diferença máxima média (limite superior de 90% do IC) em relação ao placebo após correção na linha de base foi de 5,8 (7,8) msec. Neste estudo, não houve medições do intervalo QTcF maiores que 480 msec e nenhum prolongamento do intervalo QTcF foi maior que 60 msec.

Propriedades farmacocinéticas

As propriedades farmacocinéticas do Cloridrato de Ondansetrona (Injetável) permanecem inalteradas em dosagens repetidas.

Absorção

Observou-se exposição sistêmica equivalente após a administração intramuscular e intravenosa do Cloridrato de Ondansetrona (Injetável).

Distribuição

A ligação às proteínas plasmáticas é de cerca de 70% a 76%. Em adultos, a disponibilidade do Cloridrato de Ondansetrona (Injetável) após dose oral é similar a observada após a administração intravenosa ou intramuscular; o volume de distribuição é de cerca de 140 L no estado de equilíbrio.

Metabolismo

O Cloridrato de Ondansetrona (Injetável) é depurada da circulação sistêmica predominantemente por metabolismo hepático, através de diversas vias enzimáticas. A ausência da enzima CYP2D6 (polimorfismo da debrisoquina) não interfere na farmacocinética do Cloridrato de Ondansetrona (Injetável).

Eliminação

O Cloridrato de Ondansetrona (Injetável) é eliminada da circulação sistêmica predominantemente por metabolismo hepático. Menos de 5% da dose absorvida é excretada inalterada na urina. A disponibilidade do Cloridrato de Ondansetrona (Injetável) após dose oral é similar à observada após a administração intravenosa ou intramuscular; a meia-vida de eliminação terminal é de aproximadamente três horas.

Populações especiais de pacientes

Sexo

Foi demonstrado que, após dose oral, indivíduos do sexo feminino apresentam taxa e extensão de absorção maiores, bem como clearance sistêmico e volume de distribuição reduzidos.

Crianças e adolescentes (de 1 mês a 17 anos)

Pacientes pediátricos com idade entre 1 e 4 meses de vida (n=19) submetidos à cirugia apresentaram um clearance aproximadamente 30% menor do que em pacientes entre 5 e 24 meses (n=22), mas comparável a pacientes entre 3 e 12 anos de idade, quando normalizado ao peso corporal. A meia-vida em pacientes entre 1 e 4 meses foi em média 6,7 horas, comparado a 2,9 horas para pacientes entre 5 e 24 meses e 3 e 12 anos. As diferenças nos parâmetros farmacocinéticos na população com idade entre 1 a 4 meses podem ser explicadas em parte pela maior porcentagem de água corporal em neonatos e bebês e pelo maior volume de distribuição de drogas hidrossolúveis como o Cloridrato de Ondansetrona (Injetável). Em pacientes pediátricos com idade entre 3 e 12 anos de idade submetidos a cirurgia eletiva com anestesia geral verificou-se a redução dos valores absolutos do clearance e do volume de distribuição do Cloridrato de Ondansetrona (Injetável) quando comparados com os valores em pacientes adultos. Ambos os parâmetros aumentaram de forma linear com o peso, e a partir de 12 anos de idade os valores se aproximaram dos obtidos em adultos jovens. Quando o clearance e o volume de distribuição foram normalizados de acordo com o peso corporal, os valores desses parâmetros mostraram-se similares nos diversos grupos de idade.

O uso de doses ajustadas ao peso corpóreo compensou as alterações relacionadas à idade e é eficaz para normalizar a exposição sistêmica em pacientes pediátricos.

A análise da farmacocinética do Cloridrato de Ondansetrona (Injetável) foi realizada em 428 indivíduos (pacientes com câncer, pacientes submetidos à cirurgia e voluntários saudáveis) com idade entre 1 mês e 44 anos após a administração de Cloridrato de Ondansetrona (Injetável) por via intravenosa. Com base nesta análise, a exposição sistêmica (ASC) de Cloridrato de Ondansetrona (Injetável) após a administração por via oral ou IV em crianças e adolescentes foi comparável a adultos, com exceção em bebês com 1 a 4 meses de vida. O volume de distribuição estava relacionado a idade e foi menor em adultos do que em bebês e crianças. O clearance estava relacionado ao peso e não à idade, exceto em bebês com 1 a 4 meses de vida. É difícil concluir se houve uma redução adicional do clearance relacionada a idade em bebês entre 1 a 4 meses de vida ou se simplesmente houve variabilidade neste grupo devido ao baixo número de indivíduos estudados nesta faixa etária. Considerando que pacientes com menos de 6 meses de idade receberão apenas uma dose única em casos de náuseas e vômitos no pós-operatório, a diminuição do clearance possivelmente não será clinicamente relevante.

Idosos

Os primeiros estudos de Fase I em voluntários idosos saudáveis mostraram uma ligeira diminuição relacionada com a idade na depuração, e um aumento na meia-vida do Cloridrato de Ondansetrona (Injetável). Entretanto, a grande variabilidade inter-individual resultou em uma considerável sobreposição nos parâmetros farmacocinéticos entre jovens (<65 anos de idade) e idosos (≥65 anos de idade) e não foram observadas diferenças na segurança e eficácia observadas entre pacientes com câncer de jovens e idosos matriculados em ensaios clínicos em náuseas e vômitos para suportar uma recomendação de dosagem diferente para os idosos. Com base nas concentrações plasmáticas mais recentes e em modelos de exposição-resposta, um efeito maior sobre QTcF é previsto em pacientes ≥75 anos de idade quando comparado com adultos jovens. Informações específicas de doses para administração intravenosa são fornecidas para pacientes acima de 65 anos de idade e acima de 75 anos de idade.

Pacientes com disfunção renal

Em pacientes com disfunção renal moderada (clearance de creatinina de 15 a 60 mL/min), tanto o clearance sistêmico quanto o volume de distribuição foram reduzidos após administração intravenosa de Cloridrato de Ondansetrona (Injetável), resultando em um leve e clinicamente insignificante aumento da meia-vida de eliminação (5,4 horas). Em pacientes com disfunção renal grave que requer hemodiálise regular (estudados entre as diálises), o Cloridrato de Ondansetrona (Injetável) demonstrou perfil farmacocinético essencialmente inalterado após a administração intravenosa.

Pacientes com disfunção hepática

Nos pacientes com disfunção hepática grave, o clearance sistêmico do Cloridrato de Ondansetrona (Injetável) reduziu-se acentuadamente, a meiavida de eliminação prolongou-se (15-32 horas) e a biodisponibilidade oral foi de aproximadamente 100% devido à redução do metabolismo pré-sistêmico.

• Bula do Profissional do Medicamento Zofran^® (apresentação injetável).

Clínica Médica

Oncologia